CH643264A5 - Composes azotes heterocycliques. - Google Patents

Description

35 La présente invention concerne de nouveaux dérivés azotés hétérocycliques, des compositions en contenant et des procédés pour les préparer.

L'invention a pour objet les composés de formule:

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so où une paire adjacente de radicaux représentés par R5, R6, R7 et R8 forme une chaîne de formule

-CZC(G') = C(G2)-Z-,

55 R4, R9 et les autres d'entre R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, -N02, -NR'R2, -OR3, -S(0)nR3 ou alkyle portant en position de substitution un ou des radicaux hydroxyle, amino, alkoxy ou atomes d'oxygène 60 de fonction carbonyle, n représente 0,1 ou 2.

R' et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -CONHR3, phényle ou phényle portant en position de substitution un ou des radicaux alkyle ou atomes d'halogène, ou bien R1 et R2 forment 65 avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un hétérocycle penta-gonal ou hexagonal, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou phényle, l'un d'entre G1 et G2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un ra

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dical E, chaque E, identique ou différent aux diverses positions, représente un radical-COOH, 5-tétrazolyle ou de formule:

-COKR -C — ÏT-R A \

H JT

II

R5*

A,

/a/

1 D „

5

i

E

R7b

R8b

E

IV

R10 et R11, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, phényl-alkyle, alkanoyle ou alkoxycarbonyle, R10 représentant un atome d'hydrogène lorsque R11 représente un atome d'hydrogène,

chaque Z, identique ou différent aux diverses positions, représente un atome d'oxygène ou de soufre et un ou deux des atomes a, b, c et d sont des atomes d'azote et les autres sont des atomes de carbone, R9 n'ayant pas de signification lorsque deux des atomes a, b, c et d sont des atomes d'azote, avec la restriction que lorsque (i) les atomes a, b et c sont des atomes de carbone et l'atome d est un atome d'azote, (ii) E occupe la position ortho par rapport à l'atome d'azote et représente un radical -COOH, 5-tétrazolyle ou (N-tétrazol-5-yl) carboxamido non substitué, (iii) R9 représente un atome d'hydrogène, (iv) G1 représente un atome d'hydrogène et G2 représente un radical E, (v) R5, R6, R7 et R8 sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkoxy et -NR'R2 et (vi) chaque Z représente un atome d'oxygène, alors R4 ne représente pas un radical hydroxyle en position para par rapport à l'atome d'azote, et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a aussi pour objet un procédé de production d'un composé de formule I ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, ce procédé est défini aux revendications 18 et 19.

En fait, lesdits composés de formule (I) peuvent être obtenus selon différentes voies synthétiques décrites ci-après sous a) à t). La préparation desdits composés consiste en ce que:

(a) on produit un composé de formule I, où les deux radicaux E sont des radicaux -COOH, en hydrolysant ou oxydant sélectivement un composé correspondant de formule:

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ou un de ses esters, formule où R5b, R6b, R7b et R8b ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R5b, R6b, R7b et R8b, au lieu de former une chaîne de formule

15 -CZC(G')=C(G2) -Z- représente les paires de radicaux:

(i) -COCH=CER ou -COCH (SOR13}-CH(OH)-COR" et -OM ou halogène ou

(ii) -H et -Z-C(COR") = CH-COR" ou -Z-CH=C (COR")2, R représente un atome d'halogène ou un radical -R",

20 -S(0)nR3 ou amino, chaque R", identique ou différent aux diverses positions, représente un radical -OM ou un radical hydrolysable en radical -OM, M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, R13 représente un radical alkyle ou phényle et a, b, c, d, R4, E, R3, R9, n et la restriction

25 sont tels que définis ci-dessus, et si nécessaire ou désirable, en hydrolysant le radical -COR" en un radical -COOM,

(c) on produit un composé de formule I, où au moins un radical E est un radical 5-tétrazolyle, en faisant réagir un composé correspondant de formule I dont au moins un radi-

î0 cal E est un radical -CN, avec un azide dans un solvant inerte dans les conditions de réaction,

(d) on produit un composé de formule I, où au moins un radical E est un radical de formule II, en faisant réagir un composé correspondant de formule I, où au moins un radical

35 E est un radical -COOH, ou un halogénure d'acide, ester ou anhydride mixte correspondant, avec un composé de formule:

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R10KH - C //

m

H" - R \

N

11

où R10 et Rn ont les significations ci-dessus, 45 (e) on produit un composé de formule I, où au moins l'un parmi R4, R9 et les autres d'entre R5, R6, R7 et R8 représente XXI un atome d'halogène, en halogénant sélectivement un composé correspondant de formule:

où R5a, R6a, R7a et R8a ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci- dessus, sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R5a, R6a, R7a et R8a peut représenter une chaîne de formule -CZC(J') = C(J2)Z-, l'un d'entre J1 et J2 représente un atom d'hydrogène et l'autre représente un radical D1, D et/ou D1 représentent un radical hydrolysable ou oxydable en un radical -COOH et l'autre peut représenter un radical -COOH et a, b, c, d, R4, R9, Z et la restriction sont tels que définis ci-dessus.

(b) on produit un composé de formule I, où Z représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle en position 4 du cycle pyrannique ou thiopyrannique, en cyclisant un composé correspondant de formule:

VI

6o ou un ester ou N-oxyde correspondant, formule où a, b, c, d, et E ont les significations ci-dessus et R4q, R9q, R5q, R6q, R7q et R8q ont les mêmes significations que R4, R9, R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'au moins l'un d'entre R4q, R9q, R5q, R6q, R7q, et R8q représente un radical Q qui peut être rem-65 placé par un atome d'halogène,

(f) on produit un composé de formule I, où les atomes a, b et c sont des atomes de carbone et l'atome d est un atome d'azote, R9 représente un atome d'hydrogène, R4 représente

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un radical hydroxyle ou un atome d'halogène en position para par rapport à l'atome d'azote et E représente un radical -COOH ou un ester correspondant en position ortho par rapport à l'atome d'azote, ou bien on produit un composé de formule I, où les atomes c et d sont des atomes d'azote, E représente un radical -COOH ou un ester correspondant fixé en position b et R4 représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène fixé en position a, en cyclisant sélectivement et, au cas où R4 doit représenter un atome d'halogène, en halogé-nant simultanément un composé correspondant de formule:

VII

IM

où V représente un radical -C(COR") = CH(COR"),

-CH = C(COR")2ou-N = C(COR")2respectivementetR5, R6,

R7 et R8, R" et la restriction sont tels que définis ci-dessus,

(g) on produit un composé de formule I, où au moins l'un parmi R4, R9 et les autres d'entre R5, R6, R7 et R8 représente un radical -OR3a où R3a représente un radical alkyle, alkényle ou phényle, en faisant réagir un composé correspondant de formule I ou un ester correspondant où R4, R9 et les autres d'entre R5, R6, R7 et R8 ont les significations ci-dessus, sauf qu'au moins l'un parmi R4, R9 et les autres d'entre R5, R6, R7 et R8 représente un radical -OH et que la restriction n'est pas applicable, avec un composé de formule:

R3aG

VIII

sentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux hydroxyle, alkoxy ou acyloxy,

(j) on produit un composé de formule I, où au moins l'un d'entre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représente un radi-5 cal alkyle,

(i) en réduisant sélectivement un composé correspondant de formule I où le radical correspondant R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 est un radical réductible en radical alkyle ou

(ii) en alkylant sélectivement un composé correspondant io de formule I où au moins l'un d'entre R',R2, R3, R4, R5, R6,

R7, R8 et R9 représente un atome d'hydrogène,

(k) on produit un composé de formule I, où au moins l'un d'entre R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représente un radical allyle ou allyle alkylé en position ortho ou para par rapport à un autre 15 d'entre R4, R5, R6, R7 R8 et R9 qui représente un radical hydroxyle, en soumettant un composé correspondant de formule I, où au moins l'un d'entre R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représente un atome d'hydrogène en position ortho ou para par rapport à un autre d'entre R4, R5, R6, R7, R8 et R9 qui repré-20 sente un radical éther allylique ou éther allylique alkylé, à l'effet d'une température élevée,

(1) on produit un composé de formule, I, où au moins l'un d'entre R4,R5, R6, R7, R8 et R9 représente un radical -NH2, en réduisant sélectivement un composé correspondant de for-25 mule I où au moins l'un d'entre R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représente un radical -N02,

(m) on produit un composé de formule I, où Z occupant la position 4 du cycle pyronique ou thiopyronique représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle, en convertissant un 30 composé de formule:

XII

où R3a a la signification ci-dessus et G représente un radical labile,

(h) on produit un composé de formule, I, où R4 occupe la position ortho ou para par rapport à un atome d'azote et représente un radical -OR3, -SR3 ou -NR'R2, en faisant réagir un composé correspondant de formule I ou un ester correspondant où R4 représente un radical labile avec un composé de formule IX ou X respectivement,

R3ZH HNR'R2

IX

X

où Z, R1, R2 et R3 ont les significations ci-dessus,

(i) on élimine sélectivement les radicaux A et B d'un composé de formule:

XI

où R5i, R6i, R7i et R8i ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R5i, R6i, R7i et R8i représente une chaîne de formule -CZCA(G')-CB(G2)-Z-, Z, G1, G2, a, b, c, d et la restriction sont tels que définis ci-dessus et A et/ou B repréou un ester correspondant, formule où R5n, R6n, R7n, et R8n ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R5n, R6n, R7n, et R8n représente une chaîne de formule 45 -C(R14RI5)C(G') = C(G2)-Z- où R14 et R15 représentent ensemble un radical = S ou représentent ensemble une chaîne -Ta(CH2)xTa- où chaque Ta, identique ou différent aux diverses positions, représente -S-, -O- ou -NH- et x représente 1,2 ou 3, ou bien R14 et R15 représentent ensemble un radical so = CR16R17 où R16 et R17, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, nitrite, carboxyester, cycloalkyle ou phényle portant éventuellement en position de substitution un ou des atomes d'halogène ou radicaux hydroxyle, alkyle, halogénoalkyle, hydroxyl-55 alkyle ou alkoxyalkyle, ou encore R16 et R17 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont unis un radical alicyclique et a, b, c, d, R4, R9, G1, G2, Z et la restriction sont tels que définis ci-dessus en un composé correspondant de formule I, (n) on produit un composé de formule I, où au moins l'un 60 d'entre R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représente un atome d'hydrogène,

(i) en réduisant sélectivement un composé correspondant de formule I où au moins l'un d'entre R4, R5,R6, R7, R8 et R9 présente un atome d'halogène ou un radical -SR3 ou 65 (ii) en éliminant sélectivement un radical de blocage d'un composé correspondant de formule I ou d'un ester correspondant dont au moins d'entre R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représente un radical de blocage,

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6

XXVI

(o) on produit un composé de formule I, où R4 et R9 identiques ou différents, représentent chacun un atom d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle, en éliminant sélectivement les radicaux A et B d'un composé de formule:

^ h

Q R °

v°

où R5, R6, R7, R8, E, A et B ont les significations ci-dessus, R4o et R9o, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle et dans une paire adjacente des atomes a, b, c, et d, les atomes sont unis par une double liaison,

(p) on produit un composé de formule I, où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R2 représente un radical -CONHR3, en faisant réagir un composé correspondant de formule I, où R1 représente un atome d'hydrogène, avec un composé de formule R3NCO ou avec du phos-gène et une amine de formule R3NH2, ou en faisant réagir un composé de formule I, où R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical -CONH2, avec une amine de formule R3NH2, où R3 a la signification ci-dessus,

(q) on produit un composé de formule I, où les atomes a et d sont tous deux des atomes d'azote, E représente un radical COOH ou un ester correspondant fixé en position b et R4 représente un radical hydroxyle fixé en position c en faisant réagir un composé de formule:

XIV

COR"

XIII

où R5, R6, R7, R8 et R" ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule:

NCCOR"

XXV

où R" a la signification ci-dessus,

15 (s) on produit un composé de formule I, où au moins l'un d'entre R4, R5, R6, R7, R8, et R9 représente un radical -S(0)mR3 où m représente 1 ou 2 et R3 a la signification ci-dessus, en oxydant sélectivement un composé correspondant de formule I où au moins l'un d'entre R4, R5, R6, R7, R8 et R9 20représente un radical -S(0)pR3 où p représente 0 ou 1 respectivement ou

(t) on produit un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I en faisant réagir un composé de formule:

la où R5,R6, R7 etR8 ont les significations ci-dessus, avec l'allo-xane ou l'acide mésoxalique ou un ester correspondant,

(r) on produit un composé de formule I, où les atomes b et d sont tous deux des atomes d'azote, le radical E est un radical -COOH ou un ester correspondant fixé en position c et R4 représente un radical hydroxyle fixé en position a, (i) en cyclisant un composé de formule:

35 où R5p, R6p, R7p et R8p ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R5p, R6p, R7p, et R8p peut former une chaîne de formule -Z-C(X')=C(X2)CZ-, l'un d'entre X1 et X2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un 40 radical X et X représente un radical E (ou un ester correspondant ou un autre sel correspondant), un radical nitrile, un radical halogénure d'acide ou un radical amide et a, b, c, d, R4, R9, Z et la restriction sont tels que définis ci-dessus, avec un composé contenant un cation pharmaceutiquement accepta-45 ble disponible et capable de convertir le radical X en un sel pharmaceutiquement acceptable d'un radical E, et si nécessaire ou désirable, en convertissant le composé de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou réciproquement.

Dans le procédé (a), les radicaux D et/ou D1 peuvent être,

XV

COKHRs

ÏÏHRt où l'un d'entre Rs et Rt représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical -COCOR" et R5, R6, R7, R8 et R' ont les significations ci-dessus, ou

(ii) en faisant réagir un composé de formule:

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par exemple, des radicaux ester, halogénure, d'acide, amide ou nitrile, qui peuvent être hydrolysés en un radical -COOH. L'hydrolyse peut être exécutée suivant les techniques classiques, par exemple en milieu modérément basique, par exem-55 pie à l'aide de carbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium ou de bicarbonate de sodium, ou bien en milieu d'acide, par exemple, à l'aide de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique. Lorsque le radical D et/ou le radical D1 sont des radicaux ester, la Demanderesse préfère executer l'hydrolyse en milieu 60basique, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium dans un alkanol, comme le méthanol. L'hydrolyse peut être exécutée à une température d'environ — 5 à +120 °C, suivant la nature des composés utilisés. En variante, le radical D peut être un radical alkyle, par exemple un radical alkyle inférieur tel 65 qu'un radical méthyle, un radical hydroxyméthyle, un radical aralkényle tel qu'un radical styryle, un radical acyle tel qu'un radical alkanoyle inférieur comme acétyle ou un radical formyle. L'oxydation peut être exécutée suivant des techni-

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ques classiques ne modifiant par ailleurs pas la molécule au sence d'un accepteur d'électrons comme le chlorure d'alumi-

point que le rendement en produit recherché soit antiécono- nium, le trifluorure de bore, l'acide éthylsulfonique ou l'acide mique, par exemple un radical alkyle ou hydroxyméthyle peut benzènesulfonique. Au lieu d'être exécutée dans les conditions

être oxydé à l'aide de dioxyde de sélénium, par exemple au re- données ci-dessus, la réaction peut être effectuée au moyen flux dans le dioxanne aqueux, ou à l'aide d'acide chromique, 5 d'acide hydrazoïque (azide d'hydrogène) à une température par exemple au reflux dans l'acide acétique aqueux. Les radi- d'environ 20 à 150 °C dans un solvant approprié, sous pres-

caux aralkényle peuvent être oxydés, par exemple, au moyen sion supérieure à celle de l'atmosphère. Lorsque l'acide n'est d'ozone ou de permanganate de potassium neutre ou alcalin pas l'acide hydrazoïque et est, par exemple, l'acide de sodium,

dans l'éthanol aqueux et les radicaux acyle peuvent être oxy- le produit de réaction est le sel de tétrazole correspondant. Ce dés, par exemple, au moyen d'acide chromique ou d'un io sel peut être converti aisément en l'acide libre par réaction hypochlorite aqueux tel que l'hypochlorite de sodium. Le ra- avec un acide fort, comme l'acide chlorhydrique.

dical formyle peut être oxydé, par exemple, au moyen d'acide Au procédé (d), l'anhydride est de préférence un anhy-

chromique ou d'oxyde d'argent. dride mixte de nature telle qu'il se scinde préférentiellement en

