CS231166B2 - Processing method of derative of pyranochinolinpyranochinazoline and pyranochinolinekarboxyl acids - Google Patents

Processing method of derative of pyranochinolinpyranochinazoline and pyranochinolinekarboxyl acids Download PDF

Info

Publication number
CS231166B2
CS231166B2 CS797359A CS735979A CS231166B2 CS 231166 B2 CS231166 B2 CS 231166B2 CS 797359 A CS797359 A CS 797359A CS 735979 A CS735979 A CS 735979A CS 231166 B2 CS231166 B2 CS 231166B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
alkyl
oxo
Prior art date
Application number
CS797359A
Other languages
English (en)
Other versions
CS735979A2 (en
Inventor
David Cox
Hugh Cairns
Nigel Chadwick
John L Suschitzky
Original Assignee
Fisons Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Ltd filed Critical Fisons Ltd
Publication of CS735979A2 publication Critical patent/CS735979A2/cs
Publication of CS231166B2 publication Critical patent/CS231166B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vyrález ee týká nových dusíkatých heterocyklických sloučenin a způsobu jejich výroby.
V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém sousedící dvojice symbolů Rg, Rg, R? a RQ tvoří řetčzec -020(0^)»C(Gg)-Z-, ^4» H9 8 zbývající ze symbolů R), Rg, R? a Rg, které jsou stejné _nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, alkeoylovou skupinu se 2 ež 8 atomy uhlíku, skupinu NO», -NR^Rg, -ORg, -£(0)^^ nebo alkylovou skupinu-s 1 ež 8 atomy uhlíku, substituovanou hydroxy skupinou, amino o Ruinou, alkoxyskupinou β 1 až - 8 atomy uhlíku nebo kerbonylo^ým kysli k<m, přičemž symtol Rg nemuuí být přítcmeo, a - . má hodnotu 0, 1 nebo 2, každý ze symtolů Rj a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou - skupinu s 1 - až 8 atomy uhlíku, skupinu -CONHRp fenylovou - skupinu nebo fenylovou skupinu substiuuovaoou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem-halogenu, nebo R, a Rg společoč s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pětičlerný nebo'Šestičlenný heterocyklický kruh,
Ry - přestavuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Jeden ze symbolů G1 a Gg znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek E, každý ze symbolů E znamená vždy skupinu -COOH, každý ze smybolů Z, které jsou stejné nebo rozdílné, znamená kyslík nebo síru a jeden nebo dva z atomů označených a., £, £ a £ znamenaí atomy dusíku a zbýwajcí pak atomy uhlíku, přičemž znamenala--! dva z atomů £, i, £ a £ atomy dusíku, oeoí Rg přítomen, s tím, že pokud .
£, £ a £ zn^i^mr^ají atomy uhlíku a £ atom uueíuu - smbbo- - j - ááznn v Oto-- ooooee vzhledem k atomu dusíku,
Rg onm^<^i^á aomm vodkku,
Gj předsaewj- eoorn vodkku a Gg zbytek E,
R5, Rg* R θ -Rg “*П11· na sobS znamonoaí vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, a0keoy0ovjt skupinu se 2 - až 8 atomy uhlíku, alkoKyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -NRjRg a každý -ze symtwlů Z znamená tyglík, pak -- neznamená skupinu -OH v pare-poloze k atomu dusíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné - deriváty.
Předmětem ynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných derivátů, který se provádí tak, že se selektivně tydrolýzuje nebo oxiduje jdpooadející sloučenina obecného vzorce III
ve kterém
Ra, Re, Re a Ra mají stejný význam jako R^, R, R? a Rg, až na případ, že sousedící dvojice symbolů Ra, Ra, Ra a RQa tvoří řetězec -CZC(R )=C( Jg)Z-, jeden ze symbolů R 8 Jg znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek R, jeden nebo oba ze symbolů D a R znamenají skupinu hydrolýzovatelnou nebo oxidovatelnou na skupinu -COOH, přičemž druhý z těchto symbolů představuje skupinu -COOH, a
SLt ib £, R> R9> z ® výše zmíněná výjimka mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelný derivát nebo naopak.
Symboly D a/nebo R mohou představovat například esterové seskupení, seskupení halogenidu Kyseliny, amidové nebo nitrilové skupiny, které je možno hydrolýzou převést na skupinu -COOH. Hydrolýzu je možno provádět běžným postupem, například za mírně bázických podmínek, jako za použití uhličitanu sodného, hydroxidu sodného či hydrogenuhličitanu sodného, nebo za kyselých podmínek, například působením bromovodíku v kyselině octové. Pokud D a/nebo R představuje esterové sekupení, provádí se hydrolýza s výhodou za bázických podmínek, například za použití hydroxidu sodného v alkanolu, jako metanolu. Hydrolýzu je možno uskutečnit při teplotě zhruba od -5 do 120 °C, a to v závislosti na použitých sloučeninách.
Alternativně může symbol D znamenat alkylovou skupinu, jako nižěí alkylovou skupinu, například skupinu metylovou, hydroxymetylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, jako skupinu styrylovou, acylovou skupinu, například nižší alkenoylovou skupinu, jako skupinu acetylovou, nebo formylovou skupinu. V tomto případě je možno oxidaci provádět běžnými postupy, při nichž neprobíhají jiné midifikace molekuly do takové míry, že by výtěžek žádaného produktu byl neekonomický.
Tak například alkylovou nebo hydroxymetylovou skupinu je možno oxidovat kysličníkem seleničitým, například za varu pod zpětným chladičem ve vodném dioxanu, nebo kyselinou chromovou, například za varu pod zpětným chladičem ve vodné kyselině octové. Aralkenylové skupiny je možno oxidovat například za použití ozonu nebo neutrálního či alkalického roztoku manganistanu draselného ve vodném etanolu, a acylové skupiny je možno oxidovat například kyselinou chromovou nebo vodným roztokem chlornanu, například chlornanu sodného. Formylovou; skupinu je možno oxidovat například kyselinou chromovou nebo kysličníkem stříbrným.
