DE2943658A1 - Heterocyclische stickstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE 294

Dlpl.-lr.fl. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-ΐηβ. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

339024 O'fi'-'Jnfl. S. SdlUbert SIEGFHIEDSTRASSE β

TELEFON· (OM) S£ TELEFON. CO») ^₃ ^^ _M(,_NCHEN jQ

Case: 42679/78 SK/Sb

j Fisons Limited

! 9 Grosvenor Street

London / England

Heterocyclische Stickstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenset zungen.

C30G20/Q68S

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Stickstoffderivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und auf Verfahren zu deren Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

in welcher ein benachbartes Paar von R₁-, R_ß, R₇ und R„ eine Kette -CZC(G₁)=C(G₂)-Z- bildet,

R₄, Rq und der Rest von R₅, R,, R₇ und R„, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkenyl, -NO₂, -NR₁R₃, -OR₃, -S(O)_nR₃ oder Alkyl substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkoxy oder Carbonylsauerstoff bedeuten,

η = 0, 1 oder 2,

R₁ und R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl, -CONHR₃, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl oder Halogen darstellen, oder R₁ und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, R₃ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Phenyl darstellt,

eine der Gruppen G₁ und G„ Wasserstoff und die andere eine Gruppe E ist,

jede Gruppe E, die gleich oder verschieden sein können, -COOH, eine 5-Tetrazolylgruppe oder eine Gruppe der Formel

(H)

030020/0685

R_1n und R₁₁ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Phenylalkyl, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten, wobei R₁Q Wasserstoff ist, wenn R₁₁ Wasserstoff ist,

jede Gruppe Z, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und

eines oder zwei der Atome a, b, c und d Stickstoffatome und der Rest Kohlenstoffatome sind, wobei R₉ keine Bedeutung hat, wenn zwei der Atome a, b, c und d Stickstoff sind,

mit der Maßgabe, daß, wenn

(i) a, b und c Kohlenstoffatome sind und d ein Stickstoffatom darstellt,

(ii) E zum N-Atom in o-Stellung ist und -COOH, eine 5-Tetrazolylgruppe oder eine unsubstituierte (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidogruppe darstellt,

(iii) R- Wasserstoff ist,
<iv) G. Wasserstoff und G

^ eine Gruppe E bedeuten, (v) R_c, R,,, R-, und R₀ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Alkenyl, Alkoxy oder -NR.R darstellen und <vi) jede Gruppe Z Sauerstoff ist,

R. keine -OH-Gruppe in p-Steilung zum N-Atom ist, und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

der Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbarer Derivate besteht darin, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

{III)

Q3Q020/Ö685

worin R₅a, R_fia, R_?a und R_Ra die gleiche Bedeutung wie Rr, Rg, R- und Rg haben, aber auch ein benachbartes Paar von R_ca, R,a, R_a und R_oa eine Kette der Formel

D D 7 O

-CZC(J₁J=C(J₂)Z- bilden kann,

eine der Gruppen J₁ und J„ Wasserstoff und die andere eine Gruppe D₁ darstellt,

eine oder beide der Gruppen D und D₁ eine Gruppe sind, die zu einer -COOH-Gruppe hydrolysierbar oder oxydierbar ist, und die andere -COOH darstellen kann, und

a, b, c, d, R₄, Rg und Z die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, selektiv zu einer Verbindung der Formel (I), worin beide Gruppe E -COOH bedeuten, hydrolysiert oder oxydiert,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

'8^λ
worin R_cb, R^b, R-,b und R_ob die gleiche Bedeutung wie R_c,

_> t> / ο D

R,, R_ und R₀ haben, aber auch ein benachbartes

O / O

Paar von R_cb, R,-b, R_b und R_ob, anstelle eine Kette

3 0/ O

-CZC(G₁)=C(G₂)-Z- zu bilden, die Paare der Gruppen

(i) -COCH=CER oder -COCH (SOR.. ₃) -CH (OH) -COR" und -OM oder Halogen oder

(ii) -H und -Z-C(COR")=CH-COR" oder -Z-CH=C(COR")₂ darstellt,

R -R", Halogen, -S(O) R- oder eine Aminogruppe ist, jede Gruppe R", die gleich oder verschieden sein können, -OM oder eine hiezu hydrolysierbare Gruppe ist, M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, R₁₃ Alkyl oder Phenyl darstellt, und a, b, c, d, R., E, R₃, Rg und η die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist,

030020/0685

- 4 -SO-

oder einen Ester hievon zu einer Verbindung der Formel (I), worin Z Carbonylsauerstoff in Stellung 4 des Pyran- oder Thiopyranringes ist, cyclisiert und, wenn notwendig oder gewünscht, die Gruppe -COR" zu einer Gruppe -COOM hydrolysiert,

c) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine Gruppe E -CN darstellt, mit einem Azid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen E eine 5-Tetrazolylgruppe ist, umsetzt,

d) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen E -COOH darstellt, oder ein Säurehalogenid, einen Ester oder ein gemischtes Anhydrid hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁₀NH -

(V)

worin R₁₀ und R₁₁ die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen E eine Gruppe der Formel (II) darstellt, umsetzt,

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₅q

■^R ₄q

R₉q

(VI)

worin a, b, c,
R.q, Rgq, Rc<3/

₅ ,

d und E die obige Bedeutung haben und Rg^' ^R7^<3 ^un<^ ^Κ8<3 die gleiche Bedeutung wie

R₇ und Rg haben, aber auch zumindest eine der Gruppen R.q, R_gq, R₅q, ^R^' ^R7<3 ^{und R}g^g eine Gruppe Q ist, die durch Halogen ersetzt werden kann, oder einen Ester oder ein N-Oxyd hievon selektiv zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄ und R» und des Festes vcnRr, Rg, R^ und R„

030020/0685

Halogen bedeutet, halogeniert ,

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

NHV

^R8
worin V eine Gruppe -C(COR")=CH(COR"), -CH=C(COR")₂ oder -N=C(COR")- bedeutet und R_c, R,, R_n, R_Q und R" die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin a, b und c Kohlenstoff atome und d ein N-Atom, R_q Wasserstoff, R. Hydroxy oder Halogen in p-Stellung zum N-Atom und E -COOH oder einen Ester hievon in o-Stellung zum N-Atom bedeuten, oder zu einer Verbindung der Formel (I), worin c und d Stickstoff, E -COOH oder einen Ester hievon, der an der Stellung b hängt, und R. Hydroxy oder Halogen, die an der Stellung a hängen, bedeuten, selektiv cyclisiert und, wenn R. Halogen sein soll, gleichzeitig halogeniert,

g) eine entsprechende Verbindung der Formel (I) oder einen Ester hievon, worin R₄, R_ und der Rest von R₁-, Rg» R₇ und R₃ die obige Bedeutung haben, aber auch zumindest eine der Gruppen R₄, R_ und des Restes von R-, R,, R_ und R„ -OH darstellt und die obige Maßgabe nicht zutrifft, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₃aG , (VIII)

worin R_a Alkyl, Alkenyl oder Phenyl bedeutet und G eine abspaltbare Gruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R., R₀. und des Restes von Rj-, Rg, R_ und R„ eine Gruppe -OR-. a bedeutet, wobei R-.a die obige Bedeutung hat, umsetzt,

h) eine entsprechende Verbindung der Formel (I) oder einen Ester hievon, worin R. eine abspaltbare Gruppe darstellt,

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33·

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R ZH (IX)

bzw.

worin Z, R₁, R- und R. die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R. in o- oder p-Stellung zu einem N-Atom ist und -OR-, -SR_ oder -NR₁R- darstellt, umsetzt,

i) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

, (XI)

worin R_ci, R,i, R-,i und R_oi die gleiche Bedeutung wie R.., 3 fc / " ο

R_c, R-, und R_Q haben, aber auch ein benachbartes

D / O

Paar von R_ci, R^i, R-,i und R_Qi eine Kette der Formel Db/ ο

-CZCA(G₁)-CB(G₂J-Z- ist,

Z, G₁, G₂, a, b, c und d die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, und

eine oder beide der Gruppen A und B Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,Alkoxy oder Acyloxy bedeuten, die Gruppen A und B selektiv entfernt,

j) (i) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin

₃,

bzw* Rg eine zu einer Alkyl-

gruppe redüzierbare Gruppe bedeutet, selektiv reduziert oder (ii) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R^, R₃, R₃, R₄, R_e, R-, R_, R und Eg Wasserstoff bedeutet, selektiv alkyliert, in welchen beiden Fällen eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R₁, R^_t R~_t

und R_g Alkyl bedeutet,

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k) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R,, R₇, R_Q und R_g Wasserstoff in o- oder p-Stellung zu einer anderen Gruppe R₄, R₅, Rg, R₇, Rg und R^ ist, die eine Mlyläthergruppe oder eine alkylsubstituierte Allyläthergruppe ist, erhöhter Temperatur aussetzt, wobei eine Verbindung (I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R_g, R₇, Rg und R₉ Allyl oder alkylsubstituiertes Allyl darstellt und zu einer anderen Gruppe R₄, R₅, R_ß, R₇, Rg oder R₉, die Hydroxy darstellt, in o- oder p-Stellung ist,

1) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R₅, R₇, Rg und R₉ -NO₂ ist, selektiv reduziert, wobei eine Verbindung (I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R_g, R₇, Rg und R₉ -NH₂ ist,
m) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XII)

worin R₅ ⁿ/ ^Rgⁿ' ^R7^{n un<}^ ^Roⁿ ^^e gleiche Bedeutung wie R₅, R,, R₇ und Rg haben, aber auch ein benachbartes Paar von R_cn, R,n, R-,η und R_Qn eine Kette der Formel

DD/ O

-C(R₁₄R₁₅)C(G₁)=C(G₂)-Z-bildet, wobei R₁₄ und R₁₅ miteinander eine Gruppe =S oder eine Kette -Ta(CH-) Ta- bilden, worin jede Gruppe Ta, die gleich oder verschieden sein können, -S-, -0- oder -NH- ist, und χ = 1, 2 oder 3, oder R₁₄ und R₁₅ miteinander eine Gruppe =CR_1gR₁₇ bilden, worin R₁₆ und R₁₇# die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl, Nitril, Carboxyester, Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl darstellen, oder R₁₆ und R₁₇ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen alicyclischen Ring bilden, und

a, b, c, d, R₄, R₉, G₁, G₂ und Z die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, oder einen Ester in eine Verbindung der Formel (I), worin Z in 4-Stellung des Pyron- oder Thiopyronringes Carbonylsauerstoff bedeutet, überführt, 030020/0685

η) (i) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R^, R₇, Rg und R₉ Halogen oder -SR., bedeutet, selektiv reduziert oder (ii) aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) oder einem Ester hievon, worin zumindest eine der Gruppen R., R₅/ R_g/ R₇, Rg und R. eine Schutzgruppe darstellt, eine Schutzgruppe selektiv entfernt,

in welchen beiden Fällen eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R₄, R-, R_ß,

R_n, R₀ und R_n -H bedeutet,
/ö y

o) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

, (XXVI)

worin R_c, R,, R_, R₀, E, A und B die obige Bedeutung haben,

R₄O und RgO, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten und ein benachbartes Paar von a, b, c und d durch eine Doppelbindung miteinander verbunden ist, die Gruppen A und B selektiv entfernt, wobei eine Verbindung der Formel <I) erhalten wird, worin R₄ und R₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff ₄ Alkyl oder Alkenyl darstellen,

p) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R_ Wasserstoff darstellt, mit einer Verbindung der Formel

oder mit einem Phosgen und einem Arain der Formel

R₃NK₂,

oder eine Verbindung der Formel <I), worin R₁ Wasserstoff und R₂ -CONH₂ darstellt, mit einem Amin der Formel

R₃NH₂,

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35-

worin R, die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R. Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R_ -CONHR₃ darstellt, umsetzt,

q) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Rr

, (XIV)

8
worin R₅, R,, R₇ und R_g die obige Bedeutung haben, mit Alloxan oder Mesoxalsäure oder einem Ester hievon zu einer Verbindung der Formel (I), worin a und d beide Stickstoff sind, E eine Gruppe COOH oder ein Ester hievon, der an der Stellung b hängt, und R. eine an Stellung c hängende Gruppe -OH ist, umsetzt,

r) (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CONHRs

NHRt

, (XV)

3
worin eine der Gruppen Rs und Rt Wasserstoff und die andere eine Gruppe -COCOR" bedeuten und

Rc, Rg/ R₇, Rg und R" die obige Bedeutung haben, cyclisiert oder

(ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R5

COR"

NH,

, (XIII)

worin R₅, R,, R , R„ und R" die obige Bedeutung haben, mit

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einer Verbindung der allgemeinen Formel

NCCOR" , (XXV)

worin R" die obige Bedeutung hat, umsetzt, in welchen beiden Fällen eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin b und d beide Stickstoffatome bedeuten, E -COOH oder einen Ester hievon darstellt, der an Stellung c hängt, und R₄ eine an Stellung a hängende Gruppe -OH bedeutet,

s) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R,, R₇, Rg und R_ eine Gruppe -S(O) R, darstellt, worin R-. die obige Bedeutung hat und p=0 bzw. 1, selektiv zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, Rr, R_g, R₇, R„ und R_g eine Gruppe -S(O) R^ darstellt, wobei m 1 oder 2 ist und R_ die obige Bedeutung hat, oxydiert, oder

t) eine Verbindung der allgemeinen Formel

" ^R5P

₈
worin R₅P/ ^RcP' ^R7P ^{und R}g^{p die} gl^eiche Bedeutung wie R₅, Rg, R₇ und Rg haben, aber auch ein benachbartes Paar von A₅P, ÄgP/ £_p und R_p eine Kette -Z-C(X^}=C(X-)CZ-bilden kann,

eine der Gruppen X. und X« Wasserstoff und die andere eine Gruppe X bedeutet ₄ und

X eine Gruppe E {oder ein Ester oder ein anderes Salz hievon), eine Nitrilgruppe, eine Säurehalogenidgruppe oder eine Araidgruppe ist und

a, b, c, d, R₄, Rg und 2 die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist,

mit einer ein verfügbares pharmazeutisch verwendbares Kation enthaltenden Verbindung, die die Gruppe X in ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Gruppe E überführen kann, in ein

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pharmazeutisch verwendbares Salz einer Verbindung der Formel (I) überführt und, wenn notwendig oder gewünscht, die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon oder umgekehrt überführt.

Beim Verfahren (a) können die Gruppen D und/oder D beispielsweise ein Ester, ein Säurehalogenid, ein Amid oder ein Nitril sein, der bzw. das zu einer Gruppe -COOH hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann unter Anwendung herkömmlicher Methoden, beispielsweise unter milden basischen Bedingungen, wie unter Verwendung von Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, oder unter sauren Bedingungen, z.B. Bromwasserstoff in Essigsäure, durchgeführt werden. Wenn die Gruppe D und/oder D. eine Estergruppe ist (sind), wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Natriumhydroxyd in einem Alkanol, wie Methanol, durchgeführt. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von etwa -5 bis 120⁰C je nach den verwendeten Verbindungen durchgeführt werden. Andererseits kann die Gruppe D ein Alkyl sein, z.B. nied.Alkyl , wie Methyl; ein Hydroxymethyl, ein Aralkenyl, z.B. Styryl; ein Acyl, z.B. nied.Alkanoyl, wie Acetyl; oder ein Formyl. Die Oxydation kann unter Anwendung herkömmlicher Methoden, die das Molekül nicht in einem derartigen Ausmaß modifizieren, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt unökonomisch ist, durchgeführt werden; beispielsweise kann eine Alkyl- oder Hydroxymethylgruppe unter Verwendung von Selendioxyd, z.B. am Rückfluß in wässerigem Dioxan; oder Chromsäure, z.B. am Rückfluß in wässeriger Essigsäure, oxydiert werden. Aralkenylgruppen können beispielsweise unter Verwendung von beispielsweise Ozon oder neutralem oder alkalischem Kaliumpermanganat in wässerigem Äthanol und Acylgruppen unter Verwendung von beispielsweise Chromsäure oder einem wässerigen Hypochlorit, z.B. Natriumhypochlorit, oxydiert werden. Die Formylgruppe kann beispielsweise unter Verwendung von Chromsäure oder Silberoxyd oxydiert werden.

Wenn eine der Gruppen -OM bedeutet, kann die Cyclisierung des Verfahrens (b)(i) durch Erhitzen oder unter basi-

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sehen oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Es wird jedoch bevorzugt, die Cyclisierung in Anwesenheit einer Säure, z.B. gasförmiger oder wässeriger HCl, und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Äthanol oder Dioxan, durchzuführen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150⁰C durchgeführt werden. Die Gruppe -CQR" ist vorzugsweise eine Estergruppe, beispielsweise kann R" nied.Alkoxy sein. Wenn eine der Gruppen Halogen bedeutet, kann die Cyclisierung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, z.B. Pyridin, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion wird vorzugsweise mit Hilfe einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80 bis 200^cC, in Abwesenheit von freiem Sauerstoff, beispielsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. R kann eine unsubstituierte oder Mono- oder Di-C., ,-alkyl- oder Aryl-, z.B. eine Phenyl- oder eine Aminogruppe oder ein aminogruppenbildender Teil eines heterocyclischen, z.B. eines Piperidinringes, sein. R., enthält vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome. Vorzugsweise ist E die Gruppe -COOK oder ein Ester hievon. Insbesondere ist die Gruppe -COCH=CER die Gruppe -COCH=CiQH^-COR*.

Die Cyclisierung des Verfahrens Ib) (11) kann durch Erhitzen oder durch Behandeln der Verbindung der Formel (III) mit einem Cyclisierungsmittel, beispielsweise einem Dehydratisierungsmittel, wie Natriumbisulfat oder Chlorsulfon-, PoIyphosphor- oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt und kann bei einer Temperatur von -30 bis 100⁰C durchgeführt werden. Andererseits kann die Cyclisierung durch Umwandeln der freien Carboxygruppen <d,h. wenn R" Hydroxy ist) der Verbindung der Formel illlj in Acylhalogenidgruppen und Unterwerfen des erhaltenen Acylhalogenids einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion bewirkt werden. Bei diesem Verfahren können die beiden Gruppen R" verschieden sein, sind aber vorzugsweise gleich.

03G020/Q68S

Die Verfahren b(i) und b(ii) ergeben gewöhnlich die freie Säure der Formel (I) oder einen Ester hievon.

Geeignete Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens (c) inert sind, sind jene, in welchen die Reagentien löslich sind, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Diäthylglykol und Äthylmethylglykol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis 130⁰C während 1 bis 20 h durchgeführt. Das bei der Umsetzung verwendete Azid ist vorzugsweise Ammonium-oder ein Alkalimetallazid, z.B. Natrium- oder Lithiumazid. Wenn ein anderes Azid als jenes eines Alkalimetalls verwendet wird, kann dieses Azid in der Reaktionsmischung durch doppelte Umsetzung hergestellt werden. Die Reaktion kann, wenn gewünscht, in Anwesenheit eines Elektronenakzeptors, z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Äthylsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, durchgeführt werden. Als Alternative zu den oben angegebenen Reaktionsbedingungen kann die Reaktion unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure (Hydrogenazid) bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150⁰C in einem geeigneten Lösungsmittel unter einem größeren Druck als Atmosphärendruck durchgeführt werden. Wenn ein anderes Azid als Stickstoffwasserstoffsäure verwendet wird, z.B. Natriumazid, ist das Produkt der Reaktion das entsprechende Tetrazolsalz. Dieses Salz kann durch Behandlung mit einer starken Säure,z.B. Salzsäure, leicht in die freie Säure übergeführt werden.

Im Verfahren (d) ist das Anhydrid vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid einer derartigen Art, daß es sich vorzugsweise spaltet, wobei das gewünschte Carboxamidotetrazol als Hauptprodukt erhalten wird. Geeignete Säuren, von welchen das gemischte Anhydrid stammen kann, sind Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, sterisch gehinderte Carbonsäuren, z.B. Pivalinsäure, und nied.Alkoxyameisensäuren, z.B. Äthoxy- oder Isobutoxyameisensäure oder Äthylchlorformiat. Wenn ein Säurehalogenid verwendet wird, kann es sich zweckmäßigerweise um ein Säurechlorid handeln. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B.

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Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z.B. Triäthylamin, durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei einer Temperatur von etwa 0 bis 60⁰C bewirkt. Wenn ein Ester verwendet wird, wird vorzugsweise ein nied.Alkylester oder ein Nitrophenylester, z.B. ein p-Nitrophenylester, verwendet und vorzugsweise die Reaktion in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Dimethylformamid oder Eisessig, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150⁰C durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel (I), worin E -COOH bedeutet, als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kann die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z.B. N,N¹-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 10 bis 4 0⁰C durchgeführt werden. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel (V) 5-Aminotetrazol.

Beim Verfahren (e) kann die Gruppe Q eine Gruppe -OR., oder -STU (oder ein Sulfonyl- oder SuIfinylderivat hievon)₇ eine Nitrogruppe oder Wasserstoff (wenn ein N-Oxyd verwendet wird) j ein anderes Halogenated, z,B, Fluor, oder eine Diazoniumgruppe sein. Vorzugsweise ist Q die Gruppe -OH. Die selektive Halogenierung kann unter Verwendung einer Halogenquelle, z.B. Chlor- oder Phosphoroxyhalogenid, wie Phosphoroxychiorid oder PhosphorGxybroiaid, oder Phosphortri- oder -pentahalogenid, z.B. PCI- oder PCl₅, oder Thionylchlorid, durchgeführt werden. Ή^ηη Q eine Diazogruppe ist, kann die Halogenquelle beispielsweise ein Kupferhalogenid, z.B. Kupferchlorid, sein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist* z.B. Benzol, Decalin oder ein chloriertes Kohlenwasserstofflösungsmittel; die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei einer Temperatur von 25 bis 200⁰C durchgeführt. Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (VI) oder ein Ester hievon verwendet. Es wird bevorzugt, daß nur eine der Gruppen R. und R_q eine Gruppe O. ist, wobei diese Gruppe zu einem N-Atom in o- oder p-Stellung sein soll.

Ö30020/068S

Das Verfahren (f) kann, wenn es die Halogenierung umfaßt, unter praktisch denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie im Verfahren (e) beschrieben, wobei vorzugsweise ein Phosphortrichlorid oder ein Phosphoroxychlorid als kombiniertes und gleichzeitiges Dehydratisierungs- und Halogenierungsmittel verwendet wird. Wenn keine Halogenierung umfaßt ist, kann ein Dehydratisierungsmittel, wie Chlorsulfon-, Schwefel- oder Polyphosphorsäure, verwendet oder die Cyclisierung durch Erhitzen, beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, bewirkt werden.

Beim Verfahren (g) ist die abspaltbare Gruppe vorzugsweise eine anionenbildende Gruppe, z.B. ein Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonatgruppe. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt. Vorzugsweise wird sie unter wasserfreien Bedingungen in Abwesenheit von Sauerstoff, z.B. unter trockener Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50⁰C durchgeführt werden. Das Verfahren (g) wird zur Herstellung von Verbindungen, worin die Gruppe E in m-Stellung zum Stickstoffatom ist, nicht bevorzugt verwendet.

Beim Verfahren (h) kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Dimethylformamid oder Äthanol, bei erhöhter Temperatur, z.B. 25 bis 200⁰C, durchgeführt werden. Die abspaltbare Gruppe kann, wie hinsichtlich Verfahren (g) beschrieben, z.B. Halogen, Phenoxy oder Alkylsulfonyl sein.

Wenn sowohl A als auch B Wasserstoff sind, ist das Verfahren (i) eine Dehydrierung und kann katalytisch, z.B. unter Verwendung von Pd/C bei erhöhter Temperatur, oder durch Oxydation unter Anwendung eines milden Oxydationsmittels, z.B. Selendioxyd, Palladiummohr, Chloranil, Bleitetraacetat, Schwefel- oder Triphenylmethylperchlorat, durchgeführt werden. Andererseits kann die Dehydrierung auch indirekt durch HaIo-

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genierung und darauffolgende Dehydrohalogenierung, z.B. durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromidperbromid durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel (XI) erhalten wird, worin A Halogen und B Wasserstoff bedeuten, worauf dehydrohalogeniert wird. Wenn eine der Gruppen A und B Hydroxy bedeutet, kann die Dehydratisierung durch eine Säure, z.B. Schwefel- oder Oxalsäure; eine Base, z.B. Kaliumhydroxyd; oder ein Salz, z.B. Kaliumhydrogensulfat; oder N-Bromsuccinimid, katalysiert werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Xylol oder Eisessig, durchgeführt werdexu Sie kann bei erhöhter Temperatur, z.B. von 20 bis 150⁰C, durchgeführt werden.

Beim Verfahren (j)(i) kann die Reduktion eine

Hydrierung, z.B. eine katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Palladium auf Kohle oder eines Raney-Nickelkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, sein, wobei, wie bevorzugt wird, die zu reduzierende Gruppe eine Alkenyl- oder eine oxosubstituierte Alkylgruppe ist. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei etwa 20 bis 80⁰C, vorzugsweise bei einem höheren Druck als Atmosphärendruck, durchgeführt. Andererseits kann die Reduktion, wenn die zu reduzierende Gruppe eine oxosubstituierte Alkylgruppe ist, z.B. eine Propionylgruppe, unter Anwendung selektiver Standardreduktionsmethoden, die andere Teile des Moleküls nicht nachteilig angreifen, durchgeführt werden. Andere Gruppe, die zu einer Alkylgruppe reduziert werden können, sind durch Amino, Hydroxy oder Alkoxy substituierte Alkylgruppen.