Lorsque l'un des radicaux est un radical -OM, la cyclisa- formant le carboxamidotétrazole recherché comme produit tion au procédé (b) (i) peut être exécutée par chauffage en mi- i5 principal. Des acides appropriés dont l'anhydride mixte peut lieu, basique ou neutre. Il est néanmoins préférable d'exécuter dériver sont les acides sulfoniques comme l'acide benzènesul-

la cyclisation en présence d'un acide, par exemple le chlorure fonique, les acides carboxyliques à empêchement stérique,

d'hydrogène gazeux ou aqueux, et dans un solvant qui est in- comme l'acide pivalique et les acides alkoxyformiques infé-

erte dans les conditions de réaction, par exemple l'éthanol ou rieurs comme l'acide éthoxyformique ou isobutoxyformique le dioxanne. La réaction peut être exécutée à une température 2o ou bien le chloroformiate d'éthyle. Lors de l'utilisation d'un d'environ 20 à 150 "C. Le radical -COR" est de préférence un halogénure d'acide, celui-ci est avantageusement un chlorure,

radical ester et, par exemple, R" peut représenter un radical La réaction est exécutée de préférence en milieu anhydre dans alkoxy inférieur. Lorsque l'un des radicaux est un halogène, un solvant inerte, par exemple la pyridine ou le diméthylfor-

la cyclisation peut être exécutée dans un solvant qui est inerte mamide. La réaction est exécutée de préférence en présence dans les conditions de réaction et qui est de préférence un sol- 25 d'un accepteur d'acide, par exemple la triéthylamine. La réac-

vant polaire à haut point d'ébullition, par exemple la pyri- tion est effectuée de préférence à une température de 0 à

dine, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide. 60 °C. Lors de l'utilisation d'un ester, il est préférable que ce-

La réaction est exécutée de préférence au moyen d'une base lui-ci soit un ester alkylique inférieur ou un ester nitrophényli-

forte, par exemple un hydrure de métal alcalin comme que, comme un ester p-nitrophénylique et que la réaction soit l'hydrure de sodium. La réaction est exécutée de préférence à 30 exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de une température d'environ 80 à 200 °C en l'absence d'oxygène réaction, par exemple le diméthylformamide ou l'acide acéti-

libre, par exemple en atmosphère d'un gaz inerte tel que l'a- que glacial, à une température d'environ 20 à 150 °C. Lorsque zote. R peut représenter un radical amino non substitué ou le composé de départ est un composé de formule I dont le ra-

amino portant 1 ou 2 radicaux alkyle en C] _6 ou aryle tel que dical E est un radical -COOH, la réaction peut être exécutée phényle, ou bien un radical amino faisant partie d'un hété- 35 en présence d'un agent de condensation, comme le N,N'-car-

rocycle, par exemple de pipéridine. Le radical R13 compte de bonyldiimidazole ou le dicyclohexylcarbodiimide, dans un préférence 1 à 6 atomes de carbone. La Demanderesse préfère solvant aprotique, comme le diméthylformamide, à une tem-

que E représente un radical -COOH ou un radical ester cor- pérature d'environ 10 à 40 °C. La Demanderesse préfère que respondant. Elle préfère en particulier que le radical -COCH- le composé de formule V soit le 5-aminotétrazole.

= CER soit un radical -COCH = C(OH)-COR". 40 Au procédé (e), le radical Q peut être un radical -OR3 ou

La cyclisation au procédé (b) (ii) peut être exécutée par -SR3 (ou un dérivé sulfonylé ou sulfinylé correspondant), un chauffage du composé de formule III ou par réaction de ce radical nitro ou un atome d'hydrogène (lors de l'utilisation dernier avec un agent de cyclisation, par exemple un agent de d'un N-oxyde), un autre atome d'halogène, par exemple un déshydratation tel que le bisulfate de sodium ou l'acide chlo- atome de fluor, ou un radical diazonium. La Demanderesse rosulfonique, polyphosphorique ou sulfurique. La réaction 45 préfère que le radical Q soit un radical hydroxyle. L'halogé-

est exécutée de préférence en milieu anhydre et peut être effec- nation sélective peut être exécutée à l'aide d'une source d'ha-

tuée à une température de — 30 à 100 °C. En variante, la cycli- logène, par exemple le chlore ou un oxyhalogénure de phos-

sation peut être exécutée par conversion des radicaux carb- phore comme l'oxychlorure de phosphore ou l'oxybromure oxyle libres (c'est-à-dire au cas où R" représente un radical de phosphore ou bien un trihalogénure ou pentahalogénure hydroxyle) du composé de formule III en radicaux halogé- 50 de phosphore, comme PC13 ou PCI5 ou encore le chlorure de nure d'acyle et par exécution d'une réaction de Friedel-Crafts thionyle. Lorsque Q représente un radical diazonium, la intramoléculaire sur l'halogénure d'acyle résultant. Dans ce source d'halogène peut être, par exemple, un halogénure procédé, les deux radicaux R" peuvent être différents, mais cuivreux comme le chlorure cuivreux. Le réaction peut être sont de préférence identiques. exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de Les procédés b(i) et b(ii) conduisent d'habitude à l'acide li- 55 réaction, par exemple le benzène, le décahydronaphtalène ou bre de formule I ou à un de ses esters. un hydrocarbure chloré et la réaction est exécutée de préfé-

Des solvants appropriés qui sont inertes dans les condi- rence aussi en milieu anhydre. La réaction est exécutée de prêtions de réaction du procédé (c) sont notamment ceux dans férence à une température de 25 à 200 °C. La Demanderesse lesquels les deux réactifs sont solubles, par exemple le N,N-di- préfère utiliser un composé de formule VI ou un de ses esters, méthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofu- 60 Elle préfère qu'un seul des radicaux R4 et R9 soit un radical Q ranne, le diéthylglycol et Féthylméthylglycol. La réaction est et que ce dernier occupe la position ortho ou para par rapport exécutée de préférence à une température d'environ 20 à à l'atome d'azote.

130 °C pendant environ 1 à 20 heures. L'acide utilisé pour la Le procédé (f), lorsqu'il implique une halogénation, peut réaction est de préférence un acide d'ammonium ou de métal être exécuté sensiblement dans les mêmes conditions de réac-

alcalin, comme l'acide de sodium ou de lithium. Lorsque l'a- 65 tion que le procédé (e) de préférence au moyen d'un trihalogé-

cide utilisé ne dérive pas d'un métal alcalin, il peut être pré- nure de phosphore ou d'un oxyhalogénure de phosphore paré dans le mélange de réaction par double décomposition. comme agent de déshydratation et d'halogénation combinées

Si la chose est désirée, la réaction peut être exécutée en pré- et simultanées. Si aucune halogénation n'intervient, un agent

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de déshydratation comme l'acide chlorosulfonique, sulfuri- à l'aide d'un halogénure d'alkyle et d'un acide de Lewis caque ou polyphosphorique convient ou bien la cyclisation peut talytique, par exemple le chlorure d'aluminium ou le chlorure être effectuée à chaud, par exemple dans un solvant approprié de zinc, dans un solvant inerte, par exemple le nitrobenzène à à haut point d'ébullition. une température élevée, par exemple de 50 à 150 °C. Lors-

Au procédé (g), le radical labile est de préférence un radi- 5 qu'on désire obtenir un composé de formule I où R1 et/ou R2 cal formant un anion comme un atome de chlore, de brome représentent des radicaux alkyle, le procédé peut être exécuté ou d'iode ou un radical méthanesulfonate ou p-toluènesulfo- à l'aide d'un halogénure d'alkyle approprié, par exemple un nate. La réaction est exécutée de préférence en présence d'une iodure d'alkyle comme l'iodure de méthyle, un sulfate base forte, par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant d'alkyle comme le sulfate de diméthyle, un borofluorure de qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le i0 trialkyloxonium comme le borofluorure de triéthyloxonium diméthylformamide. La réaction est exécutée de préférence en ou un fluorure d'alkoxysulfonyle comme le fluorure de mé-milieu anhydre en l'absence d'oxygène, par exemple en at- thoxysulfonyle. La réaction peut être exécutée dans un sol-mosphère d'azote sec. La réaction peut être effectuée à une vant qui est inerte dans les conditions de réaction par exemple température d'environ 0 à 50 °C. La Demanderesse préfère ne l'acétone ou le chlorure de méthylène. La réaction peut être pas appliquer le procédé (g) à la préparation de composés 15 effectuée à une température d'environ — 20 "C jusqu'au point dont le radical E occupe la position méta par rapport à d'ébullition du solvant utilisé. Lorsque le radical alkyle désiré

l'atome d'azote. est un radical méthyle, la réaction peut être exécutée à l'aide

Au procédé (h), la réaction peut être exécutée dans un sol- de formaldéhyde et d'acide formique au reflux. Les réactifs et vant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exem- conditions à utiliser en particulier pour la conduite de l'alky-ple le diméthylformamide ou l'éthanol, à une température éle- 20 lation dépendent de la nature du composé de départ et de la vée, par exemple de 25 à 200 °C. Le radical labile peut être tel position de la molécule où l'alkylation est requise.

que décrit ci-dessus à propos du procédé (g), par exemple un Au procédé (k), la réaction peut être exécutée dans des atome d'halogène ou un radical phénoxy ou alkylsulfonyle. conditions classiques pour une transposition de Claisen, par

Lorsque A et B représentent tous deux des atomes exemple à une température d'environ 170 à 250 °C éventuelle-

d'hydrogène, le procédé (i) est une déshydrogénation et peut 2s ment dans un solvant à haut point d'ébullition qui est inerte être exécuté par voie catalytique, par exemple avec du char- dans les conditions de réaction, par exemple le tétrahydro-bon palladié à une température élvée ou bien par oxydation à naphtalène, le sulfolane, la N-méthylpyrrolidone ou une l'aide d'un oxydant modéré comme le dioxyde de sélénium, le dialkylaniline.

noir de palladium, le chloranile, le tétraacétate de plomb, le La réduction au procédé (1) peut être exécutée par hydro soufre ou le Perchlorate de triphénylméthyle. En variante, la 30 génation catalytique, par exemple au moyen de charbon pal-déshydrogénation peut être exécutée indirectement par halo- ladié catalytique (à 5% de palladium). L'hydrogénation peut, génation puis déshydrohalogénation, par exemple par réac- si la chose est désirée, être exécutée à une température d'envi-tion avec le N-bromosuccinimide ou le perbromure de bro- ron 10 à 50 °C et sous haute pression, par exemple s'élevant mure de pyridinium pour la formation d'un composé de for- jusqu'à environ 50 atomosphères. L'hydrogénation peut être mule XI où A représente un atome d'halogène et B représente 35 exécutée dans un solvant qui est inertes dans les conditions de un atome d'hydrogène, qui est soumis ensuite à la déshydro- réaction, par exemple l'éthanol, l'acide acétique ou un mé-halogénation. Lorsque l'un d'entre A et B représente un radi- lange de ces composés. La réduction peut être effectuée aussi cal hydroxyle, la déshydratation peut être catalysée par un au moyen d'un réducteur chimique, par exemple le chlorure acide, par exemple l'acide sulfurique ou oxalique, par une stanneux dans l'acide acétique et l'acide chlorhydrique, à une base par exemple l'hydroxyde de potassium ou par un sel, par 40 température d'environ 20 à 100 "C.

exemple l'hydrogénosulfate de potassium, ou encore par le N- Au procédé (m), la Demanderesse préfère que les deux ra-bromosuccinimide. La réaction peut être exécutée dans un dicaux Ta soient les mêmes. Lorsque R14 et R15 forment en-solvant qui est inerte dans les conditions de réaction par ex- semble une chaîne -S-(CH2)X-S-, la conversion peut com-emple un hydrocarbure halogéné, le xylène ou l'acide acétique prendre une hydrolyse oxydante et peut être exécutée dans un glacial. La réaction peut être exécutée à une température éle- 45 solvant organique polaire aqueux, par exemple tétrahydrofu-vée, par exemplede 20 à 150 °C. ^ ^ ranne, l'acétone ou l'éthanol aqueux. L'hydrolyse oxydante

Au procédé (j) (i), la réduction peut être une hydrogéna- peut être exécutée en présence d'un oxydant, par exemple le tion, par exemple une hydrogénation catalytique effectuée, chlorure mercurique, un N-halogénosuccinimide tel que le N-par exemple, à l'aide de charbon palladié ou de nickel de Ra- bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide, un peracide ney catalytique dans un solvant approprié comme l'éthanol 50 comme l'acide périodique ou le p-toluènesulfonchloramide lorsque, comme la Demanderesse le préfère, le radical à ré- ou un de ses sels. Lors de l'utilisation du chlorure mercurique, duire est un radical alkényle ou un radical alkyle oxo-substi- la réaction peut être exécutée en présence d'une base par ex-tué. La réaction peut être exécutée avec avantage à une tempé- empie l'oxyde mercurique, le carbonate de cadmium ou le car-rature d'environ 20 à 80 °C et de préférence sous une pression bonate de calcium. Les N-halogénosuccinimides peuvent être supérieure à celle de l'atmosphère. En variante, lorsque le ra- 55 utilisés isolément ou en présence d'un sel d'argent, par exem-dical à réduire est un radical alkyle oxo-substitué, comme un pie le Perchlorate d'argent ou le nitrate d'argent. La réaction radical propionyle, la réduction peut être exécutée suivant les peut être effectué avec avantage à une température d'environ techniques de réduction sélective classiques qui n'ont pas d'ef- 15 à 100 °C.

fet défavorable sur d'autres parties de la molécule. D'autres Lorsque R14 et R15 représentent ensemble un radical = S

radicaux qui peuvent être réduits en radical alkyle sont no- 60 ou que l'un d'entre R14 et R14 représente un atome d'hydro-tamment les radicaux alkyle substitués par un radical amino, gène et que l'autre représente un radical -SR3, la conversion hydroxyle ou alkoxy. peut comprendre une hydrolyse (oxydante) et peut être effec-

Au procédé (j) (ii), l'alkylation peut être une alkylation di- tuée en présence d'un composé de métal lourd, par exemple recte dans le cycle benzénique ou le cycle azoté et peut être ef- un composé d'un métal du groupe Ib, IIb ou Illb du tableau fectuée à l'aide d'un alkyllithium correspondant dans un sol- 65 périodique de Mendeleef comme catalyseur. Des composés vant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exem- appropriés sont notamment les composés du mercure, du pie l'éther diéthylique et à une température de 0 à 75 °C. En thallium et de l'argent par exemple l'acétate ou le chlorure de variante, la réaction peut être une alkylation de Friedel Crafts mercure (II), le trifluoroacétate de thallium (III) ou l'oxyde

9

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d'argent. La réaction peut être exécutée en présence d'eau et Le procédé (q) peut être exécutée dans un solvant qui est d'un système solvant organique par exemple l'acétone/acide inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'eau ou acétique, des alkanols, le tétrahydrofuranne/méthanol ou le l'éthanol. La réaction peut être exécutée à une température de tétrahydrofuranne. En variante, la réaction peut être exécutée 20 à 100 °C et peut, si la chose est désirée, être effectuée en at-par alkylation suivie d'hydrolyse. Dans de tels cas, la réaction 5 mosphère inerte.

peut être exécutée (i) à l'aide d'un halogénure d'alkyle ou sul- Le procédé (r) (i) peut être exécuté dans les mêmes condi-fonate d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle) dans un sol- tions et, si la chose est désirée, en même temps que le procédé vant humide comme l'acétone (ii) à l'aide d'un alkylfluorosul- (b) (i) ci-dessus. Lorsque Rs représente un atome d'hydro-fonate et d'eau dans le dioxyde de soufre ou (iii) à l'aide d'un gène, la réaction comprend la transposition en un composé fluoroborate de trialkyloxonium puis d'hydroxyde de sodium 10 dans la formule duquel Rs représente un radical-COCOR" aqueux. avant la cyclisation. Une telle transposition combinée à une

Lorsque R14 et R15 représentent ensemble une chaîne cyclisation est exécutée de préférence par chauffage.