Při práci ve smyslu vynálezu náležejí mezi látky schopné přeměnit sloučeninu obecného vzorce I na její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, například báze nebo iontoměniče, obsahující farmaceuticky upotřebitelné kationty, například ketiont sodný, draselný, amonný, vápenatý nebo příslušné dusíkaté organické kationty. Obecně je výhodné připravovat farmaceuticky upotřebitenou sůl reakcí volné kyseliny obecného vzorce I nebo jejího esteru, například nižšího alkylesteru, s příslušnou bází, například s hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem kovu alkalické zeminy nebo alkalického kovu ve vodném roztoku, nebo podvojným rozkladem s příslušnou solí. Pokud se používá silně bázická sloučenina je třeba pracovat opatrně, například udržovat dostatečně nízkou reakční teplotu, aby nedošlo к rozkladu sloučeniny obecného vzorce I. Farmaceuticky upotřebitelnou sůl je možno z reakční směsi izolovat například vysrážením a/nebo odpařením rozpouštědla, najpříklad lyofilizací.
látky pro práci ve s^sIu vynálezu jsou bu3 známé nebo Jsou to jiné sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, nebo je lze vyrobit ze známých sloučenin o sobě známými postupy· Výroba řady výchozích látek je popsána v příkladech provedení a jiné výchozí mattriály je možno vyrobit postupy analogickými výěe popsaným postupta nebo postupůta popsaným v příkladech provedení·
Meei farmaceuticky upotřebitelné deriváty sloučenin obecného vzorce I náležejí farmaceuticky soli, estery. a amidy na karboxylové skupině v poloze 2·
Vhodné soli zahrnuj soli amoorné, soli s alkalic^mi kovy (například sodíkem, draslíkem a liteem), soli s kovy alkalických zemin (například vápníkem nebo hořčíkem) a soli s vhodnými organickými bázemi·
S výhodou každý ze zbytků R, , Rg, Rq, R^, R_, Rg Rý, R_, Rg, Rf θ a R ,, pokud obsahuje atomy uhlíku, obsahuje do 4 atomů uhlíku· Zvláět s výhodou pak ty ze symbolů R^, R_, R_, Ry, Κθ a R_, které netvoří součást kruhu, jsou vybrány ze skupiny zahrnnujcí atom vodíku, mmtoayskupinu, propylovou skupinu, ellylovou skupinu, metylovou skupinu, etylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, aminoskupinu, mmtylaminoskupinu, tioetylovou skupinu, prope]nfloχyekupinu, fenoxyskupinu, ureidoskupinu a tydromyskupinu, Rovněž je výhodné, znanmnn-li Rj. atom vodíku nebo azylovou skupinu·
Řetězec -CZC(Gf)=c(Gg)-Z- může být navázán na benzenový kruh v libovonném s^slu a v kterýcholi dvou sousedících polohách, jež zaujímej symboly R_, R., R a R_, je věak nicméně výhodné, je-li tento řetězec navázán v polohách odpovídacích symbolům R_ a Ry, a to tak, aby část -Z- tohoto řetězce zaujímala polohu symbolu Ry, Výhodným řetězcem tohoto typu je zbytek vzorce -COCHhC(COOO)---, a to zejména v případě, znarnmnn-li Z kyslík· Je rovněž výhodné, znamm^-li Gf atom vodíku a Gg zbytek E· Zví^l výhodné je, znam^á-i r_ atom vodíku a Rq alkylovou skupinu, například skupinu propylovou·
Je možné vyrábět sloučeniny, v nichž a, a£ znarneenj atomy dusíku nebo v niéhž £ a d znamcen j atomy dusíku, nebo v nichž b a £ znameeinj atomy dusíku, je věak . nicméně výhodné, znamenáH pouze jeden ze symbolů a., b,£ a £ atom dusíku, a to zejména symbol 4· Zbytek E je s výhodou navázán v poloze sousedící s dusíkovým atomem v kruhu· Symbol R_ představuje s výhodou atom vodíku, tlkenylovvu skupinu nebo alkylovou skupinu, například skupinu prop^ovou· S výhodou představí jí oby symboly Z atomy kyslíku·
S výhodou je zbytek R^ v pera-poloze k jedinému dusíkovému atomu ve významu symbolu £· Dále je výhodné, zntmmná-li R^ atom vodíku, atom halogenu, skupinu -ORq, -SR nebo -NRRg· Zv^Sl s výhodou má R^ jiný význam než -OH· Atomem halogenu ve významu symbolu R^ může být atom bromu nebo výhodně atom chloru, tlkoxyeíupinvu ve významu symbolu R^ je s výhodou mmtoxyskupina nebo ntvxyekupint, tlíyltOsíkuoinvu ve významu symbolu R^ je 8 výhodou etyltio8kuoint s výhodným zbytkem -NRfRg ve významu symbolu R^ je alkylteinvskupina, ' například etylιminoskupint nebo eθtylteino8кupina· Pokud Rf a R_ společně s dusíkovým atomem, na který jsou nav-z-ny, tvoří he^^cy^i-oký kruh, může být tímto kruhem například kruh morfolinový, piperidirrvý nebo oyrrρliainvlý·
Pokud Rr nebo R_ znamená fenylový kruh substituovaný halogenem, je tímto helogenem s výhodou chlor a pokud Rj nebo R_ znamená fenylový kruh suistiUuovtný alkylovou skupinou, obsahuje tento alkyl^ý suba^tit^uent s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku· Výhodné jsou sloučeniny z.příkladů provedení 1, 2 a 3, zejména pak sloučenina z příkladu 1·
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upoořebitelné deriváty jsou .. užitečné vzhledem k tomu, že u zvířat vykazuj farmař logickou tkíilitu, Tyto látky jsou užitečné zejména proto, ' že inhibuj uvolňování a/nebo působení faimak(>Vpgických me^ěto^ vznikajících in vivo kombinacemi určitých typů protilátek a specifických sntigenů, například kombirnací protilátky reaginového typu se specifikem antigenem (viz příklad 27 britského patentu č. 1 292 601). tylo rovněž zjištěno, že zmíněné sloučeniny inhiiují degranulaci tukových buněk a ponižuj reflexní dráhy u experimentálních zvířat a lidí, zejména pak refleqy spojené s funkcí plic.
Předccááeejcí podání nových sloučenin má za následek u lidí inhiiici jek subjektivních tak objektivních změn vyvolaných vdechnutím specifického antigenu sensiLtizoaný^m jedincem. Popisované nové sloučeniny Jsou tedy užitečné při léčbě reverslillnich uzávěrů dýchacích cest a/nebo při prevenci nadtytečné sekrece slizu. Tyto nové sloučeniny je proto možno používat k léčbě alergického astmatu, tzv. vnitřního astmatu (astma, kdy nelze prokázat citlivost na vnější antigen, například astma vyvolané cvičením apod.), alergických chorob zeměddlců a chovatelů ptactva, bronncitidy, kašle (včetně černého kašle) a nasálních a . ^опс^ё^!^ uzávěrů spojených s nachlazením.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenné k léčbě jiných stavů, při nichž jsou příčinou, nebo alespoň částečnou příčinou choroby reakce .antigen - protilátka nebo nadbytečná sekrece slizu.