Beim Verfahren {j) {ii) kann die Alkylierung eine direkte Alkylierung zum Benzol-oder N-enthaltenden Ring sein und kann durch eine entsprechende Lithiumalkylverbindung in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Diäthyläther, und bei einer Temperatur von 0 bis 75⁰C bewirkt werden. Andererseits kann die Reaktion eine Friedel-Crafts-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylhalogenids und einer Lewis-Säure als Katalysator, z.B. AiCi- oder

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ZnCl-, und eines inerten Lösungsmittels, z.B. Nitrobenzol, bei erhöhter Temperatur, z.B. von 50 bis 150⁰C, sein. Wenn eine Verbindung der Formel (I), worin eine oder beide der Gruppen R₁ und R~ Alkyl bedeuten, erwünscht ist, kann das Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Alkylhalogenids, z.B. eines Alkyljodids, wie Methyljodid; eines Alkylsulfats, wie Dimethylsulfat; eines Trialkoxoniumborfluorids, z.B. Triäthyloxonoiumborfluorid; oder eines Alkoxysulfonylfluorids, z.B. Methoxysulfonylfluorid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn die gewünschte Alkylgruppe Methyl ist, kann die Reaktion unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure am Rückfluß durchgeführt werden. Die besonderen Reagentien und verwendeten Bedingungen zum Bewirken der Alkylierung hängen vom Ausgangsmaterial und der Stellung, an der die Alkylierung erforderlich ist, ab.

Beim Verfahren (k) kann die Reaktion unter den für eine Claisen-Umlagerung herkömmlichen Bedingungen durchgeführt werden, z.B. bei einer Temperatur von etwa 170 bis 250⁰C, gegebenenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Tetrahydronaphthalin, SuIfolan, N-Methylpyrrolidon oder einem Dialkylanilin.

Die Reduktion des Verfahrens (1) kann durch kata-Iytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Palladium auf Kohle (5 % Pd), durchgeführt werden. Die Hydrierung kann, wenn gewünscht, bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50⁰C und bei erhöhtem Druck, z.B. bis zu etwa 50 bar, durchgeführt werden. Die Hydrierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Essigsäure oder einer Mischung hievon, durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch mittels chemischer Reduktionsmittel, z.B.Stannochlorid in Essig- und Salzsäure, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100⁰C durchgeführt werden.

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— I^ —

•3*.

Beim Verfahren (m) sind vorzugsweise beide Gruppen Ta gleich. Wenn R₁. und R.,. miteinander eine Kette -S-(CH„) -S-bilden, kann die Umwandlung eine oxydative Hydrolyse umfassen, die in einem wässerigen polaren organischen Lösungsmittel, z.B. wässerigem Äthanol, Aceton oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden kann. Die oxydative Hydrolyse kann in Anwesenheit eines Oxydationsmittels, z.B. Quecksilberchlorid, eines N-Halogensuccinimids, wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, einer Persäure, wie Perjodsäure; oder p-Toluolsulfonchloramid oder eines Salzes hievon durchgeführt werden. Wenn Quecksilberchlorid verwendet wird, kann die Reaktion in Anwesenheit einer Base, z.B. Quecksilberoxyd, Cacmiumcarbonat oder Kalziumearbonat, durchgeführt werden. N-Halogensuccinimide können allein oder in Anwesenheit eines Silbersalzes, z.B. Silberperchlorat oder Silbernitrat, verwendet werden. Die Reaktion Jsarm zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 15 bis 100⁰C durchgeführt werden.

Wenn R₁₄ und R.,- miteinander eine Gruppe =S bilden oder eine der Gruppen R... und R.,. Wasserstoff land die andere -SR₁ ist, kann die Umwandlung eine (oxydative) Hydrolyse sein, die in Anwesenheit einer Schwermetallverbindung, z.B. einer Verbindung eines Metalls aus der Gruppe Ib, lib oder IHb des Periodischen Systems der Elemente, als Katalysator durchgeführt werden kann. Geeignete Verbindungen sind Quecksilber-, Thallium- und Silberverbindungen, z.B. Quecksilber-{II)acetat oder -chlorid, ThalliusMlII)trifluoracetat oder Silberoxyd* Die JReaktion kann in Anwesenheit von Wasser und eines organischen Lösungsmittelsystems, wie Aceton-Essigsäure, Aikanoien^ Tetrahydrofuran/Mefchanol oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Andererseits kann die Reaktion durch Alkylierung und nachfolgende Hydrolyse bewirkt werden. In derartigen Fällen kann die Reaktion d^rch <i) ein Alkylhalogenid oder -sulfonat Iz.B. Methyljodid)^ in einem feuchten Lösungsmittel, z.B.Aceton, <ii) ein Alkylfluorsulfonat und Wasser in Schwefeldioxyd oder iiii) ein Trialkyloxoniumfluorborat gefolgt von wässerigem Natriumhydroxyd bewirkt werden.

030020/068S

Wenn R₁₄ und R₁₅ miteinander eine Kette -NH(CH₂)_χΝΗ- oder -0(CH₂) 0- bilden oder wenn eine der Gruppen R₄ und R₅ Wasserstoff und die andere -NR..R₃, -Cl oder -OR₃ bedeutet, ist die Reaktion eine Hydrolyse oder oxydative Hydrolyse und kann unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol oder Wasser, oder in einem Äther durchgeführt.

Wenn R₁₄ und R₁ ^ miteinander eine Gruppe =CR..gR.._ bilden oder wenn eine der Gruppen R₁₄ und R₁₅ -H ist und die andere -OH bedeutet, ist die Reaktion eine Oxydation und kann durch ein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. ein Permanganat, Ozon oder Natriumchromat bewirkt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, einem Äther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff bewirkt. Vorzugsweise enthalten R_1ß und R._ miteinander bis zu 10, vorzugsweise bis zu 8 C-Atome.

Beim Verfahren (n) (i) kann die Reduktion entweder eine chemische oder katalytische Reduktion sein. Wenn eine der Gruppen R₄ und R_q Halogen bedeutet, kann die Reduktion durch ein Trialkylzinnhydrid oder ein Cyanoborhydrid oder katalytisch unter Verwendung beispielsweise eines Pt/C-Katalysators bei höherem Druck als Atmosphärendruck und in einem Lösungsmittel mit niedriger Polarität, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Äthanol oder Tetrahydrofuran, bewirkt werden. Wenn eine der Gruppen R₄ und R„ eine Gruppe -SR- ist, kann die Reduktion katalytisch, z.B. unter Verwendung von Raney-Nickel, bewirkt werden.

Beim Verfahren (n)(ii) kann die Schutzgruppe beispielsweise eine Carbonsäure-, tert.Butyl-, Diazonium- oder -OH-Gruppe sein. Die Carbonsäuregruppe kann durch Erhitzen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chinolin, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kupfersalzes, entfernt werden. Die Diazoniumgruppe kann durch Reduktion, z.B. unter Verwendung von wässeriger Phosphorsäure oder Kupferoxyd in Äthanol, entfernt werden. Die Hydroxygruppe kann durch überführen in eine O-Phenyltetrazoly]gruppe und katalytische Reduktion

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derselben entfernt werden. Die tert.Butylgruppe kann durch Erhitzen mit einer Lewis-Säure, ζ.B.Trifluoressigsäure, HF, Aluminiumchlorid oder Kieselsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, das auch als ein Akzeptor dienen kann, z.B. Xylol, entfernt werden.

Das Verfahren (o) kann unter den gleichen Bedingungen wie Verfahren (i) und, wenn gewünscht, gleichzeitig damit durchgeführt werden.

■Das Verfahren (p) kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100⁰C durchgeführt werden, wenn an der Reaktion Phosgen oder eine Verbindung R₃NCO beteiligt ist. Wenn Phosgen verwendet wird, kann die Reaktion zweckmäßigerweise in einem verschlossenen Behälter durchgeführt werden. Wenn am Verfahren ein Ausgangsmaterial der Formel (I) beteiligt ist, worin R₁ Wasserstoff und R₅ -CGNK₇ bedeuten, kann die Reaktion in einess inerten Lösungsmittel, z*B* Wasser, bei einer Temperatur von beispielsweise 50 bis 150°C durchgeführt werden.

Das Verfahren (q) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Äthanol, durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C und, wenn gewünscht, in einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden.

Das Verfahren {t) <i) kann unter den gleichen Bedungen wie Verfahren <b)<i) und, wenn gewünscht, zur gleichen Zeit durchgeführt werden. Wenn Rs Wasserstoff bedeutet, umfaßt die fieaJction die Umlagerung zu einer Verbindung, worin Es -COCOR" bedeutet, vor der Cyclisierung. Eine derartige umlagerung und Cyclisierung werden vorzugsweise durch Erhitzen bewirkt,

Das Verfahren <r)<ii) kann in einem sauren Medium, z.B. in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure, und bei erhöhter Temperatur von beispielsweise bis zu 15G°C durchgeführt werden.

Das Verfahren is) kann unter Verwendung eines geeigneten Oxydationsmittels, z.B. einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem unter den Beaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z»B„ DichIoernethan, durchgeführt werden, Die

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Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 10 bis 60⁰C durchgeführt werden.

Im Verfahren (t) sind Verbindungen, die die Gruppe X in ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Gruppe E überführen können, Verbindungen, z.B. Basen und Ionenaustauscherharze, die pharmazeutisch verwendbare Kationen, z.B. Natrium, Kalium, Kalzium,Ammonium und geeignete stickstoffhaltige organische Kationen, enthalten. Im allgemeinen werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze bevorzugt dadurch hergestellt, daß man die freie Säure der Formel (I) oder einen Ester hievon, z.B. einen nied.Alkylester, mit einer geeigneten Base, z.B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat in wässeriger Lösung oder durch ein metathetisches Verfahren mit einem geeigneten Salz behandelt. Wenn eine stark basische Verbindung verwendet wird, sollte darauf geachtet werden, beispielsweise indem die Temperatur ausreichend niedrig gehalten wird, daß gewährleistet ist, daß die Verbindung der Formel (I) nicht hydrolysiert oder auf sonstige V/eise abgebaut wird. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können aus der Reaktionsmischung beispielsweise durch Lösungsmittelausfällung und/oder Abdampfen des Lösungsmittels, z.B. Gefriertrocknung , gewonnen werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Verfahren (a) bis (t) sind entweder bekannt oder selbst Verbindungen der Formel (I) oder können unter Anwendung an sich bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Herstellung einer Reihe von Ausgangsmaterialien ist in den Beispielen beschrieben und andere Ausgangsmaterialien können auf analoge Weise, wie in den Beispielen beschrieben, oder auf analoge Weise wie in den Verfahren (a) bis (t) erhalten werden. Methoden zur Herstellung von bestimmten Ausgangsmaterialien sind im folgenden beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (III) können auf analoge Weise, wie in den Verfahren (b) und (e) bis (s) beschrieben, hergestellt werden. So können Verbindungen der Formel (III) nach einem Verfahren (b) analogen Verfahren aus Verbindungen

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•3?·

(IV) oder deren Analoga, worin die Gruppe -COOH durch eine Gruppe D ersetzt ist, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (III) können auch, beispielsweise im Falle des Säurehalogenids, des Amids und Nitrils, aus Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung herkömmlicher Methoden, z.B. Reaktion eines Esters der Verbindung der Formel (I) mit Ammoniak unter Bildung des Amids und nachfolgende Dehydratisierung des Amids unter Eildung des Nitrils hergestellt werden. Bestimmte Verbindungen der Formel (III) können auch, beispielsweise wenn R. Halogen bedeutet, nach einem Verfahren ^e) oder {£) analogen Verfahren, wenn R. eine Gruppe -OR₃ ist, nach einem Verfahren (g) analogen Verfahren und, wenn R. -SR₃ oder -NR.R_ bedeutet, nach einem Verfahren (h) analogen Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel illl), worin Z in Stellung des Pyran- oder Thiopyranringes ist, können durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung, z.B. eines Esters, der Formel (III), worin Z Sauerstoff ist, mit Phosphorpentasulfid hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (IV), worin ein benachbartes Paar von R^b, R_fib, R_?b und R„b die Gruppen -COCH-COCOR" und -OM oder Halogen bedeutet, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

{XVI)

worin a_f b, c, ä_f R^, E und R die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe zutrifft, und R_cc, R,c, R_c und R_oc die

3 O / O

gleiche Bedeutung wie H₅, R, ^ R-, und R_ haben, aber auch ein benachbartes Paar von R₅C, R^c, Rc und R_gc anstelle einer Kette -CZC(G₁)=C(G₃)-Z- -OM oder Halogen und -COCH₃ bedeutet, oder eines Esters hievon mit ein*ar Verbindung der allgemeinen Formel

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R¹CL-CLR" , (XVII)

worin R" die obige Bedeutung hat, R¹ eine geeignete abspaltbare Gruppe darstellt, z.B. Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, substituiertes Amino (z.B. Arylsulfonylamino) oder substituiertes Alkylamino, die mit dem Carbanion der Gruppe -COCH₃ der Verbindung der Formel (XVI) reaktiv ist, und jede Gruppe L ein Carbonylsauerstoffatom darstellt oder eine Gruppe L zwei Halogenatome und die andere ein Carbonylsauerstof fatom darstellen können, und, wenn notwendig, Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung zu einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden. Die bevorzugte Verbindungen der Formel (XVII) sind Dialkyloxalate, z.B. Diäthyloxalat.

Verbindungen der Formel (IV), worin ein benachbartes Paar von R[-b, Rgb, R_b und Rgb die Gruppen -H und -Z-C(COR")=CH-COR" bedeutet, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

-d

'^R^

, (XVIII)

worin a, b, c, d, R., E und R₉ die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe zutrifft und R,-d, R_ßd, R_d und R_fid die gleiche Bedeutung wie R₅, R_g, R_ und R- haben, aber auch ein benachbartes Paar von R_cd, R_cd, R_d und R_od anstelle einer Kette -CZC(G₁)=C(G₃)-Z- die Bedeutung -H und -ZM hat, oder eines Esters hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹¹CO-C=C-COR" , (XIX) worin R" die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (IV), worin ein benachbartes Paar von R₅b, R_gb, R_?b und Rgb -H und -S-CH=C(COR")„ bedeutet, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIII) mit z.B. einem Dialkylalkoxymethylenmalonat,ζ.B. Diäthyläthoxymethylenmalonat, hergestellt werden.

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Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII), worin R₄ eine andere Bedeutung als -OH hat, können beispielsweise nach den Verfahren (e), (g) und (h) analogen Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII), worin R₄ -OH bedeutet, oder, wenn ein Verfahren (h) analoges Verfahren gewählt wird, R₄ Halogen darstellt, hergestellt werden. Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII), worin a, b und c Kohlenstoff, d Stickstoff, R₄ -OH in p-Stellung zum N-Atom und E -COOH in o- oder m-Stellung zum N-Atom bedeuten, sind entweder bekannt oder können nach den erfindungsgeniäßen Verfahren oder aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden,. Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII), worin a, b und c Kohlenstoff, d Stickstoff, E -COOH in p-Stellung zum N-Atom und R₄ -OH in o-Stellung zum N-Atom bedeuten, können durch Umsetzen einer

Verbindung der allgemeinen Formel

<XX)

worin Rj-e, RgS, R_,e und R„e die gleiche Bedeutung wie R, _f R, _f

und

q
ο

haben, aber auch ein benachbartes Paar 6^G* ^R7^{e una R}n^e anstelle einer Kette -

)=CiG₂)-Z-

die Bedeutung -H und -ZM oder -COCH und -OM hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃COCHR₉COR"

worin R_Q und R" die obige Bedeutung haben einer Verbindung der allgemeinen Formel

unter Bildung

CH.

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COPY

- «25

kl·

worin R_n, R_ce, R.,e, R_e und R_oe die obige Bedeutung haben, y -> σ / ο

(eine Conrad-Limpach-Reaktion) und nachfolgende Oxydation der Gruppe -CH, zu einer Gruppe -COOH hergestellt werden.

Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII), worin a, b und c Kohlenstoff bedeuten, d Stickstoff ist, E -COOH in m-Stellung zum N-Atom ist und R. -OH in o-Stellung zum N-Atom darstellt, können durch die folgende Reaktion, worin R(.e, R,e, R^e und R„e die obige Bedeutung haben, hergestellt werden:

Verbindung der Formel (XX)

CH=C(COR")

Cyclisierung

Verbindung der Formel (XVI) oder (XVIII)

Verbindungen der Formel (XVI) oder (XVIII), worin a, b und c Kohlenstoff bedeuten, d Stickstoff ist, R. -OH in m-Stellung zum N-Atom darstellt und E -COOH in o-Stellung zum N-Atom ist, können beispielsweise durch folgende Reaktion hergestellt werden:

Oxydation

Verbindung der Formel (XVI) oder (XVIII)

030020/0685 COPY

■la-

worin R_ce, R..e, R_e und R_oe die obige Bedeutung haben, bo/ ο

Andere Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII) können nach den Verfahren (q) und (r) analogen Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (VI) sind entweder bekannt oder können nach dem Verfahren (b) analogen Verfahren unter Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel (XVI) oder (XVIII), worin beispielsweise R₄ -Q ist (z.B. -OH), hergestellt werden, wobei Verfahren zur Herstellung derselben oben beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel (I), worin E -CN bedeutet, können durch Dehydratisieren des entsprechenden Amids oder Oxims in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Phosphoroxychlorid als Dehydratisierungsmittel, hergestellt werden. Das Amidausgangsmaterial kann durch Umsetzen eines entsprechenden Esters mit Ammoniak unter Anwendung herkömmlicher Methoden zur Herstellung von Amiden aus Estern, z.B. unter Verwendung eines Alkanols als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 120*C, hergestellt werden.

Zwischenprodukte, beispielsweise der Formeln (VI), iXVI) und iXVIII) _f worin E eine 5-Tetrazoly!gruppe oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet, können aus entsprechenden Verbindungen, worin E -COGH bedeutet, nach den Verfahren (c) und (d) analogen Verfahren hergestellt werden. Im Falle von dem Verfahren ^c) analogen Verfahren können die Verbindungen* worin E -CN bedeutet, auf gleiche Welse, wie unmittelbar oben beschrieben, erhalten werden.

Verbindungen der Formel (VII) können aus einer Verbindung der Formel

worin R₅, R_g, R₇ und Rg die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe zutrifft, nach einjm Verfahren hergestellt werden,

Q3ÖÜ20/Q685

das jenem analog ist, wie es oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) aus Verbindungen der Formeln (XVIII) und (XIX) beschrieben wurde.

Verbindungen der Formeln (III), (VI), (XVI) und (XVIII), die eine Gruppe -OH in o- oder p-Stellung zu einer allyl- oder alkylsubstituierten Allylgruppe tragen, können durch Alkenyloxylierung einer entsprechenden -OH-substituierten Verbindung und nachfolgende Claisen-Umlagerung der erhaltenen alkenyloxysubstituierten Verbindung (siehe obiges Verfahren (k)) hergestellt werden. Die Allyl- oder alkylsubstituierten Allylverbindungen können zu den entsprechenden alkylsubstituierten Verbindungen reduziert werden.

Zwischenprodukte, worin R. Wasserstoff ist, können durch Reduktion, z.B. katalytische oder chemische, einer entsprechenden Verbindung, worin R₄ Halogen oder Alkylthio bedeutet, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XI) können nach Methoden, die zur Herstellung von Chromanonen an sich bekannt sind, z.B. durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XII) können durch Einführen der Gruppe -C(R₁₄R₁₅) in einer frühen Stufe der Synthese unter Anwendung an sich bekannter Methoden und dann nachfolgend durch den Verfahren (a), (c) bis (1) oder (n) bis (r) analoge Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XIV) können durch Nitrierung einer entsprechenden geschützten Monoaminoverbindung, Entfernung der Schutzgruppe und Reduktion der Nitrogruppe hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XV) können auf analoge Weise, wie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) aus Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVII) beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formeln (V), (IX), (X), (XIII), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) und (XXV) sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.

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kk-

Gemäß den oben beschriebenen Verfahren können somit die Verbindungen der Formel (I) und deren Derivate erhalten werden. Es liegt aber auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, jedes so gebildete Derivat zu behandeln, um die freie Verbindung der Formel (I) zu erhalten, oder ein Derivat in ein anderes überzuführen.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Ausgangsverbindungen bzw. Zwischenprodukte können aus den Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert werden.

Pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch annehmbare Salze, und, wenn E eine Gruppe -COOH ist, Ester und Amide der 2-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze sind Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. Natrium-, Kalium- und Lithium-) und Erdalkalimetall- (z.B. Kalzium- oder Magnesium)-Salze und Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit Hydroxylamin, nied.Alky!aminen, wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten nied.Alkylaminen, z.B. hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin, mit einfachen monocyclischen heterocyclischen Stickstoffverbindungen, z,B, Piperidin oder Morpholin, mit einer Aminosäure, z.B. Lysin, Ornithin, Arginin oder einem N-Alkyl-, insbesondere einem N-Methylderivat eines hievon, oder mit einem Aminozucker, z.B.Glucamin, N-Methylglucamin oder Glucosamin. Insbesondere fallen darunter Verbindungen, worin nur eine Gruppe E in Salzform ist^ Geeignete Ester sind einfache nied.Alkylester^ z.B. die Xthylester, Ester, die von Alkoholen mit basischen Gruppen stammen, 2.B, di-nied^alkylaminosubstituierte Alkanole, wie 2-(DiäthylaBino)-äthy!ester, und Acyloxyalky!ester, z.B. ein nied.-Aeyloxy-nied.alky!ester, wie der Pivaloyloxymethylester. Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der basischen Ester und auch von jenen Verbindungen, worin eine der Gruppen ^R4* ^5' ^R£* ^R7' ^R8 ^un<^ ^R<ä eine Gruppe -NR,R- bedeutet, z.B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Oxalat, das Maleat oder das Fumarat, können ebenfalls verwendet werden. Die Ester

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können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Veresterung oder Umesterung. Die Amide können beispielsweise unsubstituierte oder Mono- oder Di-C₁_,-alkyl- oder Phenylamide sein und nach üblichen Methoden erhalten worden sein, beispielsweise durch Umsetzen eines Esters der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin. Andere pharmazeutisch verwendbare Derivate sind Verbindungen, die geeignete Biovorläufer (für Heilmittel) der Verbindungen der Formel (I) sind; sie sind für den Fachmann auf diesem Gebiet leicht erkennbar und können aus den Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung konventioneller, an sich bekannter Verfahren oder nach den oben beschriebenen analogen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) sind größtenteils stark polar und werden im allgemeinen vom Körper rasch entfernt. Jedoch können sie unter bestimmten Bedingungen innerhalb des Körpers metabolisiert werden und bilden neue Verbindungen. Diese neuen Metaboliten fallen ebenfalls unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung).

Vorzugsweise enthält jede Gruppe R₁, R-, R^/ R., R_r» R-, R_, R₀, R_Q, R₁- und R₁₁, wenn diese Kohlenstoff enthalten, bis zu 8, insbesondere bis zu 4 C-Atome. Insbesondere werden jene der Gruppen R₄, R₅, R_g, R₇, R_g und R₉ bevorzugt, die nicht Teil der Kette bilden und aus Wasserstoff, Methoxy, Propyl, Allyl, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom, Amino, Methylamine Thioäthyl, Propenyloxy, Allyl, Phenoxy, Ureido und Hydroxy gewählt sind. Es wird auch bevorzugt, daß R₃ Wasserstoff oder Alkyl darstellt. Die Kette -CZC(G₁)=C(G-)-Z- kann an den Benzolring in jedem Sinne und in jeder der benachbarten Stellungen R₁-, R,, R_ und R- gebunden sein. Vorzugsweise ist jedoch diese Kette in den Stellungen R_fi und R_ gebunden, wobei der -Z-Teil der Kette in Stellung R- ist. Eine bevorzugte Kette ist -COCH=C(COOH)-Z, insbesondere wenn Z Sauerstoff ist. Vorzugsweise ist G₁ Wasserstoff und G- eine Gruppe E. Insbesondere bevorzugt ist R₅ Wasserstoff und R_g Alkyl, z.B. Propyl. Verbindungen, worin a und d Stickstoff sind, c und d Stickstoff sind oder b und d Stickstoff sind, werden besonders bevorzugt.

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Es wird jedoch bevorzugt, daß nur eine der Gruppen a, b, c und d Stickstoff ist, insbesondere daß d Stickstoff ist. Die Gruppe E soll vorzugsweise in der einem Ring-N-Atom benachbarten Stellung sein. Es wird auch bevorzugt, daß beide Gruppen E gleich sind und -COOH darstellen. R_g ist vorzugsweise Wasserstoff, Alkenyl oder Alkyl, z.B. Propyl. Wenn E eine Gruppe der Formel (II) ist, sind vorzugsweise R_1Q und R₁₁ beide Wasserstoff. Vorzugsweise sind beide Gruppen Z Sauerstoff.

Vorzugsweise ist die Gruppe R. zu einem einzigen N-Atom in Stellung d in p-Stellung. Es ist auch bevorzugt, daß R. Wasserstoff, Halogen, -OR₃, -SR₃ oder -NR₁R₃ ist. Insbesondere bevorzugt hat R₄ eine andere Bedeutung als -OK. Wenn R₄ Halogen ist, kann es Brom oder vorzugsweise Chlor sein. Wenn R₄ Alkoxy ist, ist es vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy. Wenn R₄ Thioalkyl ist, ist es vor2ugsweise A'thylthio. Wenn R₄ -NR₁R₃ ist, ist es vorzugsweise Alkylamino, z.B. Äthylamino oder Methylamine. Wenn R₁ -and R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann dieser Ring beispielsweise ein Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring sein. Wenn R₁ oder R_ halogensubstituiertes Phenyl bedeutet, ist das Halogen vorzugsweise Chlor, oder wenn R₁ oder R„ aikylsubstituiertes Phenyl bedeutet, enthält die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome. Die Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 4 werden bevorzugt, wobei die Verbindung von Beispiel 1 besonders bevorzugt wird* Die 5-Tetrazoly!gruppe weist die Formel

(XXIV)

^N-———N

H
auf.

Die Gruppen der Formeln iXXIVj and ill) können in tautomeren Formen wie bestimmte Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukte hiefür vorkoraaen, z.B. in welchen R₄ -GH oder -SH bedeutet, die auch in der Keto- oder Thioketoform existieren können. Derartige tautomere Formen fallen

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unter die Definition der Verbindungen der Formel (I).