-NH(CH2)XNH- ou -0(CH2)x0- ou bien lorsque l'un d'entre Le procédé (r) (ii) peut être exécuté dans un milieu acide, R14 et R15 représente un atome d'hydrogène et que l'autre re- par exemple un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acé-présente un radical -NR'R2, -Cl ou -CR3, la réaction com- 15 tique à une température élvée, par exemple s'élevant jusqu'à prend l'hydrolyse ou l'hydrolyse oxydante et peut être exécu- 150 °C.

tée en milieu acide ou basique. La réaction est effectuée de Le procédé (s) peut être exécuté à l'aide d'un oxydant ap-

préférence dans un solvant polaire, par exemple un alkanol proprié, par exemple un peracide comme l'acide m-chloroper-ou de l'eau, ou dans un éther. benzoïque dans un solvant qui est inerte dans les conditions

Lorsque R14 et R15 représentent ensemble un radical 20 de réaction, par exemple le dichlorométhane. La réaction = CR16R17 ou lorsque l'un d'entre R14 et R15 représente un peut être exécutée à une température d'environ 10 à 60 °C. atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxyle, Au procédé (t), les composés capables de convertir le radila réaction comprend une oxydation et peut être effectuée à cal X en un sel pharmaceutiquement accepable d'un radical E l'aide d'un oxydant approprié, par exemple un permanga- sont notamment les composés comme des bases et résines nate, l'ozone ou le Chromate de sodium. La réaction est exécu- 25 échangeuses d'anions qui contiennent des cations pharmaceu-tée de préférence dans un solvant inerte, par exemple l'acé- tiquement acceptables, par exemple des cations sodium, po-tone, un éther ou un hydrocarbure aromatique. La Demande- tassium, calcium, ammonium et cations organiques azotés resse préfère que R16 et R17 comptent ensemble jusqu'à 10 et appropriés. En règle générale, la Demanderesse préfère forde préférence jusqu'à 8 atomes de carbone. mer le sel pharmaceutiquement acceptable en faisant réagir Au procédé (n) (i), la réduction peut être chimique ou ca- 30 l'acide libre de formule I ou un de ses esters, par exemple un talytique. Par conséquent, quand l'un d'entre R4 et R9 repré- ester alkylique inférieur, avec une base appropriée, par exem-sente un atome d'halogène, la réduction peut être exécutée à pie un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin l'aide d'un hydrure de trialkylétain ou d'un cyanoborohy- ou alcalino-terreux en solution aqueuse ou en exécutant une drure ou bien par voie catalytique, par exemple au moyen de double décomposition avec un sel convenable. Lors de l'utili-charbon platiné catalytique sous pression supérieure à la près- 35 sation d'un composé fortement basique, il faut veiller, par ex-sion atmosphérique et dans un solvant peu polaire qui est in- empie en maintenant la température à une valeur suffïsam-erte dans les conditions de réaction, comme l'éthanol ou le té- ment basse, à assurer que le composé de formule I ne soit pas trahydrofuranne. Lorsque l'un d'entre R4 et R9 représente un hydrolysé ou autrement dégradé. Le sel pharmaceutiquement radical -SR3, la réduction peut être effectuée par voie catalyti- acceptable peut être isolé du mélange de réaction, par exem-que, par exemple au moyen de nickel de Raney. 40 pie, par précipitation à l'aide d'un non-solvant et/ou élimina-Au procédé (n) (ii), le radical de blocage peut être, par ex- tion du solvant par évaporation, par exemple lyophilisation, empie, un radical acide carboxylique, un radical t-butyle, un Les composés de départ pour les procédés (a) à (t) sont radical diazonium ou un radical hydroxyle. Le radical acide connus ou sont eux-mêmes d'autres composés de formule I ou carboxylique peut être éliminé par chauffage, de préférence bien peuvent être obtenus à partir de composés suivant des dans un solvant inerte comme la quinoléine et éventuellement 45 techniques classiques. La production d'un certain nombre de en présence d'un sel de cuivre. Le radical diazonium peut être composés de départ est décrite dans les exemples, tandis que éliminé par réduction par exemple à l'aide d'acide phosphori- d'autres composés de départ peuvent être obtenus par des que aqueux ou d'oxyde cuivreux dans l'éthanol. Le radical procédés analogues à ceux décrits dans les exemples ou analo-hydroxyle peut être éliminé par conversion en un radical O- gues aux procédés (a) à (t) ci-dessus. Des techniques permet-phényltétrazolyle et réduction catalytique de ce dernier. Le ra- 50 tant la préparation de certains des composés de départ sont dical t-butyle peut être éliminé par chauffage avec un acide de décrites ci-après.

Lewis comme l'acide trifluoroacétique, le fluorure d'hydro- Les composés de formule III peuvent être obtenus par des gène, le chlorure d'aluminium ou la silice, éventuellement procédés analogues aux procédés (b) et (e) à (s). Ainsi, des dans un solvant convenable qui peut aussi servir d'accepteur, composés de formule III peuvent être obtenus par un procédé par exemple le xylène. 55 analogue au procédé (b) à partir de composés de formule IV

Le procédé (o) peut être exécutée dans les mêmes condi- ou de leurs analogues dans lesquels le radical -COOH est tions, et, si la chose est désirée en même temps que le procédé remplacé par un radical D. Des composés de formule III peu-(i) ci-dessus. vent aussi, par exemple dans le cas d'un halogénure d'acide,

Le procédé (p) peut être exécuté dans un solvant inerte, de l'amide ou du nitrile, être obtenus à partir de composés de par exemple le toluène à une température d'environ 20 à 60 formule I suivant des techniques classiques par exemple la 100 °C lorsque la réaction fait intervenir du phosgène ou un réaction d'un ester du composé de formule I avec l'ammoniac composé de formule R3NCO. Lors de l'utilisation du phos- pour la formation d'un amide, puis la déshydratation de l'a-gène, la réaction peut être exécutée avec avantage dans un ré- mide en nitrile. Certains des composés de formule III peuvent cipient scellé. Lorsque le procédé fait intervenir un composé être obtenus aussi, par exemple lorsque R4 représente un de départ de formule I où R1 représente un atome d'hydro- «s atome d'halogène, par un procédé analogue au procédé (e) ou gène et R2 représente un radical -CONH2, la réaction peut (f), lorsque R4 représente un radical -OR3 par un procédé être exécutée dans un solvant inerte, par exemple l'eau, à une analogue au procédé (g) et lorsque R4 représente un radical température qui est, par exemple, de 50 à 150 °C. -SR3 ou -NR'R2 par un procédé analogue au procédé (h).

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10

Les composés de formule III où Z occupant la position 4 du cycle de pyranne ou de thiopyranne représente un atome de soufre peuvent être obtenus par réaction d'un composé correspondant, par exemple un ester, de formule III où Z représente un atome d'oxygène avec le pentasulfure de phosphore.

Les composés de formule IV, où une paire adjacente des symboles R5b, R6b, R7b, et R8b représente les radicaux -COCH2COCOR" et -OM ou halogène, peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule:

E'

XVI

ou d'un de ses esters, formule où a, b, c, d, R4, E, R9 et la restriction sont tels que définis ci-dessus et R5c, R6c, R7c et R8c ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des symboles R5c, R6c, R7c et R8c au lieu de représenter une chaîne de formule -CZC(G')=C(G2)-Z- représente -OM ou halogène et -COCH3, avec un composé de formule:

Les composés de formule IV où une paire adjacente des symboles R5b, R6b, R7b et R8b représente-H et-S-CH=C(COR")2 peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule XVIII avec, par exemple, un alkoxyméthylènema-5 lonate de dialkyle comme l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle.

Les composés de formule XVI et XVIII où R4 ne représente pas -OH peuvent être obtenus, par exemple, par des procédés analogues aux procédés (e), (g) et (h) ci-dessus à parlo tir de composés correspondants des formules XVI et XVIII où R4 représente -OH ou, lors de l'application d'un procédé analogue au procédé (h), où R4 représente un atome d'halogène. Les composés des formules XVI et XVIII où les atomes a, b et c sont des atomes de carbone, l'atome d est un atome 15 d'azote, R4 représente un radical -OH en para par rapport à l'atome d'azote et E représente un radical -COOH en ortho ou méta par rapport à l'atome d'azote sont connus, ou bien peuvent être obtenus par les procédés de l'invention, ou encore peuvent être préparés à partir de composés connus sui-20 vant des techniques classiques. Les composés de formules XVI et XVIII où les atomes a, b, et c sont des atomes de carbone, l'atome d est un atome d'azote, E représente un radical -COOH en para par rapport à l'atome d'azote et R4 représente -OH en ortho par rapport à l'atome d'azote, peuvent 25 s'obtenir par réaction d'un composé de formule:

R'CL-CLR"

XVII

30

où R" est tel que défini ci-dessus,

R' représente un radical labile convenable par exemple un atome d'halogène ou un radical alkoxy, amino, alkylamino, amino substitué (par exemple arylsulfonylamino) ou alkyl- 35 amino substitué réactif à l'égard du carbanion du radical -COCH3 du composé de formule XVI, et chaque L représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle ou l'un des L peut représenter deux atomes d'halogène et l'autre représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle, et si nécessaire, par 40 hydrolyse du composé résultant en un composé de formule IV. Les composés préférés de formule XVII sont les Oxalates de dialkyle, par exemple l'oxalate de diéthyle.

Les composés de formule IV où une paire adjacente des symboles R5b, R6b, R7b et R8b représente les radicaux -H et -Z-C(COR")=CH-COR"peuvents'obtenirparréactiond'un composé de formule:

XX

où R5e, R6e, R7e et R8e ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des symboles R5e, R6e, R7e et R8e au lieu de représenter une chaîne -CZC(G1) = C(G2)-Z- représente -H et -ZM ou -COCH3 et -OM, avec un composé de formule:

ŒLCOCHR9COR"

XXI

■ où R9 et R" sont tels que définis ci-dessus, pour la formation d'un composé de formule:

XVIII

XXII

ou d'un de ses esters, formule où a, b, c, d, R4, E, R9 et la restriction sont tels que définis ci-dessus et R5d, R6d, R7d et R8d 60 ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus,

sauf qu'une paire adjacente des symboles R5d, R6d, R7d, et R8d au lieu de représenter une chaîne -CZC(G') = C(G2)-Z-représente -H et -ZM, avec un composé de formule:

65

R"CO-C=C-COR"

où R" est tel que défini ci-dessus.

XIX

où R9, R5e, R6e, R7e et R8e sont tels que définis ci-dessus (réaction de Conrad-Limpach), puis par oxydation du radical -CH3 en radical -COOH.

Les composés de formules XVI et XVIII où les atomes a, b, et c sont des atomes de carbone, l'atome d est un atome d'azote, E représente -COOH en méta par rapport à l'atome d'azote et R4 représente -OH en ortho par rapport à l'atome d'azote peuvent s'obtenir par la réaction suivante où R5e, R6e, R7e et Rse sont tels que définis ci-dessus:

11

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Composé de formule XX

CHO

CH=C(COR»)2

cyclisation

Composé de formule XVI ou XVIII

Les composés de formule XVI ou XVIII où les atomes a, b, et c sont des atomes de carbone, l'atome d est un atome d'azote, R4 représente -OH en méta par rapport à l'atome d'azote et E représente -COOH en ortho par rapport à l'atome d'azote peuvent être obtenus, par exemple, par la réaction suivante:

oxydation

Composé de formule XVI ou XVIII

où R5e, R6e, R7e et R8e sont tels que définis ci-dessus.

D'autres composés des formules XVI et XVIII peuvent être obtenus par des procédés analogues aux procédés (q) et (r) ci-dessus.

Les composés de formule VI sont connus ou peuvent s'obtenir par des procédés analogues au procédé (b) au moyen de composés de départ de formule XVI ou XVIII où, par exemple, R4 représente -Q (par exemple -OH) pour la préparation desquels des procédés ont été décrits ci-dessus.

Les composés de formule I où E représente un radical -CN peuvent être obtenus par déshydratation de l'oxime ou amide correspondant, de manière classique, par exemple au moyen d'oxychlorure de phosphore comme agent de déshydratation. L'amide de départ peut être obtenu par réaction d'un ester correspondant avec l'ammoniac suivant les techniques habituelles pour la préparation des amides à partir des esters, par exemple dans un alkanol servant de solvant, de 0 à 120 "C.

Les composés intermédiaires, par exemple des formules VI, XVI et XVIII où E représente un radical 5-tétrazolyle ou un radical de formule II peuvent s'obtenir à partir de composés correspondants dans la formule desquels E représente un radical -COOH suivant des procédés analogues aux procédés (c) et (d) ci-dessus. Dans le cas des procédés analogues au procédé (c), le composé dans la formule duquel E représente un

45

radical -CN peut s'obtenir de la même manière que celle décrite immédiatement ci-dessus.

Les composés de formule VII peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule:

5

XXIII

où R5, R6, R7 et R8 et la restriction sont tels que ci-dessus, par 6Q un procédé analogue à celui décrit ci-dessus pour la production d'un composé de formule IV à partir de composés des formules XVIII et XIX.

Les composés des formules III, VI, XVI et XVIII portant un radical -OH en ortho ou para par rapport à un radical 65 allyle ou allyle alkylé peuvent être obtenus par alkényloxyla-tion d'un composé hydroxylé correspondant, puis par transposition de Claisen du dérivé alkényloxylé résultant (voir procédé (k) ci-dessus). Les composés alkylés ou alkyl-allylés peuvent être réduits en composés alkylés correspondants.

643 264 12

Les composés intermédiaires dans la formule desquels R4 mono- ou di-alkyl(en Q-Q) ou phénylamides et peuvent représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par ré- s'obtenir suivant des techniques classiques par exemple par duction, par exemple catalytique ou chimique, d'un composé réaction d'un ester de l'acide correspondant avec l'ammoniac correspondant dans la formule duquel R4 représente un ou une amine convenable. D'autres dérivés pharmaceutique-

atome d'halogène ou un radical alkylthio. s ment acceptables sont les composés qui sont les bioprécur-

Les composés de formule XI peuvent être obtenus suivant seurs appropriés des composés de formule I et sont immédia-des procédés connus pour la production de chromanones, par tement évidents pour le spécialiste et peuvent être préparés à exemple par réduction sélective d'un composé correspondant partir des composés de formule I suivant des procédés connus de formule I. pm de procédés analogues à ceux décrits ci-dessus. Les com-

Les composés de formule XII peuvent être obtenus par in- 10 posés de formule I sont pour la plupart hautement polaires et traduction du radical -C(RI4R15)- à un stade précoce de la en général éliminés rapidement de l'organisme. Toutefois, synthèse suivant une technique classique, puis par application dans certaines circonstances, ils peuvent être métabolisés dans des procédés appropriés analogues aux procédés (a), (c) à (1) l'organisme en nouveaux composés. Ces nouveaux métaboli-ou (n) à (r) ci-dessus. tes font également l'objet de l'invention.