Dávkování používané při shora uvedených aplikacích pochooitelně závisí na pouHté sloučenině, na způsobu podání a na požadovaném výsledku léčby, obecně se však dosahuje uspokooivých výsledků při aplikaci nových sloučenin v dávkách od 0,001 do 50 mg na kilogram tělesné hmo^os! (viz test uvedený, v příkladu 27 britského patentu č. 1 292 601-). Celková denní dávka pro člověka se pohybuje v rozmezí od 0,0(^1 do 2 000 mg* s výhodou od 0,001 do 1 000 mg, ještě výhodný od 0,01 do 200 mg a nejvý^án^ od 0,1 do 60 mg, přičemž tuto celkovou denní dávku je možno aplikovat v dílčích dávkách jednou až Šestkrát denně nebo v protahované formě. Jednnoiivé dávkovači formy vhodné pro inflační nebo orální aplikaci tedy obsahuj od 0,001 do 200 mg, s výhodou od 0,001 do 50 mg* výhodn^i od 0,01 do 20 mg a tejoýhodntji od 0,01 do 10 mg účinné látky, s výhodou ve s pevným nebo kapalrým, farmaceuticky upotřebiteným ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upoořevvtelné deriváty maaí tu' přednnot, že Jsou účinnější nebo méně nežádoucích vedlejších účinků u některých.
farmako logických močálů, nebo maaí delší dobu působení než sloučeniny obdobné struktury.
Vynález ilustrují následující příklady provedenn, jimiž · se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Ditatrtum-6-ihldr-4-oxo-10-orooyl-4H-pyrato[3,2-g] cMnolin^, 8-Cikarbd:χylát
a) Etyl-6cihddr83-metoxykarbolnrl-4-dxo-10-oropyl-4H-pprratOЗ*2-g]chitoltn-2-karbdχylát
K roztoku 1 g etyl-4,6c(10odO-8-mt0oykkθridtyl-10-ordpyl-4H,6H-pyrend [3,2^3^^01^-2-karboxplátu ve 20 ml suchého benzenu se za míchání přikape 1,32 ml fosfory^h^^^. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě miítnoosi, pak se vylije do vody a extrahuje se etylacetátem. Extrakt se promuje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a těkavé poúdly se odpaří ve vakuu. Získá se nahnědlý pevný zbytek, který po vyčištění sloupcovou chromaatografí poskytne 0,62 g sloučeniny uvedené v názvu odstavce a), ve formě nahnědlých krrystalů o teplotě tání 176 až 178 °C.
Analýza pro CggHj gOlNO^:
vypočteno: 59,5 % C, 4,5 % H, 3,5 % N, 8,8 % Clj nalezeno: 59,4 % C, 4,8 % H, 3,4 % N, 8,5 % Cl.
231166 6
Vznik výěe uvedené sloučeniny potvrzuje rovněž NMR spektroskopie·
b) 6-chlor-4-oxo-1 0-propyl-4H-pyráno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina
1,313 g etyl-6-chlor-8-metoxykarbony1-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2-karboxylátu se suspenduje ve 300 ml metanolu vroucího pod zpětným chladičem а к suspenzi se za míchání přikape 65 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 10 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vylije se do vody a okyselí se· VysráŽený produkt se extrahuje etylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a těkavé podíly se odpeří ve vakuu. Získá se 1,05 g surové sloučeniny uvedené v názvu odstavce b), ve formě žluté pevné látky.
Tento žlutý pevný materiál se rozpustí v roztoku hydrogenuhličitanu sodného, roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí. VysráŽený produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší, Čímž se získá 0,77 g žádané sloučeniny o teplotě tání 340 °C.
Analýza pro Ο^γΗ^ΟΙΝΟ^:
vypočteno: nalezeno: 56,4 % C, 56,0 % C, 3,3 % H, 3,7 % H, 3,87 % N; 3,87 % N.
Vznik shora zmíněné sloučeniny potvrzuje i NMR spektroskopie.
c) Dinatriům-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,θ-dikarboxylát
0,629 g 6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyráno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylové kyseliny se suspenduje ve vodě, к suspenzi se přidá 0,292 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá až do úplného rozpuštění váech pevných složek. Výsledný roztok se zfiltruje, к filtrátu se přidá aceton, vysrážerý produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu.
Analýze pro γΗ^θΟίΝβ^ΝΟ^.?,4 % HgO:
vypočteno: 46,6 % C, 3,1 % H, 3,1 % N, 7,9 % Cl; nalezeno: 46,6 % C, 2,9 % H, 3,0 % N, 8,2 % Cl.
Vznik shora zmínění sloučeniny potvrzuje i NMR spektroskopie.
Příklad 2
6-metylamino-4-oxo-1 0-propyl-4H-pyrano [3,2-g]chinolin-2,8-dikerboxylová kyselina
a) Dimetyl-1-(4-ecetyl-3-hydroxy-2-propylfenyl)aminofumarát g 4-amino-2-hydroxy-3-propylacetofenonu a 16,8 g (14,5 ml) dimetyl-ecetylendikařboxylátu se ve 200 ml etanolu 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se získá 36,4 g olejovitého produktu, jehož struktura potvrzuje NMR spektroskopie a hmotová spektrometrie.
b) Metyl-6-acetyl-7-hydřoxy-8-propyl-4-oxo-4H-chinolin-2-karboxylát
Do 300 ml difenyleteru se za varu pod zpětných chladičem vnese 30 g produktu připraveného v odstavci a). Po skončeném přidávání se reakční smšs ještě dalších 5 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do velkého objemu petroleteru o teplotě varu 60 ež 80 °C. VysráŽený produkt se odfiltruje, promyje se petroleterem a vysuší se.
Získá se 20 g hnědého pevného materiálu, který po překrystalování z velkého objemu cyklohexanu poskytne produkt o teplotě tání 169 až 170 °C.
c) Metyl-6-acetyl—^chlor-T-tydroxy-e-propylchinolin-S-kerboxrlát g (0,0099 mol) produktu z odstavce b) se rozpustí v 50 ml suchého benzenu, k roztoku se přidá 2,5 ml fosforylchloridu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do · vody a extrahuje se eterem. Extrakt se promj vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaaí· Získá se 2,8 g žlutohnědého pevného zbytku, který po překrystalování z cyklohexanu .poskytne žluté jehličkovité krystaly tající při 163 až 164 °C.
d) ó-acety^Y-hydroxy^-metylaminooS-propylchinolin-^-kerboxylová kyselina
K 8,9 g produktu z odstavce c) se přidá 100 ml 33% (hmotnost/hmoonost) · metylaminu v ethanolu a směs se 17 hodin zahřívá v autoklávu na 100 °C. Reakční směs · , se ochladí a vylije se do směsi vody a etylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promuje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 9,0 g N-metyy-7-hydroxy-4-metylaimnoo6--(1 -meeyliшino)-etyl]-θ-propylchinolin-2-kabOoxamiěu.