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Derivate sind insoferne wertvoll, als sie pharmakologische Wirksamkeit aufweisen; insbesondere sind sie nützlich, weil sie die Freisetzung und/oder Wirkung von pharmakologischen Ambozeptoren hemmen, die aus der in vivo-Kombination bestimmter Typen von Antikörper und spezifischem Antigen resultieren, beispielsweise der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen (siehe Beispiel 27 der GB-PS 1 292 601). Es wurde auch gefunden, daß die neuen Verbindungen die Degranulierung von Brustzellen hemmen und Reflexwege bei Versuchstieren und Menschen beeinträchtigen, insbesondere jene Reflexe, die mit der Lungenfunktion in Verbindung stehen. Bei Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Änderungen, die aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen resultieren, durch vorhergehende Verabreichung der neuen Verbindungen gehemmt. So sind die neuen Verbindungen bei der Behandlung von reversibler Luftwegverstopfung und/oder zur Verhinderung der Sekretion von übermäßigem Schleim nützlich. Die neuen Verbindungen sind somit nützlich für die Behandlung von allergischem Asthma, sogenanntem "intrinsischem" Asthma (bei welchen keine Empfindlichkeit auf extrinsisches Antigen demonstriert werden kann, z.B. durch übung u.dgl. induziertes Asthma), "Farmer"-Lunge, Vogelzüchterkrankheit, Bronchitis, Husten (einschließlich Keuchhusten) und Nasen- und Bronchienverstopfung, die mit dem üblichen Schnupfen einhergehen. Die neuen Verbindungen sind auch wertvoll bei der Behandlung anderer Zustände, bei welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen oder übermäßige Schleimsekretion für Krankheit verantwortlich oder damit verbunden sind.

Somit sind die neuen Verbindungen bei den im nachstehenden angegebenen Zuständen bei Menschen (und entsprechenden Zuständen, wenn solche existieren, bei Tieren, wie Rindern, Pferden, Schweinen, Katzen oder Hunden) verwendbar:

Zustände des äußeren Auges einschließlich Blütenkatarrh, Blütenkonjunktivitis, Blütenkeratokonjunktivitis, Holzkonjunktivitis, Blepharitis, Geschwürbildung am Rand der

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- Al -

Kornea oder Infiltration, Augenwirkungen von Heufieber, "allergische Augen", wo das Allergen bekannt oder unbekannt ist, und Frühlings/Sommerkonjunktivitis (letzterer Ausdruck bezeichnet allergische Augenerkrankungen, die im Frühling und im Sommer auftreten, wenn ein externes Allergen eine Rolle der Krankheit spielt), "irritierbares Auge" oder "nichtspezifische Konjunktivitis", Herpes simplex-Keratitis und -Ibnjunktivitis, Herpes Zoster-Keratitis und -Konjunktivitis, Adenovirusinfektionen, phlyktänuläre Konjunktivitis, Korneahomograftabstoßung, Trachoma, Vorderuveitis und Drogenempfindlichkeit.

Zustände der Nase einschließlich saisonbedingte Rhinitis, z.B. Heufieber; Jahresrhinitis, Nasenpolypen und allergische Manifestationen der Nasopharynx.

Zustände des Ohrs einschließlich Otitis media {verstopftes Ohr).

Zustände, die Hautbrustzellen betreffen, basophile und/oder verzögerte (zelluläre) Uberempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Kontaktdermatitis auf ein spezifisches Allergen, z.B. Nickel, Chromate, synthetische Harze, aufgebrachte Medikamente und andere Chemikalien { K. Rook, D,S, Wilkinson und F.J.S. Ebling, 1972, Textbook of Dermatology, 2. Auflage, Blackwell, Oxford, Kapitel 14 und 15). Andere Zustände, die als Komponente eine verzögerte (zelluläre) überempfindlichkeit aufweisen, z.B. autoallergische Zustände, insbesondere Thyroldltls, glosserulare Nephritis, nephr-otische Syndrome, Adrenalitis, Encephalomyelitis (nach Kaninchenvakzination), systemisciier lupuserythrematosus, rheumatische Arthritis, psoriatische Arthritis, Still¹ Krankheit, AnJcylospondylitis, Myasthenia gravis, Polyrayositis, Osteoarthritis, Pemphigus, Honsograftabstoßiang nach der Transplantation von Geweben und Organen; Jsestisaste Infektionskrankheiten, insbesondere Tuberkulose, Bruzellose, Staphylokokkenerkrankung, Streptokokkenerkrankung und verzögerte Allergie auf Toxine tmd Vakzine ^Clinical Aspects of Immunology, 3. Auflage 1975, P.G.H. Gell, P.R.A. Coombs, P.J. Lachmann, Kapitel 25, 28 und 35).

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Dermatosen, die behandelt werden können, sind Kontaktempfindlichkeit beispielsweise gegen Chrom, Nickel oder ein Antibiotikum, Ekzeme, Heilmittelausschläge, Psoriasis, Dermatitis herpetiformis, atopische Dermatitis, Aphthengeschwüre, Behcet¹ Syndrom, Pemphigus, Urticaria, urticaria pigmentosa, Geschwüre der Crohn-Krankheit, Pyoderma gangrenosum und chronische Hautgeschwüre, insbesondere jene, die Menschen in tropischen Zonen befallen, und Bein- und Varicosegeschwüre. Wenn Pemphigus, Aphthengeschwüre oder Behcet¹ Krankheit behandelt werden sollen, kann das aktive Mittel auf die Schleimhaut aufgebracht werden.

Psychiatrische Zustände einschließlich solcher, bei welchen Allergie oder Inununreaktionen (insbesondere des GI-Traktes) eine wesentliche Rolle spielen, und insbesondere Alkoholismus, Depression, Angstzustände, Manie, Denkstörungen, Halluzinationen, Schizophrenie, manische Depression und Verhaltensprobleme bei Kindern, beispielsweise Hyperaktivität.

Zustände des Gastrointestinaltraktes einschließlich Aphthengeschwüre, Gingivitis, Crohns' Krankheit (ein Zustand des Dünn- und manchmal auch des Dickdarms), atrophische Gastritis und Gastritis variolaforme (Zustände des Magens), geschwürige Colitis (ein Zustand des Dickdarms und manchmal des Dünndarms), Proctitis einschließlich chronischer (d.h. geschwüriger) und nicht-spezifischer Proctitis (Zustände des Rektums und des unteren Dickdarms), Coeliakie (ein Zustand des Dünndarms), regionale Ileitis (eine regionale Entzündung des Endileums), Magengeschwür (ein Zustand des Magens und des Duodenums), gastro-intestinale Allergie (z.B. Milch-, insbesondere Kuhmilch-, Gluten- und andere Nahrungsmittelallergie), nervöses Darmsyndrom und gastro-intestinale Blutungen, die durch Verabreichung eines entzündungshemmenden Mittels induziert wurden, beispielsweise von solchen, die im nachstehenden in bezug auf Mischungen angegeben sind.

Andere Zustände umfassen Verbrennungen, organische Mastocytose, Erkrankungen des zentralen Nervensystems einschließlich multiple Sklerose, Migräne und Kopfschmerzen, Gicht und damit verbundene Krankheiten, die Verminderung der

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MagensMuresekretion einschließlich Magengeschwür, Duodenalgeschwür und anastomotische Geschwüre, Erhöhung der Abgabe von LtoffWechselprodukten und/oder des Gehaltes an Gallensäure in der GaIlblaso einschließlich Cholelithiase und der damit verbundenen Erkrankungen, Gallenstauung und Erkrankungen der Gallenproduktion, und Zustände, wie die Mazotti-Reaktion, nach dem Tod von Parasiten auf Grund der Verabreichung eines Antihelminthicums.

Die neuen Verbindungen sind auch verwendbar für die prophylaktische oder Heilbehandlung einer Erkrankung auf allergischer Basis bei Rindern, Pferden, Schweinen, Katzen und Hunden.

Spezifische Zustände bei diesen Tieren sind solche* bei welchen Allergie- oder ImmunreaJctionen eine wesentliche Rolle spielen, beispielsweise bestimmte Atmungs- und Lun-genzustände, insbesondere Zustände, bei welchen Antigene beteiligt sind und bei welchen es eine Schockreaktion gibt und Ambozeptoren der Anaphylaxie freigesetzt werden. Spezifische Zustände sind Dampf, Engbrüstigkeit, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Laminitis und SchweiGkrätzc bei Pferden, und Nebelfieber, Heiserkeit, akutes Rinderlujigeriersphysein, RinderfarmerluTige und Atmungserkrankung, die zumindest teilweise auf dos Respiratory Syncytial Rindervirus (RSB) bei Rindern zurückzuführen ist. Letzterer Zustand nimmt die Form einer influenzaartigen Erkrankung mit Dyspnoe, Emphysem und Schäumen am Mund an.

Bei Katzen und Hunden können die Verbindungen, insbesondere durch orale oder topische Verabreichung, zur Behandlung von Allergiezuständen, die als Reaktion auf in Futtermitteln und Futtermittelzusätzen, in therapeutische« Mitteln^ in parasitären Pilzen, die durch Bakterien- oder Pilzinfektion gebildet wurden, enthaltene Ailergene oder als Reaktion auf inhaliertes oder KontaktantigeB auf treten, verwendet werden. Spezifische Symptome, die erwähnt werden können, sind Pruritis, die durch übermäßiges Kratzen, Kauen, Beißen, Lecken oder Eexbßn an der Haut und einen übertriebenen Kratzreflex oder Hautzucken gekennzeichnet ist; selbst zugefügte Verletzungen; andere JJautänderungen, die durch generalisierte Hyperämie,

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Papelreaktion, ödematöse Flecken, ödem des Kopfes, der Vulva oder der Extremitäten charakterisiert sind; und schwere ent-/Und J id ic Änderungen, die zu ernster Exsudation und Häutung über einen Teil des Körpers führen. Inhalierte Allergene können "Ileufieber" und asthmaartige Reaktionen und auch Kpnjunktivitis, insbesondere bei Hunden, hervorrufen. Allergischer Kontaktdermatitis begegnet man am häufigsten bei Hunden.

Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von gastro-intestinalen Störungen und bei Enteritis bei jungen Schweinen und Rindern sowie Diarrhöen von etwas älteren Tieren, die während oder kurz nach der Periode der Fütterung mit Flüssigkeit auftreten können, verwendet werden.

Für die oberwähnten Verwendungen variiert selbstverständlich die verabreichte Dosis je nach der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Jedoch werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von 0,001 bis 50 mg pro kg Körpermasse in dem in Beispiel 27 der GB-PS 1 292 601 angegebenen Versuch verabreicht werden. Für Menschen liegt die angezeigte tägliche Gesamtdosis im Bereich von 0,001 bis 2,00 mg, vorzugsweise 0,001 bis 1,00 mg, insbesondere 0,01 bis 200 mg, ganz bevorzugt 0,1 bis 60 mg, die in geteilten Dosen 1- bis 6-mal täglich oder in einer Form mit ununterbrochener Freisetzung verabreicht werden kann. Somit enthalten Einheitsdosisformen, die zur Verabreichung durch Inhalation oder durch Schlucken geeignet sind, 0,001 bis 200 mg, vorzugsweise 0,001 bis 50 mg, insbesondere 0,01 bis 20 mg, ganz bevorzugt 0,01 bis 10 mg der Verbindung, vorzugsweise in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Adjuvans.

Die neuen Verbindungen können in Kombination mit einer Vielzahl anderer pharmazeutisch aktiver Substanzen oder aufeinanderfolgend mit diesen verwendet werden. Wenn geeignet, können die neuen Verbindungen mit einer oder mehreren anderen aktiven Substanzen gemischt oder die neuen Verbindungen können mit der (den) anderen aktiven Substanz(en) chemisch gebunden werden, beispielsweise unter Bildung eines Salzes oder

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Esters. Die besondere Mischung, das Dosissystem oder die verwendete chemisch gebundene Substanz und das Verhältnis der Wirkstoffe hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, der Art der Verabreichung, den besonderen Wirkstoffen und dem betroffenen Patienten.

Beispiele von Verbindungen, mit denen die neuen Verbindungen gemischt oder chemisch gebunden werden können, sind:

ß-stimulierende Bronchodilatatoren, beispielsweise Isoprenalin, Rimiterol, Ephedrin, Ibuterol, Isoetharin, Fenoterol, Carbuterol, Clinbuterol, Hexaprenalin, Salmifamol, Soterenol, Trimethochinol oder vorzugsweise Orciprenaiin, Tertbutalin oder Salbutamol;

Antihistamin H. oder H^-Rezeptorantagonisten, beispielsweise Oxatomid, Trimeprazin, Cyproheptadin, Pheniramin, Mepyramin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Dimethinden, Carbinoxamin, Tripelennamin, Triprolidin, Ketotifen, Clemastin, Azatadinmaleat, Dimethothiazin, Diphenhydraminhydrochlorid_y Diphenylpyralinhydrochlorid, Mebhydrolin, Meguitazin, Phenindamintartrat, Promethazin, Pyrrobutaisin, Cimetidin oder Ranitidin;

entzündungshemmende Mittel oder antirheumatische Mittel, wie Aspirin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Indomethacin, Ibuprof en, Ketoprofen, Fenoprofen, Naproxen, Chlorochin, Hydroxychlorochin, Cyclochin-Goldsalze, Penicillamin, Aldofenac, Aloxiprin, Azopropazon, Benorylat, Diclofenac, Fenclofenac, Feprazon, Flufenaminsäure, Fiurbiprofen, Mefenaminsäure, Salsalat, Hatriu^aurothiomalat, Sulindac, Toifnetinnatritnn, Tolectin und Diflusinal;

Steroide ₄ wie Hydrocortison* und aktivere Verbindungen, wie Betamethasonvaleriat, Clobetasonbutyrat, Flttocinolonacetonid, Fluorcortolonhexanoat, Becloinethasondipropionat, Hydrocortisonbutyrat, Diflucortolonvaleriat^ Triamcinolonacetonid, Fltaocinonid _f Desonid_f Flurandrenalon, Flumethasonpivalat» Methy!prednisolon, Clobetasolpropionat, Halcinonid, Tixocortol» Prednisolon und Fluprednyliden-21-acetat;

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Vasokonstriktoren und Decongcstantien, wie

Naphazolin, Phenylephrin, Ephedrin, Oxymetazolin, Adrenalin, Methoxomin, Tetrahydrozolin oder Xylometazolin;

Methylphenidat, Dexamphetamin, Pemolin oder ein Chelat hievon;

Kaolin;

Antipilzmittel, z.B. Griseofulvin, Nystatin, Miconazol oder Econazol;

antiseptische Mittel;

Narkotika und andere Anaigetika, z.B. Morphin, Codein, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Dextromoramid, Levorphanol, Phenazocin, Diflunisal, Mefenaminsäure, Nefopamhydrochlorid, Piritramid, Tiaramid, Paracetamol oder Pentazocin und deren Salze;

anticholinergische Mittel, z.B. Atropin, Ipratropiumbromid, Pilocarpin, Deptropin oder Hycosin; Carbenoxolonnatrium;

verschiedene injizierbare Substanzen, z.B. Dextran und bestimmte injizierbare Anästhetika;

Antihelminthica, wie drei- und fünfwertige Antimonderivate, Suramin, Niridazol, Diäthylcarbamazin, Thiabendazol, Levamisol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen;

antibakterielle Mittel und Antibiotika, wie Tetracycline, Penicilline, Chloramphenicol, Neomycin, Framycetin, SuIfacetamid, Propamidin, Isäthionat, Streptomycin, Vancomycin, Viormycin, Rifamicin, Novobiocin, Gentamicin, Erythromycin, Cephaloridin, Aminoglycoside, Cephalosporine, Cephamycine, Colistin, Fusidinsäure, Lincomycine, Macrolide, Nalidixinsäure, Nitrofurantoin und Sulfonamide; ß-Lactamaseinhibitoren, z.B. Clavulansäure; antivirale Mittel, wie Idoxuridin;

Verbindungen, die im Gastrointestinaltrakt verwendbar sind, z.B. Sulfasalazin oder eine Aminosalicylsäure; Xanthine;

Mucolytica, z.B. Guaiphenesin oder Methylcystein oder ein Salz hievon;

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Immun- oder Hustenunterdrücker, z.B. Dextromethorphan, Noscapin oder Isoaminil; und
Ant-Säuren.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate weisen den Vorteil auf, daß sie wirksamer sind oder weniger unerwünschte Nebeneffekte in bestimmten pharmakologischen Modellen hervorrufen oder aber langer wirksam sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (I). Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate insofern vorteilhaft, als sie bei der Beeinträchtigung von Reflexwegen und bei der Hemmung der SchleimseJcretion wirksamer sind als Verbindungen ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (I),

Die neuen Verbindungen können nach einer Vielzahl von Methoden verabreicht werden und systemisch oder lokal wirken. So können sie oral oder durch Naseninhalation der Lunge, direkt der Nase oder dem Auge, der Mundhöhle, ösophagel, rektal,, topisch der Haut oder anderen verfügbaren Körperflächen, durch Instillation in die Gallblase, durch Injektion, z.B. intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder durch chirurgische Implantation verabreicht werden. Die neuen Verbindungen können direkt dem Organ oder Körperteil, der Synptcroe zeigt, oder einem Teil_y der von dem die Symptome zeigenden entfernt ist, verabreicht werden. So können Hautzustände durch direkte Aufbringung auf die betroffene Fläche oder durch systemische, z.B. ösophageale, Verabreichung behandelt werden.

Die neuen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungssystemen, entweder allein oder zusarnrnen mit einem oder mehreren der anderen hier angegebenen Wirkstoffe, verwendet werden. So kann einer Einleitungsdosis der neuen Verbindung eine Aufrechterhaltungsdosis der gleichen oder einer anderen Verbindung der Formel (I) folgen. Die Einleitungsoder Anfangsdosis kann wesentlich geringer oder wesentlich höher sein als die Aufrechterhaltungsdosis^ Die neuen Verbindungen können, wenn sie zusammen mit einem anderen Wirkstoff

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verwendet werden, vor oder nach dem anderen Wirkstoff verwendet werden, was von dem gewünschten Kombinationseffekt der Verbindungen abhängt. Die verschiedenen Wirkstoffe können auf gleiche oder verschiedene Weise verabreicht werden.

Die neuen Verbindungen können in einer Vielzahl von Formen existieren. So können sie, wenn sie asymmetrisch sind, in optisch aktiver oder racemischer Form existieren. Die Verbindungen können auch in einer oder mehreren polymorphen Formen existieren und, wenn dies der Fall ist, wird die bei Raumtemperatur stabilste polymorphe Form im allgemeinen für pharmazeutische Zwecke bevorzugt. Die neuen Verbindungen können in praktisch wasserfreier Form verwendet werden, z.B. bei der Herstellung von Aerosolen. Die Verbindungen können auch in Form eines oder mehrerer Hydrate oder Solvate existieren, z.B. mit Aerosoltreibmitteln oder anderen flüssigen Exzipienten. Die neuen Verbindungen können auch, wenn sie als Feststoffe verwendet werden, in einer Vielzahl von Größen hergestellt werden. So können die Verbindungen für Inhalationsund andere Zwecke einen mittleren Massedurchmesser von 0,01 bis 10 um, vorzugsweise 2 bis 6 μπι, insbesondere 2 bis 4 μπι, aufweisen. Mikroaerosole, in welchen ein großer Teil der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 1 μΐη aufweist, können ebenfalls verwendet werden. Größere Kristalle oder Agglomerate, z.B. Granulate oder harte Pellets, der neuen Verbindungen, welche Materialien mit größerem Teilchendurchmesser die Neigung aufweisen, höhere Schüttdichten als fein zerteilte Materialien zu besitzen, können als Zwischenprodukte bei der Formulierung der Verbindungen, z.B. als Tabletten, oder als solche zum Füllen in Kapseln verwendet werden. Die fein zerteilten neuen Verbindungen können auch in "weiche" Pellets oder Granulate agglomeriert werden, die ausreichend stark sind, um durch Maschinen verpackt, z.B. eingekapselt, und transportiert zu werden, aber andererseits ausreichend schwach sind, um durch Zerbrechen feine Teilchen bilden zu können, wenn sie in einer Inhalationsvorrichtung verwendet werden.

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Die freien Säuren und die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit dibasischen Kationen können in üblichen Lösungsmitteln, z.B.Wasser, weniger löslich sein als die Salze mit einwertigen Kationen, z.B. Natrium oder Kalium. Die freien Säuren und die dibasischen Salze sind daher für Formulierungen oder Verwendungen, wo eine ununterbrochene oder langsame Wirkung erwünscht ist, geeigneter. Die einwertigen Salze sind auch für wässerige Formulierungen und Formulierungen und Verwendungen, wo eine rasche Freisetzung des Heilmittels erforderlich sind, geeigneter. Die Salze mit großen Kationen können ^Ionenpaare" bilden, die unter bestimmten Umständen vorteilhafte Eigenschaften, z.B. erhöhte Absorption, aufweisen.

Bestimmte der Verbindungen der Formel {I) und ihrer Derivate können lichtempfindlich sein, so daß geeignete Vorkehrungen bezüglich ihrer Handhabung und Formulierung getroffen werden solltenj beispielsweise sollten Lösungen, insbesondere verdünnte Lösungen, dieser Verbindungen im Dunkeln oder unter Beleuchtung mit geeigneter Wellenlänge gehandhabt und in opake Materialien, z^B, bernsteinfarbene Glasflaschen, verpackt werden.

Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die ^vorzugsweise weniger als 80 %, insbesondere weniger als 50 %-Masse) eine(r) Verbindung der Formel (I) oder ein(es) pharmazeutisch annehmbares(n) Derivat(es) hievon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Vorzugsweise enthalten diese Zusammensetzungen kein Material, das eine schädliche, z.B. eine allergische, Reaktion im Patienten hervorrufen kann, Materialien, die schädliche Reaktionen hervorrufen können, sind in der BE-PS 854 690 beschrieben.

Somit können die neuen Verbindungen auf eine Wcino formuliert werden, die zur Aufbringung auf die Haut von Tieren, z.B. als Salbe, als Creme, die entweder vom öl-in-Wasser-Typ oder vom Wasser-in-öl-Typ sein kann, als Lotion oder Einreibemittel, als Paste oder HeI, geeignet ist. Eine halbfeste Basis,

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die erwähnt werden kann, ist eine Fettalkohol/Glykoljnischung.

Wenn die neuen Verbindungen als wässerige Lösung verwendet werden sollen, ist die Lösung vorzugsweise klar und zu diesem Zweck kann es notwendig sein, die Lösung mit sehr reinem Wasser, das beispielsweise sehr geringe Mengen an dibasischen Ionen, z.B. Magnesium- oder Kalziumionen, enthält, herzustellen oder der Lösung ein Chelier- oder Sequestriermittel zuzusetzen. Wässerige Lösungen enthalten typischerweise etwa 10 % Masse/Masse der neuen Verbindung und können als Tropfen oder Sprays verwendet werden.

Wenn die neuen Verbindungen zur Behandlung von Gingivitis oder Aphthengeschwüren verwendet werden sollen, können sie als Zahnpflegemittel, z.B. Zahnpaste oder Zahnpulver, formuliert werden, das beispielsweise ein Schleifmittel, ein Detergens und/oder ein Feuchthaltemittel enthalten kann.

Wenn die neuen Verbindungen zur Behandlung der Augen verwendet werden sollen, können sie beispielsweise in Form einer wässerigen Lösung oder einer Augensalbe (z.B. in einer öligen Grundlage) oder in Form einer Formulierung mit regulierter Freisetzung, z.B. eine Vorrichtung, die unter das Augenlid geschoben wird und die neue Verbindung mit regulierter Geschwindigkeit freigibt, sein.

Zur oralen oder rektalen Verabreichung können die neuen Verbindungen mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Adjuvantien oder Exzipienten verarbeitet werden. Beispiele derartiger Adjuvantien sind:

Für Tabletten, Lutschtabletten und Dragees: Bindemittel, beispielsweise Zellulosematerialien, z.B. mikrokristalline Zellulose und Methylzellulose; Desintegriermittel, beispielsweise Stärken, z.B. Maisstärke; Stabilisatoren, z.B. gegen Hydrolyse der Wirkstoffe; Aromastoffe, z.B. Zucker, wie Lactose; Füllstoffe; Stearate und anorganische Schmiermittel, z.B. Talk.

Für Sirupe, Suspensionen, Emulsionen und Dispersionen: Ein flüssiger Träger, in dem die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert werden können, z.B. Wasser; und Suspendiermittel, z.B. Zellulosederivate, Gummen u.dgl.

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Für Hart- und Weichkapseln: Verdünnungsmittel, z.B. Lactose; Gleitmittel, z.B. Stearate; anorganische Materialien, z.B. Kieselerde oder Talk; Stabilisatoren und Dispergiermittel.

Für Suppositorien: natürliche und gehärtete Öle, Wachse u.dgl. Eine große Anzahl von geeigneten emulgierenden Basen sind erhältlich und zur Verwendung in Suppositorien geeignet. Diese sind "Witepsol"-Basen, die aus hydrierten Triglyceriden von Laurinsäure mit zugesetzten Monoglyceriden bestehen; und "Massupol"-Basen, die aus GlyceryIestern von Laurylsäure mit einer sehr geringen Menge an Glycerylmonostearat bestehen.

Für Enema: Wasser, Natriumchlorid, Puffer u.dgl., und gegebenenfalls schaumbildende Mittel.

Die Zusammensetzungen können auch weitere Adjuvantien enthalten, beispielsweise kann eine Zusammensetzung zur Verwendung In Tabletten FlIeBhIIfen und Gleitmittel enthalten, die das Tablettieren fördern, z.B. Magnesiumstearat oder kolloidale Kieselerde; oder Netzmittel, die zum Granulieren beitragen, z.B. Dioctylnatriumsulfosuccinat. Die Zusammensetzungen können _t wenn gewünscht, auch einen pharmazeutisch annehmbaren Farbstoff enthalten und gewünschtenfalls können sie unter Anwendung üblicher Film- oder Zuckerüberzugstechniken überzogen werden.

Wenn gewünscht, können die Zusammensetzungen in einer Form mit ununterbrochener Freisetzung des Wirkstoffes formuliert werden, beispielsweise durch überziehen der Hellmittelteilchen mit einer Schicht einer Substanz, von der man erwarten kann, daß sie sich langsam löst oder verdaut wird oder als halbdurchlässige Membran wirkt, durch die das Heilmittel diffundieren kann,, wenn die Präparate eingenommen werden. Insbesondere Jcönnen hier enterische überzogene Formulierungen genannt werden.