Les composés de formule XIV peuvent être obtenus par 15 II est préférable que chacun des radicaux R1, R2, R3, R4, nitration d'un composé monoaminé protégé correspondant, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et R", s'il contient du carbone, compte élimination du radical protecteur et réduction du radical jusqu'à 8 atomes de carbone et de préférence jusqu'à 4 atomes nitro. de carbone. Spécifiquement, elle préfère que les radicaux R4,

Les composés de formule XV peuvent être obtenus par un R5, R6, R7, R8 et R9 qui ne font pas partie de la chaîne soient procédé analogue à celui décrit ci-dessus à propos de la pro- 20 choisis parmi les atomes d'hydrogène, de chlore et de brome duction d'un composé de formule IV à partir de composés des et radicaux méthoxy, propyle, allyle, méthyle, éthyle, amino, formules XVI et XVII. méthylamino, thioéthyle, propênyloxy, allyle, phénoxy,

uréido et hydroxyle, Elle préfère que R3 représente un atome Les composés des formules V, IX, X, XIII, XVII, XIX, d'hydrogène ou un radical alkyle. La chaîne -CZC(G') = XX, XXI et XXV sont connus ou peuvent être obtenus à par- 25 C(Cr) -Z- peut être unie au cycle benzénique dans un sens ou tir de composés connus par des techniques classiques. dans l'autre et dans l'une quelconque des positions adjacentes

Les procédés décrits ci-dessus permettent de produire un R5, R6, R7 et R8. Néamoins, la Demanderesse préfère que la composé de formule I ou un de ses dérivés. Il entre aussi dans chaîne soit unie aux positions R6 et R7, la partie -Z- de la le cadre de l'invention de traiter tout dérivé obtenu de la sorte chaîne occupant la positon R7. Une chaîne préférére répond à pour en dégager le composé libre de formule I ou de convertir 30 la formule -COCH = C(COOH)-Z- en particulier lorsque Z un dérivé en un autre. représente un atome d'oxygène. Il est préférable aussi que G1

Les composés de formule I et les intermédiaires pour leur représente un atome d'hydrogène et G2 représente un radical préparation peuvent être isolés de leurs mélanges de réaction E, en particulier que R5 représente un atome d'hydrogène et suivant les techniques habituelles. R8 représente un radical alkyle, par exemple propyle. Les

Les dérivés pharmaceutiquement acceptables des compo- 35 composés dans la formule desquels les atomes a et d sont des sés de formule I sont notamment les sels pharmaceutiquement atomes d'azote, ou bien les atomes c et d sont des atomes d'a-acceptables et, au cas où E représente un radical -COOH, les zote ou encore les atomes b et d sont des atomes d'azote font esters et amides du radical acide carboxylique en position 2. spécifiquement l'objet de l'invention. Toutefois, il est préféra-Des sels convenables sont notamment les sels d'ammonium, ble qu'un seul des atomes a, b, c et d soit un atome d'azote et de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium et 40 plus spécialement que l'atome d soit un atome d'azote, que le de lithium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple de cal- radical E occupe une position adjacente à l'atome d'azote du cium et de magnésium), outre les sels formés avec des bases cycle, et en outre que les deux radicaux E soient identiques et organiques appropriées tels que les sels formés avec soient des radicaux -COOH. De préférence, R9 représente un l'hydroxylamine, les alkylamines inférieures telles que la atome d'hydrogène ou un radical alkényle ou alkyle, par ex-

méthylamine ou l'éthylamine, les alkylamines inférieures sub- 45 empie propyle. Lorsque le radical E est de formule II, il est stituées telles que les hydroxyalkylamines comme la tris(hy- préférable que R10 et R11 représentent tous deux des atomes droxyméthyl)méthylamine, avec des composés hétérocycli- d'hydrogène et que les deux radicaux Z soient des atomes ques azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la d'oxygène.

morpholine, avec un aminoacide comme la lysine, l'ornithine,

l'arginine ou un de leurs dérivés N-alkylés spécialement N- 50 il est préférable que le radical R4 occupe la position para méthylés, ou encore avec un aminosucre, par exemple la glu- par rapport à un seul atome d'azote en position d, et aussi que camine, la N-méthylglucamine ou la glucosamine. L'inven- R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un ration a spécifiquement pour objet des composés dans la for- dical -OR3, -SR3 ou -NR'R2, en particulier que R4 repré-mule desquels un seul radical E est salifié. Des esters convena- sente pas un radical hydroxyle. Lorsque R4 représente un bles sont notamment les esters alkyliques inférieurs simples ss atome d'halogène, celui-ci peut être un atome de brome, mais comme l'ester éthylique, les esters issus d'alcools comprenant est de préférence un atome de chlore et lorsque R4 est un radi-des radicaux basiques, par exemple issus de di(alkyl infé- cal alkoxy, il est préférable que celui-ci soit un radical mé-

rieur)amino alkanols comme l'ester 2-(diéthylamino)éthy- thoxy ou éthoxy, tandis que lorsque R4 représente un radical lique et les esters acyloxy alkyliques comme un ester(acyloxy thioalkoxy, il est préférable que celui-ci soit un radical éthyl-inférieur)alkylique inférieur comme l'ester pivaloyloxy- 60 thio et que lorsque R4 représente un radical -NR1 R2 il soit un méthylique. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement radical alkylamino, par exemple éthylamino ou méthyl-acceptables des esters basiques et aussi des composés dont amino. Lorsque R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel l'un des radicaux R4, R5, R6, R7, R8 et R9 est un radical ils sont unis un hétérocycle, celui-ci peut être, par exemple, un

-NR'R2 par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l'oxa- cycle de morpholine, de pipéridine, ou de Pyrrolidine. Lors-late, le maléate et le fumarate, conviennent aussi. Les esters ss que R' our R2 représente un radical phényle halogéné, la De-peuvent être obtenus suivant les techniques classiques, par ex- manderesse préfère que l'halogène soit le chlore et lorsque R' empie par estérification ou transestérification. Les amides ou R2 représente un radical phényle alkylé elle préfère que le peuvent être, par exemple, des amides non substitués ou des radical alkyle compte 1 à 6 atomes de carbone. Les composés

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des exemples 1,3 et 4 sont préférés, une préférence particulière étant attribuée au composé de l'exemple 1.

Le radical 5-tétrazolyle répond à la formule:

N —N //

\

XXIV

N—N io

I

H

Les composés de formule XXIV et II peuvent exister sous des formes tautomères, tout comme certains composés de for- 15 mule I et leurs intermédiaires, par exemple dans lesquels R4 représente un radical -OH ou -SH, qui peuvent également exister sous la forme cèto ou thiocéto. Ces formes tautomères entrent dans la définition des composés de formule I.

Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceuti- 2o quement acceptables sont utiles parce qu'ils ont une activité pharmacologique dans l'organisme des animaux et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps avec des an- 25 tigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais nr. 1 292 601). Ces nouveaux composés se sont également révélés inhiber la dégranulation des mastocy-tes et ne pas entraver le trajet réflexe chez les animaux d'é- 30 preuve et l'homme, en particulier dans le cas des réflexes associés à la fonction pulmonaire. Chez l'homme, les modifications tant subjectives qu'objectives résultant de l'inhalation d'un antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées par une administration préalable des nouveaux compo- 35 sés. Par conséquent, les nouveaux composés sont utiles pour le traitement d'obstructions réversibles des voies respiratoires et/ou pour la prévention de la sécrétion d'une quantité excessive de mucus. Les nouveaux composés sont donc utiles pour le traitement de l'asthme allergique, de l'asthme «intrinsèque» 40 (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée, comme l'asthme induit par l'exercice, etc.), l'emphysème, pulmonaire, la maladie des marchands d'oiseaux, la bronchite, les toux (notamment la coqueluche)

et les obstructions nasales et bronchiques associées au rhume 45 ordinaire. Les nouveaux composés sont également utiles pour le traitement d'autres affections dans lesquelles une réaction antigène-anticorps ou une sécrétion excessive de mucus provoquent l'affection ou l'aggravent.

Par conséquent, les nouveaux composés sont utiles pour le 50 traitement des états mentionnés ci-après (et des états correspondants, au cas où ils existent chez différents autres animaux comme le boeuf, le cheval, le porc, le chat ou le chien).

Les affections externes de l'œil, notamment le catarrhe vernai, la conjonctivite vernale, la kérato-conjonctivite ver- 55 naie, la conjonctivite ligneuse, la blépharite, l'ulcération cor-néenne marginale d'infiltration, les effets oculaires du rhume des foins, l'«œil allergique» dont l'allergène est connu ou inconnu et la conjonctivite de printemps/été (par ce terme, il y a lieu d'entendre des troubles allergiques de l'œil apparaissant 60 au printemps et en été lorsqu'un allergène extérieur participe aux troubles), l'«œil irritable» ou «conjonctivite non spécifique», la kératite et la conjonctivité par herpes simplex, la kératite et la conjonctivite par herpes zoster, les infections par adénovirus, la conjonctivite phlycténulaire, la réjection d'ho- es mogreffe de cornée, le trachome, l'uvéite antérieure et la sensibilité aux médicaments.

Les affections du nez, notamment la rhinite saisonnière,

par exemple le rhume des foins, la rhinite chronique, les polypes nasaux et les manifestations allergiques du nasopharynx.

Les affections de l'oreille notamment l'otite moyenne.

Les affections faisant intervernir les mastocytes de la peau, les cellules basophiles et/ou des réactions d'hypersensibilité différée (cellulaires), notamment la dermatite de contact à un allèrgène spécifique comme le nickel, les chromâtes, les résines synthéthiques, les médicaments appliqués et d'autres agents chimiques (Rook A., Wilkinson DS et Ebling FJS 1972 Textbook of Dermatology, 2e édition Blackwell, Oxford chapitres 14 et 15). D'autres affections dont une composante est une hypersensibilité différée (cellulaire) comme les affections autoallergiques en particulier la thyroïdite, la néphrite glomérulaire, le syndrome néphrotique, l'adrénalite, l'encé-phalomyélite (après vaccination contre la rage), le lupus éry-thémateux systémique, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite pso-riatique, la maladie de Stili, la spondylite ankylosante, la myasthénie grave, la polymyosite, l'ostéoarthrite, le pemphigus, la réjection d'homogreffe après transplantation de tissus et organes, certaines maladies infectieuses, en particulier la tuberculose, la brucellose, les affections à staphylocoques, les affections à streptocoques et l'allergie différée aux toxines et vaccins. (Clinical Aspects of Immunology, (3e édition 1975), P G H Gell, PR A Coombs, P J Lachmann, chapitres 25,28 et 35).

Les dermatoses qui peuvent être traitées comprennent la sensibilité de contact, par exemple à l'égard du chrome, nickel, ou d'un antibiotique, les exzémas, les éruptions médicamenteuses, le psoriasis, la dermatite herpétiforme, la dermatite atopique, les ulcères aphteux, le syndrome de Behçet, le pemphigus, l'urticaire, l'urticaire pigmenté, les ulcères de la maladie de Crohn, la gangrène pyodermique et les ulcères dermiques chroniques, notamment ceux affectant l'homme en climat tropical, de même que les ulcères variqueux et ulcères de la jambe. Pour le traitement du pemphigus, des ulcères aphteux et du syndrome de Behçet, l'agent actif peut être appliqué sur la membrane muqueuse.

Les affections psychiatriques notamment celles dans lesquelles l'allergie ou une réaction d'immunité (notamment du tractus gastro-intestinal) jouent un rôle et en particulier l'alcoolisme, la dépression, les états d'anxiété et de manie, les troubles de la pensée, les hallucinations, la schizophrénie, la dépression maniaque et les difficultés comportementales chez les enfants, par exemple l'hyperactivité.

Les affections du tractus gastrointestinal, notamment les ulcères aphteux, la gingivite, la maladie de Crohn (affection de l'intestin grêle et parfois aussi du côlon), la gastrite atro-phique et la gastrite variolaforme (affections de l'estomac), la colite ulcérante (affection du côlon et parfois de l'intestin grêle), la proctite, notamment la proctite chronique (c'est-à-dire ulcérante) et la proctite non spécifique (affections du rectum et de la partie inférieure du côlon), la maladie cœliaque (affection de l'intestin grêle), l'iléite régionale (inflammation régionale de l'extrémité de l'iléon), l'ulcère peptique (affection de l'estomac et du duodénum), l'allergie gastro-intestinale (en particulier l'allergie au lait et spécialement au lait de vache, au gluten et autres allergies alimentaires), le syndrome d'irritabilité intestinale et les hémorragies gastro-intestinales induites par administration d'un anti-inflammatoire, par exemple ceux mentionnés ci-après à propos des mélanges.

D'autres affections à mentionner sont les brûlures, la mas-tocytose systémique, les affections du système nerveux central, notamment la sclérose multiple, la migraine et les céphalées par accès, la goutte et les troubles associés, la réduction de la sécrétion d'acide gastrique notamment l'ulcère gastrique, l'ulcère du duodénum et l'ulcère d'anastomose, l'amélioration du débit et/ou de la teneur en acides biliaires de la bile notam-

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ment la cholélithiase et ses troubles associés, la stase biliaire et Les nouveaux composés de l'invention peuvent être admi-

les troubles de la production biliaire, et les affections comme nistrés en combinaison ou en succession avec de nombreuses la réaction de Mazotti succédant à la mort d'un parasite après autres substances pharmaceutiquement actives. Lorsque la administration d'un anthelmintique. chose convient, les nouveaux composés peuvent être mélangés

Les nouveaux composés de l'invention sont utiles égale- s avec une ou plusieurs autres substances actives ou bien les ment pour le traitement prophylactique ou curatif d'une af- nouveaux composés peuvent être combinés chimiquement fection à base allergique chez le bovin, le cheval, le porc, le avec la ou les autres substances actives, par exemple sous chien ou le chat. forme de sel ou d'ester. Le mélange, le régime d'administra-

Des affections spécifiques de ces animaux sont notam- tion ou la substance combinée chimiquement à choisir en par-

ment celles dans lesquelles une allergie ou réaction d'immu- io ticulier, de même que le rapport entre les constituants actifs,

nité joue un rôle, par exemple certaines affections respiratoi- dépendent de différents facteurs, notamment l'affection à trai-

res ou pulmonaires, en particulier les affections dans lesquel- ter, le mode d'administration, la nature des constituants actifs les interviennent des antigènes et au cours desquelles se mani- et l'état du patient.

feste une réaction de choc et des médiateurs d'anaphylaxie Des exemples de composés avec lesquels les composés de sont dégagés. Des affections spécifiques sont l'emphysème is l'invention peuvent être mélangés ou combinés chimiquement pulmonaire alvéolaire, la maladie respiratoire chronique, la sont:

fourbure et la sudation urticante chez le cheval, de même que les bronchodilatateurs bêta-stimulants, par exemple l'isola fièvre d'automne, la bronchopneumonie vermineuse des prénaline, le rimitérol, l'éphédrine, l'ibutérol l'isoétharine, le bovins, l'emphysème pulmonaire aigu des bovins et l'affec- fénotérol, le carbutérol, le clinbutérol, l'hexaprénaline, le sal-tion respiratoire et pulmonaire des bovins d'élevage, qui sont 20 mifamol, le sotérénol, le triméthoquinol ou de préférence Tordus pour partie au virus bovin syncytial respiratoire chez les ciprénaline, la terbutaline ou le salbutamol;

bovins. Cette dernière affection prend la forme d'une maladie les antagonistes des récepteurs Hj ou H2 anti-histamini-

grippale avec dyspnée, emphysème et écume aux lèvres. ques, par exemple l'oxatomide, la triméprazine, la cyprohep-

Chez le chat et le chien, les composés peuvent être admi- tadine, la phéniramine, la mépyramine, la chlorphéniramine,

nistrés, en particulier par voie orale ou topique, pour le traite- 25 la bromphéniramine, le diméthindène, la carbinoxamine, la ment d'affections allergiques provoquées par les allergènes tripelennamine, la triprolidine, le ketotifen, la clémastine, le contenus dans des aliments et additifs alimentaires, dans des maléate d'azatadine, la diméthothiazine, le chlorhydrate de agents thérapeutiques, dans des champignons parasites ou diphènhydramine, le chlorhydrate de diphénylpyraline, la provoquées par une infection bactérienne ou fongique ou en- mébhydroline, la méquitazine, le tartrate de phénindamine, la core provoquées par un antigène inhalé ou de contact. Des 30 Promethazine, la pyrrobutamine, la cimétidine ou la rani-

symptômes spécifiques qu'il convient de mentionner sont le tidine;

prurit se caractérisant par des réactions de grattage, de mastication, de morsure, de léchage ou de frottement exagéré de la les anti-inflammatoires ou anti-rhumatoïdes, comme l'as-peau et par un réflexe de grattage exagéré ou de morsure de la pirine, le phénylbutazone, l'oxyphènbutazone, l'indométha-peau; les lésions auto-infligées; d'autres altérations de la peau 35 cine, l'ibuprofen, le kétoprofen, le fénoprofen, le naproxen, se caractérisant par l'hyperémie généralisée,une réaction pa- la chloroquine, l'hydroxychloroquine, les sels auriques de pulaire, des plaques œdémateuses, de l'œdème de la tête, de la cycloquine, la pénicillamine, l'alclofenac, l'aloxiprine, l'azo-vulve ou des extrémités; des altérations inflammatoires graves propazone, le benorylate, le diclofenac, le fenclofenac, la fe-provoquant une exsudation et une exfoliation importantes prazone, l'acide flufenamique, le flurbiprofen, l'acide méfén-surune partie du corps. Les allergènes inhalés peuvent provo- 40 amique, le salsalate, l'aurothiomalate de sodium, le sulindac, quer des réactions du type «rhume des foins» ou «asthme», de le tolmétin sodique, le tolectin et le diflusinal;

même que de la conjonctivite spécialement chez le chien. La les stéroïdes comme l'hydrocortisone et des composés plus dermatite de contact allergique est constatée le plus fréquem- actifs tels que le valérate de bêtaméthasone le butyrate de clo-

ment chez le chien. bétasone, l'acétonide de fluocinolone, l'hexanoate de fluocor-