K 7,0 g tohoto amidu se přidá 350 ml 70% kyseliny sírové a směs se 3/4 hodiny zahřívá k varu pod zpětiýfa. chladičem. Reakční směs se ochladí a za chlazení ledem se k ní až do pH 7 přidává vodný roztok amc^o^n^iaku. želatinovitý produkt se oddiltruje důkladně se promyje vodou a vysuší se, čímž se získá 6,4 g produktu uvedeného v názvu odstavce d).
e) Etyl-6-acetyl·77hyrdΓ(χy-4-metylaminos8-propplchhnoSin-2-karbsχylát *
6,4 surového produktu z odstavce d) v 500 ml etanolu, který by1 předem nasycen plynným chlorovodíkem, se 1 . hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční* směs se ochladí, zalkalizuje se vodným amoniakem (hustota 0,88) a extrahuje se etylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpojí. Získá se · 8,0-g žlutého pevného zbytku, který po překrystalování z etanolu poskytne 3,8 g žlutých jehličkoví tých krystalů o teplotě tání 219 až 220 °C.
i) Dietyl-6-metylaminoo4-oxos10o-roopl--H-pyrlnorS,3-g]chhnoSin--,8-ěikarbstχrlát
3,6 g produktu z odstavce e) a 14 g diethyloxalátu se rozpuutí ve 1 5.0 ml· suchého dimetylOomlemiěu a roztok se ze míchání pod dusíkem přidá k suspenzi.2,3 . g natruamhydridu (50% suspenze v prostá eterem) ve 120 ml suchého dimetylf omamidu.· Realcční směs se 24 hodiny míchá, pak se vylije do vody, okyyelí se ledovou kyselinou Oettovoú- -a· -extrahuje se etylacetátem. Extrakt se promne vodou, vysuší se a rozpouštědlo se. . Olejovitý zbytek se rozpuutí ve 300 ml etanolu, který byl předem nasycen plynným chlorovodíkem, reakční směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, načež se ochladí,· zalkalizuje se vodným amoniakem (hustota 0,88), vysrážený pevný se oddiltruje a po · promni vodou se vysuší. Získá se 4,) g produktu, kttrý po překrystalování z etanolu·poskytne 2,9 g krysttlické látky tající při 235 tž 237 °C.
g) Dlnatrlum-6-metylamino—4-oxo-10-ρropyl-4H-pyгαno[3,2-g]chinolin-2,8-ěikαrbsχylát
K 1,932 g produktu z odstavce f) ve 200 ml metanolu se za míchání'a varu pod zpětným chladlčem přikapt 9,38 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Reekční směs -st jeStě 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak st ochladí, zfiltruje st a filtrát se odpoří k suchu. Zbytek st rozpuutí ve 100 ml vody, roztok st zfiltruje a k filtrátu st přidá velký objem acetonu až do úplného vysrážení produktu. Po odfiltrování a. vysušení se získá 1,55 g dvojsodné soli.
231166 8
Analýza pro 8^14^2^2% · 8,0 % HgO:
vypočteno:· 49,7 % C, 4,1 % H, 6,4 % N;
nalezeno: 49,7 % C, 4,5 % H, ’ 6>4 % N.
P íkl ad 3
6-etylti044oooo-1 0-poopyl44H-pyreno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarOo^lová kyselina
a) Met(tll66acetylo4oetylti077hy|řdΓooy-8-pгipylchinolino2okar>bioylát *
K roztoku tioetooidu sodného [připraven pod dusíkem přidáním 0,773 2 etantiolu k 0,6 2 50% uatгhumhydrtdu v oleji ve 30 ml suchého dimetylfomamidu] se za míchání připake 1,0 g mθey1-6-acetyl-4>-chlor-7-^1rěrooyo8opropylchiuoliu4.a-karboχ1látu v 50 ml suchého dimetylfomamidu. Výsledný nachové zbarvený roztok se 2 hodiny míchá, pak se vylije do etylacetátu a okyyelí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, promuje se vodou a roztokem hydrogenuhllčitanu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,8 g žádaného produktu, který po překrystalování z cyklohexanu poskytne 0,52 h žlutých jehličkovítých krystalů o teplotě tání 193 až 195 °C.
b) Etyl--6-e1yt·iio-8-nθioУiřabOul'yr044iOXO-1 0opripyl-4Hopyraui [3,2oe]chtniltuo.2okarbiχ1lát
2,7 g produktu z odstavce a) se postupem podle příkladu 2(f) převede na 2,35 g světležlutého pevného maaeriálu tvořeného sloučeninou uvedenou v názvu tohoto odstavce. Strukturu produktu potvrzují NMR a hmotová spektra.
c) Din8trium-6-etylioo40oOxo-1 0opropylo4H-pp1ařUo0Зí2-g]chinoliuo2,8-ěiiarbioylát
1,958 g produktu z odstavce b) se postupem podle příkladu 2(g) převede na 1,3 g produktu uvedeného v názvu tohoto odstavce.
Analýza pro CjNagN^^gS . HgO:
vypočteno: 50,8 % C, 3,8 % H, 3,1 % N, 7,1 % S; nalezeno: 51,1 % C, 4,1 % H, 2,9 % N, 6,9 % S.
Příklad 4
Způsobem podle vynálezu se připraví tyto sloučeniny, jejich sodné soli a ěiet1lesteř1:
6-metoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyrsj!wf3,2-gJchinolin-2.,8-dikarboxylová ^zelina tající ze rozkladu při 273 °C.
a) Etylo6-metiχl-8-meeoooУiřbooull040ooo1 0ooгooy1-04-pyrθnui3,224echhnuiin-2okarbiχ1lát o teplotě tání 180 až 182 °C.
b) Din8trhum-6-metoo;yo4-.oχo_1 0-pгipyl-4H-oyУθřuiЗ,2-oe]hhnuOin-2,8-ěiiřrbo5or1át;
Analýza pro CigHi-jNagNO? . 14,6 % H^O:
vypočteno: 46,1 % C, 4,4 % H, 3,0 % N; nalezeno: 46,1 % C, 4,5 % H, 2,5 % N.
6-brom-4-охо-1 0-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina;
Analýza pro C^H^BrNOg . 1/2 HgO:
vypočteno: 49,1 % C, 3,15 % H, 3,37 % N; nalezeno: 49,0 % C, 3,4 % H, 3,05 % N.
a) Dinetrium-6-brom-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát;
Analýza pro C1γΗ^θΒΓΝΝθ^Ογ . 3,6 % HgO:
vypočteno: 43,7 % C, 2,56 % H, 3,0 % N;
nalezeno: 44,1 % C, 2,9 % H, 2,7 % N.
6-mety 1-4-oxo-10-propyl-4H-pyráno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina o teplotě tání 252 až 254 °C.
a) Dietyl-6-metyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát o teplotě tání 165 až 168 °C.
b) Dinatrium-6-mety1-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát;
Analýza pro . 1,5 mol HgO (6,6 %):
vypočteno: 52,4 % C, 3,9 % H, 3,4 % N;
nalezeno: 52,4 % C, 3,9 % H, 3,4 % N.
Diety 1-4,6-dioxo-l 0-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g) chinolin-2,8-dikarboxylát o teplotě tání 211 až 213 °C.
Dietyl-4-oxo-6-(2-propenyloxy)-10-propyl-4H-pyráno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát o teplotě tání 151 až 153 °C.
Diety1-4,6-dioxo-7-(2-propenyl)-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát o teplotě tání 137 až 139 °C.