Zur Verabreichung durch Inhalation können die neuen Verbindungen mit einem komprimierten Gas, z.B. Stickstoff, oder einem verflüssigten Treibmittel _f als eine unter Druck stehende Aerosolzusammensetzung formuliert werden, wobei die Zusammensetzung vorzugsweise 1 bis 20 % Masse/Masse der

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neuen Verbindung enthält. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise weniger als etwa 5 % Masse/Masse Wasser und ist vorzugsweise praktisch wasserfrei.

Das verflüssigte Treibmittel ist vorzugsweise ein Gas bei Raumtemperatur (20⁰C) und Atmosphärendruck (101080 Pa) und sollte auch nicht-toxisch sein. Unter den geeigneten verflüssigten Treibmitteln, die verwendet werden können, sind Alkane mit bis zu 5 C-Atomen, z.B. Butan oder Pentan, oder ein C-^-Alkylchlorid, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Die geeignetsten verflüssigten Treibmittel sind fluorierte und fluorchlorierte C.-- (vorzugsweise C₁ oder C--) Alkane, wie jene, die unter dem Markennamen "Freon" verkauft werden. Die bevorzugten halogenierten Alkane können allgemein durch

die Formel C H Cl F , worin m eine ganze Zahl von weniger als m η y ζ

3, η eine ganze Zahl oder Null, y eine ganze Zahl oder Null und ζ eine ganze Zahl sind, u.zw. derart, daß n+y+z = 2m + 2 ist. Beispiele dieser Treibmittel sind Dichlordifluormethan (Treibmittel 12), 1,2-Dichlortetrafluoräthan (Treibmittel 114) CCIF-CCIF-, Trichlormonofluormethan (Treibmittel 11), Dichlormonofluormethan (Treibmittel 21), Monochlordifluormethan (Treibmittel 22), Trichlortrifluoräthan (Treibmittel 113) und Monochlortrifluormethan (Treibmittel 13). Mischungen der obigen Treibmittel können verwendet werden, um verbesserte Dampfdruckcharakteristika zu erhalten, beispielsweise kann das Treibmittel 11 mit dem Treibmittel 12 oder das Treibmittel mit dem Treibmittel 114 gemischt werden. Bevorzugt werden Zusammensetzungen, die kein Treibmittel 11 enthalten. Es ist erwünscht, daß der Dampfdruck des verwendeten Treibmittels zwischen 35 und 70, vorzugsweise zwischen 3500 und 4550 g/cm* bei 24°C liegt.

Die Zusammensetzungen können auch oberflächenaktive Mittel, beispielsweise flüssige oder feste nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel oder ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel, enthalten.

Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist Natriumdioctylsulfosuccinat.

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Die Menge an zu verwendendem oberflächenaktiven Mittel steht mit dem Feststoffgehalt der Suspension und der Teilchengröße der Feststoffe in Verbindung.

Wenn ein flüssiges, nicht-ionogenes oberflächenaktives Mittel verwendet wird, sollte es ein hydrophiles-lipophiles Gleichgewichts (HLB)-Verhältnis von weniger als 10, vorzugsweise von 1 bis 5, aufweisen.

Vorzugsweise macht das oberflächenaktive Mittel 0,05 bis 1,5 %-Masse der gesamten Zusammensetzung aus.

Geeignete nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel sind Phospholipide, z.B. endogene Phospholipide* die Ester oder partiellen Ester von Fettsäuren mit 6 bis 22 C-Atomen, wie Capronsäure, Octoinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Oleostearinsäure und ölsäuren mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol oder dessen cyclischem Anhydrid, wie Äthylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die Hexitanhydride, die von Sorbit stammen {die unter dem Markennamen "Spans¹¹ verkauften Sorbitanester) und die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester. Gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, können verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen^ nicht-ionogenen oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan., z.B. jene, die unter den Markennamen "Arlacel C" {Sorbitansesquioleat), "Span SO" {Sorbitanmonooleat) und "Span 85" {Sorbitantrioleat) verkauft werden. Andere geeignete nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbittetraoleat, Polyoxyäthyiensorbitpentaoleat, Polyoxypropyienfnannitdioleat und Lecithin.

Zur Inhalation als Pulverformulierung können die neuen Verbindungen in fein zerteilter Form in Mischung mit einem Träger größerer Größe verwendet werden, der Teilchen beispielsweise mit einem Durchmesser von bis zu 4ϋϋ μκι aufweist;» Vorzugsweise besitzen zumindest 90 %-Masse der Teilchen der neuen Verbindungen eine tatsächliche Teilchengröße von unterhalb IQ $xm {vorgugsweise von 0,01 bis 10 μΐη) und

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zumindest 90 %-Masse der Teilchen des Trägers eine tatsächliche Teilchengröße unterhalb 400 um; zumindest 50 ^Si-Masse der Teilchen des Trägers besitzen eine tatsächliche Teilchengröße oberhalb 30 pm. Die tatsächliche Teilchengröße für Teilchen unterhalb 30 μπι kann mit einem Coulter-Zähler gemessen werden. Die tatsächliche Teilchengröße der Teilchen oberhalb 30 (im kann durch ein Alpine-Luftstrahlsieb gemessen werden.

Zweckmäßigerweise haben zumindest 95 %-Masse der Teilchen der neuen Verbindungen eine Teilchengröße im Bereich von 0,01 bis 10 um. Vorzugsweise besitzen zumindest 90 %-Masse, erwünschterweise zumindest 95 %-Masse,derselben eine tatsächliche Teilchengröße von 1 bis 10 um. Geeigneterweise haben zumindest 50 %-Masse der Teilchen der neuen Verbindungen eine tatsächliche Teilchengröße im Bereich von 2 bis 6 μπι.

Das Teilchengrößenspektrum des Trägers hängt von der besonderen Inhalationsvorrichtung ab, von der die Formulierung dispergiert wird. Es ist jedoch wünschenswert, Trägerteilchen mit einer Größe von weniger als 10 um zu vermeiden, wodurch die Anzahl der Nichtheilmittelteilchen, die tief in die Lunge eindringen, auf einem Minimum gehalten wird. Ein großer Anteil an sehr großen Teilchen kann auch im Mund ein sandiges Gefühl hervorrufen und ist daher weniger bevorzugt. Die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße kann auch Probleme beim Füllen hervorrufen, wenn Füllmaschinen verwendet werden, bei welchen eine Dosiereinheit vorgesehen ist, welche Pulver dadurch aufnimmt, daß sie von oben in ein Pulverbett eintaucht. Jedoch kann die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße das Füllen erleichtern, wenn Maschinen verwendet werden, in welchen eine Form von oben gefüllt wird, aber auch bewirken, daß die Zusammensetzung während des Transports oder der Lagerung zerfällt. Somit haben zweckmäßigerweise zumindest 95 %-Masse der Teilchen des Trägers eine tatsächliche Teilchengröße unterhalb 400 um. Vorzugsweise haben zumindest 50 %-Masse, zweckmäßigerweise zumindest 70 %-Masse, der Trägerteilchen eine tatsächliche Teilchengröße von 30 bis 150, insbesondere 30 bis 80 um.

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Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 2 bis 50 %-Masse, insbesondere 5 bis 25 %-Masse, am zweckmäßigsten 10 bis 15 %-Masse der neuen Verbindung und 50 bis 98 %-Masse/ insbesondere 75 bis 95 %-Masse, am zweckmäßigsten 85 bis 89 %-Masse Träger.

Die fein zerteilten neuen Verbindungen können im gewünschten Teilchengrößenbereich, beispielsweise unter Verwendung einer Kugelmühle, einer Fluidenergiemühle, durch Fällung oder durch Sprühtrocknung hergestellt werden. Der Träger kann durch Sprühtrocknen oder Mahlen und darauffolgendes Abtrennen der gewünschten Fraktion, beispielsweise Luftklassifizierung und/oder Sieben, hergestellt werden.

Die Pulverzusammensetzungen können durch Mischen der Bestandteile miteinander in einem oder, vorzugsweise, mehreren Iz,B* zwei) Stufen in einem Mischer, wie einem Planeten- oder anderen gerührten Mischer, hergestellt werden.

Der Träger kann ein beliebiges nicht-toxisches Material sein, das gegenüber den neuen Verbindungen chemisch inert und für Inhalation oder für Verabreichung an die Nase annehmbar ist. Beispiele von Trägern, die verwendet werden können, sind anorganische Salze, z.B. Natriumchlorid oder Kaliumcarbonat; organische Salze, z.B. Natriumtartrat oder Kalziumlaetat; organische Verbindungen, z.B. Harnstoff oder Propylidonj Monosaccharide, z.B. Lactose, Mannit, Arabinose oder Dextrosemonohydrat; Disaccharide, z.B. Maltose oder Saccharose; Polysaccharide ^ ζ,B, Stärken, Dextrine oder Dextran©. Ein besonders bevorzugter Träger ist Lactose, z.B. kristalline Lactose,

Die Pul verzusanunenset zungen werden im allgemeinen in verschlossenen Gelatine- _f Kunststoff- oder anderen Kapseln aufbewahrt. Der Behälter wird vorzugsweise bis auf weniger als etwa 80 % des Volumens _t vorzugsweise weniger als etwa 5Q % des Volumens, mit der Pulverzusammensetzung locker gefüllt.

Andererseits können die neuen Verbindungen für Inhalation in Pellet- oder Granulatform verwendet werden,

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wobei die Pellets oder das Granulat weich sind bzw. ist; dabei beträgt der Durchmesser 10 bis 1000, vorzugsweise 30 bis 500 um. Eine derartige Form ist ein Agglomerat der einzelnen Heilmittelteilchen, wobei zumindest 90 %-Masse einen Durchmesser von weniger als 10 um aufweisen.

Die weichen Pellets bzw. das weiche Granulat weist eine innere Kohärenz auf, so daß die Pellets bzw. das Granulat, wenn sie (es) in einen Behälter, beispielsv/eise eine Kapsel, unter Anwendung einer automatischen oder halbautomatischen Füllvorrichtung gefüllt werden (wird), unter Transport- und Lagerbedingungen und, wenn sie (es) innerhalb eines Behälters in der Vorrichtung, die die Pellets oder das Granulat abgeben soll, fluidisiert werden (wird), intakt bleibeiund dennoch zu Teilchen mit einer therapeutisch wirksamen Größe außerhalb des Behälters, wenn sie (es) vom Behälter entladen werden (wird), gebrochen werden können.

Es wurde gefunden, daß zufriedenstellende weiche Pellets bzw. Granulat zur Verwendung in Einblaseapparaten der Art, wie sie in der GB-PS 1 182 779 beschrieben sind (im Handel unter dem Markennamen "Spinhaler" erhältlich) und durch Inhalation durch Menschen pulverisiert werden, eine mittlere Größe von 50 bis 250 um, vorzugsweise von 120 bis 160 μτη, insbesondere von etwa 140 \xm, aufweisen.

Bestimmte der neuen Verbindungen, Mischungen und Formulierungen der vorliegenden Erfindung können bei der Verwendung verunreinigt oder abgebaut werden. Daher können die Verbindungen mit einem oder mehreren Konservierungs- oder Sterilisierungsmitteln, beispielsweise zur Verwendung in flüssigen Mehrfachdosisformulierungen, gemischt werden. Andererseits können die Verbindungen derart verpackt werden, daß eine Verunreinigung oder ein Abbau vermieden wird, d.h. sie können in verschlossenen Behältern verpackt werden, die als Einzeldosis bestimmt sind, z.B. eine Kapsel, ein Sachet, eine Phiole, eine Ampulle u.dgl., oder sie können in einem opaken oder gefärbten Behälter verpackt werden, um Abbau durch Licht zu verhindern.

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Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1: Dinatriura-6—chlor-4-oxo-1ü-propyl-4H-pyrano[3,2-q]-chinolin-2,8-dicarboxylat

a) Äthyl-6-chlor-8-methoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]-chinolin-2-carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von 1 g Äthyl-4,6-dioxo-8-methoxycarbonyl-10-propyl-4H,6H-pyranö{3,2-gjchinolin-2-carboxyLat in 2G ml trockenem Benzol wurden tropfenweise unter Rühren 1,32 ml Phosphorylchlorid zugesetzt. Dann wurde das Ganze bei Umgebungstemperatur 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, in Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, wobei ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. Es wurden 0,62 g der im Titel genannten Verbindung als hellbrauner kristalliner Feststoff erhalten, Fp. 176 bis 178°C. Analyse:

Berechnet für C_0nH₁₀ClNO,: C 59,5, H 4,5, N 3,5, Cl 8,8 % gefunden? C 59,4, H 4,8, N 3,4, Cl 8,5 %.

NMR-Spektroskopie bestätigte ebenfalls die Herstellung der im Titel genannten Verbindung.

b) 6-Chlor-4-oxG-10-propyl-4H-pyrano{3,2-gjchinolin-2,B-dicarbonsäure

1 f313 g M.thyl-6-chlGr-fl-ajethoxycarbonyl-4-σχο-Ιöpropyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat wurden in 300 ml am Rückfluß gehaltenem Methanol suspendiert und 65 ml 0,,1M Natriumhydroxydlösung wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Ganze wurde dann 10 min am Rückfluß gehalten, abgekühlt, in Wasser gegossen und angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Xthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, wobei 1,05 g der rohen im Titel genannten Verbindung als gelber Feststoff erhalten

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wurden. Dieser gelbe Feststoff wurde in Natriumbicarbonatlösung gelöst und filtriert und das Filtrat wurde angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,77 tj dor im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 340⁰C. Analyse:

Berechnet für C₁TH₁-ClNO₄.: C 56,4, H 3,3, N 3,87 % gefunden: C 56,0, H 3,7, N 3,87 %.

NMR-Spektroskopie bestätigte ebenfalls die Herstellung der Titelverbindung.

c) Dinatrium-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,629 g 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure, in Wasser suspendiert, wurden mit 0,292 g Natriumbicarbonat behandelt und gerührt, bis vollständige Lösung auftrat. Die Lösung wurde filtriert und dann mit Aceton behandelt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₀ClNa₂NO₆ .7,4 % K₃O: C 46,6, H 3,1, N 3,1, Cl 7,9 % gefunden: C 46,6, H 2,9, N 3,0, Cl 8,2 %.

NMR-Spektroskopie bestätigte ebenfalls die Herstellung der Titelverbindung.

Beispiel 2: Dinatrium-6-methoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

a) A'thyl-e-methoxy-e-inethoxycarbonyl^-oxo-IO-propyl^H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat

0,053 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in öl) wurden mit trockenem Äther gewaschen und dann in 10 ml trockenem Dimethylformamid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre suspendiert. 0,39 g Äthyl-8-methoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat wurden in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und dann tropfenweise unter Rühren zu der obigen Natriumhydridsuspension zugesetzt. Das Ganze wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, 0,23 ml

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Jodmethan wurden tropfenweise zugesetzt und das Rühren weitere 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Ganze wurde dann in Wasser gegossen, in Äthylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt; dabei wurde ein gelber Feststoff erhalten, der aus Cyclohexan/Dichloräthan-Mischung umkristallisiert wurde. Es wurden 0,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 180 bis 182⁰C.

b) 6-Methoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

2,355 g des Produktes von Stufe (a) wurden in

400 ml Methanol unter Rückfluß und Rühren suspendiert, worauf 122 ml n/l 0 Natriumhydroxydlösung tropfenweise zugesetzt wurden. Die Lösung wurde nach dem Zusatz weitere 5 min am Rückfluß gehalten, abgekühlt und dann in 500 ml Wasser gegossen und angesMiaert, Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,7 g der Bissäure erhalten wurden.

1,7 g Bissäure wurden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 0,8 g Natriumbicarbonat behandelt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei 1,2 g Bisnatriumsalz erhalten wurden. Dieses wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit ümkehrphase unter Verwendung von Methanol/wässerigem Ammoniumacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Das als Lösung des Ammoniumsalzes erhaltene Produkt wurde mit Salzsäure behandelt und die ausgefällte Bissäure durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,488 g des gewünschten Produktes erhalten wurden, Fp. 273°€iZers.K

c) Dinatrium-6-iF.ethoxy-4-oxo-1ö-propyl-4H-pyranoί3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

G,4G8 g des Produktes von Stiafe {h) wurden in 8G ml Wasser mit einem Gehalt von 0,192 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei 0,425 g der im Titel genannten Verbindung

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erhalten wurden.

Analyse:

Berechnet für C₁₀H₁,Na₀NO^.14,6 % H₀O: C 46,1, H 4,4, N 3,0 %

gefunden: C 46,1, H 4,5, N 2,5 %.

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Beispiel 3: 6-Methylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Dimethyl-1-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)-aminofumarat

19g 4-Amino-2-hydroxy-3-propylacetophenon und

14,5 ml (16,8 g) Dimethylacetylendicarboxylat in 200 ml Äthanol wurden 7 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 36,4 g des Produktes als öl erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR und MS bestätigt.

b) Methyl-ö-acetyl-T-hydroxy-e-propyl-^-oxo^H-chinolin-^- carboxylat

30 g des Produktes von Stufe (a) wurden am Rückfluß zu 300 ml Diphenylather zugesetzt, Die Reaktionsmischung wurde weitere 5 min nach dem Zusatz am Rückfluß gehalten, abgekühlt und in ein großes Volumen 60-80^c Petroläther gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei 20 g brauner Feststoff erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus einem großen Volumen Cyclohexan wurde ein Material mit einem Fp. von 163 bis 170^eC erhalten.

c) Methyl-€-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propylchinolin-2-carboxylat

3 g {Q,QQ99 Mol) des Produktes von Stufe (b) wurden in 50 ml trockenem Benzol gelöst, mit 2,5 ml Phosphorylchlorid behandelt und 1 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert, darauf mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 2,8 g eines gelb-braunen Feststoffes erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan wurden gelbe Nadeln mit einem Fp. von 163 bis 164^eC erhalten.

U) S-Acetyl-7-hydroxy-4-^ethylarai^o-8-propylchinolin-2-c arboiisäure

8,9 g des Produktes von Stufe {<:} wurden mit 33 % Masse/Masse Methylamin in Äthanol (100 ml) behandelt und in einem Autoklaven 17 h lang auf 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in eine Mischung von

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Wasser und Äthylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 9,0 g N-Methyl-T-hydroxy^-methylamino-e- [ (1 -methylimino) -äthyl] e-propylchinolin^-carboxamid erhalten wurden.

7,0 g des Amids wurden mit 350 ml 70 %iger Schwefelsäure behandelt und 3/4 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und wässeriges Ammoniak unter Eiskühlen bis auf einen pH-Wert von 7 zugesetzt. Das gelatinöse Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.

e) Äthyl-e-acetyl^-hydroxy^-methylamino-e-propylchinolin-2-carboxylat

6,4 g des Rohproduktes von Stufe (d) in 500 ml Äthanol, das vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden war, wurden 1 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit 880 Ammoniak basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Dann wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 8,0 g eines gelben Feststoffes verblieben. Dieser Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 3,8 g gelbe Nadeln mit einem Fp. von 219 bis 220⁰C erhalten.

f) Diäthyl-6-methylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

3,6 g des Produktes von Stufe (e) und 14 g Diäthyloxalat, gelöst in 150 ml trockenem Dimethylformamid, wurden zu mit Äther gewaschenem 50 %igen Natriumhydrid in öl (2,3 g) , suspendiert in 120 ml trockenem Dimethylformamid, unter Stickstoff und unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h lang gerührt und dann in Wasser gegossen, mit Eisessig angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, worauf mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein öl verblieb, das in 300 ml Äthanol, welches vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden

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war, gelöst und dann 15 min am Rückfluß gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit 880 Ammoniak basisch gemacht und der ausgefällte Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4,1 g Produkt erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden 2,9 g kristallines Produkt mit einem Fp. von 235 bis 237⁰C erhalten.

g) Dinatrium-6-methylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

1,932 g des Produktes von Stufe (f) wurden am Rückfluß in 200 ml Methanol unter tropfenweisem Zusetzen von 9,38 ml η Natriumhydroxydlösung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 h am Rückfluß gerührt, abgekühlt und filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und filtriert und das Filtrat wurde mit einem großen Volumen Aceton behandelt, bis die Ausfällung beendet war. Das Bisnatriumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei 1,55 g Produkt erhalten wurden. Analyse:

Berechnet für C^H^Na^Og.e^O % H₃O; C 49,7, H 4,1, N 6,4 % gefunden: C 49,7, H 4,5, N 6,4 %.

Beispiel 4: 6-A'thylthio-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-ί 3/2-gj chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Methyl-e-acetyl^-äthylthio^-hydroxy-S-propylchiTiolin^- earboxyIat

1,0 g Methyl-6-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propylchii5Olin-2-carboxylat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Natriumthioäthoxyd (hergestellt durch Zusetzen von 0,773 g Äthanthiol zu 0,6 g 50 % Natriumhydrid in ϋΐ in 3Ö ral trockenem Dimethylformamid uster Stickstoff! zugesetzt. Die purpurne Lösung wurde 2 h lang gerührt, in Kthylacetat gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurden

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0,8 g des gewünschten Produktes erhalten, das aus Cyclohexan umkristallisiert wurde. Es wurden 0,52 g gelbe Nadeln erhalten,Fp. 193 bis 195°C.

b) Äthyl-6-äthylthio-8-methoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat

2,7 g des Produktes von Stufe (a) wurden nach dem in Beispiel 3(f) beschriebenen Verfahren in 2,35 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines blaßgelben Feststoffes übergeführt. Die Struktur wurde durch NMR und MS bestätigt.

c) Dinatrium-6-äthylthio-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g] chinolin-2,8-dicarboxylat

1,958 g des Produktes von Stufe (b) wurden nach dem in Beispiel 3(g) beschriebenen Verfahren in 1,3 g der im Titel genannten Verbindung übergeführt. Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₅Na₂NO₆S₁H₃O: C 50,8, H 3,8, N 3,1, S 7,1 % gefunden: C 51,1, H 4,1, N 2,9, S 6,9 %.

Beispiel 5: Diäthyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

1,0 g Methyl-6-acetyl-4-chlor~7-hydroxy-8-propylchinolin-2-carboxylat und 3,7 ml Diäthyloxalat in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 0,65 g mit Äther gewaschenem 50 %igen Natriumhydrid, suspendiert in 25 ml trockenem Dimethylformamid, unter Stickstoff und unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, in Äthylacetat gegossen und wässerige Essigsäure wurde zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in 100 ml trockenem Dioxan gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung 20 min lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gegossen, gut mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit 40-60° Petroläther zer-

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rieben, wobei 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR und MS bestätigt. Das Produkt wurde unter Anwendung der in den Beispielen 1(b) und (c) beschriebenen Methoden in die freie Säure und das Dinatriumsalz übergeführt.

Beispiel 6: 6-Brom-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-gJ-chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Dimethyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

Eine Aufschlämmung von 9,0 g (0,026 Mol) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure wurde gerührt und 45 min in 300 ml Methanol am Bückfluß erhitzt, während welcher Zeit HCl-Gas in die Mischung eingeleitet wurde. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die vorhergehende Behandlung weitere 2 h wiederholt. Nach Abkühlen wurde unlösliches Material abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 6,4 g {66 %) der im Titel genannten Verbindung als gelber Feststoff erhalten wurden. Masse— und NMR-Spektren bestätigten die Struktur^

b) Dimethy1-6-brom-4-oxo-10-propy1-4H-pyrano{3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

Eine Lösung von 5,5 g (0,0148 Mol) des Dimethylesters von Stufe (a) und 8,5 g (0,0296 Mol) Phosphorylbromid in 300 ^l 1,2-Dichloräthan wurde 3 h am Rückfluß gerührt und erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung in Methanol gegossen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit Wasser, verdünnter NaHCO₃-Lösung und wieder ^it Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert trnd eingedampft, wobei die erwünschte, im Titel genannte Verbindung als rosa Feststoff zurückblieb. Dieser Feststoff wurde durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt» wobei 4_f5 g eines braungefärbten Produktes erhalten wurden, Fp. 179 bis 18Q°C {IQ %).

c) 6-BrOm^-OXo-1Q-propyl-4H-pyranof 3, 2-g] chinolin-2,8-d i carbonsäure

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Eine Lösung von 3,8 g (8,75 mMol) des Dimethylesters von Stufe (b) wurden nach dem in Beispiel 2 (d) beschriebenen Verfahren in 2,4 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes übergeführt. Masse- und NMR-Spektren stimmten mit der gewünschten Struktur überein. Analyse:
Berechnet für C₁^H₁₀BrNO,-.1/2H₀O: C 49,1, H 3,15, N 3,37 %

1 / 1 2. D Δ

gefunden: C 49,0, H 3,4, N 3,05%.

d) Dinatrium-6-brom-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

2,166 g (5,22 mMol) des Produktes von Stufe (c) wurden langsam zu einer Lösung von 0,876 g (10,44 mMol) Natriumbicarbonat in 35 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei 2,23 g (93 %) des gewünschten Salzes als brauner Feststoff erhalten wurden. Das NMR-Spektrum stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
Analyse:

C₁₇H₁₀BrNNa₃O₇.3,6% H₂O: C 43,7, H 2,56, N 3,0 % gefunden: C 44,1, H 2,9, N 2,7%.