Les nouveaux composés de l'invention peuvent être utili- 45 tolone, le dipropionate de béclométhasone, le butyrate sés pour le traitement des troubles gastrointestinaux et de d'hydrocortisone, le valérate de difluocortolone, l'acétonide l'entérite chez le jeune porc et le veau, de même que pour le de triamcinolone, le fluocinonide, la désonide, la flurandréna-

traitement des diarrhées qui peuvent apparaître chez des ani- Ione, le pivalate de fluméthasone, la méthylprednisolone, le maux quelque peu plus âgés pendant ou peu après la période propionate de clobétasol, l'halcinonide, le tixocortol, la pred-

où ils reçoivent une alimentation liquide. 50 nisolone et le 21-acétate de fluprednylidène;

Pour les applications précitées, la dose administrée dépend évidemment de la nature du composé, du mode d'admi- les vasoconstricteurs et décongestionnants, comme la na-nistration et du traitement désiré. En règle générale toutefois, phazoline, la phényléphrine, l'éphédrine, l'oxymétazoline, les résultats obtenus sont satisfaisants lorsque les composés l'adrénaline, la méthoxomine, la tétrahydrozoline ou la xylo-sont administrés en dose de 0,001 à 50 mg par kg du poids du 55 métazoline;

corps de l'animal lors de l'épreuve détaillée à l'exemple 27 du le méthylphénidate, la dexamphétamine, la pémoline ou brevet anglais n°. 1 292 601. Chez l'homme, la dose quoti- un produit de chélation correspondant;

dienne totale indiquée s'échelonne de 0,001 à 2,000 mg et de le kaolin,

préférence de 0,001 à 1,000 mg, mais plus avantageusement de les agents anti-fongiques, par exemple la griséofulvine, la

0,01 à 200 mg et le plus avantageusement de 0,1 à 60 mg et 60 nystatine, le miconazole oul'éconazole;

peut être administrée en plusieurs prises 1 à 6 fois par jour ou les antiseptiques;

sous forme à dégagement progressif. Par conséquent, les for- les narcotiques et autres analgésiques par exemple la mor-

mes dosées unitaires convenant pour l'administration par in- phine, la codéine, le dextropropoxyphène, la buprénorphine,

halation ou par injestion comprennent 0,001 à 200 mg, de le dextromoramide, le lévorphanol, la phénazocine, le difluni-

préférence 0,001 à 50 mg, plus avantageusement 0,01 à 20 mg 65 sai, l'acide méfénamique, le chlorhydrate de défopam, le piri-

et le plus avantageusement 0,01 à 10 mg du composé, de pré- tramide, le tiaramide, le paracétamol ou la pentazocine et férence en mélange avec un diluant, véhicule, ou adjuvant so- leurs sels;

lide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. les anti-cholinergiques, par exemple l'atropine, le bro-

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mure d'ipratropium, la pilocarpine, la deptropine ou sous différentes formes. Ainsi, lorsque les composés sont asy-

Thycosine; métriques, ils existent sous des formes optiquement actives ou la carbénoxolone sodique; racémiques. Les composés peuvent également exister sous une différentes substances injectées, par exemple le dextrane ou plusieurs formes polymorphes, et lorsqu'il en est ainsi, la ou certains anesthésiques injectés; s forme polymorphe la plus stable à la température ambiante les anthelmintiques comme les dérivés de l'antimoine tri- est généralement préférée à des fins pharmaceutiques. Les valent et pentavalent, le suramin, le niridazole, la diéthylcar- nouveaux composés sous forme sensiblement anhydre peu-bamazine, le thiabendazole, le lévamisole ou un sel pharma- vent être utilisés, par exemple, pour la production d'aérosols, ceutiquement acceptable de l'un quelconque de ces composés; Les composés peuvent exister également sous forme d'un ou les antibactériens et antibiotiques comme les tétracyclines, 10 plusieurs hydrates ou solvates, par exemple avec des propul-les pénicillines, le chloramphénicol, la néomycine, la framycé- seurs d'aérosol ou d'autres excipients liquides. Les nouveaux tine, le sulfacétamide, l'iséthionate de propamidine, la strep- composés lorsqu'ils sont administrés à l'état solide, peuvent tomycine, la vancomycine, la viormycine, la rifamicine, la no- aussi être présentés en granulométries très diverses. Ainsi, vobiocine, la gentamicine, l'érythromycine, la céphaloridine, pour l'inhalation et d'autres applications, les composés peu-les aminoglycosides, les céphalosporines, les céphamycines, la is vent avoir un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 microns, Colistine, l'acide fusidique, les lincomycines, les macrolides, de préférence de 2 à 6 microns et plus avantageusement de 2 à l'acide nalidixique, la nitrofurantoïne et les Sulfonamides; 4 microns. Les microaérosols dont, pour une fraction sensi-les inhibiteurs de la bêta-lactamase comme l'acide clavu- ble, les particules du médicament ont un diamètre inférieur à lanique; 1 micron conviennent aussi. Les cristaux et aglomérés de plus les agents antiviraux comme l'idoxuridine; 20 grande dimension, par exemple les granules et comprimés les composés utiles dans le tractus gastrointestinal, comme durs, des nouveaux composés, qui tendent à avoir un poids la sulfasalazine ou un acide aminosalicyclique; spécifique apparent supérieur à celui des composés finement les xanthines; divisés, peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la les mycolytiques, par exemple la guaiphénésine ou la mise en composition des composés, par exemple à l'état de méthylcistéine ou un de leurs sels; 25 comprimés, ou être utilisés tels quels ou pour le remplissage les immunosupresseurs et supresseurs de la toux, par ex- de capsules. Les nouveaux composés finement divisés peuvent empie le dextrométhorphan, la noscapine ou l'isoaminile et aussi être agglomérés en granules ou comprimés «tendres» qui les antiacides. sont suffisamment résistants pour être emballés, par exemple

Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceuti- encapsulés à la machine et être transportés, mais qui sont suf-quement acceptables offrent l'avantage dêtre plus efficaces ou 30 fisamment friables pour se fragmenter en fines particules lors d'induire moins d'effets secondaires indésirables dans certains de l'utilisation dans un dispositif inhalateur.

modèles pharmacologiques ou encore d'agir plus longtemps Les acides libres et les sels des composés de formule I for-

que des composés dont la structure est semblable à celle des més avec des cations dibasiques tendent à être solubles dans composés de formule I. De plus, les composés de formule I et les solvants courants, par exemple l'eau que ne le sont les sels leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont avanta- 35 de cations monovalents, par exemple les sels de sodium et de geux du fait qu'ils sont plus efficaces pour intervenir dans les potassium. Les acides libres et les sels dibasiques conviennent réflexes et pour inhiber la sécrétion du mucus que certains donc mieux pour des compositions et applications nécessitant composés d'une structure analogue à celle des composés de un effet prolongé ou lent. Les sels monovalents conviennent formule I. aussi mieux pour les compositions aqueuses et pour les com-

Les nouveaux composés de l'invention peuvent être admi- 40 positons et applications exigeant un dégagement rapide du nistrés par différentes voies et peuvent avoir un effet systémi- constituant actif. Les sels comprenant de gros cations peuvent que ou local. Par conséquent, ces composés peuvent être ad- former des paires d'ions qui dans certaines circonstances ma-ministrés en inhalation orale ou nasale dans les poumons, di- nifestent des propriétés avantageuses, par exemple une meil-rectement dans le nez ou dans l'œil, dans la cavité buccale, par leure absorption.

l'œsophage, par le rectum, topiquement sur la peau ou d'au- 45 Certains des composés de formule I et de leurs dérivés très surfaces accessibles du corps, par instillation dans la ves- peuvent être sensibles à la lumière et des précautions convena-sie, par injection, par exemple intraveineuse, intramusculaire, bles doivent donc être prises pendant leur manipulation et intrapéritonéale ou par implantation chirurgicale. Les nou- leur mise en composition et, par exemple, les solutions et spé-veaux composés peuvent être administrés directement à l'or- cialement les solutions diluées de ces composés doivent être gane ou à la partie du corps manifestant les symptômes ou à 50 manipulées à l'obscurité ou en éclairage d'une longueur une partie du corps distante de celle manifestation les symp- d'onde convenable et doivent être emballées dans des réci-tômes. Ainsi, les affections de la peau peuvent être traitées par pients opaques ou convenablement teintés, par exemple des application directe à l'endroit atteint ou bien par administra- bouteilles en verre brun.

tion systémique, par exemple par l'œsophage. L'invention a aussi pour objet une compositon pharma-

Les nouveaux composés de l'invention peuvent être admi- 55 ceutique comprenant un composé de formule I ou un de ses nistrés suivant différents régimes soit isolément, soit conjoin- dérivés pharmaceutiquement acceptables (en quantité de tement avec un ou plusieurs des autres constituants actifs moins de 80% et de préférence de moins de 50% en poids) en mentionnés ici. Ainsi, une dose d'attaque du nouveau com- association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceu-posé peut être suivie d'une dose d'entretien du même composé tiquement acceptable.

ou d'un autre composé de formule I. Cette dose d'attaque 60 II est préférable en particulier que la composition ne con-peut être sensiblement plus faible ou sensiblement plus forte tienne aucune matière capable d'induire une réaction défavo-que la dose d'entretien. Les nouveaux composés, lorsqu'ils rable, par exemple allergique, chez le patient. Des matières sont administrés conjointement avec un autre constituant ac- susceptibles de provoquer des réactions défavorables sont dé-tif, peuvent être administrés avant, avec ou après cet autre crites en détail dans le brevet belge n° 854 690.

constituant suivant l'effet combiné désiré de ces composés. 65 Par conséquent, les nouveaux composés peuvent être mis Les différents constituants actifs peuvent être administrés par en composition de manière appropriée pour l'application sur la même voie ou par des voies différentes. la peau de l'animal, par exemple à l'état de pommade, à l'état

Les nouveaux composés de l'invention peuvent exister de crème qui peut être du type huile-dans-eau ou du type eau-

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dans-huile, à l'état de lotion ou liniment ou à l'état de pâte ou particules du médicament au moyen d'une couche d'une subs-de gel. Une base semi-solide qu'il convient de mentionner tance dont il est à prévoir qu'elle se dissoudra ou se digérera comprend un mélange d'alcool gras et de glycol. lentement ou agira comme membrane semi-perméable à tra-

Lorsque les nouveaux composés doivent être administré vers laquelle le médicament peut diffuser après injestion de la en solution aqueuse, la Demanderesse préfère que la solution s compositon. Il convient de mentionner spécifiquement les soit limpide et à cette fin, il peut être nécessaire de la préparer compositions kératinisées.

avec de l'eau très pure, par exemple contenant une quantité Pour l'administration par inhalation, les nouveaux com-

très faible d'ions dibasiques, comme des ions magnésium ou posés peuvent être mis en compositon avec un gaz comprimé, calcium ou d'incorporer à la solution un agent chélatant ou par exemple de l'azote, ou avec un agent propulseur liquéfié à séquestrant. Les solutions aqueuses contiennent typiquement 10 l'état de composition pour aérosol sous pression, la composi-jusqu'à environ 10% en poids du nouveau composé et peu- tion contenant de préférence 1 à 20% en poids du nouveau vent être utilisées comme gouttes ou comme pulvérisations. composé. La composition contient de préférence aussi moins Lorsque les nouveaux composés sont administrés pour le d'environ 5% en poids d'eau et est plus avantageusement en traitement de la gingivite ou des ulcères aphteux, ils peuvent substance anhydre.

être présentés sous forme de compositon dentifrice, par exem- is L'agent propulseur liquéfié est de préférence gazeux à la pie une pâte ou poudre dentifircie, qui peut contenir, par ex- température ambiante (20 °C) et sous la pression atmosphéri-emple, un abrasif, un détergent et/ou un humectant. que (760 mm de mercure) et doit de plus être non toxique. Au

Lorsque les nouveaux composés sont administrés pour le nombre des agents propulseurs liquéfiés appropriés qui peu-traitement des yeux, ils peuvent être présentés par exemple vent être utilisés, il convient de citer les alkanes comptant jus-sous forme d'une solution aqueuse ou d'une pommade oph- 20 qu'à 5 atomes de carbone, comme le butane ou le pentane, et talmique (dans une base huileuse) ou sous forme d'une com- les chlorures d'alkyle en Ci à C6 comme les chlorures de position à dégagement imposé, par exemple un dispositif à in- méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les agents propulseurs liqué-sérer sous la paupière et propre à dégager le nouveau composé fiés les plus appropriés sont les alkanes en C] à C3 (de préfé-à une allure imposée. rence en C! ou C2) fluorés et fluorochlorés tels que ceux ven-

Pour l'administration par voie orale ou rectale, les com- 25 dus sous le nom de «Freon». Les alkanes halogénés préférés posés peuvent être incorporés à un adjuvant ou excipient inor- sont de la formule générale CmHnClyFz où m représente un ganique ou organique pharmaceutiquement acceptable. Des nombre entier inférieur à 3, n représente 0 ou un nombre en-exemples de ces adjuvants sont: tier, y représente 0 ou un nombre entier et z représente un pour les comprimés, pastilles et dragées: des liants, par ex- nombre entier, qui satisfont à la relation n + y=z = 2m+2. empie des matières cellulosiques comme la cellulose micro- 30 Des exemples de ces agents propulseurs sont le dichlorodi-cristalline et la méthylcellulose; des agents de désagrégation fluorométhane (propulseur 12), le 1,2-dichlorotétrafluoroé-comme les amidons tels que l'amidon de maïs; des stabilisants thane (propulseur 114( CC1F2.C1F2, le trichloromonofluoro-par exemple contre l'hydrolyse des constituants actifs; des méthane (propulseur 11), le dichloromonofluorométhane agents aromatisants comme des sucres tels que le lactose; des (propulseur 21), le monochlorodifluorométhane (propulseur charges, des stéarates et des lubrifiants inorganique tels que le 35 22), le trichlorotrifluoroéthane (propulseur 113), et le mo-talc; nochlorotrifluorométhane (propulseur 13). Les mélanges de pour les sirops, suspensions, émulsions ou dispersions: un ces agents propulseurs peuvent être utilisés pour une amélio-véhicule liquide dans lequel les constituants actifs peuvent ration des propriétés de tension de vapeur, par exemple le être mis en solution ou suspension comme l'eau; et des agents propulseur 11 avec le propulseur 12 ou le propulseur 12 avec de mise en suspensions comme les dérivés de la cellulose, des 40 le propulseur 114. La Demanderesse préfère les compositions gommes etc. exemptes de propulseur 11. Il est désirable que la tension de pour les capsules dures et molles: des diluants, par exem- vapeur du propulseur utilisé soit de 3500 à 7000 g/cm2 et de pie le lactose; des agents de coulance comme des stéarates; des préférence de 3500 à 4550 g/cm2 à 24 °C.

excipients inorganiques, comme la silice ou le talc; des stabili- La composition peut aussi contenir un agent tensio-actif, sants et des dispersants. 45 par exemple un agent tensio-actif non ionique solide ou li-

pour les suppositoires: des huiles et cires naturelles ou syn- quide ou un agent tensio-actif anionique solide.

thétiques notamment; un grand nombre de bases émulsion- L'agent tensio-actif anionique solide préféré est le dioctyl-

nantes sont vendues comme spécialités et conviennent pour sulfosuccinate de sodium.

les suppositoires, ce sont notamment les bases de marque La quantité d'agent tensio-actif à utiliser est en relation

«Witepsol» consistant en triglycérides hydrogénés d'acide 50 avec la teneur en solides de la suspension et la granulométrie laurique avec addition de monoglycérides et les bases de mar- des solides.

que «Massupol» qui consistent en esters glycéryliques d'acide Lors de l'utilisation d'un agent tensio- actif non ionique li-laurique avec une très faible quantité de monostéarate de quide, celui-ci doit avoir un indice d'équilibre hydrophile-li-

glycéryle. pophile de moins de 10 et de préférence de 1 à 5.

pour les lavements, l'eau, le chlorure de sodium, les tam- 55 II est préférable que l'agent tensio-actif forme 0,05 à 1,5% pons etc. et éventuellement des agents moussants. du poids de la composition complète.