Diety1-4,6-dioxo-7,10-dipropyl-4H,6H-pyřano-[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát o teplotě tání 127.až 130 °C.
Dietyl-6-chlor-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát o teplotě tání 145 až 147 °C.
6-chlor-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyrano[3,2-gJchinolin-2,8-dikerboxylová kyselina tající za rozkladu při 204 °C.
Dinatrium-6-chlor-4-oxo-7,1 0-dipropyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát;
Analýza pro Gg^HjgCINNagOg . 8,53 % vody:
vypočteno: 49,03 % C, 4,22 % H, 2,86 % N, 7,25 % Cl, nalezeno; 49,03 % C, 4,27 % H, 2,96 % N, 7,24 % Cl.
7-chlor-5-metoxy-4-oxo-4H-pyrano[3,2-h]chinolin-2,9-dikarboxylová kyselina, jejíž dvojsodná sůl má následující elementární analýzu:
Analýza pro · 5,26 % HgO:
vypočteno: 43,3 % C, 2,10 %,H, 3,4 % N, 6,5 »C1;
nalezeno: 43,3 % C, 2,04 % H, 3,2 % N, 6,4 % Cl.
6-chlor-4-oxo-10-(2-propeny1)-4H-pyreno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kysslina
a) Etyl-6-chloг--mmetO2yrkar,blnll-4-lXl-10-(2-ptlpenll)-4H-pyrθnolЗ,2-g]chinolin-^-karboxylát o teplotě tání 197 ež 198 °C.
b) Dinetrium-ó-chlor^-oxo-l O-(2-propeny1)-4H-pyrano [3,2-gJchinolin-2,8-dikarboxy lát;
Analýza pro CpyH^eCl^NNagO6 . 3,99 % HgO:
vypočteno: 48,59 % C, 2,34 % H, 3,3 % N, 8,7 % Cl;
nalezeno: 48,53 % C, 2,44 % H, 3,04 % N, 8,4 % Cl.
4-iHor-l o-ox1-10h-pyrano[3i3-h] chinolin-2^^kkarboxylová kyselina.
a) 8-etlxykaгboln'У-4-chlor-2-metoxyk0abooyУ-l1oOlXll0H--pyanol2,3--]c4inolin;
Analýza pro látku s 1,1 % HgO:
vypočteno: 55,8 % C, ' 3,4 % H, 3,6 % N; nalezeno: 55,8 % C, 3,6 % H, 3,4 % N..
b) Dinatгiuιn-l-¢hlor-10-lxo-lOH-pyreno[2,3-h] chinolin-2,S-dikarboxylát;
Analýza pro látku s 9,75 % HgO:
vypočteno: 40,8 % C, 2,48 % H, 2,75 % N, 7,3 % Cl; nalezeno: 40,4 % C, 2,75 % H, 2,7 % N, 7,2 % Cl.
Dinэtrium-6-etylsαlfilyl-44-Ol-10l)-poopy-4HH-pyranl [3,2-g] chinolin-2,8-dikarbl:χf lát,
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 1,0 (3H, triplet), 1,4 (3H, triplet) 1,5 (2H, muuttplet), 2,9 (2H, muuttplet), 3,3 (2H, multiplet), 6,6 (1H, singlet), 7,5 (1H, široký singlet), 7,7 (1H, široký singlet).
Din8trilm--6-eyl8Ul.finyl-4~oxl-1 0-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinllin-2,É-diLierЪl:χirlát.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 1,0 (3H, triplet, 1,4 (3H, triplet), 1,5 (2H, muHtplet), 2,9 (2H, muuttplet), 2,95 (2H, muuttplet), 6,6 (1H, singlet), 7,5 (2H, muuttppet).
2-^drdloxy-9-ol:o-5-poopll-HH-pyr8no[3,--g.]chiloxaliз-7ld-kekelXolylává kyselina.
a) Etyl-2-hydrolχ-7-met0lχУirЬoцyl---ox0l--ppropll9H--pyrnolЗ,2-gJ chinol·aiJ^-3-kwbolχlltt
NMR (dimeetlsuufoxid, hodnoty delta v . ppm); 1,0 (3H, triplet), 1,4 (3H, triplet), 1,6 (2H, muuttppet), 3,0 (2H, triplet), 4,0 (3H, singlet), 4,4 (2H, kvaatet), 6,95 (1H, singlet), 8,2 (1H, singlet),
M* = 386.
1
b) Dinatrium-2-hydroxy-9-oxo-5-própyl-9H-pyrano[3,2-g]chinoxelin-3,7-dikarboxylát.
Analýza pro C16H1 QN2Na2O7 . 13,44 % H20:
vypočteno: 42,85 % C, 3,74 % H, 6,25 % N;
nalezeno: 42,85 % C, 3,65 % H, 5,81 % N.
10-chlor-1-oxo-1H-pyrano[3,2-f] chinolin-3,8-dikarboxylová kyselina tající za rozkladu při 254 °C.
a) Ety1-mety1-1O-chlor-1-oxo-1H-pyrano[3,2-g]chinolin-3,8-dikarboxylát o teplotě tání 193 °C.
0-chlor-4-oxo-4H-pyrano[2,3-f]chinolin-2,θ-dikarboxylová kyselina.
a) Ety1-10-chlor-e-metoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyráno [2,3-f] chinolin-2-karboxylát o teplotě tání 209 °C.
b) Dinatrium-10-chlor-4-oxo-4H-pyrano[2,3-f] chinolin-2,8-dikarboxylát.
Analýza pro C^H^ ClNNa^^ . 2,5 H20:
vypočteno: 8,67 % Cl, 41,14 % C, 2,22 % H, 3,43 % N;
nalezeno: 8,57 % Cl, 41,12 % C, 2,46 % H, 3,19 % N.
4-0X0-1 0-propyl-4H-pyrano[3,2-g] chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina tající za rozkladu při 252 °C.
a) Dietyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g] chinolin-2,8-dikarboxylát o teplotě tání 168 ež 171 °C.
b) Dinatrium-4-oxo-10-propyl-4H-pyreno[3,2-g] chinolin-2,8-dikarboxylát.
Analýze pro C^H^NNBgO^ . 3 HgO;
vypočteno: 48,0 % C, 4,0 % H, 3,29 % N;
nelezeno: 48,3 % C, 4,1 % H, 3,05 % N.
4-oxo-6-fenoxy-10-propyl-4H-pyreno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina.
a) Diety1-4-ОХО-6-fenoxy-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]chinolin-2,8-dikerboxylát o teplotě tání 173 ež 178 °C (částečně taje při 161 °C).
b) Dinetrium-4-oxo-6-fenoxy-10-propyl-4H-pyreno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát.
Analýze pro θ23Η1 5^е2°7 * % H20: vypočteno: 55,85 % C, 3,7 % H, 2,8 % N;
nalezeno: 55,85 % C, 3,8 % H, 2,69 % N.
Ν,Ν'-difeny1-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyráno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxamid o teplotě tání 315 °C.