Beispiel 7: Dinatrium-6-methyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

a) +2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl)-phenylamino-4-oxopentansäure

37,2 g 4-Amino-2-hydroxy-3-propyl-phenyläthanon wurden auf einem Dampfbad geschmolzen und es wurden 20,0 g E-4-Oxo-pent-2-ensäure zugesetzt. Dann wurde die Mischung 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, wobei 53 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Eine 1 g-Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und bei vermindertem Druck und 70⁰C 5 h lang getrocknet, wobei 0,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 146 bis 148°C.

b) 6-Acetyl-7-hydroxy-4-methyl-8-propylchinolin-2-carbonsäure

Zu 50,0 g des Produktes von Stufe (a), fein gemahlen, wurden 500 ml Polyphosphorsäure unter starkem Rühren zuge-

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setzt. Die Mischung wurde 15 min am Dampfbad erhitzt, dann in eine Eiswasser/Äthylacetatmischung gegossen und 1 h lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Bicarbonatlösung wurde angesäuert, und in Äthylacetat extrahiert, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das flüchtige Material im Vakuum entfernt, wobei 16,5 g der rohen, im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Eine 1 g-Probe wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,7 g der reinen, im Titel genannten Verbindung in Form orangefarbener Nadeln erhalten wurden, Fp. 125 bis 127⁰C.

c) Äthyl-e-acetyl^-hydroxy-'i-methyl-S-propyl-chinolin^- carboxylat

6,5 g des Produktes von Stufe tb) wurden in 500 ml trockenem Äthanol gelöste Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde dann in diese Lösung geblasen, bis eine gesättigte Lösung entstand. Diese Lösung wurde 1 1/2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Bei teilweiser Entfernung des Lösungsmittels wurde ein gelber Feststoff erhalten, der aus der Lösung auskristallisierte. Dieser wurde abfiltriert, wobei 1,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Pp. 150 bis 151⁰C.

dj Diä'fchyl-6-methyl-4-oxo-i Q-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,8 g NatriuKEjetall wurden zn 100 ml trockenem Äthanol 2tsgesetzt und dann auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Reaktion beendet war. Eine Suspension von 4_f9 g des Produktes von Stufe <c) und 8,5 ml Diäthyloxalat in 25Q ml trockeneis Äthanol wurde rasch zu der oben gebildeten Natriumäthoxydlösung zugesetzt. Das Erhitzen wurde 15 min fortgesetzt und die Mischung dann in Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und in Chloroform extrahiert. Diese Lösung wurde

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unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das flüchtige Material im Vakuum entfernt, wobei ein öl erhalten wurde.

Eine gesättigte Lösung von 250 ml äthanolischem Chlorwasserstoff wurde zum öl zugesetzt und die Mischung 30 min am Rückfluß gehalten, dann in Wasser gegossen, in Äthylacetat extrahiert, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das flüchtige Material im Vakuum entfernt, wobei ein orangebrauner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde chromatographisch unter Verwendung von Silikagel als stationäre Phase und einer 1:1 Mischung von 40-60° Petroläther und Diäthyläther als Eluierungsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus 80-100°C Petroläther umkristallisiert, wobei 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 165 bis 168°C.

e) 6-Methyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

Zu einer gerührten Lösung von 0,94 72 g des Produktes von Stufe (d) in 200 ml Äthanol auf einem Dampfbad wurden 48,8 ml 0,105 M NaOH zugesetzt. Das Erhitzen wurde 1 1/2 h fortgesetzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das flüchtige Material unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene öl wurde in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und überschüssiges Aceton zugesetzt, was zur Ausfällung des Bisnatriumsalzes führte. Das Salz wurde in Wasser gelöst, angesäuert und in Äthylacetat extrahiert, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das flüchtige Material wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,3 g der reinen, im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 252 bis 254⁰C.

f) Dinatrium-6-methyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

1,0 g des Produktes von Stufe (d) wurden nach dem in Beispiel 3 (g) beschriebenen Verfahren in 0,75 g der im Titel genannten Verbindung übergeführt.

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Analyse:

C₁„Η.,NNa-O,.1,5 Mol H„0 (6,6 %): C 52,4, H 3,9, N 3,4 % Io Io Ι. ο ί

gefunden: C 52,4, H 3,9, N 3,4 %.

NMR-Spektroskopie bestätigte die Bildung der im Titel genannten Verbindung.

Beispiel 8: 4,6~Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,7-dicarbonsäure

a) Diäthyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,7-dicarboxylat

Eine Mischung von 1,5 g (0,00545 Mol) Äthyl-7-amino-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat, 1,17 g (1,1 ml, 0,00545 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat und 20 ml trockenem Toluol wurde 16 h gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt. Weitere 0,5 ml Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zugesetzt und die Mischung 20 h am Rückfluß erhitzt. Flüchtige Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand während 5 min bei 25⁰C zu 40 ml vorerhitztem Diphenyläther zugesetzt. Diese Mischung wurde 1 h am Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und in 40-60° Petroläther gegossen. Unlösliches Material wurde abfiltriert, mit 40-60^e Petroläther gewaschen, mit Äther gekocht und aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,38 g der im Titel genannten Verbindung als blaßbrauner Feststoff erhalten wurden, Fp. 232 bis 234°C.

b) 4,6-Dioxo-1G-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-gj chinolin-2 _f 7-dicarbonsäure

Eine Lösung von 2,95 g {0,0074 Mol) Produkt der Stufe (a) und 25 ml 47 %iger wässeriger Bromwasserstoffsäure in 100 ml Eisessig wurde 6 h am Rückfluß erhitzt arid dann abkühlen gelassen, wobei in zwei Ausbeuten die im Titel genannte Verbindung als lederfarbener Feststoff erhalten wurde {2,29 g), der im Vakuum rigoros getrocknet wurde, um restliche Essigsäure zu entfernen. NMR- und MasseSpektroskopie bestätigten die Struktur des Produktes.

c) Dinatrium-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-gJ chinolin-2,7-dicarboxylat

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1,5 g (0,00437 Mol) des Disaureproduktes von Stufe (b) wurden nach dem in Beispiel 1 (c) beschriebenen Verfahren in 1,22 g des Dinatriumsalzes in Form eines lederfarbenen Pulvers übergeführt.
Analyse:

Berechnet für C_{1 ?}H₁ .,NNa₃O₇.5, 1 % H₃O: C 50,0, H 3,3, N 3,4 % gefunden: C 50,0, H 3,7, N 3,2 %.

Beispiel 9: Dinatrium-6-chlor-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyrano [3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

a) Diäthyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

3,9 g 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure wurden nach dem in Beispiel 6(a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Äthanol in 3,0 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines gelben Pulvers übergeführt, Fp. 211 bis 213°C.

b) Diäthyl-4-oxo-6-(prop-2-enyloxy)-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

3,0 g des Produktes von Stufe (a), 1,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,26 g (0,902 ml) Allylbromid in trockenem Dimethylformamid wurden 17h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das ausgefällte Produkt durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 3,0 g der im Titel genannten Verbindung als blaßgelbes Produkt erhalten wurden, Fp. 151 bis 153°C.

c) Diäthyl-4,6-dioxo-7-(2-propenyl)-10-propyl-4H,6H-pyrano-[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

0,5 g des Produktes von Stufe (b) in 5 ml Diäthylanilin wurden 1 1/2 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in 60-80° Petrolä'ther gegossen und das ausgefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt, gut mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden 0,14 g gelbe Kristalle erhalten, Fp. 137 bis 139°C.

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-J-S-

d) Diäthyl-4,6-dioxo-7,10-dipröpyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,5 g des Produktes von Stufe (c) wurden in 50 ml Äthanol gelöst, mit 0,1 g 5 % Pd/C behandelt und bei einem Druck von etwa 3 bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei 0,4 g des gewünschten Produktes erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wurde ein Material mit einem Fp. von 127 bis 13O⁰C erhalten.

e) Diäthyl-6-chlor-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

1,8 g des Produktes von Stufe (d) in 100 ml trockenem Benzol wurden mit 1,12 ml Phosphoroxychlorid behandelt und 6 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Äthylacetat behandelt und gut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,7 g Rückstand erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus 60-80° Petroläther wurden 1,16 g des gewünschten Produktes erhalten, Fp. 145 bis 147°C.

f) 6-Chlor-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-d!carbonsäure

28,9 ml 0,1 η Natriumhydroxyd wurden tropfenweise zu 0,646 g des Diesterproduktes von Stufe {e) in 100 ml am Rückfluß gehaltenem Methanol während 15 min unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 h am Rückfluß gehalten und gerührt und die Lösung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und angesäuert. Die ausgefällte Säure wurde durch Filtrieren gesammelt» mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei ϋ,4 g des gewünschten Produktes erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 0,24 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 204⁰C (Zers.).

g) Dinatrium-6-chlor-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

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294365a

Das Produkt von Stufe (f) wurde nach dem in Beispiel 3(g) beschriebenen Verfahren in 0,668 g der gewünschten Verbindung übergeführt.
Analyse:

C„_nK_1cClNNa_o0_c.8,53% H₀O: C 49,03, H 4,22, N 2,86, Cl 7,25 % ZU Io έ ο λ

gefunden: C 49,03, H 4,27, N 2,96, Cl 7,24 %.

Die Produkte der Stufen (b), (c) und (d) können zu den freien Säuren hydrolysiert werden.

Beispiel 10: 7-Chlor-5-methoxy-4-oxo-4H-pyrano-[3,2-h]chinolin-2,9-dicarbonsäure

a) N-(3-Acetyl-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-acetamid

12,9 g 1-(3-Amino-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-äthanon wurden zu einer Mischung von 3 ml Essigsäure und 20 ml Wasser zugesetzt und auf 60⁰C erhitzt. 9,5 ml Acetanhydrid wurden dann zugegeben und das Ganze 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und in Äther extrahiert, worauf unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet wurde; nach Filtration wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, wobei ein goldbrauner Feststoff erhalten wurde, der mit Chloroform zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Es wurden 3,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 160 bis 162⁰C.

b) Äthyl-8-amino-6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat

1,4 g Natrium wurden mit 150 ml Äthanol umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und stark gerührt und zu dieser Lösung wurde eine Aufschlämmung von 3,5 g des Produktes von Stufe (a) und 5,4 ml Diäthyloxalat in 50 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h am Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und die wässerige Lösung in Äthylacetat extrahiert, wonach mit wenig Wasser gewaschen und unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren ergab ein öl, dem 3 ml konz.Salzsäure und 100 ml Äthanol zugesetzt wurden. Diese Lösung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, wobei 2,3g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR-und

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Massespektroskopie bestätigten die Struktur.

c) Dimethyl-(5-methoxy-2-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl)-amino-but-2-en-i,4-dioat

Zu 2,3 g des Produktes von Stufe (b) wurden 200 ml Äthanol und 1,3 ml Dimethylacetylendicarboxylat zugesetzt. Das Ganze wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden dann im Vakuum entfernt, wobei ein klebriger gelborangefarbener Feststoff erhalten wurde, der mit einer Mischung von Petroläther und Diäthyläther zerrieben wurde. Der erhaltene Feststoff wurde unter vermindertem Druck filtriert, wobei 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR- und Massespektroskopie bestätigten die Struktur.

d) Methyl-5-methoxy-2-äthoxycarbonyl-4,7-dioxo-4H,7H-pyrano-[3,2-h]chinolin-9-carboxylat

Zu 50 ml am Rückfluß gehaltenem Diphenyläther wurden 1,8 g des Produktes von Stufe ic) zugesetzt. Es wurde weitere 5 min am Rückfluß gehalten und dann die Mischung abkühlen gelassen. Petroläther wurde zugesetzt und das ausgefällte Produkt unter vermindertem Druck filtriert und mit ein wenig Diäthyläther gewaschen, wobei 1,0 g der rohen, im Titel genannten Verbindung erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde mit einer Mischung von heißem Xthylacetat und Chloroform zerrieben, unter vermindertem DrucJc filtriert und getrocknet. Das Material wurde aus Toluol umkristallisiert und im Vakuum bei 89°C über Phosphorpentoxyd 4 h lang getrocknet, wobei 0,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 260 bis 261^eC.

m) Äthy 1-T-ch.Ior-5-äsethöxy-9-sjethoxyear bony 1 -4-oxo-4fl-pyrano-13 ₁ 2-h]chinolin-2-carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von 1 g des Produktes von Stufe (d) in trockenem Dichloräthan wurde 1 ml Phosphorylchlorid zugesetzt und das Ganze 7 h bei Raumtemperatur gerührt.

1 ml Phosphorylchlorid wurde zugesetzt und das Rühren weitere

2 Tage fortgesetzt. Der Kolbeninhalt wurde vorsichtig in Wasser gegossen, in Chloroform extrahierte mit Aktivkohle behandelt und unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet. Dem Filtrat

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wurde ein wenig Silikagel zugesetzt, worauf wieder filtriert wurde. Dann wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, wobei 0,4 g der im Titel genannten Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. NMR-Spektroskopie und Massespektroskopie bestätigten die Struktur.

f) 7-Chlor-5-methoxy-4-oxo-4H-pyrano[3,2-h]chinolin-2,9-dicarbonsäure

Zu 2,6 g des Produktes von Stufe (e) in 20 ml Eisessig wurden 5,2 ml konz.Salzsäure zugesetzt und das Ganze 3 h auf einem Dampfbad erhitzt, während welcher Zeit langsam ein Feststoff aus der Lösung kristallisierte. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der kristallisierte Feststoff abfiltriert, dreimal mit Eisessig und zweimal mit Diäthylather gewaschen. Der erhaltene blaßgelbe Feststoff wurde über Natriumhydroxydpellets bei 9O⁰C unter einem vermindertem Druck von 133 Pa 2 1/2 h getrocknet, wobei 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR-Spektroskopie bestätigte die Struktur.

g) Dinatrium-7-chlor-5-methoxy-4-oxo-4H-pyrano[3,2-h]chinolin-2,9-dicarboxylat

0,7316 g des Produktes von Stufe (f), in Wasser suspendiert, wurden mit 0,45 g Natriumbicarbonat behandelt und gerührt, bis vollständige Auflösung auftrat. Die Lösung wurde mit reinem Aceton behandelt und abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck bei 80⁰C 4 h lang getrocknet, wobei 0,38 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Analyse:

Berechnet für C₁₅H₆ClNa₂NO₇5,26% H₃O: C 43,4, H 2,1, N 3,4, Cl 8,5 % gefunden: C 43,4, H 2,04, N 3,2, Cl 8,4 %.

NMR-Spektroskopie bestätigte ebenfalls die Herstellung der im Titel genannten Verbindung.

Beispiel 11: 6-Chlor-4-oxo-10-(prop-2-enyl)-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

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a) Äthyl-8-(prop-2-enyl)^-
carboxylat

20 g 1-[4-Acetylamino-3-(prop-2-enyl)-2-hydroxyphenyl) äthanon und 30,95 g (28,7 ml) Diäthyloxalat wurden zu einer vorher gebildeten Lösung von Natriumäthoxyd (gebildet durch Zusetzen von 9,7 g Natrium zu 243,4 ml trockenem Äthanol) unter Rühren zugesetzt.

Die Reaktionsmischung wurde 3 h am Rückfluß gerührt, abgekühlt und dann in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert, getrocknet, xmd unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der gelbe verbleibende Feststoff wurde in 324,5 ml frischem, trockenem Äthanol gelöst, 3,25 ml konz.Salzsäure wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung 17 h lang am Rückfluß gehalten. Das Ganze wurde in 1,5 1 Wasser gegossen, in Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand mit 40-60° Petroläther zerrieben, wobei 19,6 g eines braunen kristallinen Feststoffes erhalten wurden. Eine 1,0 g-Probe des Rohproduktes wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei ein kristalliner Feststoff erhalten wurde, Fp. 142,5 bis 143°C.

b) Dimethyl-N-i2-äthQxyaärbonyl-4-oxo-8-<prop-2-enyl)-4H-1-benzopyran-7-yl)-2-aminobut-2-en-1_r4-dioat

18,6 g des Produktes von Stufe ta) und 11,95 g Π Qf86 ml) Diraethylaoetylendicarboxylat in 148 ml Äthanol wurden miteinander 17 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf 10°C gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 15,8 g Produkt erhalten wurden. Eine 0,9 g-Frobe wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei ein kristalliner Feststoff erhalten wurde, Fp. 148 bis 148,5⁰C.

cj Äthyl-8-methoxycarbonyl-4,6-dioxo-1{)-iprop-2-enyl)-4H,6H-pyrajao{3,2-g]chinolin-2-carboxylat

14^0 g des Produktes von Stufe <b| wurden unter Rückfluß tind "unter Rühren zu 200 ml Diphenylether zugesetzt.

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Die Reaktionsmischung wurde weitere 5 min am Rückfluß gehalten, abgekühlt und in 2,0 1 60-80° Petroläther gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3,5 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Analyse:

Berechnet für C₂₀H₁₇NO₇: C 62,5, H 4,7, N 3,6 % gefunden: C 62,5, H 4,5, N 3,6 %.

d) Xthyl-6-chlor-8-methoxycarbonyl-4-oxo-10- (prop-2-enyl)-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat

2,9 g des Produktes von Stufe (c), 2,33 g (1,4 ml) Phosphorylchlorid und 174,1 ml trockenes Dichlormethan wurden 6 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Das Rohprodukt wurde an einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform-Äthylacetat (15:1) als Eluierungsmittel eluiert und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,12 g Produkt in Form dunkelgelber Nadeln erhalten wurde, Fp. 197 bis 198°C.

e) Dinatrium-6-chlor-4-oxo-10-(prop-2-enyl)-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

24,9 ml 0,1M Natriumhydroxydlösung wurden tropfenweise zu 0,5 g des Produktes von Stufe (d) in 100 ml am Rückfluß gehaltenem reinen Methanol unter Rühren zugesetzt. Das Ganze wurde nach dem Zusatz weitere 10 min am Rückfluß gehalten, das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und die im Titel genannte Verbindung durch Ausfällung durch Zusetzen von Aceton erhalten. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 6O⁰Cgetrocknet, wobei 0,37 g eines dunkelgelben Feststoffes erhalten wurden.
Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₈ClNNa₂O₆.3,99%^O:C 48,59, H 2,34, N 3,3, Cl 8,7 % gefunden: C 48,53, H 2,44, N 3,04, Cl 8,4 %.

NMR-Spektroskopie bestätigte ebenfalls die Anwesenheit der im Titel genannten Verbindung.

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Beispiel 12: 4-Chlor-1O-oxo-1OH-pyrano[2,3-h]chinoline ,8-dicarbonsäure

a) Äthyl-5-amino-^-oxo-^H-benzopyran^-carboxylat

10 g (38,022 mMol) Äthyl-5-nitro-4-oxo-4H-benzopyran-2-carboxylat in 250 ml Äthanol wurden zu 1 g 5 % Pd/C in 50 ml Äthanol in einem Hydrierungsbehälter zugesetzt. 2 Tropfen konz.Salzsäure wurden dann zu der obigen Mischung zugegeben. Darauf wurde die Mischung bei etwa 3 bar Druck bei Raumtemperatur 2 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch eine Filterhilfe abfiltriert, worauf mit Chloroform gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 8,1 g (91,5 %) eines gelben Feststoffes erhalten wurden. NMR- und Massespektren bestätigten, daß die gewünschte Verbindung hergestellt worden war.

b) 8-Äthoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4,10-dioxo-4H,1OH-pyrano{2,3-h]chinolin

6,1 g (26,18 mMol) des Produktes von Stufe (a) und "\1i g {77,46 mMol) Dimethylacetylendicarboxylat wurden 7 h lang in 180 ml Äthanol erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Hälfte des ursprünglichen Volumens an Äthanol wurde entfernt und die konzentrierte Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einem großen Volumen Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 8,5 g (86 %) eines gelben Feststoffes erhalten wurden.

8,5 g (22,66 mMol) des Feststoffes wurden langsam zu 90 ml vorerhitztem (240^C) Diphenylether unter N- und unter Rühren zugesetzt» Mach dsm Zusetzen wurde die Mischung 15 isin auf Rückfluß gebracht. Die Mischung wurde abgekühlt und in 200 ml 40-60° Petroläther gegossen, wobei 4 g (51,3 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgrauer Feststoff erhalten wurden, Fp. 166 bis 17Q°C,

c) e-Äthoxycarbonyl^-chlor-^-methoxycarbonyl-IO-oxo-IOH-pyranoi2,3-h]chinolin

1,3 g (3,79 mMol) des Produktes von Stufe (b) und 0,69 ml Phosphory!chlorid in 80 ml trockenem Dichloräthan

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• SS-

wurden 15 min am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und mit Wasser behandelt. Die Mischung wurde mit Dichloräthan extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde im Vakuum über P₂ ⁰S ^ei 5O⁰C getrocknet, wobei 0,9 g (66 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Analyse:

Berechnet für 1,1% H₃O: C 55,8, H 3,4, N 3,6 % gefunden: C 55,8, H 3,6, N 3,4 %.

d) Dinatrium-4-chlor-iO-oxo-1OH-pyrano[2,3-h]chinolin-2,8-dicarboxylat

16,4 ml 0,1 η Natriumhydroxyd wurden langsam zu einer siedenden Lösung von 1,3 g (3,6 mMol) des Produktes von Stufe (c) in Methanol zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde die Mischung weitere 15 min am Rückfluß belassen. Die Mischung wurde abgekühlt und zu einem großen Volumen von Aceton zugesetzt, wobei ein feiner rosa Niederschlag erhalten wurde. Dieser wurde abfiltriert und der erhaltene Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,6 g (46 %) der im Titel genannten Verbindung als blaßrosa Feststoff erhalten wurden. Berechnet für 9,75 % H₃O: C 40,8, H 2,48, N 2,75, Cl 7,3 % gefunden: C 40,4, H 2,75, N 2,7, Cl 7,2 %.

Beispiel 13: N-(2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl] -äthyl) -1,1 -dimethyläthylammonium-natrium-ö-chlor^- 0x0-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,284 g N-(2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl]-äthyl)-1,1-dimethylamin, 0,0997 g reines Natriumbicarbonat und 0,452 g 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure mit einem Gehalt von 5,2 % Wasser wurden in 20 ml pharmazeutisch reinem Wasser vereinigt und gerührt, bis völlige Lösung erzielt war. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, wobei 0,6 g der im Titel genannten Verbindung als gelber Feststoff erhalten wurden. Analyse:

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Berechnet für C₃₀H₃₂ClN₂NaO₉.6,4%H₂O: C 54,3, H 5,27, N 4,22, Cl 5,4 % gefunden: C 54,27, H 5,72, N 4,63, Cl 6,0 %.

Beispiel 14: Kalzium-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,5 g Dinatrium-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-{3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat wurden in 1 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 0,05 g wasserfreiem Kalziumnitrat in 5 ml Methanol wurde zugesetzt. Nach Rühren während 1 h wurde der Niederschlag gesammelt und gut mit Wasser gewaschen. Bei Trocknen im Vakuum wurden 0,27 g der im Titel genannten Verbindung als gelber Feststoff erhalten. Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₀CaClNo₆-SH₂O: C 41,57, H 4,12, N 2,85, Cl 7,2 % gefunden: C 41,57, H 4,03, N 3,13, Cl 7,1 %.

Beispiel 15: 6-Äthylsulfinyl- (und 6-Äthylsulfonyl)-4-oxo-1G-propyl-4H-pyranoi3,2-g]-chinolin-2_y8-dicarbonsäure a) 0,9 g Äthyl-6-äthylthio-8-methoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-.4H-pyrano{3_/2-gJchinolin-2-carbGxylat wurden in 5G ml Dichlormethan aufgenommen und mit 2,5 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt.Nach Rühren bei Raumtemperatur während 3 Tagen wurden die suspendierten Feststoffe abfiltriert und die Lösung wurde gut mit gesättigter Natriuinbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,68 g eines braunen Rückstandes erhalten wurden.

Dieser Rückstand wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie in seine Komponenten getrennt. Es wurden zwei Hauptfraktionen gewonnen:

i) das Sulfoxyd {0,38 g)
iij das Sulfon <0,22 g) .

Diese beiden Materialien wurden durch NMR- und Massespektroskopie identifiziert,

h} DiuatriUffl-6-a'thylsialfinyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranoi3,2-gj chinolin-2_#B-dicarboxylat

0_f36 g des Produktes H) von Stufe (a) wurden gemäß dem in Beispiel 3{g) beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei 0,18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.

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Die Struktur wurde durch NMR und IR bestätigt.

c) Dinatrium-6-äthylsulfonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

Das Produkt (ii) von Stufe (a) wurde auf gleiche Weise, wie in (b) beschrieben, hydrolysiert, wobei 0,12 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.

Die Struktur wurde durch NMR und IR bestätigt.

Beispiel 16: 2-Hydroxy-9-oxo-5-propyl-9H-pyrano-[3,4-g]-chinoxalin-3,7-dicarbonsäure

a) 1-(4-Acetylamino-2-hydroxy-5-nitro-3-propylphenyl)-äthanon

58,75 g 1-(4-Acetylamino-2-hydroxy-3-propylphenyl)-äthanon wurden in 750 ml Eisessig suspendiert und diese Suspension wurde mit einer Mischung von 250 ml Eisessig, 48 ml Acetanhydrid und 19,2 ml konz.Salpetersäure unter starkem Rühren behandelt. Nach 18 h wurde das unlösliche Material gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 29,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR- und Massespektrometrie bestätigt.

b) Methyl-7-amino-6-nitro-4-oxo-8-propyl-4H-1-pyran-2-carboxylat

11,5 g Natrium wurden in 500 ml Äthanol gelöst und es wurden 28 g des Produktes von Stufe (a) zugesetzt, worauf nach 5 min Rühren 31,5 g Diäthyloxalat ebenfalls eingebracht wurden. Die Reaktion wurde 3 h am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in eine stark gerührte Mischung von 2 1 Chloroform, 400 ml Wasser und 100 ml konz.Salzsäure gegossen. Die organische Lösung wurde getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde in 400 ml Äthanol mit einem Gehalt an 4 ml konz.Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde 4 h am Rückfluß erhitzt und dann wurden 100 ml Eisessig und 10 ml konz.Salzsäure zugegeben und das Sieden 18h lang fortgesetzt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer Mischung von 150 ml Eisessig, 200 ml konz.Salzsäure und 150 ml Wasser 3 h am Rückfluß erhitzt.