La composition peut aussi contenir d'autres adjuvants par Des agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont les exemple ime composition pour comprimés peut contenir des phospholipides comme les phospholipides endogènes, les es-auxiliaires de glissement et de coulance favorisant le façon- ters ou esters partiels d'acides gras de 6 à 22 atomes de carnage en comprimés, par exemple du stéarate de magnésium 60 bone comme l'acide caproïque, octoïque laurique, palmiti-ou de la silice colloïdale, ou bien des agents mouillants favori- que, stéarique, linoléique, linolénique, oléostéarique ou oléi-sant la granulation, par exemple du dioctylsulfosuccinate de que avec un alcool aliphatique polyhydroxylé ou son anhy-sodium. Les compositions peuvent aussi, si la chose est dési- dride cyclique comme l'éhtylèneglycol, le glycérol, l'érythri-rée, contenir un colorant pharmaceutiquement acceptable et toi, l'arabitol, le mannitol, le sorbitol, les anhydrides d'hexi-peuvent, si la chose est désirée, être enrobées de manière clas- 65 toi issus du sorbitol (les esters du sorbitan vendus sous le nom sique dans du sucre ou une pellicule. de «Spans») et les dérivés polyoxyéhtyléniques et polyoxy-

Si la chose est désirée, la composition peut être présentée propyléniques de ces esters. Les esters mixtes, comme les mé-sous forme à dégagement lent, par exemple par enrobage des langes de glycérides naturels, conviennent. Les agents tensio-

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actifs non ioniques liquides préférés sont les oléates de sorbi- langeur, comme un mélangeur planétaire ou un mélangeur à tan, par exemple ceux vendus sous le nom d'«Arlacel C» (ses- agitateur.

quioléate de sorbitan), de «Span 80» (monooléate de sorbi- Le véhicule peut être toute matière non toxique qui est tan) et de «Span 85» (trioléate de sorbitan). D'autres agents chimiquement inerte à l'égard du nouveau composé et qui est tensio-actifs non ioniques appropriés sont le monolaurate de s acceptable pour l'inhalation ou l'administration par le nez. sorbitan, le tétraoléate de polyoxyéthylène sorbitan, le pen- Des exemples de véhicules qui peuvent être utilisés sont no-taoléate de polyoxyéthylène sorbitan, le dioléate de polyoxy- tamment des sels inorganiques comme le chlorure de sodium propylène mannitol et la lécithine. ou le carbonate de calcium; des sels organiques comme le tar-

Pour l'inhalation à l'état de composition pulvérulente, les träte de sodium ou le lactate de calcium; des composés organi-nouveaux composés à l'état finement divisé peuvent être utili- io ques comme l'urée ou la propylidone; des monosaccharides, sés en mélange avec un véhicule dont la granulométrie est plus comme le lactose, le mannitol, l'arabinose ou le dextrose mo-élevée qui comprend des particules dont le diamètre atteint, nohydraté, des disaccharides comme le maltose ou le saccha-par exemple, 400 microns. La Demanderesse préfère que pour rose; des Polysaccharides, comme des amidons, dextrines ou au moins 90% en poids, les particules du nouveau composé dextranes. Un véhicule particulièrement préféré est le lactose, aient une granulométrie effective inférieure à 10 microns (et is par exemple le lactose cristallin.

de préférence de 0,01 à 10 microns), que pour au moins 90% Les compositions pulvérulentes peuvent généralement en poids les particules du véhicule aient une granulométrie ef- être introduites dans des capsules scellées en gélatine, en ma-fective inférieure à 400 microns et que pour au moins 50% en tière plastique ou d'autres natures. Le récipient est de préfé-poids, les particules du véhicule aient une granulométrie effec- rence rempli sans tassement jusqu'à moins d'environ 80% en tive supérieure à 30 microns. La granulométrie effective pour 20 volume et de préférence moins d'environ 50% en volume au les particules de moins de 30 microns peut être mesurée avec moyen de la composition pulvérulente.

un compteur de Coulter. La granulométrie effective des parti- En variante, pour l'inhalation, les nouveaux composés cules de plus de 30 microns peut être mesurée à l'aide d'un cri- peuvent être présentés sous forme de pastilles ou de granules ble à flux d'air de marque Alpine. tendre d'un diamètre de 10 à 1000 microns et de préférence de

Il est désirable que pour au moins 95% en poids les parti- 25 30 à 500 microns et comprenant un aggloméré de particules cules du nouveau composé aient une granulométrie effective du médicament, lesquelles ont pour au moins 90% en poids de 0,01 à 10 microns. De préférence, les particules du nouveau un diamètre inférieur à 10 microns.

composé ont pour au moins 90% et plus avantageusement Le granule ou comprimé tendre a de préférence une cohé-

pour au moins 95% une granulométrie effective de 1 à 10 mi- sion interne telle qu'il reste intact lors de l'introduction dans crons. Avantageusement, les particules du nouveau composé 30 un récipient, par exemple une capsule, au moyen d'une ma-ont pour au moins 50% en poids une granulométrie effective chine de remplissage automatique ou semi-automatique, de de 2 à 6 microns. même que dans les conditions du transport et de l'emmagasi-

Le spectre granulométrique du véhicule dépend du dispo- nage et lorsqu'il est fluidisé dans le récipient du dispositif au sitif d'inhalation particulier au moyen duquel la composition moyen duquel il est envisagé de distribuer les comprimés ou doit être dispersée. Il est cependant désirable d'éviter les parti-35 capsules, mais est fragmenté en particules d'une granulomé-cules véhiculaires de moins de 10 microns de manière à ré- trie thérapeutiquement efficace à l'extérieur de ce récipient au duire au minimum les particules non médicamenteuses péné- sortir de ce dernier.

trant profondément dans les poumons. Une fraction élevée de II a été découvert que des comprimés ou granules tendres grosses particules peut donner une sensation de sable dans la satisfaisants à utiliser dans des insufflateurs du type décrit bouche de l'utilisateur et est donc moins préférée. L'utilisa- 40 dans le brevet anglais n° 1 182 779 (vendus sous le nom de tion d'un véhicule de forte granulométrie peut également sus- «Spinhaler») et actionnés par l'inhalation de l'homme ont une citer des difficultés lors du remplissage au moyen de machines granulométrie moyenne de 50 à 250 microns, de préférence de qui comprennent un accessoire doseur qui prend la poudre en 120 à 160 microns et plus avantageusement d'environ 140 la puisant dans un lit par le dessus. Toutefois, l'utilisation microns.

d'un véhicule de forte granulométrie peut faciliter le remplis- 45 Certains des nouveaux composés, mélanges ou composi-sage au moyen de machines remplissant une forme par le des- tions de l'invention sont susceptibles de contamination ou de sus, mais peut favoriser la ségrégation de la composition pen- dégradations à l'usage. Par conséquent, les composés peuvent dant le transport ou l'emmagasinage. Par conséquent, il est être mélangés avec un ou plusieurs agents de conservation ou désirable que pour au moins 95% en poids, les particules du de stérilisation, par exemple dans des compositions liquides véhicule aient une granulométrie effective de moins de 400 mi-50 multidoses. En variante, les composés peuvent être emballés crons. De préférence, les particules du véhicule ont pour au de façon à éviter la contamination et la dégradation, par exmoins 50% et plus avantageusement pour au moins 70% en empie ils peuvent être emballés dans des récipients scellés con-poids une granulométrie effective de 30 à 150 microns et spé- çus pour contenir une dose unique comme une capsule, un sa-cialement de 30 à 80 microns. chet, une ampoule, une fiole etc. ou bien peuvent être embal-

La composition contient de préférence 2 à 50 % et plus 55 lés dans un récipient opaque ou coloré empêchant la dégrada-spécialement 5 à 25% mais en particulier 10 à 15% en poids tion sous les effets de la lumière.

du nouveau composé et 50 à 98 %, plus spécialement 75 à L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples

95% et en particulier 85 à 90% en poids du véhicule. suivnats dans lesquels les températures sont données en °C.

Le nouveau composé finement divisé peut être amené à l'intervalle granulométrique désiré, par exemple par broyage 60 Exemple 1

aux boulets, broyage par énergie de fluide, précipitation ou 6-Chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-]quinoléine-2,8-séchage par pulvérisation. Le véhicule peut être préparé par dicarboxylate de disodium,

séchage par pulvérisation ou broyage, puis collecte de la frac- (a) 6-Chloro-8-méthoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyran-tion désirée, par exemple par classification dans un flux d'air no[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle et/ou criblage. 65 On ajoute goutte à goutte sous agitation 1,32 ml de chlo-

Les compositions pulvérulentes peuvent être préparées rure de phosphoryle à une solution de 1 g de 4,6-dioxo-8-mé-par mélange de leurs constituants ensemble un stade ou de thoxycarbonyl-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinoléine-préférence en plusieurs stades (par exemple deux) dans un mé- 2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de benzène sec. On agite le

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mélange complet ensuite à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat sous vide pour obentir un solide brun clair qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne afin d'obtenir 0,62 g du composé du sous-titre sous la forme d'un solide cristallin brun clair fondant à 176-178 °C.

Analyse pour C2oH18 C1N06 calculé C, 59,5; H, 4,5; N,3,5; Cl, 8,8%

trouvé C, 59,4; H, 4,8; H, 3,4; Cl, 8,5%

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé du sous-titre a bien été obtenu.

(b) Acide 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique

On met 1,313 g de 6-chloro-8-méthoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle en suspension dans 300 ml de méthanol bouillant au reflux et sous agitation, on ajoute goutte à goutte 65 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange complet alors au reflux pendant 10 minutes, on le refroidit, en le verse dans de l'eau et on l'acidifie. On extrait dans l'acétate d'éthyle le produit ainsi précipité, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir 1,05 g du composé brut du sous-titre sous la forme d'un solide jaune. On dissout ce solide jaune dans une solution de bicarbonate de sodium, on filtre la solution et on acidifie le filtrat. On recueille par filtration le produit précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 0,77 g du composé du sous-titre fondant à 340°.

Analyse pour C]7HI2C1N06 calculé C, 56,4; H, 3,3; N,3,87%

trouvé C, 56,0; H, 3,7; N, 3,87%

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé du sous-titre a bien été obtenu.

(c) 6-Chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno(3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On ajoute 0,292 g de bicarbonate de sodium à 0,629 g d'acide 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique en suspension dans de l'eau et on agite le mélange jusqu'à dissolution complète. On filtre la solution, puis on ajoute de l'acétone au filtrat. On recueille par filtration le produit précipité qu'on sèche pour obtenir 0,6 g du composé du titre.

Analyse pour C]7H10ClNa2NO6.7,4% H20 calculé C, 46,6; H, 3,1; N,3,l; Cl, 7,9%

trouvé C, 46,6; H, 2,9; N, 3,0; Cl, 8,2%

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé du titre a bien été obtenu.

Exemple 2

6-Méthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

(a) 6-Méthoxy-8-méthoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-py-ranno[3,2-g] quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On lave 0,053 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans l'huile avec de l'éther sec, puis on le met en suspension dans 10 ml de diméthylformamide sec en atmosphère d'azote sec. On dissout 0,39 g de 8-méthoxy-carbonyl-4-6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide sec et on ajoute la solution goutte à goutte sous agitation à la suspension d'hydrure de sodium ci-dessus. On agite le mélange complet à la température ambiante pendant 2 heures, puis on y ajoute goutte à goutte 0,23 ml d'iodométhane et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant encore 2 heures. On verse le tout alors dans de l'eau et on extrait le nouveau mélange à l'acétate d'éthyle, puis on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore les constituants vola-5 tils du filtrat sous vide pour obtenir un solide jaune qu'on recristallise dans un mélange de cyclohexane et de dichloro-éthane pour recueillir 0,2 g du composé du sous-titre fondant à 180-182°.

io (b) Acide 6-méthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-noléine-2,8-dicarboxylique

On met 2,355 g du produit obtenu au stade (a (a) en suspension dans 400 ml de méthanol bouillant au reflux sous agitation et on ajoute goutte à goutte 122 ml d'une solution i5 d'hydroxyde de sodium 0,1N. On chauffe la solution au reflux pendant encore 5 minutes au terme de l'addition, puis on la refroidit et on la verse dans 500 ml d'eau, après quoi on acidifie le mélange. On recueille par filtration le produit précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour collecter 1,7 g du bis 20 acide.

On met 1,7 g du bis-acide en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute 0,8 g de bicarbonate de sodium à la suspension. On filtre la solution résultante et on lyophilise le filtrat pour recueillir 1,2 g du sel disodique. On purifie celui-ci par chro-25 matographie liquide sous haute pression avec inversion de phase en utilisant comme éluant un mélange de méthanol et d'acétate d'ammonium aqueux. On ajoute de l'acide chlorhy-drique au produit obtenu à l'état de solution du sel d'ammonium et on recueille par filtration le bis-acide précipité qu'on 30 lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 0,488 g du composé recherché fondant à 273° avec décomposition.

(c) 6-Méthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinoléi-ne-2,8-dicarboxylate de disodium 35 On dissout 0,408 g du produit obtenu au stade (b) dans 80 ml d'eau contenant 0,192 g de bicarbonate de sodium. On filtre la solution et on lyophilsie le filtrat pour obtenir 0,425 g du composé recherché.

40 Analyse pour C18H13Na2N07.14,6% H20 calculé C,46,l; H, 4,4; N,3,0%

trouvé C, 46,1; H, 4,5; N, 2,5%

Exemple 3

45 Acide 6-méthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-noléine-2,8-dicarboxylique

(a) l-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphényl)aminofumarate de diméthyle

On chauffe au reflux pendant 7 heures 19 g de 4-amino-2-50 hydroxy-3-propylacétophénone et 14,5 ml (16,8 g) d'acéthylè-nedicarboxylate de diméthyle dans 200 ml d'éthanol. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir 36,4 g du produit se présentant sous forme d'une huile. La structure du composé est confirmée par la spectroscopie de résonance ma-55 gnétique nucléaire et la spectroscopie de masse.

(b) 6-Acétyl-7-hydroxy-8-propyl-4-oxo-4H-quinoléine-2-car-boxylate de méthyle 60 On ajoute 30 g du produit obtenu au stade (a) à 300 ml d'éther diphénylique bouillant au reflux. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 5 minutes au terme de l'addition, puis on le refroidit et on le verse dans un grand volume d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 65 60-80°. On recueille par filtration le produit précipité qu'on lave à l'éther de pétrole et qu'on sèche pour obtenir 20 g d'un solide brun. Par recristallisation dans un grand volume de cyclohexane, on obtient le composé fondant à 169-170°.

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(c) 6-Acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-car-boxylate de méthyle

On dissout 3 g (0,0099 mole) du produit du stade (b) dans 50 ml de benzène sec et on ajoute 2,5 ml de chlorure de phos-phoryle à la solution qu'on fait bouillir au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange de réaction, on le verse dans l'eau et on extrait le nouveau mélange à l'éther, puis on lave l'extrait éthéré à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant de l'extrait pour obtenir 2,8 g d'un solide brun-jaune. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient des aiguilles jaunes fondant à 163-164°.

(d) Acide 6-acêtyl-7-hydroxy-4-méthylamino-8-propylquino-lèine-2-carboxylique

A 8,9 g du produit du stade (c), on ajoute 100 ml de méthylamine à 33% en poids dans l'éthanol et on chauffe le tout à l'autoclave à 100° pendant 17 heures. On refroidit le mélange de réaction et on le verse dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant de la phase organique pour obtenir 9,0 g de N-méthyl-7-hydroxy-4-méthylamino-6-[(l-méthyl-imino)éthyl]-8-propyl-quinoléine-2-carboxamide.

A 7,0 g de l'amide, on ajoute 350 ml d'acide sulfurique à 70% et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 minutes. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute de l'ammoniaque aqueuse sous refroidissement dans de la glace jusqu'à ce que le pH soit de 7. On recueille par filtration le produit gélatineux qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 6,4 g du composé sous-titre.

(e) 6-Acétyl-7-hydroxy-4-méthylamino-8-propylquinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On chauffe au reflux pendant 1 heure 6,4 g du produit brut du stade (d) dans 500ml d'éthanol qu'on a préalablement saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. On refroidit le mélange de réaction, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque d'une densité de 0,880 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait organique à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir 8,0 g d'un solide jaune résiduel. On recristallise ce solide dans l'éthanol pour obtënir 3,8 g d'aiguilles jaunes fondant à 219-220°.