231166 12
NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty delta v ppm): 1,0 (3H, triplet), 1,5 (2H, multiplet), 2,9 (2H, multiplet), 6,8 (1H, singlet), 7,4 až 7,8 (12H, multiplet).
,10-dioxo-1Η,10H-tiopyrano[3,2-f] chinolin-3,8-dikarboxylová kyselina
e) Dinatrium-1,10-dioxo-7H,1 O H-ti opy ráno [3, 2-f]chinolin-3,8-dikarboxylát.
Analýza pro C^H^NNagO^S . 11,9 H^O:
vypočteno: 41,01 % C, 2,6 % H, 3,4 % N;
nalezeno: 41,05 % C, 2,47 % H, 3,77 % N.
NMR (dimetylsulfoxid, hodnoty delta): 0,9 (3H, triplet), 1,6 (4H, multiplet), 1,8 (2H, multiplet), 2,8 (4H, multiplet), 3,6 (2H, triplet), 7,3 (1H, singlet), 7,5 (1H, singlet), 8,7 (1H, singlet).
10-chlor-1 -oxo-1 H-tiopyrano[3,2-f]chinolin-3,8-dikarboxylová kyselina.
a) Dinatrium-1 0-chlor-1-oxo-1H-tiopyrano[3,2-f^ohinolin-3,8-dikarboxylát.
Analýza pro ^ClNNa^S . 15,4 % HgO:
vypočteno: 37,46 % C, 3,12 % H, 2,6 % N;
nalezeno: 37,46 % G, 2,72 % H, 2,03 % N.
N,N '-di-5-tetrazolyl-6-chlor-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxamid o teplotě tání 310 °C.
6-chlor-10-metyl-4-oxo-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina tající za rozkladu při 320 °C.
6-etylamlno-4-oxo-1 0-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina.
a) Dietyl-6-etylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyráno[3,2-g]chinolin-2,8-dikerboxylát.
Analýza :
vypočteno: 64,77 % C, 6,15 % H, 6,57 % N;
nalezeno: 65,00 % C, 6,48 % H, 6,31 % N.
b) Dinatrium-6-etylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyráno[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát.
NMR (dimetylsulfoxid): 1,0 (3H, triplet), 1,3 (3H, triplet), 1,85 (2H, multiplet), 3,7 (2H, triplet), 4,6 (2H, kvartet), 7,15 (1H, singlet), 8,2 (1H, singlet), 9,1 (1H, singlet).
6-dimetylamlno-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina.
a) Dietyl-6-dimetylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dikarboxylát.
NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 0,9 (3H, triplet), 1,4 (6H, triplet), 1,8 (2H, multiplet), 3,1 (6H, singlet), 3,5 (2H, multiplet),
4,5 (4H, kvartet), 7,0 (1H, singlet), 7,35 (1H, singlet), 8,9 (1H, singlet).
b) Dinatrium-6-dlmetyl8mino-4-oxo-10-propyl-4H-pyreno[3,2-g]chinolin-2,8-dikerbojylát.
NMR (diieeylsulfooid, hodnoty delto); 0,0 (3H, tri^plet), 0,8 (2H, multlpret), 3,0 (6H, singlet), 3,5 (2H, triplet), 7,0 (0H, singlet),
7,5 (0H, singlet), 8,8 (0H, singlet).
H,6odiooooHH,6H-orrrno[3,S2-ggchhi^oo^o0l^i^-2,8o^di^k^a]^t^ooyl.ová kyselino.
o) Dina triuioH,6-dOoxo-4H,6H-ry rono [3,2-g]hhina zo 1 inoS^odikorboorlát.
NMR (dimetylsulfooiťl, hodnoty delto): 0,0 (3H, triplet), 0,6 (2H, mulliplet), 3,2 (2H, triplet), 6,9 (0H, singlet), 8,5 (0H, singlet).
H-ooo^-f eorlaiino4 0 0-lrolyloHH-lyrono ^Sog^hinolin-SjQ-dkkabboorlová kyselino
o) Dinatrili-H-1xo-6-feorloiino-0 0-rropyr-4H-orrrno13,224']]hino1tn-2,8-dikarbojorát.
NMR (diietyrsulfooid) hodnoty delto): 0,95 (3H, triplet), 0,75 (2H, iulttplet), 3,7 (2H, triplet), 6,95 (0H, si^gíLelt), 7,8 (5H, iuHtppet), 8,3 (0H, singlet), 8,75 (0H, singPet).
H-1oo-6-ftoytt1Ool 0rpoopy4н4H-rrrooo [3, S-g^hinoPinoS,б-^ккаГЬюуИ^ kysePino
o) Din8tri1i-H-ooo-6-feny0tio-00-prolrt-4H-ryrono[3,24g]hhiooPi042,8-dikorb1orPát
NMR (ltrdtuttr1diiityPsltf1oid,hodnoty delta): 0,0 (3H, triplet), 0,82 (2H,
3,7 (2H, triplet), 7,05 (0H, singlet),
7,6 , (5H, iulttppet), 8,H (0H, signlet),
8,9 (0H, singlet).
Dina triui-N-karbamoyP-464mino·14н41o·110-pro1yP-4H-pyrmo [o, 22g]]hino1in-2J8odikarbooy lát.
NMR (dimetyysulfooid, hodnoty delto): 0,9 (3H, triplet), 0,7 (2H, 3,6 (2H, , triplet), 6,9 (0H, singlet), 8,3 (0H, singlet), • - ···’. 9,0 (0H, singlet), 00,0 (2H, Široký signál).
Dvo^^ná sůl 64hhl1r4H41O1-1 0-proprr-8--tetroo1trl-4H-lyron[ЗJ2-g]hhin1lin-2-karbooylové kyseliny.
NMR (dimetyysulfooid, hodnoty delto): 0,05 (3H, triplet), 0,75 (2H, multiplet, 3,6 (2H, triplet), 6,95 (0H, singlet), 8,2 (0H, singlet), 8,95 (0H, singlet).
6oetooyoHo1o1-10-propyr-HH-orrrno13,22gJchino1ino2,8odikorbooyt1vá kyselino.
o) Din8tri1i-6-.eto:χr-4-ox0110-oro1rr-4H-py ráno [o·, 22g]chino1tn-2,8->dikorbo:}orlát.
Analýze pro CjgHNNBgOy . 0,5 HgO:
vypočteno: 51,5 % 0, 3, 's %_ H, 3,06 % N; ..