Nach Abkühlen wurde der Niederschlag gesammelt und getrocknet und darauf in 500 ml trockenem Methanol suspendiert. Diese Suspension wurde am Rückfluß erhitzt, während

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Chlorwasserstoffgas 1 h durchgeleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Bei Entfernen des Lösungsmittels wurden 15,1 g des gewünschten Materials erhalten. Bei Kristallisation aus Methanol wurde in gelber Feststoff erhalten, Fp. 160 bis 161⁰C.

c) Methyl-6,7-diamino-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat

0_f5 g des Produktes von Stufe (b) wurden in 150 ml Äthylacetat mit einem Gehalt von 5 ml Eisessig gelöst und die Mischung über 0,1 g 5 % Pd/C bei etwa 3 bar Druck hydriert. Der Katalysator wurde durch Glasfaserpapier unter Stickstoff abfiltriert und das Lösungsmittel bei 4O⁰C und dann bei 50⁰C entfernt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid zerrieben und der unlösliche Feststoff gesammelt und getrocknet, wobei 0,125 g eines braunen Feststoffes erhalten wurden, Fp. 221 bis 222⁰C„ Dieser wurde durch NMR und MS als die im Titel genannte Verbindung Identifiziert.

d) Äthyl^-hydroxy-T-methoxycarbonyl-S-oxo-S-propyl-SH-pyrano-13,2-g]-chinoxalin-S-carboxylat

0,6 g des Produktes von Stufe (c) wurden in 25 ml Äthanol suspendiert und 0,382 g Diäthylketomalonat wurden zugegeben. Die Mischung wurde 18 h am Rückfluß gehalten und der erhaltene Niederschlag <0,23 g) gesammelt xmd durch NMR und MS als die Im Titel genannte Verbindung identifiziert.

⁶DMSO^{1 1f0} *^3H' ^fci' ^{1f4 <3H/ tJ} ' ^{1/€ <2H}' ^m)' ^3/G 4,0 (3H, S), 4,4 (2H, q) , 6,95 (IH, s) , 8,2 (IH, s) . M⁺; 386, BP 283.

e) Dinatrium-2-hydroxy-9-oxo-5-propyl-9H-pyrano[3,2-g]chinoxalin-3,7-dicarboxylat

0,498 g des Produktes von Stufe (d) wurden in 200 ml gerührtem, am Rückfluß befindlichem Methanol suspendiert und es wurden 25,8 ml n/10NaOH-Lösung tropfenweise zugesetzt. Wach 18 h wurde das Methanol im Vakuum entfernt und der wässerige Rückstand in Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag

030Ö20/06SS

wurde verworfen. Die wässerige Lösung wurde mit 200 ml Aceton verdünnt und der Niederschlag, der erschien, wurde gesammelt und getrocknet. Er wurde dann in ein wenig Wasser wieder gelöst und gefriergetrocknet, wobei 0,25 g eines rotbraunen Pulvers erhalten wurden.
Analyse:

Berechnet für C₁ ^H₁ ,.N₀Na-O₇.13,44% H₀O: C 42,85, H 3,74, N 6,25 % gefunden: C 42,85, H 3,65, N 5,81 %.

NMR bestätigte ebenfalls die Struktur der im Titel genannten Verbindung.

Beispiel 17: 10-Chlor-1-oxo-1H-pyrano[3,2-f]chinolin-3,8-dicarbonsäure

a) Äthylmethyl-1O-hydroxy-1-oxo-1H-pyrano[3,2-f]chinolin-3,8-dicarboxylat

3,9 g (16,7 mMol) Äthyl-6-amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat in 70 ml Äthanol und 2,84 g (20 mMol) Dimethylacetylendicarboxylat wurden 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein grüner Feststoff erhalten wurde.

Der Feststoff wurde auf einmal zu 50 ml am Rückfluß befindlichem Diphenyläther zugesetzt und das Erhitzen wurde 25 min lang fortgesetzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann in eine Mischung von 25 ml Diäthyläther und 40 ml 40-60° Petroläther gegossen. Der braune Feststoff wurde abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert, wobei 2,9 g (50,6 %) der im Titel genannten Verbindung als dunkelgrüner Feststoff erhalten wurden, Fp. 247 bis 248,5°C.

b) Äthylmethyl-1O-chlor-1-oxo-1H-pyrano[3,2-f]chinolin-3,8-dicarboxylat

1,35 g (3,9 mMol) des Produktes von Stufe (a), in Dichloräthan suspendiert, wurden mit 0,9 g (7,5 mMol) Thionylchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wurde 6 h am Rückfluß erhitzt, wobei nach 3 h weitere 0,2 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Die Mischung wurde

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zur Trockene eingedampft und mit Äther zerrieben, wobei 1,35 g (96 %) eines lederfarbenen Feststoffes erhalten wurden, Fp. 193°C, der sich durch NMR- und Massespektrum als die im Titel genannte Verbindung erwies.

c) 10-Chlor-1-oxo-IH-pyrano[3,2-f]chinolin-3,8-dicarbonsäure

3QQ mg (0,83 mMol) Äthylmethyi-IO-chlor-1-oxo-IH-pyrano [3,2-f ]chinolin-3 ,8-dicarboxylat in 30 ml Methanol wurden 1 1/2 h am Rückfluß erhitzt, wobei tropfenweise 16,6 ml (1,66 mMol) M/10 wässeriges Natriumhydroxyd unter Rühren zugegeben wurden. Nach dem Zusatz wurde die Mischung weitere 2 h am Rückfluß erhitzt, worauf gekühlt und in verdünnte wässerige Salzsäure gegossen wurde. Der braune Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumschrank über Natriumhydroxydpellets getrocknet. Es wurden 210 mg (79 %) der im Titel genannten, analytisch reinen Verbindung erhalten, Zersetzung bei 253°C. 'HNMR (d⁶ DMSO) 6: 8,48, 8,13 (ABq, J=9 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).

Beispiel 18: 10-Chlor-4-oxo-4H-pyranoI2,3-f]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Äthyl-7-amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat

Eine Lösung von 18,4 g (0,8 gAtom) Natriummetall in 1200 ml trockenem Äthanol wurde mit 30,88 g <0,16 Mol) N-<4-Acetyl-3-hydroxyphenyl)-acetamid behandelt. Diese Mischung wurde 15 min gerührt, worauf 58,4 g (54,3 ml, 0_y4 Mol) Diäthyloxalat tropfenweise während 30 min zugesetzt wurden. Die erhaltene Mischung wurde erhitzt und 2 h bei 60⁰C gerührt, abkühlen gelassen und in eine Mischung von 6ÖÖ ml Chloroform, 85 ml konz.HCl und 2000 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde isoliert und mit einer Chloroformwaschflüssigkeit der wässerigen Schicht vereinigt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden gut mit Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Äthanol aufgenommen und 10 ml konz. Salzsäure wurden zugesetzt. Die liösung wurde 30 mxn am fiückfluB erhitzt und dann zur Trockene eingedaispft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und Ktha-

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nol wurde tropfenweise zugesetzt, bis der Rückstand sich zu verfestigen begann. Unlösliches Material wurde abfiltriert, wieder mit Äther gewaschen und die erwünschte im Titel genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten. Ausbeute 20,5 g (55 %), Fp. 192 bis 194°C. NMR- und Massespektren bestätigten die Struktur.

b) Dimethyl-2-(2-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-ylamino)-but-2-en-1,4-dioat

Eine Lösung von 4,2 g (0,018 Mol) des Produktes von Stufe (a) und 7,68 g (6,6 ml, 0,054 Mol) Dimethylacetylendicarboxylat in 200 ml Äthanol wurde 3 1/2 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Äther zerrieben. Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 4,3 g (64 %) des gewünschten Produktes als lederfarbener Feststoff erhalten wurden, Fp. 147 bis 151⁰C. NMR- und Massespektren bestätigten die Struktur.

c) Äthyl-8-methoxycarbonyl-4,10-dioxo-4H,10H-pyrano[2,3-f ] chinolin-2-carboxylat

140 ml Diphenyläther wurden auf 240⁰C erhitzt und 3,85 g (0,01027 Mol) des Produktes von Stufe (b) wurden rasch, aber in kleinen Portionen zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 5 min am Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, wobei sich ein gelartiger Niederschlag bildete. Dieser wurde zu einer Mischung von Äther und 40-60° Petroläther zugesetzt und stehen gelassen. Unlösliches Material wurde abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3,25 g (92 %) des gewünschten Produktes als blaßbraunes Pulver erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR- und Massespektren bestätigt.

d) Äthyl-10-chlor-8-methoxycarbony1-4-oxo-4H-pyrano[2,3-f]-chinolin-2-carboxylat

Eine Mischung von 2,0 g (0,00583 Mol) Äthyl-8-methoxycarbonyl-4,10-dioxo-4H,10H-pyrano [2,3-f]chinolin-2-carboxylat, 1,1 ml (1,8 g, 0,01166 Mol) Phosphorylchlorid und 500 ml trockenem 1,2-Dichloräthan wurde 2 1/2 h am Rück-

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fluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abkühlen gelassen und filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther zerrieben und getrocknet, wobei 1,1 g der im Titel genannten Verbindung als fast weißer flaumiger Feststoff erhalten wurden, Fp. 209⁰C (52 %). Die Struktur wurde durch NMR- und Massespektren bestätigt.

e) Dinatrium-10-chlor-4-oxo-4H-pyrano[2,3-f]chinolin-2,8-dicarboxylat

Das Diesterprodukt von Stufe (d) wurde nach dem in Beispiel 11(e) beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde. Die Struktur wurde durch NMR- und Elementaranalyse bestätigt. Berechnet für C₁₄H₄ClNNa₂O₆^ 1/2 H₂O: Cl 8,67, C 41,14, H 2,22, N 3,43 % gefunden: Cl 8,57, C 41,12, H 2,46, N 3,19 %.

Beispiel 19: Dinatrium-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

a) Methyl-6-acetyl-7-hydroxy-8-propylchinolin-2-carboxylat

1,0 g Methyl-6-acetyl-4-äthylthio-7-hydroxy-8-

propylchinolin-2-carboxylat wurden zu 16 g Raney-Nickel (Naßgewicht, vorher mit Äthanol gewaschen) in 100 ml trockenem Äthanol zugesetzt und 1 1/2 h am Rückfluß gehalten. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, Der Rückstand wurde mit 4Q-60⁴³ Petroläther zerrieben und der gelbe Feststoff durch Filtrieren gesammelt, wobei 0,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Bei Umkristallisieren aus Äthanol wurden 0,2 g Produkt erhalten, Fp. 110 bis Ul ⁰C,

b) Diäthyi-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano13,2-glchinolin-2,8-d!carboxylat

1,75 g des Produktes von Stufe (a) und 4,38 g Diäthyloxalat* gelöst in 50 ml trockenem Äthanol^ wurden zu einer Natriufflathoxydlosung ^hergestellt durch Zusetzen von 0,35 g Natrium zu 50 ml trockenem Äthanol) unter Rühren zugesetzt* Die Reaktionsmischung wurde 1 h am Rückfluß ge-

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rührt, gekühlt und in Äthylacetat und verdünnte Salzsäure gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit 100 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol behandelt und 10 min am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und das ausgefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,5 g Produkt erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden 1,25 g Produkt erhalten, Fp. 168 bis 171⁰C.

c) 4-0XO-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

1,118 g des Produktes von Stufe (b) wurden in 100 ml Methanol suspendiert und am Rückfluß erhitzt und gerührt, wobei tropfenweise 58,37 ml n/10 Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 min am Rückfluß gerührt und erhitzt, abgekühlt, filtriert und angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,852 g Ausbeute erzielt wurden, Fp. 252°C (Zers.).

d) Dinatrium-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,629 g des Produktes von Stufe (c) (Hemihydrat) und 0,3145 g Natriumbicarbonat wurden in 70 ml Wasser gerührt, bis eine vollständige Lösung gebildet war. Diese wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei 0,658 g des gewünschten Salzes erhalten wurden. Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₁NNa₂O₅^ H₃O: C 48,0, K 4,0, N 3,29 % gefunden: C 48,3, H 4,1, N 3,05 %.

Beispiel 20: 4-Oxo-6-phenoxy-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Methyl-6-acetyl-7-hydroxy-4-phenoxy-8-propyl-chinolin-2-carboxylat

10,0 g Phenol, das in einer Reibschale nut Pistill zerstoßen worden war, wurden zu 0,36 g zerkleinertem Kaliumhydroxyd in einem Kolben zugegeben, der in ein ölbad einge-

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taucht war. Es wurde 5 min bei 60 bis 65°C gerührt, wonach 1,0 g Methyl-o-acetyl^-chlor^-hydroxy-e-propyl-chinolin-2-carboxylat zugegeben wurde. Das Ganze wurde 1 1/2 bei 60 bis 65°C gerührt, worauf das Phenol durch Dampfdestillation entfernt wurde.

Das gewünschte Produkt wurde aus der Restmischung abfiltriert und getrocknet, wobei 0,81 g der im Titel genannten Verbindung in Form gelber Kristalle erhalten wurden, Fp. bis 196°C.

b) Diäthyl-4-oxo-6-phenoxy-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,25 g Natrium wurden unter Rühren zu 50 ml trockenem Äthanol zugesetzt und, als Lösung erzielt war, wurde 1,0 g des Produktes von Stufe (a) mit 2,69 g Diäthyloxalat und 30 ml trockenem Äthanol zugesetzt.

Bas Ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 1/2 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rotes öl erhalten wurde, das in 50 ml Dioxan gelöst wurde, wobei 15 rain lang wasserfreier Chlorwasserstoff durchgeblasen wurde. Das Ganze wurde in Äthylacetat gegossen, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein dunkelrotes öl verblieb. Dieses wurde aus 40-60° Petroläther kristallisiert und getrocknet» wobei 0,6 g iäer rohen Titalvexbisdjasg erhalten wurden,. Diese warde aus Kthanol urskristallisiert, wobei 0,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp, 173 bis 17B°C ^partiell schmilzt sie bei 161°€},

c) Dinatriuffi-4-qxo-6-phenoxy-10-propyl-4H-pyrano{3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,4162 gdes Produktes von Stufe (b) wurden am Rückfluß in 50 ml Methanol gerührt und tropfenweise .mit 17,5 ml 0,1n Hatriiamhydroxydlösung behandelt. Das Ganze wurde nach dem Zusatz 15 min gerührt und am Rückfluß gehalten, abge-

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Ss-

kühlt und filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. 30 ml Wasser wurden zugesetzt und die Lösung mit Aceton behandelt, bis vollständige Ausfällung erzielt war. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,22 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Analyse:

Berechnet für C₃₃H₁5NNa₃O₇.6,3 % H₃O: C 55,85, H 3,7, N 2,8 % gefunden: C 55,85, H 3,8, N 2,69 %.

NMR-Spektroskopie bestätigte ebenfalls die Anwesenheit der im Titel genannten Verbindung.

Beispiel 21: N,N'-Diphenyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxamid

Eine Aufschlämmung von 3 g Dinatrium-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H[3,2-g]pyranochinolin-2,8-dicarboxylat in 80 ml 1,2-Dichloräthan wurde gerührt und tropfenweise mit 0,5 ml konz.Schwefelsäure behandelt. 15 ml Thionylchlorid und darauf 2 Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid wurden zugegeben. Diese Mischung wurde 3 1/2 h am Rückfluß erhitzt, worauf die Lösung vom Sulfatsalz dekantiert und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde wieder in 30 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und zu einer gerührten Lösung von 20 g Anilin in 80 ml 1,2-Dichloräthan zugesetzt. Diese Mischung wurde 1/2 h stehen gelassen, worauf das ausgefällte Material abfiltriert und mit 40-60° Petroläther gewaschen wurde. Lösungsmittelspuren wurden im Vakuum bei 50°C entfernt und das verbleibende Pulver gründlich mit Wasser zerrieben und dann wieder im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 2,65 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver erhalten wurden, Fp. > 315°C. Es wurden zufriedenstellende NMR- und Massespektroskopiedaten erhalten.

Beispiel 22: 1,10-Dioxo-IH,1OH-thiopyrano[3,2-f]-chinolin-3,8-dicarbonsäure

a) Äthyl-6-amino-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-carboxylathydrochlorid

16,7 g 4-Acetamidothiophenol wurden zu einer Lösung von 16,8 g Kaliumhydroxyd und 16,76 g Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz in 200 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde

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2 h am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und die Lösung zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Mischung wurde mit 35 ml konz.Salzsäure behandelt und in Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen wurden 7 g eines gelben Feststoffes erhalten, der in 50 ml stark gerührter Tetraphosphorsäure, die auf einem Dampfbad erhitzt wurde, suspendiert wurde. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in ein großes Volumen Eiswasser gegossen und der Niederschlag gesammelt. Der Niederschlag wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst, filtriert und wieder angesäuert. Die gebildete Suspension wurde filtriert und das feste Produkt unter Vakuum getrocknet und dann in 100 ml trockenem Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei sie 1 h am Rückfluß erhitzt wurde. Bei Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der gesammelt und luftgetrocknet wurde, wobei 1,2 g der im Titel genannten Verbindung als graues Pulver erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.

b) 1,10-Dioxo-1H,10H-thiopyrano[3,2-f]chinolin-3,8-dicarbonsäuremethyläthylund-diäthylester

0,71 g des Aminhydrochloridproduktes von Stufe (a) wurden in 25 ml Äthanol suspendiert und mit 21 mg Natriumbicarbonat, 0,355 g Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) und 2 Tropfen Triethylamin behandelt. Die Mischung wurde 18 h am EückfluS erhitzti worauf weitere 0*2 ml DMAD zugegeben wurden. Nach weiteren 3 h am Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt, in 100 ml Chloroform gegossen und gut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Durch wiederholtes Extrahieren des Rückstandes mit heißem 100-120° Petroläther warden 1,3 g eines gelborangefarbenen Öls erhalten.

1 g dieses Öls wurde in ein wenig Diphenylether gelöst und diese Lösung wurde zu 20 ml am EückfluB gehaltenem Diphenylether zugesetzt. Nach 5 min wurde die Mischung rasch abgekühlt und mit einem großen Volumen €0-80^e Petroläther verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und mit 100-120° Petroläther gekocht. Der feste Rückstand wurde

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aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0,23 g eines flockigen gelben Feststoffes erhalten wurden.

NMR- und Massespektroskopie bestätigten, daß das Material eine Mischung der Methyläthyl- und Diäthylester im Verhältnis 7:2 war.

c) Dinatrium-1,10-dioxo-7H,10H-thiopyrano[3,2-f]chinolin-3,8-dicarboxylat

Das gemischte Esterprodukt von Stufe (b) wurde in 50 ml trockenem Methanol suspendiert und unter starkem Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei 10,5 ml n/10 NaOH-Lösung tropfenweise zugesetzt wurden. Das Erhitzen wurde 30 min nach dem Zusatz fortgesetzt, worauf die Mischung gekühlt, filtriert und eingedampft wurde. 20 ml Wasser wurden zugesetzt, um vorhandene Rückstände zu lösen, worauf ein großes Volumen Aceton zugegeben wurde, um einen Niederschlag zu bilden. Der Feststoff wurde durch Filtrieren durch Glasfaserfilter gesammelt und sofort in einer minimalen Menge Wasser wieder gelöst und gefriergetrocknet.

Es wurden 150 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten.

Berechnet für C₁ .H₁-NNa₀OcS. 11 , 9H_o0: C 41,01, H 2,6, N 3,4 % gefunden: C 41,05, H 2,47, N 3,77 %.

Beispiel 23: 4-0xo-1O-propyl-6-(1-pyrrolidino)-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) 6-Acetyl-7-hydroxy-4-(1-pyrrolidino)-8-propyl-chinolin-2-carbonsäure

Dieses Material wurde nach dem Verfahren von Beispiel 3(d) hergestellt und seine Struktur wurde durch NMR- und Massespektroskopie bestätigt.

b) Äthyl-6-acetyl-7-hydroxy-4-(1-pyrrolidino)-8-propylchinolin-2-carboxylat

Das Produkt von Stufe (a) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 3(e) in den Äthylester übergeführt und durch NMR identifiziert.

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c) Diäthyl-4-oxo-10-propyl-6-(1-pyrrolidino)-4H-pyran[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

Das Produkt von Stufe (b) wurde nach dem in Beispiel 3(f) beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt und durch NMR und MS identifiziert.

d) Dinatrium-4-oxo-10-propyl-6-{1-pyrrolidino)-4H-pyran-[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

Das Produkt von Stufe (c) wurde nach dem in Beispiel 3 (g) beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt. Die Struktur wurde durch NMR und MS bestätigt. 6_DMS0: 0,9 (3H, t), 1,6 (4H, m), 1,8 (2H, m), 2,8 (4H, m), 3,6 (2H, t), 7,3 (1H, s), 7,5 (1H, s), 8,7 (1H, s).

Beispiel 24: 1O-Chlor-1-oxo-IH-thiopyrano[3,2-f]-chinolin-3,8-dicarbonsäure

a) Äthyl-IO-chlor-e-methoxycarbonyl-i-oxo-IH-thiopyrano-[3,2-f]chinolin-3-carboxylat

0,3 g Äthyl-S-inethoxycarbonyl-1 , 1€-diGXG-1H, 1GK-thiopyrano13,2-f]chinolin-3-carboxylat, 0,19 g Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenes Dimethylformamid wurden 2 1/2 h in trockenem Dichloräthan am Rückfluß erhitzt, worauf weitere 0,2 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 72 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf 3 h am Rückfluß gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselerde chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 0,13 g der im Titel genannten Verbindung als brauner Feststoff erhalten, der durch NMR- und Massespektroskopie identifiziert wurde.

b) Dinatrium-IQ-chlor-1-oxo-IH-thiopyranoiS,2-fJchinolin-3,8-dicarboxylat

Das Diesterprodukt von Stufe la.) wurde nach dem in Beispiel 22ic) besenriebenen Verfahren hydrolysiert,

Es wurden 0^095 g der im Titel genannten Verbindung als gelber Feststoff erhalten.

Berechnet für C₁₄H₄ClNNa₂O₅S. 15,4%H₂O: C 37,46, H 3₇12, N 2,6 % gefundeni C 37,46,. H 2 ,,72,, N 2,03 %.

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Beispiel 25: N,N'-Di-5-tetrazolyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxamid a)N,N'-Di-5-tetrazolyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxamid-dinatriumsalz

Eine Aufschlämmung von 3 g Dinatrium-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat in 80 ml 1,2-Dichloräthan wurde gerührt und tropfenweise mit 0,5 ml konz.Schwefelsäure behandelt. 15 ml Thionylchlorid und danach 2 Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid wurden zugegeben. Diese Mischung wurde 3 1/2 h am Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Weitere 50 ml 1,2-Dichloräthan wurden zugegeben und die erhaltene Aufschlämmung in eine gerührte Mischung von 20 ml 1,2-Dichloräthan, 20 ml trockenem Pyridin und 2,1 g 5-Aminotetrazolmonohydrat gegossen. Diese Mischung wurde 16 h am Dampfbad erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther, dann mit eiskalter 0,01n Salzsäure und schließlich mit Wasser zerrieben. Das unlösliche Material wurde darauf mit 15 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 0,55 g festem Natriumbicarbonat behandelt. Es bildete sich eine fast vollständige Lösung, die filtriert und dann mit etwa 4 0 ml Aceton behandelt wurde. Ein Niederschlag wurde abgeschieden, der abfiltriert, mit Aceton gespült, im Vakuum bei 70⁰C getrocknet und als grüngelbes Pulver (0,7 g) gewonnen wurde. NMR-Spektroskopie war für die im Titel genannte Verbindung zufriedenstellend.

b) N,N'-Di-5-tetrazolyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxamid

Das Produkt von Stufe (a) wurde in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit einigen wenigen Tropfen 0,1n Salzsäure angesäuert. Es wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, zerkleinert und als khakifarbenes Pulver gewonnen wurde, Ausbeute 0,09 g, Fp. > 310⁰C.

Beispiel 26: 6-Chlor-10-methyl-4-oxo-4H-pyrano[3,2-g]· chinolin-2,8-dicarbonsäure

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a) 2- (2-Carboxy-8-methyl-4-oxo-4H-chinolin-7-yloxy)-but-2-en-1,4-di säure

12,3 ml Dimethylacetylendicarboxylat wurden tropfenweise zu 12,4 g 3-Amino-2-methylphenol in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1/2 h wurden 0,5 ml N-Benzyltrimethylammoniumhydroxyd und 12,3 ml Dimethylacetylendicarboxylat zugegeben und die Reaktionsmischung 4 h am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, in 500 ml Chloroform gegossen und fünfmal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschieht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde, zu dem 70 g Polyphosphorsäure zugesetzt wurden. Das Ganze wurde 1/2 h auf einem Dampfbad gerührt, dann auf Eis gegossen und zweiinal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 27,4 g eines dunklen Öls erhalten wurden. Dieses öl wurde in 2GO ml Äthanol mit einem Gehalt von 12 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser gelöst und 5 hass IUickfluS gehalten. Die klare Lösung wurde gekühlt, das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 5n Salzsäure . angesäuert, wobei nach Stehenlassen über Nacht 12^7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR- und IR-Spektren stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein,

b) 10-Methyl-4,6-dioxo-4H,6H-pyrano{3,2-g3chinolin-2,8-d iear bonsa¹ ure

5,8 g {17,4 mMol) des Produktes von Stufe (a.) wurden portionsweise zu 20 ml Chlorsulfonsäure unter Rühren zugegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt, worauf sie tropfenweise zu einer Mischung von Eis und Wasser unter raschem Rühren zugesetzt wurde. Der braune Feststoff wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 2,82 g (51 %} eines hellbraunen kristallinen Feststoffes erhalten wurden, der 1 Moläquivalent Dimethylformamid der Kristallisation enthielt, Fp. 302⁰C.

Q3QÖ2Q/Q685

c) 6-Chlor-10-methyl-4-oxo-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2, 8-dicarbonsäure

315 mg (1 mMol) des Produktes von Stufe (b) wurden in 40 ml mit Kalziumchlorid getrocknetem 1,2-Dichloräthan suspendiert und 714 mg (0,44 ml, 6 mMol) Thionylchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h am Rückfluß erhitzt, wobei das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid auf einem Rotationsverdampfer entfernt wurden. Der verbleibende braune Feststoff wurde in 50 ml Aceton gelöst und 5 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 10 min auf einem Dampfbad erhitzt und abgekühlt, wodurch die Kristallisation eines hellbraunen Feststoffes möglich war, der abfiltriert und in einem Vakuumschrank getrocknet wurde, wobei die im Titel genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurde, Fp. 3 20⁰C (Zers.).

Beispiel 27: 6-Äthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) ö-Acetyl^-äthylamino^-hydroxy-e-propylchinolin^-carbonsäure

8,9 g (27,7258 mMol) Methyl-6-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propylchinolin-2-carboxylat und 24 ml Äthylamin in Äthanol (33 % Masse/Masse) wurden unter Druck (Autoklav) 28 h lang auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser behandelt und eingeengt, wonach mit Chloroform extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 8,1 g (81 %) eines roten Feststoffes erhalten wurden.