(f) 6-Méthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-noléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On ajoute 3,6 g du produit du stade (e) et 14 g d'oxalate de diéthyle en solution dans 150 ml de diméthylformamide sec à 2,3 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile lavé à l'éther et mis en suspension dans 120 ml de diméthylformamide sec, en opérant sous agitation et en atmosphère d'azote. On agite le mélange de réaction pendant 24 heures, puis on le verse dans de l'eau, on acidifie le nouveau mélange à l'acide acétique glacial et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On évapore le solvant pour obtenir une huile qu'on dissout dans 300 ml d'éthanol qu'on a préalablement saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On refroidit le mélange de réaction, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque d'une densité de 0.880 et on recueille par filtration le solide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 4,1 g du produit. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,9 g du produit cristallin fondant à 235-237°.

(g) 6-Méthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[ (3,2-gJqui-noléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On agite 1,932 g du produit du stade (f) dans 200 ml de méthanol au reflux tandis qu'on y ajoute goutte à goutte 9,38

ml de solution d'hydroxyde de sodium IN. On agite le mélange de réaction au reflux pendant encore 2 heures, on le refroidit, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on filtre la solution, puis on ajoute un grand volume d'acétone au filtrat jusqu'à fin de précipitation. On recueille par filtration le sel bis-sodique qu'on sèche pour obtenir 1,55 g du composé recherché.

Analyse pour CigH^NaoNiOg. 8,0% HzO calculé C, 49,7; H, 4,1; N,6,4%

trouvé C, 49,7; H 4,5; N,6,4%

Exemple 4

Acide 6-éthylthio-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique

(a) 6-Acétyl-4-éthylthio-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle

On ajoute 1,0 g de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide sec goutte à goutte à une solution agitée de thioéthylate de sodium (s'obtenant par addition de 0,773 g d'éthanethiol à 0,6 g d'hydrure de sodium à 50% dans de l'huile dans 30 ml de diméthylformamide sec en atmosphère d'azote). On agite la solution pourpre pendant 2 heures, puis on la verse dans de l'acétate d'éthyle et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, puis qu'on sèche. Par évaporation du solvant, on obtient 0,8 g du composé recherché qu'on recristallise dans le cyclohexane pour recueillir 0,52 g d'aiguilles jaunes fondant à 193-195°.

(b) 6-Ethylthio-8-méthoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-py-ranno[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On convertit 2,7 g du produit du stade (a) en 2,35 g du composé du sous-titre qui est un solide jaune pâle en opérant comme dans l'exemple 3 (f). La structure du composé est confirmée par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse.

(c) 6-Ethylthio-4-oxo- 10-propyl-4H-pyranno[3,2-gjquinolé-ine-2,8-dicarboxylate de disodium

On convertit 1,958 g du produit du stade (b) en 1,3 g du produit du sous-titre en opérant comme dans l'exemple 3(g).

Analyse pour Ci9H]5Na2N06S. H20 calculé C, 50,8; H, 3,8; N,3,l; S, 7,1%

trouvé C, 51,1; H, 4,1; N,2,9; S, 6,9%

Exemple 5

6-Chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On ajoute 1,0 g de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle et 3,7 ml d'oxalate de diéthyle dans 25 ml de diméthylformamide sec à 0,65 g d'hydrure de sodium à 50% lavé à l'éther et mis en suspension dans 25 ml de diméthylformamide sec, en opérant sous agitation en atmosphère d'azote. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures à la température ambiante, puis on le verse dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide acétique aqueux, puis on sépare la couche organique qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans 100 ml de dioxanne, puis on fait barboter du chlorure d'hydrogène sec dans la solution pendant 20 minutes. On verse le mélange de réaction dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution organique soigneusement à l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à nouveau à l'eau, après quoi on la sèche. On évapore le solvant et on triture le résidu dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60° pour obtenir 0,9 g du com5

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posé recherché. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure. On convertit le produit en l'acide libre et en le sel de disodium suivant les techniques des exemples l(b) et (c).

Exemple 6

Acide 6-bromo-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinolé-ine-2,8-dicarboxylique

(a)4,6-Dioxo-10-propyl-4H, 6H-pyranno[3,2-gJquinoléine-2,8-dicarboxylate de diméthyle

On agite et on chauffe au reflux une dispersion de 9,0 g (0,026 mole) d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyran-no([3,2-g]quinoléine-2,8 dicarboxylique dans 300 ml de méthanol pendant 45 minutes au cours desquelles on introduit du chlorure d'hydrogène sec dans la solution. Après repos à la température ambiante jusqu'au lendemain, on répète ce traitement pendant encore 2 heures. Après refroidissement, on sépare les insolubles qu'on lave au méthanol et à l'éther et qu'on sèche pour obtenir 6,4 g (66%) du composé du sous-titre sous la forme d'un solide jaune. La spectroscopie de masse et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirment la structur.

(b) 6-Bromo-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinoléine-2,8-dicarboxylate de diméthyle

On agite et on chauffe au reflux pendant 3 heuers une solution de 5,5 g (0,0148 mole) de l'ester diméthylique du stade (a) et de 8,5 g (0,0296 mole) de bromure de phosphoryle dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane. Après refroidissement, on verse la solution dans du méthanol et on évapore le mélange à sic-cité. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, après quoi on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le filtrat pour obtenir, sous la forme d'un solide rose, le composé recherché énoncé au sous-titre. On purifie ce solide par Chromatographie sur de la silice pour obtenir 4,5 g (70%) d'un produit de couleur chamois fondant à 179-180°.

(c) Acide 6-bromo-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquino-lèine-2,8-dicarboxylique.

On convertit une solution de 3,8 g (8,75 millimoles) de l'ester diméthylique obtenu au stade (b) en le produit du sous-titre qu'on recueille en quantité de 2,4 g sous la forme d'un solide jaune en opérant comme dans l'exemple 2(d). Le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure attendue.

Analyse pour C17H12 BrNOô. '/2 H20 calculé C, 49,1; H, 3,15; N,3,37%

trouvé C, 49,0; H, 3,4; N, 3,05%

(d) 6-Bromo-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On ajoute 2,166 g (5,22 millimoles) du produit du stade (c) lentement à une solution de 0,876 g (10,44 millimoles) de bicarbonate de sodium dans 35 ml d'eau. On filtre la solution résultante et on lyophilise le filtrat pour obtenir 2,23 g (93%) d'un solide brun qui est le sel recherché. Le spectre de résonance magnétique nucléaire est compatible avec la structur requise.

Analyse pour C17Hi0BrNNa2O7.3,6% H20 calculé C, 43,7; H, 2,56; N,3,0%

trouvé C, 44,1; H, 2,9 ; N,2,7%

Exemple 7

6-Méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[ 3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

(a) Acide ±2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl)phénylamino-4-oxopentanoïque

On fait fondre 37,2 g de 4-amino-2-hydroxy-3-propyl-phényléthanone au bain de vapeur et on y ajoute 20,0 g d'a-5 cide E-4-oxo-pent-2-énoïque. On chauffe alors le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes pour obtenir 53g du composé brut du sous-titre dont on recristallise un échantillon de 1 g dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un solide qu'on sèche sous pression réduite à 70° pendant 5 heures pour collecter 0,2 io g du composé du sous-titre fondant à 146-148°.

(b) Acide 6-acétyl-7-hydroxy-4-mëthyl-8-propylquinolèine-2-carboxylique

On ajoute 500 ml d'acide polyphosphorique sous vive agi-i5 tation à 50,0 g du produit obtenu au stade (a). On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes, puis on le verse dans un mélange glacé d'eau et d'acétate d'éthyle. On agite le tout pendant 1 heure. On extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait organique avec une so-20 lution saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie l'extrait dans le bicarbonate de sodium et on l'extrait à son tour dans de l'acétate d'éthyle, puis on sèche le nouvel extrait organiques sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir 16,5 g 25 du composé brut du sous-titre. On recristallise un échantillon de 1 g de celui-ci dans de l'éthanol pour obtenir 0,7 g du composé pur du sous-titre sous forme d'aiguilles orange fondant à 125-127°.

30 (c) 6-Acétyl-7-hydroxy-4-méthyl-8-propyl-quinolëine-2-carb-oxylate d'éthyle

On dissout 6,5 g du produit du stade (b) dans 500 ml d'é-tanol sec. On fait barboter ensuite du chlorure d'hydrogène sec dans cette solution jusqu'à saturation. On chauffe la nou-35 velie solution au bain de vapeur pendant 90 minutes. On verse le mélange ensuite dans de l'eau et on extrait le tout à l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la filtre. Par élimination partielle du 40 solvant du filtrat, on fait cristalliser un solide jaune à partir de la solution. On recueille les cristaux par filtration pour obtenir 1,1 g du composé du sous-titre fondant à 150-151°.

(d) 6-Méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-45 2,8-dicarboxylate de diéthyle

On ajoute 0,8 g de sodium métallique à 100 ml d'éthanol sec, puis on chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'à fin de réaction. On ajoute une suspension de 4,9 g du produit obtenu au stade (c) et de 8,5 ml d'oxalate de diéthyle dans 250 ml 50 d'éthanol sec rapidement à la solution d'éthylate de sodium ci-dessus formée au préalable. On poursuit le chauffage pendant 15 minutes, puis on verse le mélange dans de l'eau, on acidifie le tout à l'acide chlorhydrique dilué et on effectue une extraction dans du chloroforme. On sèche l'extrait chlorofor-55 mique sur du sulfate de magnésium et on le filtre, puis on chasse les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir une huile.

On ajoute 250 ml d'une solution éthanolique saturée de chlorure d'hydrogène à l'huile et on chauffe le mélange au re-60 flux pendant 30 minutes, après quoi on le verse dans de l'eau et on extrait le tout à l'acétate d'éthyle, puis on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le filtre avant de chasser les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir un solide brun orangé. On purifie le solide par Chromatographie 65 sur du gel de silice constituant la phase stationnaire qu'on élue avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60 °. On recristallise le produit résultant dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'é-

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bullition de 80 à 100° pour obtenir 0,8 g du composé du sous-titre fondant à 165-168°.

(e) Acide 6-mèthyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJqui-noléine-2,8-dicarboxylique

On ajoute 48,8 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,105 molaire à une solution agitée de 0,9472 g du produit du stade (d) dans 200 ml d'éthanol qu'on a mise au bain de vapeur. On poursuit le chauffage pendant 90 minutes. On filtre le mélange ensuite et on chasse les constituants volatils du filtrat sous pression réduite. On dissout l'huile résultante dans 50 ml d'eau distillée et on ajoute à la solution un excès d'acétone pour faire précipiter le sel de bissodium. On dissout le sel dans de l'eau, on acidifie la solution et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle, puis on sèche l'extrait au moyen de sulfate de magnésium et on le filtre, après quoi on chasse les constituants volatils du filtrat sous pression réduite pour obtenir 0,3 g du composé pur du sous-titre fondant à 252-254°.

(f) 6-Méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On convertit 1,0 g du produit du stade (d) en 0,75 g du composé du titre en opérant comme dans l'exemple 3(g).

Analyse pour CI8 H13NNa2Oô.1,5 H20 (6,6%)

calculé C, 52,4; H, 3,9; N,3,4%

trouvé C, 52,4; H, 3,9; N, 3,4%

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé recherché a bien été obtenu.

Exemple 8

Acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyranno[ 3,2-g]quinoléine-2,7-dicarboxylique

(a) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinolèine-2,7-dicarboxylate de diéthyle

On agite et on chauffe au bain de vapeur pendant 16 heures un mélange de 1,5 g (0,00545 mole) de 7-amino-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle et de 1,17 g ( 1,1 ml soit 0,00545 mole) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 20 ml de toluène sec. On ajoute en supplément de 0,5 ml d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation, puis on ajoute le résidu en 5 minutes à 40 ml d'éther diphénylique préalablement chauffé à 25 °C. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le laisse refroidir et on le verse dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60°. On sépare les insolubles par filtration et on les lave avec de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60°, puis on les chauffe à l'ébullition dans de l'éther et on les cristallise à l'éthanol pour obtenir 0,38 g du composé du sous-titre se présentant sous forme d'un solide brun pâle fondant à 232-234°.

(b) Acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-gJquino-léine-2,7-dicarboxylique

On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 2,95 g (0,0074 mole) du produit du stade (a) et de 25 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% dans 100 ml d'acide acétique glacial, puis on laisse refroidir le mélange pour obtenir an deux récoltes 2,29 g du composé du sous-titre sous la forme d'un solide chamois qu'on sèche soigneusement sous vide pour chasser le résidu d'acide acétique. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structur du produit.

(c) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,7-dicarboxylate de disodium

On convertit 1,5 g (0,00437 mole) du diacide obtenu du stade (b) en le sel disodique qu'on obtient en quantité de

1,22 g sous la forme d'une poudre chamois en opérant comme dans l'exemple l(c).

Analyse pourC17HnNNa207 5,1% H20 calculé C, 50,0; H, 3,3; N,3,4%

trouvé C, 50,0; H, 3,7; N,3,2%

Exemple 9

6-Chlor 0-4-0X0-7,10-dipropy 1-4 H-pyrahno[3,2-quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

(a) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On convertit 3,9 g d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique en 3,0 g du composé du sous-titre se présentant sous la forme d'une poudre jaune fondant à 211-213° en opérant comme dans l'exemple 6(a) et en utilisant de l'éthanol.

(b) 4-0X0-6- (prop-2-ényloxy)-l0-propy 1-4 H-py ranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On agite pendant 17 heures 3,0 g du produit du stade (a) 1,6 g de carbonate de potassium anhydre et 1,26 g (0,902 ml) de bromure d'allyle dans du diméthylformamide sec. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on recueille par filtration le produit précipité qu'on sèche pour obtenir 3,0 g d'un produit jaune pâle fondant à 151-153°.

(c) 4,6-Dioxo-7- (2-propényl)-10-propyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On chauffe au reflux pendant 90 minutes 0,5 g du produit du stade (b) dans 5 ml de diéthylaniline. On refroidit le mélange de réaction et on le verse dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°, puis on recueille par filtration le produit précipité qu'on lave soigneusement à l'éther de pétrole et qu'on sèche. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,14 g de cristaux jaunes fondant à 137-139°.

(d) 4,6-Dioxo-7,10-dipropyl-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinolé-ine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On dissout 0,5 g du produit du stade (c) dans 50 ml d'éthanol, puis on ajoute 0,1 g de charbon palladié à 5 % et on effectue une hydrogénation sous une pression de 3 atmosphères jusqu'à fin d'absorption de l'hydrogène. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir 0,4 g du composé recherché. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient l'ester fondant à 127-130°.

(e) 6-Chloro-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyranno[3,2-g] quino-léine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On ajoute 1,12 ml d'oxychlorure de phosphore à 1,8 g du produit du stade (d) dans 100 ml de benzène et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique soigneusement à l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche et on en évapore le solvant pour obtenir 1,7 g d'un résidu. Par recristallisation dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°, on obtient 1,16 g du composé recherché fondant à 145-147°.

(f) Acide 6-chloro-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyranno[3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique

On ajoute goutte à goutte 28,9 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,1N sous agitation et en 15 minutes à 0,646 g du diester obtenu au stade (e) dans 100 ml de méthanol bouillant au reflux. On chauffe le mélange au reflux et on l'agite pendant encore 3 heures, puis on filtre la solution et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on acidifie la solution. On recueille par filtration l'acide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour recueillir 0,4 g du com5

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posé recherché. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,24 g du composé fondant à 204° avec décomposition.

(g) 6- Chloro-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyranno[3,2-g Jquino- 5 léine-2,8-dicarboxylate de disodium

On convertit 0,668 g du produit du stade (f) en le composé recherché en opérant comme à l'exemple 3(g).

Analyse pour C20Hi6ClNNa2O6. 8,53% H20 calculé C, 49,03; H, 4,22; N,2,86; Cl, 7,25% io trouvé C, 49,03; H, 4,27; N,2,96; Cl, 7,24%

On peut hydrolyser les produits des stades b), c) et d) en les acides libres.

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Exemple 10

Acide 7-chloro-5-méthoxy-4-oxo-4H-pyranno[3,2-gJquinolé-ine-2,9-dicarboxylique

(a) N-(3-Acétyl-2-hydroxy-4-méthoxyphényl)acétamide

On ajoute 12,9 g de l-(3-amino-2-hydroxy-6-méthoxy- 20 phényl)éthanone à un mélange de 3 ml d'acide acétique et de 20 ml d'eau, puis on chauffe le tout à 60°. On ajoute 9,5 ml d'anhydride acétique et on chauffe le nouveau mélange au bain de vapeur pendant 30 minutes. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on exécute une extraction à l'éther, 25 après quoi on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium et on le filtre, puis on évapore les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir un solide d'un brun doré qu'on triture dans du chloroforme et qu'on sèche sous pression réduite afin de recueillir 3,7 g du composé du sous-titre fondant 30 à 160-162°.