μ-οοο^: 50,25 % C, 3,86 % H, 3,02 % N. '

Claims (5)

  1. P ŘE dmřt vynálezu
    1. Způsob výroby derivátů pyrenochinoxelin-, pyrenochinazolin- s pyranochinolinkerbo-
    eyiových k/selio obrhпého voorce I RK A 1 1 -J-n, (I) 1 ”8 E ve kterém
    sousedící dvojce symbolů Rg, Rg, RsRg tvoří řetězec -CPC(Gj)=C(Gg)-Z-,
    R^, Rg 8 obývvjící oe symbolů Rg, Rg, R? n Rg, které jsou stejoé пгЬо rcoeíioé, představuj vždy atom vodíku, nx^yrovou skupiou s 1 nž 8 atomy uhlíku, atom haiogeou, ζΙ^Γ^Ιονοα skupiou se 2 až 8 atomy uhlíku, skupiou -NOg, -NRRg, -ORp -S(O)nR^ oebo aikylovou skupiou s 1 až 8 atomy uhlíku, substitoovanou hyeгcxyskuyioou, amiooskupioou, aikoKyskupirnu s 1 až 8 atomy uhlíku oebo karboriylovým kyslíkem, přičemž symbol Rg oemusí být pří^mm, o má hodnotu 0, 1 ^bo 2, každý oe symbolů R, n Rg, které mohou být stejoé oebo rozdílové, zпnmeпá atom vodíku, aikylovou skupiou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiou -CONHR, feoricaou skupiou oeto skupiou substituovancu aikylovou sktρiпcu s 1 až 8 atomy uhlíku ^bo atomem haiogeou, oebo R, в Rg společoě s dusíkový atomem, on který jsou пzváoáпr, tvoří pёtičlelпý ^bo šestičlenný heterccrklický kruh,
    R^ představuje atom vodíku, aikylovou skupiou s 1 až 8 ntomy uhlíku, zikrпylovcu skupiou se 2 až 8 ntomy uhlíku ^bo feпyiovou skupiou, jedeo oe symbolů G^ n Gg oonm^ná atom vodíku n druhý představuje obytek E, každý oe symbolů E ooameoá vždy skupiou -COOH, každý oe symbolů P, které jsou stejoié ^bo nadité, zпnmeпá kyslík oeto síru a jedeo ^bo dva o atomů ooпačroých a., b £ a d atomy dusíku n obývající pak ntomy uhlíku, přičemž гпетепа3Z—Xí dva o atomů a., Jb, £ n d, ntomy dusíku, Rg přito^meo, s tím,, že pokud e, ,b n £ oojmen-jí ntomy uhlíku n d, atom dusíku, symbol E je oaváoáп v crtc-pcicze vohledem k atomu dusíku,
    Rg zпnmeпá ntom vodíku,
    G1 představuje atom vodíku n Gg obytek E,
    Rg, Rg, R? n Rg oezávisle oe sobě oojееn-jí vždy ntom vodíku, hydroxyiovou skupiou, azylovou skupiou s 1 ež 8 ntomy uhlíku, ntom hai^ogeou, jikeorlovou skupiou se 2 až 8 ntomy uhlíku, alkoeysktyiou s 1 až 8 ntomy uhlíku ^bo skupiou -NR^Rg a každý oe symbolů P zпamená kyslík, pak R^ пrzпjimrпá skupiou -OH v pjrj-poioze k atomu dusíku, n jejich farmaceuticky upotřebitelrých derivátů, vyznoač jcí se tím, že se seiektiv^ hydrolýouje ^bo oxiduje odp^vídaící sicučeпioj obec^ho voorce III (III) ve kterém
    R^e, R®> Re a R® mejí stejný význam jako R, R, R ® R> až na případ, Že sousedící dvojice symbolů Re, Rb, Rb a Ra tvoří řetězec -CZC(J, )=C(Jg)Z-, jeden ze symbolů a Jg znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek Dj , jeden nebo oba ze symbolů D a R znamenají skupinu hydrolýzovatělnou nebo oxidovatelnou na skupinu -COOH, přičemž druhý z těchto symbolů představuje skupinu -COOH, a £, i, £> R» z θ výše zmíněná výjimka mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelný derivát nebo naopak.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém sousedící dvojice symbolů R, R, R a R tvoří řetězec -COC(Gj )=C(Gg)-0-,
    R, R a zbývající ze symbolů R, R, R a R, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NRR, -0R nebo -SR, každý ze symbolů R a Rg, které jsou stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a znamená atom dusíku, b, £ a d, představují atomy uhlíku a
    G1, Gg в R mají význem jeko v bodu 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém sousedící dvojice symbolů R-, R, R a Ηθ tvoří řetězec -C0CH=C(E)-O- a zbývající ze symbolů R^, R^, R в Rg, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -NR^g,
    R je navázán v para-poloze к jedinému dusíkovému atomu ve významu symbolu d. a znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -CR, -SRg nebo -NRjRg, každý ze symbolů Rj a Rg, které jsou stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    E je navázán v orto-poloze к jedinému dusíkovému atomu ve významu symbolu d a má význam jako v bodu 1, a
    a., b a £ představují atomy uhlíku.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce III, v nichž £, b, £, d, R, R^a, Ra, Ra, Rga a R mají shora uvedený význam a
    D a/nebo R znamená esterovou skupinu, v nichž se tato esterová skupina hydrolýzuje na karboxylovou skupinu.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se hydrolýze provádí v báziekém prostředí.
CS797359A 1978-10-31 1979-10-29 Processing method of derative of pyranochinolinpyranochinazoline and pyranochinolinekarboxyl acids CS231166B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7842679 1978-10-31
GB7920760 1979-06-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS735979A2 CS735979A2 (en) 1984-02-13
CS231166B2 true CS231166B2 (en) 1984-10-15

Family

ID=26269406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS797359A CS231166B2 (en) 1978-10-31 1979-10-29 Processing method of derative of pyranochinolinpyranochinazoline and pyranochinolinekarboxyl acids

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4419352A (cs)
AR (1) AR230449A1 (cs)
AT (1) AT379811B (cs)
AU (1) AU528648B2 (cs)
BR (1) BR7907006A (cs)
CA (1) CA1142520A (cs)
CH (1) CH643264A5 (cs)
CS (1) CS231166B2 (cs)
CU (1) CU21123A (cs)
DD (1) DD146954A5 (cs)
DE (1) DE2943658A1 (cs)
DK (1) DK458679A (cs)
FI (2) FI67702C (cs)
FR (1) FR2440371A1 (cs)
GR (1) GR73861B (cs)
HK (1) HK66185A (cs)
HU (1) HU183087B (cs)
IE (1) IE49464B1 (cs)
IL (1) IL58579A (cs)
KE (1) KE3540A (cs)
LU (1) LU81841A1 (cs)
MA (1) MA18631A1 (cs)
MY (1) MY8500439A (cs)
NL (1) NL7907916A (cs)
NO (1) NO154522C (cs)
NZ (1) NZ191956A (cs)
PH (1) PH15442A (cs)
PL (1) PL130691B1 (cs)
PT (1) PT70392A (cs)
SE (1) SE451071B (cs)
SG (1) SG40885G (cs)
SU (1) SU1014476A3 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
GB8402047D0 (en) * 1984-01-26 1984-02-29 Fisons Plc Nitrogen heterocycles
EP0162556B1 (en) * 1984-04-13 1991-11-06 FISONS plc Novels forms and formulations of nedocromil sodium
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
GB8607159D0 (en) * 1986-03-22 1986-04-30 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
HU202753B (en) * 1986-06-21 1991-04-29 Sandoz Ag Process for producing retard pharmaceutical compositions containing cetotiphene
ES2058129T3 (es) * 1986-12-23 1994-11-01 Fisons Plc Composiciones farmaceuticas que comprenden una solucion acuosa de un derivado de piranoquinolina.