NMR- und Massespektren stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

8,1 g (21,8918 mMol) dieses Zwischenproduktes in 360 ml 70 %iger Schwefelsäure wurden 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Der pH-Wert der Mischung wurde auf etwa 7 eingestellt. Die Mischung wurde in Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei 6,5 g (94 %) eines gelben Feststoffes erhalten wurden. NMR- und Massespektren stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

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• /102-

b) Äthyl-ö-acetyl-^äthylamino-T-hydroxy-e-propylchinolin-2-carboxylat

Das Produkt von Stufe (a) in Äthanol wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, und als die Wärme der Solvatierung abflaute, wurde die braune Lösung 5 h auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser behandelt, worauf eingeengt und der pH-Wert der Mischung auf etwa 7 eingestellt wurde, bevor in Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 6,2 g (82 %) eines gelblichen Feststoffes eingedampft, NMR- und Massespektren stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

c) Diathyl-S-afchylaminG^—oxG-IQ-prGpyl^H-pyranGi 3 ,2-gjchinolin-2,8-dicarboxylat

Eine Mischung von 2,2 g (6,3953 Mol) des Produktes von Stufe (b) und 8,5 g (58,2191 Mol) Diäthyloxalat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 0,38 g (15,83 mMol) mit Äther gewaschenem Natriumhydrid unter Stickstoff zugesetzt, Nach dem Zusatz wurde die Mischung 72 h unter Stickstoff gerührt, Sie wurde auf Eis gegossen, worauf mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Der pH-Wert der Mischung wurde vor dem Extrahieren in Äthylacetat auf etwa 7 eingestellt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in äthanolischer Salzsäure gelöst und am Rückfluß auf einem Dampfbad 3 h lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser behandelt. Dann wurde sie eingeengt und der pH-Wert der Mischung auf etwa 7 eingestellt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde» Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 2 g {74 %) eines braunen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1 _f5 g eines hellbraimea Feststoffes erhalten warden. lleisentaranalyse τ

Berechnet: C 64,77, H 6,15, N 6,57 %
gefundeni C 65,00, H 6,48_f N 6_f31 %,

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/ΙΟΙ-

d) Dinatrium-6-äthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

Das Produkt von Stufe (c) wurde nach dem in Beispiel 3(g) beschriebenen Verfahren zum Dinatriumsalz in Form eines cremefarbenen Feststoffes hydrolysiert.

NMR 6_DMS0: 1,0 (3H, t), 1,3 (3H, t), 1,85 (2H, m), 3,7 (2H, t), 4,6 (2H, q), 7,15 (1H, s), 8,2 (1H, s), 9,1 (1H, s).

Beispiel 28: ö-Dimethylamino-^-oxo-IO-propyl^H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) ö-Acetyl^-hydroxy^-dimethylamino-e-propyl-chinolin^- carbonsäure

6 g (18,6474 mMol) Methyl-6-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propyl-chinolin-2-carboxylat in 33 % Masse/Masse Dimethylamin in Methanol (50 ml) wurden unter Druck (Autoklav) 24 h lang auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser behandelt, eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in 150 ml 70 %iger Schwefelsäure auf einem Dampfbad 6 h lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der pH-Wert vor dem Extrahieren in Chloroform auf etwa 7 eingestellt. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei 1,25 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden. NMR- und Massespektren stimmten mit der erforderlichen Struktur überein.

b) Äthy1-6-acetyl-7-hydroxy-4-dimethylamino-8-propy1-chinolin-2-carboxylat

2 g (6,3291 mMol) des Produktes von Stufe (a) wurden in Äthanol gelöst und Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung geblasen. Als die Wärme der Solvatierung abflaute, wurde die Lösung auf einem Dampfbad 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser behandelt und eingeengt, wonach mit einer NH^-Lösung basisch gemacht wurde (pH etwa 6). Die Lösung wurde in Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,6 g (76 %) eines braunen Feststoffes erhalten wurden. NMR- und

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Massespektren stimmten mit der erforderlichen Struktur überein.

c) Diäthyl-6-dimethylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

Eine Mischung von 1,6 g (4,84 26 mMol) des Produktes von Stufe (b) und 5,7 g (39,041 mMol, 5,3 ml) Diäthyloxalat in 60 ml trockenem Dimethylformamid wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 0,29 g (12,0808 mMol) mit Äther gewaschenem Natriumhydrid in 10 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde die Mischung 7 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der pH-Wert der Mischung wurde vor dem Extrahieren in Chloroform auf etwa 6 eingestellt. Dann wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in 50 ml äthanolischen Chlorwasserstoff aufgenommen und 3 h auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser behandelt und dann konzentriert. Der pH-Wert der Mischung wurde auf etwa 7 eingestellt und dann in Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde.

⁶CDCl ^: °'^{9 /} '

3,5 ³f2H, m), 4,5 (4H, q), 7,0 (1H, s), 7,35 (1H, s), 8,9 (IH, s).

d) Dinatrium-6-dimethylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranoi3_/2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

Das Produkt von Stufe ic) wurde nach dem in Beispiel 3 ig)' beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.

⁶DMSO^{i n0 im}< ^t}' ¹'^{β i2ii}< ^m)' ^{3i1 i€Ef si}* ^{3/5 i2Bf t)f 7}*¹ i1H, s), 7,5 (1H, s) , 8,3 ΠΉ, s) .

Beispiel 29i 4,6-Dioxo-4H_f6H-pyrano{3»2-g^chinazolin-2,e-dicarbonsäure

a) Xthyl-ö-acetyl-3 ^-dihydro^-hydroxy^ carboxylat

030020/06SS

Eine Mischung von 5 g (23,9 mMol) Methyl-3-acetyl-4-hydroxy-6-aminobenzoat, 2,4 g (24,2 mMol) Äthylcyanoformiat, 2,4 ml konz.Salzsäure und 31,9 ml Eisessig wurde auf einem vorerhitzten ölbad (12O⁰C) 3 h lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C über Ρ₂°₅ ^{24 n} lang getrocknet. NMR- und Massespektren stimmten mit der erforderlichen Struktur überein .

Elementaranalyse:

Berechnet: C 56,52, H 4,38, N 10,14 % gefunden: C 56,45, H 4,52, N 9,98 %.

b) Diäthyl-4,6-dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinazolin-2,8-dicarboxylat

Eine Mischung von 4,4 ml Diäthyloxalat und 1,1g (3,98 mMol) des Produktes von Stufe (a) in 50 ml Äthanol wurde langsam zu 0,68 g (9,99 mMol) frisch hergestelltem Natriumäthoxyd in 80 ml Äthanol zugesetzt, wobei sofort eine gelbe Suspension erhalten wurde. Nach dem Zusatz wurde die Mischung 1/2 h auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt, wobei eine braune Suspension erhalten wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei ein hellorangefarbener Niederschlag erhalten wurde. Dieser wurde in Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei ein hellorangefarbener Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in äthanolischem Chlorwasserstoff wieder gelöst. Die Lösung wurde 3 h auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und dann mit Viasser behandelt. Nach Einengen wurde sie in Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,95 g (73 %) eines braunen Feststoffes erhalten wurden, dessen Struktur durch NMR- und Massespektroskopie bestätigt wurde.

c) Dinatrium-4,6-dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinazolin-2,8-dicarboxylat

Das Produkt von Stufe (b) wurde nach dem in Beispiel

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3 (g) beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt.

⁶DMSO'" ^{1/0 (3H}' ^fc) ' ¹'^{6 (2H}' ^m) ' ^{3/2 (2H}' ^{t}/ 6/9 (1H/ s)/} 8,5 (1H, s) .

Beispiel 30: 4-Oxo-6-phenylamino-10-propyl-4H-pyrano-[3 ,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Äthyl-ö-acetyl-T-hydroxy-'l-phenylamino-S-propyl-chinolin-2-carboxylat

1,5 g Methyl-6-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propylchinolin-2-carboxylat wurden mit 20 ml Anilin bei 175°C in einem Autoklaven in Anwesenheit von 0,1 g p-Toluolsulfonsäure 72 h lang behandelt. Bei Abkühlen wurde das Anilin entfernt und der Rückstand 12 h mit 70 %iger Schwefelsäure auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf zerkleinertes Eis gegossen und mit einer Ammoniaklösung auf pH 7 neutralisiert. Durch Extrahieren mit A'thylacetat und nachfolgendes Trocknen und Eindampfen wurde ein Gummi erhalten, der in trokkenes Xthanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, wobei er 1 h am Rückfluß gehalten wurde. Bei Abdampfen des Lösungsmittels und Zerreiben mit Äther wurden 0,37 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, die durch NMR- und Massespektroskopie identifiziert wurde,

b) Diäthyl-4-oxo-6-phenylamino-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,S-dicarboxylat

Das Produkt von Stufe (a) wurde nach dem in Beispiel 3 (f) beschriebenen Verfahren in die Im Titel genannte Verbindung übergeführt. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.

c^ Dinatrium-4-GXG-€-phenylamino~1Q-propyl-4H-pyranot3,2-g]-chinolin-2 _f 8-dicaxboxylat

Das Produkt von Stufe <b) wurde nach dem in Beispiel 3 ig) beschriebenen Verfahren hydrolysiert,, wobei die is Titel genannte Verbindung erhalten wurde _t die durch NMR identifiziert wurde.

⁶DMSO'' °'^{35 <3H/ t}} ' ^{1/75 i2H/ m)}' ³'^{7 i2H/ t}/ 6/95 ΠΗ}' ^s)' 7,8 {5H, m), 8,3 <1K, si, 8,75 <1H, s).

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. λη-

Be i s ρ i e 1 31: 4-Oxo-6-phenylthio-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Methy1-6-acety1-7-hydroxy-4-phenylthio-8-propylchinolin-2-carboxylat

1,87 g Phenylthiol wurden zu einer gerührten kochenden Lösung von 4,97 g Methyl-6-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propyl-chinolin-2-carboxylat in 600 ml trockenem Methanol zugesetzt und die Lösung 6 h lang gekocht. Die erhaltene Suspension wurde abgekühlt und 2,2 g der im Titel genannten Verbindung wurden abfiltriert und aus Methanol in Form gelber Nadeln umkristallisiert, Fp.171 bis 172°C.

b) Äthyl-8-methoxycarbonyl-4-oxo-6-phenylthio-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat

Eine Lösung von 4,0 g des Produktes von Stufe (a) und 13,0 g Diäthyloxalat in 275 ml trockenem Dimethylformamid wurde langsam zu einer gerührten Suspension von mit Äther gewaschenem Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in öl, 2,1 g) in 225 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 1 Woche lang gerührt und dann in 1000 ml Wasser gegossen. Die gebildete Lösung wurde mit Eisessig angesäuert, mit Kochsalzlösung versetzt, . zweimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes öl erhalten wurde. Dieses öl wurde in trockenem Dioxan gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 15 min lang durchgeblasen. Dann wurde die Lösung in Wasser gegossen, zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde, der nach Chromatographie (SiC>₂/3:2 40-60° Petroläther/Äther) 1,5 g der im Titel genannten Verbindung in Form gelber Kristalle ergab.

Die Herstellung wurde durch NMR- und Massespektroskopie bestätigt.

c) Dinatrium-4-oxo-6-phenylthio-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat

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. 29Λ3658

/fog·

Das Produkt von Stufe (b) wurde nach dem in Beispiel 3 (g) beschriebenen Verfahren zu der im Titel genanntai Verbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes hydrolysiert, der durch NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.

⁶DMSOd^{6: 1}'° ^{(3Hf t]}' ¹'^{82 (2H}' ^m)' ³'^{7 (2H/ t]}' ⁷'^{05 (1H}' ^s)' 7,6 (5H₇ m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s).

Beispiel 32: Dinatrium-N-carbamoyl-6-amino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

a) N-Carbamoyl-6-amino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2 ,8-dicarbonsäure

1 g Diäthyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano{3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat und 50 g Harnstoff wurden 6 h lang bei 175⁰C miteinander geschmolzen. Nach Abkühlen wurde der Feststoff zu 200 ml 70 %iger Schwefelsäure zugesetzt und 8 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in 2 1 Eiswasser gegossen und der Niederschlag gesammelt und gut mit Wasser gewaschen_f wobei Q ,15 g der im Titel genannten Verbindung erhalten warden, die durch NMR-Spektroskopie identifiziert wurde.

b) Dinatrium-N-carbamoyl-ö-amino^-oxo-IO-propyl^H-pyranQ-{ 3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

Das Produkt von Stufe (a) wurde nach dem in Beispiel 2 ic) beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt.

NMR 6_DMS0: 0,9 <3H, t) , 1,7 <2H_f m), 3,6 {2H, t), 6,9 {1H, s), 8,3 (1H, s)₇ 9,0 (1H, s), 11,1 (2H_y br).

Beispiel 33: 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-8-tetrazolyl-4H-pyran[3,2-g]chinolin-2-carbonsäure-dinatriumsalz a.) 6-Acetyl-4-chlQr~7-hydroxy-8-pröpylchiriol±n-2—earboxamid

2 g Methyl-6-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propylchinolin-2-carboxylat wurden mit mit Ammoniak gesättigtem Methanol in einem Autoklaven 24 h bei 1ü0^sC behandelt. Bei Entfernen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der mit 100 ml 2n HCl 10 min lang gekocht wurde, worauf abgekühlt und der Niederschlag gesasaselt uiid durch NMR als die im Titel genannte Verbindung identifiziert wurde.

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b) Äthyl-8-carbamoyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2-carboxylat

Das Produkt von Stufe (a) wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt und die Struktur wurde durch NMR bestätigt.

c) 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-8-tetrazolyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carbonsäure

0,5 g des Produktes von Stufe (b) wurden in 10 ml Phosphorylchlorid plus 10 ml trockenem Dimethylformamid 2 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde entfernt und im Vakuum getrocknet, dann mit 2 g Natriumazid und 5 g Ammoniumchlorid gemischt und 18h bei 100⁰C in trockenem Dimethylformamid suspendiert.

Die Mischung wurde in Wasser gegossen und der Niederschlag gesammelt und durch NMR- und Massespektroskopie als die im Titel genannte Verbindung identifiziert.

d) 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-8-tetrazolyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2-carbonsäure-dinatriumsalz

Das Produkt von Stufe (c) wurde nach dem in Beispiel 2(c) beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt.

NMR 6_DMS0: 1,05 (3H, t), 1,75 (2H, m) , 3,6 (2H, t), 6,95 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,95 (1H, s).

Beispiel 34: 6-Äthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[ 3 ,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) Diäthyl-6-äthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

1,0 g Methyl-6-acetyl-4-chlor-7-hydroxy-8-propylchinolin-2-carboxylat und 3,7 ml Diäthyloxalat wurden zu 0,65 g mit Äther gewaschenem Natriumhydrid in 20 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Rühren während 5 h wurde das Ganze in Äthylacetat gegossen und mit wässeriger Essigsäure behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml gesättigter äthanolischer Chlorwasserstoff lösung aufgenommen und 15 min am Rückfluß gehalten. Diese

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■'MO-

Lösung wurde in Äthylacetat gegossen und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Bei Trocknen und Eindampfen wurde ein Feststoff erhalten, der mit Petroläther zerrieben wurde; es wurde 1 g eines Feststoffes erhalten, der durch NMR- und Massespektroskopie als die im Titel genannte Verbindung identifiziert wurde.

b) Dinatrium-6-äthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

56,2 ml 0,1 η Natriumhydroxydlösung wurden tropfenweise zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension von 1,2 g des Produktes von Stufe (a) in 50 ml Methanol während 30 min zugesetzt. Es wurde weitere 30 min am Rückfluß gehalten, nachdem der Zusatz beendet war, worauf die Mischung abgekühlt und filtriert und das gesamte Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Aceton gespült. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde. Berechnet für C₁₉H₁₅NNa₂O₇-KSH₂O: C 51,5, H 3,73, N 3,16 % gefundent C 51,25, H 3,86, N 3,02 %.

Beispiel 35: 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

a) 1,31 g 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano{3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonylchlorid wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise bei 5⁰C unter starkem Rühren zu 100 ml Wasser zugesetzt. Als der Zusatz beendet war, wurde das Rühren 1 h fortgesetzt. Das Dichlormethan wurde im Vakuum abdestilliert und 1,1 g der im Titel genannten Verbindung durch Filtrieren gesammelt, Fp. 340⁰C.

b) 0,23 g 6-Chlor-8-formyl-4-oxo-i0-propyl-4H-pyrano{3,2-g]-chinolin-2-carbonsäure in 20 ml Aceton wurden mit 0,8 ml Jones-Reagens behandelt, 20 min bei 0⁰C stehen gelassen, dann mit gesättigtem wässerigen Natriumchlorid verdünnt und mit 10 % Hatrimnbicarbonat extrahiert. Bei Ansäuern mit 2n Salzsäure wurden 200 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 34O⁰C.

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c) 0,45 g (2-Carboxy-4-chlor-8-propyl-6-chinolyloxy)-butendisäure wurden in 3 ml wasserfreier Chlorsulfonsäure bei 0⁰C gelöst und 3 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann tropfenweise in 200 ml Eis/ Wasser gegossen und filtriert. Durch Umkristallisieren des aus Äthylacetat erhaltenen lederfarbenen Pulvers wurden 0,15 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 336 bis 338⁰C.

Beispiel 36: Äthyl-e-chlor-e-methoxycarbonyl^-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat

4,17 g Dimethyl-(2-äthoxycarbonyl-8-propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-ylamino)-trans-butenoat wurden in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und 1,5 ml frisch destilliertes HCl-freies Phosphorylchlorid wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h am Rückfluß gehalten; bei Abkühlen wurden 1,4 g der im Titel genannten Verbindung als blaßgelber Feststoff erhalten, Fp. 184 bis 186°C.

Beispiel 37: Diäthyl-6-äthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

4,0 g Äthyl-6-chlor-8-methoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat wurden in 200 ml Äthanol suspendiert und HCl-Gas wurde durchgeblasen, um Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach 30 min wurde das Begasen abgebrochen und das Ganze 2 h am Rückfluß gehalten. Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert und das erhaltene öl chromatographiert, wobei aus Äthanol 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 190 bis 192°C.

Beispiel 38: Äthyl-6-chlor-8-methoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat

0,405 g Äthyl-6-chlor-2,3-dihydro-8-methoxycarbonyl-4-OXO-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-carboxylat wurden in 10 ml cymol suspendiert und 10 h mit 0,200 g 5 % Pd/C am Rückfluß gehalten.Das Ganze wurde heiß filtriert, um den Katalysator zu entfernen, abgekühlt und in 40 ml 40-60° Petroläther gegossen, wobei ein blaßbrauner Feststoff erhalten wurde, der auf Kieselerde chromatographiert wurde. Es wurden 0,027 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 174 bis 176⁰C.

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- /⁷ ./Ma.

Beispiel 39: Diäthyl-6-methylamino-4-oxo-1O-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat

0,4 g Diäthyl-e-amino-^-oxo-IO-propyl^H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarboxylat wurden in 15 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0,053 g mit trockenem Äther gewaschenem, 50 %-igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem Dimethylformamid unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach etwa 30 min bei Umgebungstemperatur hatte sich eine tiefrote Farbe entwickelt, und 0,23 ml Jodmethan wurden tropfenweise zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 5 h fortgesetzt* Das Ganze wurde dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet,im Vakuum eingedampft und das erhaltene öl auf Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei 0,11 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 235 bis 237°C {aus Äthanol),

Beispiel 40: Äthyl-6-chlor-8-methoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano{3,2-g]chinolin-2-carboxylat

0,030 g Äthyl-e-chlor-e-methoxycarbonyl-IO-propyl-4-thioxo-4H-pyranQ{3,2-g]chinQlin-2-carboxylat in 10 ml Aceton mit einem Gehalt von G,2 ml Wasser und 0,1 ml Methyljodid wurden 2 Tage lang im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Bei Einengen der Reaktionsmischung wurde ein hellbrauner Feststoff erhalten, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 0,015 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 176 bis 179⁰C,

Beispiel 41; Diäthyl-4-Gxo-1Q-propyl-4H-pyrano{3,2-g]-chinolin-2,, 8-dicarboxylat

2,85 g Äthyl-6-äthyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano-{3,2-g3chinolin-2,8-dicarboxyiat wurden in 200 ml Äthanol gelöst und 30 g feuchter, mit Äthanol gewaschener Raney-Nickel wurden vorsichtig zugegeben. Die Mischung wurde 1 1/2 h am Rückfluß gehalten, zur Entfernung des Katalysators filtriert und konzentriert, wobei bei Abkühlen 1,76 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp.168 bis 171⁰C.

030020/068S

Beispiel 42: 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure

20 ml 50 %ige kalte unterphosphorige Säure wurden langsam zu einer Lösung von 3,7g Natriumnitrit in 100 ml Schwefelsäure, mit 50 ml Wasser verdünnt, zugesetzt, wobei die Temperatur bei -5 bis -10⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf -15⁰C abgekühlt und eine gekühlte Lösung, enthaltend 0,753 g 5-Amino-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyranot3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure in 200 ml Essigsäure wurde während 2 h ' zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -10 und -15°C gehalten wurde. Als der Zusatz beendet war, wurde die Aufschlämmung 1 h gerührt und die Mischung auf 5⁰C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank gelagert, wobei sich Stickstoff und Stickoxyde entwickelten. Bei Filtrieren der Reaktionsmischung und Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 0,43 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 338 bis 340⁰C.

Beispiel 43: 6-Methyl-4-oxo-iO-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

1,5 g 6,7-Dihydro-6-methyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure wurden mit 5 g Schwefel unter starkem Rühren auf 150⁰C erhitzt. Nach 48 h wurde die Mischung in gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Ansäuerung ergab 0,12 g eines Niederschlages, der durch NMR und MS als die im Titel genannte Verbindung identifiziert wurde.

Beispiel A: Die klinische Untersuchung der Verbindungen erfolgte unter Anwendung des Antigeninhalationsprovokationstests, wie er im folgenden beschrieben wird.

Die für Testzwecke ausgewählte menschliche Versuchsperson litt unter spezifischem allergischen Asthma. Bei dieser Person folgte der Inhalation eines Antigens, auf das sie spezifisch empfindlich war, normalerweise ein Asthmaanfall. Das Ausmaß des durch diese Methode provozierten Asthmas kann durch wiederholte Prüfung des Luftwegwiderstandes gemessen werden.

030020/0685

Ein geeignet konstruiertes Spirometer wurde zum Messen des gepreßten Ausatmungsvolumens in 1 sec (FEV_{1 n}), d.h. der Änderungen des Luftwegwiderstandes, verwendet. Die antiallergische Wirksamkeit der Verbindung wird aus dem Unterschied zwischen der maximalen prozentuellen FEV_{1 n}-Verminderung nach Kontroll- und Testprovokationen nach Heilmittelverabreichung, die unter identischen Versuchsbedingungen durchgeführt wurden, bestimmt.

Die Ergebnisse der Versuche sind als prozentueller Schutz gemäß folgender Formel ausgedrückt:

% Schutz =

mittl.max.% FEV voller Kontrollschock - max. % FEV_{1 fl} ' voller Testschock

mittl.max.% FEV₁ _ voller Kontrollschock

Die in den Beispielen genannten Verbindungen, insbesondere die Verbindung von Beispiel 1 (Verbindung A)^ liefert einen sehr starken Schutz beim obigen Test.

Beispiel Bi Die Verbindung A war auf den Blutdruck, die Herzgeschwindigkeit und die Herzleistung von anästhesierten Katzen ohne Wirkung. Die Verbindung A änderte die cardiovaskuläre Reaktion auf Isoprenalin bei Katzen und Ratten nicht, und ist daher zxir Verwendung mit ß-Antagonistbronchodilatatoren kontraindiziert. Die Verbindung wird auch nicht abgelehnt, wenn Ratten zwischen einer sie enthaltenden Futterquelle und einer entsprechenden, sie nicht enthaltenden Futterquelle wählen dürfen.

Die subkutane LB^_Q der Verbindung A bei Mäusen und Ratten beträgt inehr als 200U jsg/kg.

Beispiel C: Pharmazeutische Formulierungen

(a) Topisch

1, öl-in-Wasser-Creme

% Masse/Masse

Arlacel 165 10

weißes Weichparaffin 1Ö

Isopropylmyristat 5

Stearinsäure 5

030020/0685

Sorbitlösung	q·	5
Verbindung A	auf	0,5
Konservierungsmittel		S. z.B. 0,2 %
destilliertes Wasser	%	100
2. Gel
		Masse/Masse
Verbindung A		1,0
Carbomer BP		2,5
Propylenglykol	auf	28,0
Natriumhydroxyd	0,45
destilliertes Wasser	100

Diese Zusammensetzung kann in einer innen lackierten Aluminiumtube, die mit einem ausgekleideten Schraubverschluß versehen und an einem Ende gefaltet und gebördelt ist, verpackt werden.

(b) Rektal

3. Suppositorium

% Masse/Masse

Verbindung A 10

Macrogol 4000 30

Macrogol 6000 43

destilliertes Wasser auf 100

Diese Zusammensetzung kann in einer Kunststoffstreifenpackung verpackt werden.