USRE38628E1 (en) * 1986-12-23 2004-10-19 Fisons Plc Pharmaceutical compositions
USH672H (en) 1986-12-31 1989-09-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stable antifungal capsule formulation
US4767612A (en) * 1987-01-23 1988-08-30 Rorer Pharmaceutical Corporation Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis
GB8704089D0 (en) * 1987-02-21 1987-03-25 Fisons Plc Method of treatment
GB2202145B (en) * 1987-03-17 1991-01-02 Fisons Plc Compositions of nedocromil for dermatological use.
US5648084A (en) * 1990-02-28 1997-07-15 Guttag; Alvin Multiple dosage medicine drop bottle
KR960014797B1 (ko) * 1990-07-25 1996-10-19 이다가끼 히로시 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
US5453431A (en) * 1993-10-29 1995-09-26 Gilman; Andrew L. Use of hydroxychloroquine for treatment of graft-versus-host disease
ZA966579B (en) * 1995-08-04 1998-02-02 Wakamoto Pharma Co Ltd O/W emulsion composition for eye drops.
US5891472A (en) * 1996-11-19 1999-04-06 Meri Charmyne Russell Treatment of equine laminitis
US5989571A (en) * 1997-07-23 1999-11-23 Millenium Pharmaceutical Technologies, Inc. Contact dermatitis pharmaceutical preparation with anti-histamine and anti-inflammatory
US5885550A (en) * 1998-07-02 1999-03-23 Vallier; Deandra K. Ophthalmic whitening solution
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
US20050004377A1 (en) * 2000-05-17 2005-01-06 Robert Scarborough Methods for producing amino substituted chromanes and intermediates therefor
US9132116B2 (en) 2004-08-02 2015-09-15 Willowcroft Pharm Inc. Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis
GB0524808D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
DE102007028095A1 (de) * 2007-06-19 2009-01-15 Bachmann, Vincent Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe bei Equiden
FR2924344B1 (fr) * 2007-12-04 2010-04-16 Pf Medicament Utilisation de la mequitazine sous la forme de racemate ou d'enantiomeres pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention de pathologies impliquant les recepteurs histaminiques h4.
WO2010126544A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Willowcroft Pharm, Llc Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis
CN116660407A (zh) * 2023-05-18 2023-08-29 北京镁伽机器人科技有限公司 2,2-联喹啉-4,4-二甲酸二钠在腺病毒相关病毒滴度检测中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1504709A (en) * 1974-12-07 1978-03-22 Fisons Ltd N-substituted quinolinone-2-carboxyl. acid der
AU513456B2 (en) * 1977-03-08 1980-12-04 Takeda Chemical Industries Ltd. l-Azaxanthone-3-carboxylic acids
IL54614A (en) * 1977-05-04 1983-07-31 Fisons Ltd Dihydrodioxo-pyranoquinoline dicarboxylic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI813127L (fi) 1981-10-08
FR2440371A1 (fr) 1980-05-30
PL219304A1 (cs) 1980-12-01
CS735979A2 (en) 1984-02-13
FR2440371B1 (cs) 1983-01-28
AU528648B2 (en) 1983-05-05
NZ191956A (en) 1984-05-31
DE2943658A1 (de) 1980-05-14
PL130691B1 (en) 1984-08-31
IE792074L (en) 1980-04-30
AT379811B (de) 1986-03-10
CA1142520A (en) 1983-03-08
IE49464B1 (en) 1985-10-16
IL58579A0 (en) 1980-01-31
CH643264A5 (fr) 1984-05-30
AR230449A1 (es) 1984-04-30
GR73861B (cs) 1984-05-08
DD146954A5 (de) 1981-03-11
NO154522B (no) 1986-06-30
US4419352A (en) 1983-12-06
SE451071B (sv) 1987-08-31
MY8500439A (en) 1985-12-31
HK66185A (en) 1985-09-13
CU21123A (es) 1982-08-28
PT70392A (en) 1979-11-01
SU1014476A3 (ru) 1983-04-23
SE7908995L (sv) 1980-05-01
NO154522C (no) 1986-10-08
NO793469L (no) 1980-05-02
ATA701479A (de) 1985-07-15
KE3540A (en) 1985-07-12
BR7907006A (pt) 1980-07-15
FI793369A7 (fi) 1980-05-01
HU183087B (en) 1984-04-28
FI813127A7 (fi) 1981-10-08
DK458679A (da) 1980-05-01
MA18631A1 (fr) 1980-07-01
AU5228779A (en) 1980-05-08
FI67702C (fi) 1985-05-10
LU81841A1 (fr) 1980-05-07
FI67702B (fi) 1985-01-31
SG40885G (en) 1986-05-02
NL7907916A (nl) 1980-05-02
PH15442A (en) 1983-01-18
DE2943658C2 (cs) 1991-08-01
IL58579A (en) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS231166B2 (en) Processing method of derative of pyranochinolinpyranochinazoline and pyranochinolinekarboxyl acids
EP0149242B1 (de) 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
SU1584750A3 (ru) Способ получени производных 3(2Н)-пиридазинона
DE4321306A1 (de) Disulfide
IE59167B1 (en) Novel pharmacological compounds
US4119720A (en) Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
US4526894A (en) Pharmaceutically active 4-hydroxy-3-benzoyl-2-quinolone derivatives
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
CH532570A (fr) Procédé de préparation de benzopyrones
ES2257027T3 (es) Derivados de dibenzo(a,g) quinolizinio y sus sales.
EP0100250B1 (en) Methylflavone derivatives
RU1776257C (ru) Способ получени ацилоксипропаноламинов
DE68915555T2 (de) Arzneimittel für Leberkrankheiten und Piperazin-Derivate.
EP0429464B1 (en) Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme
RU2022964C1 (ru) Производные пиразоло(3,4-b)пиридина
JPH0262544B2 (cs)
DE2819215C2 (cs)
CA1112651A (en) Salt of 2,8-dicarboxy-4,6-dioxy-10-propyl-4h,6h- benzo(1,2-b:5,4-b&#39;)dipyran
JPS6042367A (ja) 抗腫瘍剤としてのフエニルキノリンカルボン酸および誘導体
US3804857A (en) Benzo-dithiapyrone dicarboxylic acids
AT361483B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyranochinolinonderivaten und deren salzen
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
JP3553158B2 (ja) ピリダジノインドール誘導体
SU1001855A3 (ru) Способ получени 2-замещенных-1н-фенантро[9,10- @ ]имидазолов или их солей
DE2932814C2 (cs)