(c) Tabletten/Kapseln

mg/Tablette

(i) Verbindung A (150 um) 20 mikrokristalline Zellulose BPC 175 Natriumcarboxymethylzellulose 1 Polyvinylpyrrolidon 2

Magnesiumstearat 1,2

kolloidale Kieselerde 0,8

200,0

Das fein gemahlene Heilmittel wird trocken mit den Exzipienten (mit Ausnahme von Magnesiumstearat) 20 min gemischt, das Magnesiumstearat wird zugesetzt und dann das

030020/0685

Mischen weitere 5 min fortgesetzt. Die Endmischung wird dann auf normalen konkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 8,5 mm komprimiert (diametrales Pressen mit 5 bis 7 kp Schleuniger).

mg/Kapsel

(ii) Verbindung A (150 μπι) 20 Lactose B.P. 98

Natriumcarboxymethylzellulose 1 Magnesiumstearat 0,5

kolloidale Kieselerde 0,5

120,0

Die Pulver werden auf ähnliche Weise, wie unter i±) beschrieben, trocken vermischt und die Endmischung auf einer Kapselmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 2 gefüllt. Die Tabletten oder Kapseln können lose in innen lackierte Aluminiumdosen gefüllt oder in eine mit blasenförmigen Höhlungen versehene Aluminiumfolie verpackt werden, die dann mit einer Aluminiumfolie abgedeckt wird.

mg/Tablette

Uli) Verbindung Ά iSß um) 2QQ

Natriumbicarbonat BP 80

Maisstärke als Desintegriersiittel 32 Maisstärke als Bindemittel 8-16

Lactose BP 70-78

Magnesiumstearat 2

400,0

Das Heilmitteln die Lactose, das Natriumbicarbonat und das Stärkedesintegriermitte1 werden vermischt und dieses Pulver dann mit einer 10 %igen Masse/Masse wässerigen weichen Masse des Stärkebindemittels {etwa 3Q g pro 100 g Trockenpulver) angefeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1000 {iin-Sieb gesiebt und 3 h bei 60⁰C getrocknet. Das trockene Produkt wird durch ein 710 μΐη-Sieb geleitet und mit dem Magnesiumstearat gemischt, bevor es auf einer Tablettiermaschine komprimiert wird (diametrales Pressen mit 6 bis 8 kp Schleuniger).

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//in"

(d) Lutschtabletten mg/Lutschtablette

Verbindung (A)

(mikrofein) 10

Zucker, pulverisiert BP (1968) 765

Stearinsäure BPC intragranulär 6,00

extragranulär 5,40

Menthol BP 0,62

Eucalyptusöl BP 1,80

Zitronenöl, terpenfrei BPC 0,18 Granulierlösung:

flüssige Glucose BPC 5,50

Gelatine BP 5,50

800,00

Das Heilmittel, der Zucker und die intragranuläre Stearinsäure werden gemischt und dann mit einer wässerigen Lösung mit einem Gehalt von 10 % Masse/Masse flüssiger Glucose und 10 % Masse/Masse Gelatine befeuchtet. Die angefeuchtete Masse wird durch ein 1000 μΐη-Sieb geleitet, 3 h bei 60⁰C getrocknet und dann wieder durch ein 1000 μπι-Sieb geleitet. Das Menthol wird in einer Mischung von Eukalyptusöl und Zitronenöl gelöst und 10 min mit etwa 10 % des trockenen Granulats gemischt. Dieses gemischte Granulat wird mit der extragranulären Stearinsäure zu dem restlichen Granulat zugesetzt und weitere 5 min gemischt. Dann wird das Produkt auf flachen Stempeln mit abgeflachten Kanten in einer Tablettiermaschine komprimiert (diametrales Pressen mit 7 bis 9 kp Schleuniger).

uie Lutschtabletten können mit einem Aluminiumfolienlaminat umhüllt und in Aluminiumtuben gepackt werden.

(e) Bürstbare Paste

% Masse/Masse

Verbindung A 4

Natriumcarboxymethylzellulose 1 ,5

Glycerin 25 Nipastat 0,1

Propylenglykol 0,4

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• Mt

Natriumsaccharin 0,1

Wasser 25,2

Natriumlaurylsulfat Dikalziumphosphatdihydrat Aromastoff 0,7

Das Nipastat wird im Propylenglykol dispergiert und mit dem Glycerin auf 50⁰C erhitzt. Die Natriumcarboxymethylzeirulose wird unter raschem Rühren, um die Dispersion zu fördern, zugesetzt, worauf Wasser, das das gelöste Heilmittel enthält, unter langsamem Rühren zugegeben wird, Das Rühren wird 20 min fortgesetzt, die die Bestandteile völlig dispergiert sind, wobei der Behälter bei 50⁰C gehalten wird, und danach ein Vakuum angelegt, um die Dispersion zu entlüften, wobei das Rühren weitere 10 min fortgesetzt wird. Das Dikalziumphosphatdihydrat wird unter Vakuum eingemischt und schließlich werden das Natriumlaurylsulfat und der Aromastoff auf ähnliche Weise damit vermischt, bevor der Inhalt auf 25 bis 30⁰C gekühlt wird. Schließlich wird die Paste in beispielsweise mit Epoxy lackierte Aluminiumtuben oder andere Behälter gefüllt.

(f) Intravenöse oder Augentropfenformuliorung Verbindung A 0,50 g

Natriumchlorid Q,84 g

Wasser für Injektion

(niedriger Metallgehalt) auf WO ml Die Sterilisierung wird durch Filtrieren erzielt.

iq) Intramuskuläre Formulierung Verbindung Ά 0,025 g

Propylenglykol 3,0 ml

Wasser für Injektion

(niedriger Metallgehalt) auf 5,0 ml

Die Herstellung erfolgt wie bei der i.v. Formulierung und kann in neutrale Glasampullen oder MeJirfachdosisphiolea verpackt werden.

{h) Inhalationspulverformulierung (a) Lunge (für Inhalation)

Q3OQ2O/QSBS

Masse pro Kapsel % Masse/Masse

Verbindung A (mikrofein) 5 mg 12,5

klassifizierte Lactose

(im wesentlichen 30 bis

80 μπ\) q.s. auf 40 mg q.s. auf 100,0

⁺ ' als wasserfreies Material

(b) Nase (für Insufflation)

Masse pro Kapsel % Masse/Masse Verbindung A (mikrofein) 2,5 mg 12,5

klassifizierte Lactose
(im wesentlichen 30 bis
80 μΐη) q.s. auf 20 mg q.s. auf 100,0

als wasserfreies Material

Verwendet wird eine Kapsel pro Nasenloch.

Methode

Die Hälfte der Lactose wird in einen geeigneten Mischer eingebracht und das zerkleinerte Heilmittel zugesetzt. Dann wird die restliche Lactose zugegeben und gemischt, bis Homogenität erzielt ist. Das Ganze wird entweder mit automatischen oder halbautomatischen Füllvorrichtungen in Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt.

(i) Aerosolformulierung (kalte Füllung)

% Masse/Masse

Verbindung A (mikrofein) 2,8839⁺

Sorbitantrioleat 0,5047

Treibmittel 114 38,6446

Treibmittel 12 57,9668

als wasserfreies Material
Methode

Das Treibmittel 12 wird auf -55⁰C gekühlt und das Sorbitantrioleat darin unter Verwendung eines Hochschermischers dispergiert. Das Heilmittel wird in dieser Mischung dispergiert und schließlich das Treibmittel 114 zugesetzt und auf -55°C gekühlt. Das Ganze wird, während es noch kalt ist, in geeignete Dosen, die mit einem Meßventil versehen sind, gefül?+-. und gebördelt.

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(j) Aerosolformulierung (Konzentrat/Druckfüllung)

% Masse/Masse (i) Konzentrat

Verbindung A (mikrofein) 6,9009 Dioctylnatriumsulfo-

succinat 0,2393

Treibmittel 114 92,8598 Methode

Das Treibmittel 114 wird auf 0⁰C gekühlt und das Dioctylnatriumsulfosuccinat wird darin gelöst. Das zerkleinerte Heilmittel wird zugesetzt und unter Anwendung eines Hochschermischers dispergiert. Die Temperatur wird bei 0⁰C gehalten.

(ii) Dosen

Masse/Dose

Konzentrat 6,81

Treibmittel 12 9,49

Methode

Das Konzentrat wird bei O⁰C in die Dosen gefüllt und jede durch Bördeln auf einem geeigneten Abmeßventil verschlossen. Die erforderliche Menge an Treibmittel wird in jede Dose unter Druck gefüllt.

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In den obigen Formeln sind die Reste R₁ - ^Rii ^Ζ·Β. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl.

Auch in zusammengesetzten Resten, wie Thioalkyl, Alkyloxy etc ist Alkyl ein Rest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Rest wie er unter R. - R₁₁ angegeben ist. Halogen ist Cl, Br, J und F.

Alkenyl ist vorzugsweise ein Rest mit 2-4 C-Atomen, wie Vinyl, Propenyl-1, -2 oder -3, Butenyl 1, -2, -3 oder -4. Eine Substitution einer Phenylgrnppe kann in den in der Anmeldung beschriebenen Resten z.B. ein-, zwei- oder dreifach erfolgen.

Alkanoyl ist vorzugsweise eine Gruppe mit 1 - 8, vorzugsweise mit 1 - 4 C-Atomen im Alkanrest. Daselbe gilt für Acyloxy.

030020/0685

Claims (18)

1. Patentansprüche :

   in welcher ein benachbartes Paar von R eine Kette -CZC (G₁)=C(G₂)-Z- bildet,

   und der Rest von

   ₅,

   und R

   , R- und

   I /

   die

   gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkenyl, -NO₃, -NR₁R₃, -OR₃, -S(O)_nR₃ oder Alkyl substituiert durch Hydroxyl, Amino, Alkoxy oder Carbonylsauerstoff bedeuten,

   η = 0, 1 oder 2,

   R₁ und R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl, -CONHR.., Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl oder Halogen darstellen, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, R₃ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Phenyl darstellt,

   eine der Gruppen andere eine Gruppe E ist,

   und G₂ Wasserstoff und die

   030020/0685

   jede Gruppe E, die gleich oder verschieden sein können, -COOH, eine 5-Tetrazolylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   -CONR₁,,-

   N N (II)

   R_1n und R₁₁ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Pheny!alkyl, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten, wobei R₁₀ Wasserstoff ist, wenn R₁₁ Wasserstoff ist,

   jede Gruppe Z, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und

   eines oder zwei der Atome a, b, c und d Stickstoffatome und der Rest Kohlenstoffatome sind, wobei Rg keine Bedeutung hat, wenn zwei der Atome a, b, c und d Stickstoff sind,

   mit,der Maßgabe, daß, wenn

   fi) a, b und c Kohlenstoffatome sind und d ein Stickstoffatom darstellt,

   iii) E zum N-Atom in o-Stellung ist und -COOH, eine 5-Tetrazolylgruppe oder eine unsubstituierte (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidogruppe darstellt,
   (iii) R- Wasserstoff ist,

   {iv} G₁ Wasserstoff und G„ eine Gruppe E bedeuten, <v) R₅, R₆, R₇ und Rg Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Alkenyl, Alkoxy oder -NR₁R- darstellen und ivi) jede Gruppe Z Sauerstoff ist,
   R. keine -OH-Gruppe in p-Steilung zum N-Atorn ist, und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jede der Gruppen R , R₉, R , R , R r r r r R₁₀ und R₁₁, wenn sie Kohlenstoff enthalten, bis zu 8 C-Atome aufweisen,
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die -CZC(G₁)=C(G₃)-Z-Kette in den Stellungen

   R_c und R_ des -Z-Teiles der Kette, der sich in Stellung R_

   befindet, gebunden ist.
4. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kette -CZC (G₁)=C(G₃)-Z- -COCH=C(COOH)-O- darstellt.
5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Rc Wasserstof ist und R„ Alkyl bedeutet.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Propyl ist.
7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß nur eine der Gruppen a, b, c und d Stickstoff ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß d Stickstoff ist.
9. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe E sich in einer einem Ring-N-Atom benachbarten Stellung befindet.
10. 10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß beide Gruppen E gleich sind und -COOH bedeuten.
11. 11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sich R. in p-Stellung zu einem einzigen N-Atom in Stellung d befindet.
12. 12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ eine andere Bedeutung als -OH hat.
13. 13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R. Chlor bedeutet.
14. 14. 6-Chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure.
15. 15. Dinatrium-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarboxylat.

    030020/0685
16. 16. 6-Methoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Methylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Äthylthio-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Brom-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Methyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,7-dicarbonsäure,

    4-OXO-6-(prop-2-enyloxy)-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    4,6-Dioxo-7-(2-propenyl)-10-propyl-4H,6H-pyrano~ (3,2-gichinolin-2,8-dicarbonsäure,

    4,6-DiOXG-?,1Q-dipropyl-4H,6H-pyranoi3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Chlor-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyrano[3_/2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    7-Chlor-5-metlaoxy-4-oxo-4H-pyrano{3,2—gjehinolin-2,9-dicarbonsäure,

    6-Chlor-4-oxo-1O-(prop-2-enyl)-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2 _f 8-dicarboBsäure,

    4-Chlor-10-oxo-IO-pyrano12,3-h]chinolin-2,B-dicarbonsäure,

    6-Äthylsulfinyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Äthylsulfonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    2-Hydroxy-9-oxo-5-propyl-9H-pyrano[3,2-g]chinoxalin-3,7-dicarbonsäure,

    10-Chlor-1 -oxo-1 H-pyrano { 3 , 2-f ] cliinolin-3 ,8-dicarbonsäure,

    10-Chlor-4-oxo-4H-pyrano{2_i3-fj chinolin-2_f8-dicarbonsäure,

    20/0685

    4-0x0-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2, 8-dicarbonsäure,

    4-Oxo-6-phenoxy-10-propyl-4H-pyrano[3/2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    1,1O-Dioxo-1H,1OH-thiopyran[3,2-f]chinolin-3,8-dicarbonsäure,

    4-0x0-10-propyl-6-(1-pyrrolidino)-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    IO-Chlor-1-oxo-IH-thiopyran[3,2-f]chinolin-3,8-dicarbonsäure,

    N,N^/-Di-5-tetrazolyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-[3,2-g]-pyranochinolin-2,8-dicarboxamid,

    6-Chlor-10-methyl-4-oxo-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Äthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    6-Dimethylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    4,6-Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinazolin-2,8-dicarbonsäure,

    4-Oxo-6-phenylamino-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-chinolin-2,8-dicarbonsäure,

    4-Oxo-6-phenylthio-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2, 8-dicarbonsäure,

    N-Carbamoyl-ö-amino^-oxo-IO-propyl^H-pyrano [3 , 2-g] chinolin-2/8-dicarbonsäure,

    6-Chlor-4-oxo-10-propyl-8-tetrazolyl-4H-pyran[3,2-g]-chinolin-2-carbonsäure,

    6-Äthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure

    oder deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

    030020/0685
18. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, da6 man

    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    R₇a R₅a und D '^R4* R₈a R₅a, Rg R₈a worin a, R₇a die

    (III)

    Rc

    Rr, Rg^ R~ und Rg haben, aber auch ein benachbartes Paar von R_ca, R-.a, R_a und R_oa eine Kette der Formel -CZC(J₁J=C(J₂)Z- bilden kann,

    eine der Gruppen J₁ und J₂ Wasserstoff und die andere eine Gruppe D₁ darstellen,

    eine oder beide der Gruppen D und D₁ eine Gruppe sind, die zu einer -COOH-Gruppe hydrolysierbar oder oxydierbar ist, und die andere -COOH darstellen kann, und

    a, b, c, d, R., R_ und Z die obige Bedeutung
    haben und die obige Maßgabe erfüllt ist,

    selektiv zu einer Verbindung der Formel (I), worin beide Gruppe E -COOH bedeuten, hydrolysiert oder oxydiert,

    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    (IV)

    worin R^b* R^t/ R^b und R_gb die gleiche Bedeutung wie R₁., R^, R_ und Rq haben, aber auch ein benachbartes
    Paar von R_cb, R_cb, R_b und R_ob, anstelle eine Kette

    030020/0685

    2943S58

    -CZC(G₁)=C(G₂)-Z- zu bilden, die Paare der Gruppen

    (i) -COCH=CER oder -COCH(SOR.. ₃)-CH(OH)-COR" und -OM oder Halogen oder

    (ii) -H und -Z-C(COR")=CH-COR" oder -Z-CH=C(COR")₂ darstellt,

    R -R", Halogen, -S(O) R₃ oder eine Aminogruppe ist, jede Gruppe R", die gleich oder verschieden sein können, -OM oder eine hiezu hydrolysierbare Gruppe ist, M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, R₁₃ Alkyl oder Phenyl darstellt, und a, b, c, d, R₄, E, R₃, Rg und η die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, oder einen Ester hievon zu einer Verbindung der Formel (I), worin Z Carbonylsauerstoff in Stellung 4 des Pyran- oder Thiopyranringes ist, cyclisiert und, wenn notwendig oder gewünscht, die Gruppe -COR" zu einer Gruppe -COOM hydrolysiert,

    c) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine Gruppe E -CN darstellt, mit einem Azid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen E eine 5-Tetrazolylgruppe ist, umsetzt,

    d) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen E -COOH darstellt, oder ein Säurehalogenid, einen Ester oder ein gemischtes Anhydrid hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    ^Rio^NH 'f Η" ^R11

    (V)

    worin R₁₀ und R₁₁ die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen E eine Gruppe der Formel (II) darstellt, umsetzt,

    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    030020/0685

    (VI)

    worin a, b, c, d und E die obige Bedeutung haben und R₄q, R_gq, R,-q, R_ßq/ R₇<3 und R„q die gleiche Bedeutung wie

    R., R_n, R_c, R,., R_ und R_Q haben, aber zu-4 y D ο / ο

    mindest eine der Gruppen R.q, R«q, RcS* ^g^* ^7*3 ^un^^{L R}s^ eine Gruppe Q ist, die durch Halogen ersetzt werden kann, oder einen Ester oder ein N-Oxyd hievon selektiv zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄ und R₉ und des Restes von R₅, R_g, R_ und Rg Halogen bedeuten, halogeniert

    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    (VII)

    NHV

    worin V eine Gruppe -C(COR")=CH(COR"), -CH=C(COR")- oder -N=C(COR")₂ bedeutet und R₅, R_ß, R₇, R_g und R" die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin a, b und c Kohlenstoffatom^ und d ein N-Atoin, R_g Wasserstoff _f H, Hydroxy oder Halogen in p-S te llung zuss N-A torn und E -COGH oder einen Ester hievon in o-Ste llung zum N-A torn bedeuten, oder zu einer Verbindung der Formel {I)^ worin c und d Stickstoff» E -COOH oder einen Ester hievon, der an der Stellung b hängte und R₄ Hydroxy oder Halogen, die an der Stellung a hängen, bedeuten, selektiv cyclisiert und, wenn R₄ Halogen sein soll, gleichzeitig halogeniert.

    03Ö02Q/0685

    g) eine entsprechende Verbindung der Formel (I) oder einen Ester hievon, worin R₄, R₉ und der Rest von R₅, Rg/ R₇ und R_g die obige Bedeutung haben, aber auch zumindest eine der Gruppen R₄, R_g und des Restes von R₅, R,, R_ und R- -OH darstellt und die obige Maßgabe nicht zutrifft, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    R₃aG , (VIII)

    worin R,a Alkyl, Alkenyl oder Phenyl bedeutet und G eine abspaltbare Gruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, R_g und des Restes von R_c, R,, R_ und R_Q eine Gruppe -0R_oa bedeutet, wobei R_oa die obige Bedeutung hat, umsetzt,

    h) eine entsprechende Verbindung der Formel (I) oder einen Ester hievon, worin R₄ eine abspaltbare Gruppe darstellt,

    030020/0685

    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    R₃ZH (IX)

    worin Z, R₁, R- und R- die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R. in o- oder p-Stellung zu einem N-Atom ist und -OR.,, -SR, oder -NR₁R- darstellt, umsetzt,

    i) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

    , (XI)

    worin R_i, R_gi/ R₇I und R_Ri die gleiche Bedeutung wie R₅, Rg, R- und Rg haben, aber ein benachbartes Paar von R_ci, R_ri, R^i und R_Qi eine Kette der Formel

    DO/ O

    -CZCA(G₁)-CB(G₂)-Z- ist,

    Z, G₁, G₂, a, b, c und d die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, und

    eine oder beide der Gruppen A und B Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,Alkoxy oder Acyloxy bedeuten, die Gruppen A und B selektiv entfernt,

    j) (i) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, R₇, Rg bzw.R₉ eine zu einer Alkylgruppe reduzierbare Gruppe bedeutet, selektiv reduziert oder eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin

    zumindest eine der Gruppen R^, R₂, R₃, R₄, R₅,, R^, R_{7 4} R_fi und Rq Wasserstoff bedeutet, selektiv alkyliert, in welchen beiden Fällen eine Verbindung der Formel {I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R₁, R~, R₃, R₄, R₅, Rg, R₇, Rg und R_g Alkyl bedeutet,

    030020/0685

    k) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R_g, R₇, Rg und R₉ Wasserstoff in o- oder p-Stellung zu einer anderen Gruppe R₄, R₅, Rg, R₇, Rg und R₉ ist, die eine Allyläthergruppe oder eine alkylsubstituierte Allyläthergruppe ist, erhöhter Temperatur aussetzt, wobei eine Verbindung (I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R_fi, R₇, Rg und R_g Allyl oder alkylsubstituiertes Allyl darstellt und zu einer anderen Gruppe R₄, R₅, Rg, R₇, Rg oder R₉, die Hydroxy darstellt, in o- oder p-Stellung ist,

    1) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, R_g, R₇, Rg und R₉ -NO₂ ist, selektiv reduziert, wobei eine Verbindung (I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R₄, R₅, Rg, R₇, R₈ und R₉ -NH₂ ist,
    m) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    (XII)

    worin R,-n, R_gn, R_?n und R_fin die gleiche Bedeutung wie R₅, Rg, R₇ und Rg haben, aber · ein benachbartes

    Paar von R_cn, R,.n, R-,η und R_on eine Kette der Formel Dd/ ö

    -C(R₁₄R₁₅)C(G₁)=C(G-)-Z-bildet, wobei R₁₄ und R₁₅ miteinander eine Gruppe =S oder eine Kette -Ta(CH₀) Ta- bilden, worin jede Gruppe Ta, die gleich oder verschieden sein können, -S-, -O- oder -NH- ist, und χ = 1, 2 oder 3, oder R₁₄ und R₁₅ miteinander eine Gruppe =CR_i,R₁_ bilden, worin R₁ ^. und R,_,

    IbI/ Io I/

    die gleich oder verschieden se^n können, jeweils Wasserstoff, Alkyl, Nitril, Carboxyester, Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl darstellen, oder R₁₆ und R₁₇ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen alicyclischen Ring bilden, und

    a, b, c, d, R₄, R₉, G₁, G₂ und Z die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist, oder einen Ester in eine Verbindung der Formel (I), worin Z in 4-Stellung des Pyron- oder Thiopyronringes Carbonylsauerstoff bedeutet, überführt, 030020/0685

    η) (i) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R., R₅, R_ß, R₇, R_Q und R_g Halogen oder -SR₃ bedeutet, selektiv reduziert oder (ii) aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) oder einem Ester hievon, worin zumindest eine der Gruppen R., R₅/ Rg, R₇, Rg und R- eine Schutzgruppe darstellt, eine Schutzgruppe selektiv entfernt,

    in welchen beiden Fällen eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin zumindest eine der Gruppen R., R₅, R-,

    R_, R₀ und R_n -H bedeutet,
    /o y

    o) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

    (XXVI)

    8
    vorin R₅, R_ß, R-, R„, E, A und B die obige Bedeutung haben,

    R.o und RqO₇ die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten und. ein benachbartes Paar von a, b, c und d durch eine Doppelbindung miteinander verbunden ist, die Gruppen A und B selektiv entfernt, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, w>rin R₄ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl darstellen,

    p) eine entsprechende Verbindung der Formel (Ij, worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet- und R, Wasserstoff darstellt, JHit einer Verbindung der Formel

    R₃NCO
    oder mit einem Phosgen und einem Amin der Formel

    R₃NH₂,

    oder eine Verbindung der Formel {I), worin R₁ Wasserstoff und R₂ -CONH₂ darstellt, mit einem Amin der Formel

    R₃NH₂,

    030020/0686

    worin R₃ die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und -CONHR₃ darstellt, umsetzt,

    q) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    Rr

    , (XIV)

    worin R_c, R,, R_n und R₀ die obige Bedeutung haben, mit Alloxan oder Mesoxalsäure oder einem Ester hievon zu einer Verbindung der Formel (I), worin a und d beide Stickstoff sind, E eine Gruppe COOH oder ein Ester hievon, der an der Stellung b hängt, und R₄ eine an Stellung c hängende Gruppe -OH ist, umsetzt,

    r) (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    ^R5

    CONHRs

    NHRt

    , (XV)

    worin eine der Gruppen Rs und Rt Wasserstoff und die andere eine Gruppe -COCOR" bedeuten und

    Rr, R^, R_, R_Q und R" die obige Bedeutung haben, cyclisiert oder

    (ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    R₁.

    COR"

    , (XIII)

    worin R₅, R_g, R₇, R_g und R" die obige Bedeutung haben, mit

    030020/0685

    einer Verbindung der allgemeinen Formel

    NCCOR" , (XXV)

    worin R" die obige Bedeutung hat, umsetzt, in welchen beiden Fällen eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin b und d beide Stickstoffatome bedeuten, E -COOH oder einen Ester hievon darstellt, der an Stellung c hängt, und R₄ eine an Stellung a hängende Gruppe -OH bedeutet,

    s) eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R,, R₅, R_gy R.,, R_g und R- eine Gruppe -SiO) R₃ darstellt, worin R₃ die obige Bedeutung hat und p=0 bzw. 1, selektiv zu einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R., R^, Rg# R₇/ R« und R-eine Gruppe -S(O) R, darstellt, wobei m 1 oder 2 ist und R, die obige Bedeutung hat, oxydiert, oder

    t) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    / ila) χ

    worin RcP/ R^p, R₇P und R_fip die gleiche Bedeutung wie Rg, R₇ und Rg haben _t aber auch ein benachbartes Paar von R₅P, RgP/ R₇P und R_gp eine Kette -2-CiX^)=CiX₂)CZ-bilden kann,

    eine der Gruppen X. und X_ Wasserstoff und die andere eine Gruppe X bedeutet, und

    X eine Gruppe E foder ein Ester oder ein anderes Salz hievon), eine Nitrilgruppe, eine Säurehalogenidgruppe oder eine Amidgruppe ist und

    a, b, c, d, R^, Rn und Z die obige Bedeutung haben und die obige Maßgabe erfüllt ist*

    mit. einer ein verfügbares pharmazeutisch verwendbares Kation enthaltenden Verbindung, die die Gruppe X in ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Gruppe E überführen kann, in ein

    20/0685

    pharmazeutisch verwendbares Salz einer Verbindung der Formel (I) überführt und, wenn notwendig oder gewünscht, die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon oder umgekehrt überführt.

    030020/0686