(b) 8-Amino-6-méthoxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carb-oxylate d'éthyle

On fait réagir 1,4 g de sodium avec 150 ml d'éthanol. On 35 refroidit la solution résultante et on l'agite vivement, puis on y ajoute une suspension de 3,5 g du produit du stade (a) et de 5,4 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, on le verse dans de l'eau et on extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle, puis 40 on lave l'extrait organique avec un peu d'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après filtration, on évapore le solvant du filtrat sous vide. On obtient de la sorte une huile à laquelle on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'éthanol. On chauffe la solution résultante au reflux jus- 45 qu'au lendemain. On chasse les constituants volatils sous vide pour obtenir 2,3 g du composé du sous-titre. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure.

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(c) (5-Méthoxy-2-éthoxycarbonyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-8-yl)-amino-but-2-éne-l,4-dioate de diméthyle

A 2,3 g du produit du stade (b), on ajoute 200 ml d'éthanol et 1,3 ml d'acétylènedicarboxylate de diméthyle. On chauffe l'ensemble au reflux pendant 24 heures. On chasse 55 alors les constituants volatils sous vide pour obtenir un solide jaune orangé poisseux qu'on triture dans un mélange d'éther de pétrole et déther diéthylique. Par filtration sous pression réduite, on recueille le solide résultant pour obtenir 1,8 g du composé du sous-titre. La spectroscopie de résonance magné- 60 tique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure.

(d) 5-Méthoxy2-èthoxycarbonyl-4,7-dioxo-4H,7H-pyranno-[3,2-h]quinoléine-9-carboxylate de méthyle

On ajoute 1,8 g du produit stade (c) à 50 ml d'éther di-phénylique bouillant au reflux. On poursuit le chauffage au reflux pendant 5 minutes, puis on laisse refroidir le mélange.

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On ajoute de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et par filtration sous pression réduite, in recueille le produit précipité qu'on lave avec un peu d'éther diéthylique afin d'obtenir 1,0 g du composé brut du sous-titre. On triture ce solide dans un mélange d'acétate d'éthyle chaud et de chloroforme, puis on filtre le tout sous pression réduite et on sèche les solides. On recristallise les solides dans du toluène et on les sèche sous vide à 89 °C en présence de pentoxyde de phosphore pendant quatre heures pour recueillir 0,2 g du composé du sous-titre fondant à 260-261°.

(e) 7-Chloro-5-méthoxy-9-méthoxycarbonyl-4-oxo-4H-py-ranno [3,2-h ]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute 1 ml de chlorure de phosphoryle à une solution agitée de 1 g du produit du stade (d) dans du dichloroéthane sec et on agite le tout à la température ambiante pendant 7 heures. On ajoute encore 1 ml de chlorure de phosphoryle et on poursuit l'agitation pendant 2 jours. On verse prudemment le contenu du ballon dans de l'eau et on extrait le tout au chloroforme, on clarifie l'extrait au moyen de charbon et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On ajoute un peu de gel de silice au filtrat et on le filtre à nouveau, puis on chasse les constituants volatils du nouveau filtrat pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc cassé, 0,4 g du composé du sous-titre. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure du produit.

(f) Acide 7-chloro-5-méthoxy-4-oxo-4H-pyranno[3,2-h] qui-noléine-2,9-dicarboxylique

On ajoute 5,2 ml d'acide chlorhydrique concentré à 2,6 g du produit du stade (e) dans 20 ml d'acide acétique glacial et on chauffe le tout au bain de vapeur pendant 3 heures au cours desquelles un solide se dépose lentement par cristallisation dans la solution. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on recueille par filtration le solide cristallisé qu'on lave trois fois à l'acide acétique glacial et deux fois à l'éther diéthylique. On sèche le solide jaune pâle résultant en présence de pastilles d'hydroxyde de sodium à 90° sous une pression de 1 mm Hg pendant 150 minutes pour obtenir 0,8 g du composé du sous-titre. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme la structure.

(g) 7-Chloro-5-méthoxy-4-oxo-4H-pyranno[3,2-hJquinoléine-2,9-dicarboxylate de disodium

A 0,7316 g du produit du stade (f) en suspension aqueuse, on ajoute 0,45 g de bicarbonate de sodium et on agite le mélange jusqu'à dissolution complète. On ajoute de l'acétone pure à la solution et on refrodit le mélange. On recueille par filtration le produit précipité qu'on sèche sous pression réduite à 80° pendant 4 heures pour isoler 0,38 g du composé du titre.

Analyse pour C15H6ClNa2N07 5,26% H20 calculé C, 43,3; H, 2,1; N,3,4; Cl, 8,5%

trouvé C, 43,3; H, 2,04; N,3,2; Cl, 8,4%

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme également que le composé recherché a bien été obtenu.

Exemple 11

Acide 6-chloro-4-oxo-10-(prop-2-ényl)-4H-pyranno[ 3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxy tique

(a) 8- (Prop-2-ényl)-7-amino-4-oxo-4H-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute 20 g de l-(4-acétylamino-3-(prop-2-ényl)-2-hydroxyphényl)éthanone et 30,95 g (28,7 ml) d'oxalate de diéthyle sous agitation à une solution d'éthylate de sodium préalablement préparée par addition de 9,7 g de sodium à 243,4 ml d'éthanol anhydre.

On agite le mélange de réaction au reflux pendant 3 heu-

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res, puis on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait Exemple 12

dans du chloroforme le produit précipité, puis on sèche l'ex- Acide 4-chloro-10-oxo-10H-pyranno[3,2-h]quinoléine-2,8-di-

trait et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On dissout carboxylique le solide résiduel jaune dans 324,5 ml d'éthanol sec frais, puis (a) 5-Amino-4-oxo-4H-benzopyraune-2-carboxylate d'éthyle on ajoute 3,25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on 5 On ajoute 10 g (38,022 millimoles) de 5-nitro-4-oxo-4H-chauffe le nouveau mélange de réaction au reflux pendant 17 benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol à heures. On verse le mélange complet dans 1500 ml d'eau, puis 1 g de charbon palladié à 5% dans 50 ml d'éthanol que con-on extrait le nouveau mélange à l'acétate d'éthyle, on lave tient un réacteur d'hydrogénation. On ajoute 2 gouttes d'a-l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On cide chlorhydrique concentré au mélange ci-dessus. On évapore le solvant de l'extrait jusqu'à siccité, puis on triture le io hydrogène le mélange sous une pression de 3 atmosphères résidu avec de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare le ca-40 à 60° pour obtenir 19,6 g d'un solide cristallin brun. On re- talyseur par filtration à l'aide d'un auxiliaire de filtration cristallise 1,0 g de ce produit brut dans l'éthanol pour obtenir qu'on lave ensuite au chloroforme. On évapore le filtrat pour un solide cristallin fondant à 142,5-143°. obtenir 8,1 g (91,5%) d'un solide jaune. Le spectre de réso-

i5 nance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment (b) N-(2-Ethoxycarbonyl-4-oxo-8-(prop-2-ényl)-4H-l-ben- que le composé recherché a bien été obtenu. zopyranne-7-yl)-2-aminobut-2-ène-l,4-dioate de diméthyle

On chauffe au reflux pendant 17heures 18,6 g du produit (b) 8-Ethoxycarbonyl-2-méthoxycarbonyl-4,10-dioxo-obtenu au stade (a) et 11,95 g (10,86 ml) d'acéthylènedicar- 4H,10H-pyranno[2,3-h]quinoléine boxylate de diméthyle dans 148 ml d'éthanol. On refroidit le 20 On chauffe pendant 7 heures dans 180 ml d'éthanol 6,1 g mélange de réaction à 10° et on recueille par filtration le pro- (26,18 millimoles) du produit du stade (a) et 11 g (77,46 milli-duit précipité qu'on lave avec un peu d'éthanol et qu'on sèche moles) d'acétylènedicarboxylate de diméthyle. On refroidit le pour obtenir 15,8 g du produit. On recristallise une prise de mélange de réaction et on le dilue à l'eau. On chasse la moitié 0,9 g dans l'éthanol pour obtenir un solide cristallin fondant à du volume initial d'éthanol et on extrait le mélange concentré 148-148,5°. 25 à l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec beau coup d'eau, puis on la sèche et on l'évaporé pour obtenir 8,5 g ( c) 8-Mëthoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-(prop-2-ényl)-4H,6H- (86%) d'un solide jaune.

pvranno[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle On ajoute lentement 8,5 g (22,66 millimoles) du solide à

On ajoute 14,0 g du produit du stade (b) sous agitation à 90 ml d'éther diphénylique préchauffé à 240°, en opérant en 200 ml d'éther diphénylique bouillant au reflux. On chauffe le 30 atmosphère d'azote et sous agitation. Au terme de l'addition, mélange de réaction au reflux pendant encore 5 minutes, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On re-on le refroidit et on le verse dans 2000 ml d'éther de pétrole froidit le mélange et on le verse dans 200 ml d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°. On recueille par filtra- d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60° pour obtenir 4 g tion le produit précipité qu'on sèche et qu'on recristallise dans (51,3%) du composé u sous-titre se présentant sous la forme l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,5 g d'un solide jaune. 35 d'un solide gris clair fondant à 166-170°.

Analyse pour C2oH17N07

calculé C, 62,5; H, 4,7; N, 3,6% (c) 8-Ethoxycarbonyl-4-chloro-2-méihoxycarbonyl-10-oxo-

trouveé C, 62,5; H, 4,5; N, 3,6% 10H-pyranno[2,3-h] quinoléine

On chauffe au reflux pendant 15 minutes 1,3 g (3,79 milli-

(d) 6-Chloro-8-mëthoxycarbonyl-4-oxo-10- (prop-2-ényl) -4H-40 moles) du produit du stade (b) avec 0,69 ml de chlorure de pyranno[3,2,-g]quinoléine 2-carboxylate d'éthyle phosphoryle dans 80 ml de dichloroéthane. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute de l'eau. On extrait le mé-On chauffe au reflux pendant 6 heures 2,9 g du produit du lange au dichloroéthane, puis on lave la couche organique à stade (c) avec 2,33 g (1,4 ml) de chlorure de phosphoryle dans l'eau, on la sèche et on l'évaporé pour obtenir un solide brun. 174,1 ml de dichlorométhane sec. On laisse le mélange de 45 On sèche celui-ci sous vide en présence de P205 à 50° pour ob-réaction refroidir, puis on l'évaporé à siccité sous pression ré- tenir 0,9 g (66%) du composé du sous-titre.

duite. On élue le produit brut sur une colonne de gel de silice Analyse compte tenu de la présence de 1,1 % de H20

au moyen d'un mélange 15:1 de chloroforme et d'acétate calculé C, 55,8; H, 3,4; N, 3,6%

d'éthyle, puis on recristallise le produit ainsi purifié dans l'a- trouvé C, 55,8; H, 3,6; N, 3,4%

cétate d'éthyle pour obtenir 1,12 g du produit sous forme d'ai-50

guilles jaune foncé fondant à 197-198°. (d) 4-Chloro-10-oxo-10H-pyranno[2,3-h]quinoléine-2,8-di-

carboxylate de disodium

On ajoute lentement 16,4 ml d'hydroxyde de sodium 0,1N

(e) 6-Chloro-4-oxo-10-(prop-2-ényl)-4H-pyranno[3,2-g]qui- à une solution bouillant au reflux de 1,3 g (3,6 millimoles) du noléine-2,8-dicarboxylate de disodium. 55 proudit du stade (c) dans du méthanol. Après l'addition, on

On ajoute goutte à goutte 24,9 ml de solution d'hydro- maintient le mélange au reflux pendant encore 15 minutes. On xyde de sodium 0,1M sous agitation à 0,5 g du produit du refroidit le mélange et on le verse dans un grand volume stade (d) dans 100 ml de méthanol pur chauffé au reflux. On d'acétone pour obtenir un fin précipité rose. On recueille le chauffe le tout au reflux alors pendant encore 10 minutes au précipité par filtration et on recristallise le solide résultant terme de l'addition, puis on chasse le méthanol sous pression 60 dans l'eau pour obtenir 0,6 g (46%) du composé du sous-titre réduite et on fait précipiter le composé recherché par addition se présentant sous la forme d'un solide rose pâle.

d'acétone. Par filtration, on recueille le produit qu'on sèche Analyse compte tenu de la présence de 9,75% de H20

sous vide à 60° pour obtenir 0,37 g d'un solide jaune foncé. calculé C, 40,8; H, 2,48 N, 2,75; Cl, 7,3%

Analyse pour C17H18ClNNa206. 3,99% H20 trouvé C,40,4; H, 2,75; N,2,7; Cl, 7,2%

calculé C, 48,59; H, 2,34; °N,3,3; °C1,8,7% 65

trouvé C, 48,53; H, 2,44; N,3,04; CL, 8,4% Exemple 13

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire con- 6-Chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g]quinoléine-2,8-firme également la présence du composé du titre. dicarboxylate de N- (2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxy-

643 264

24

méthylphènyl]éthyl)-l,l-diméthyléthylammonium et de sodium.

On mélange avec 20 ml d'eau pharmaceutiquement pure 0,284 g de N-(2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-phényl]éthyl) -1,1-diméthylamine, 0,0997 g de bicarbonate de sodium pur et 0,452 g d'acide 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine -2,8-dicarboxylique contenant 5,2% d'eau, puis on agite le tout jusqu'à dissolution complète. On filtre la solution et on la lyophilise pour obtenir 0,6 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide jaune.

Analyse pour C3oH32ClN2Na09. 6,4% H20 calculé . C, 54,3; H, 5,27; N,4,22; Cl, 5,4%

trouvé C, 54,27; H,5,72; N,4,63; Cl, 6,0%

Exemple 14

6-Chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de calcium

On dissout 0,5 g de 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyran-no[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium dans 1 ml d'eau et on ajoute à cette solution une solution de 0,05 g de nitrate de calcium anhydre dans 5 ml de méthanol. Après 1 heure d'agitation, on recueille le précipité et on le lave soigneusement à l'eau. Par séchage sous vide à 50°, on obtient 0,27 g du composé du titre se présentant sous la forme d'un solide jaune.

Analyse pour CI7H10CaClNO6.5H2O calculé C, 41,57; H, 4,12; N,2,85; Cl, 7,2%

trouvé C, 41,57; H, 4,03; N,3,13; Cl, 7,1%

Exemple 15

Acide 6-êthylsulflnyl- (et 6-éthylsulfonyl)-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-gJquinoléine-2,8-dicarboxylique

(a) On ajoute 0,9 g de 6-éthylthio-8-méthoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle à 50 ml de dichlorométhane et on ajoute 2,5 g d'acide m-chloroperbenzoïque au mélange. Après 3 jours d'agitation à la température ambiante, on sépare par filtration les solides en suspension et on lave la solution soigneusement avec une solution saturée de bisulfite de sodium, puis on la sèche et on l'évaporé pour obtenir 0,68 g d'un résidu brun.

On sépare ce résidu en ses constituants par Chromatographie liquide sous haute pression. On obtient ainsi deux fractions majeures à savoir:

(i) le sulfoxyde (0,38 g)

(ii) la sulfone (0,22 g)

On identifie ces deux composés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire et leur spectre de masse.

(b) 6-Ethylsulfinyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-noléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On hydrolyse 0,36 g du produit (i) du stade (a) en opérant comme dans l'exemple 3 (g) pour obtenir 0,18 g du composé du titre.

La structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge.

(c) 6-Ethylsulfonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-nolèine-2,8-dicarboxylate de disodium

On hydrolyse le produit (ii) du stade (a) en opérant comme en (b) ci-dessus pour obtenir 0,12 g du composé du sous-titre.

La structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge.

Exemple 16

Acide 2-hydroxy-9-oxo-5-propyl-9H-pyranno[3,2-g]quinoxa-léine-3,7-dicarboxylique

(a) 1- (4-Acétylamino-2-hydroxy-5-nitro-3-propylphényl)-éthanone

On met 58,75 g de l-(4-acétylamino-2-hydroxy-3-propyl-phényl)éthanone en suspension dans 750 ml d'acide acétique s glacial et on ajoute à la suspension un mélange de 250 ml d'acide acétique glacial, de 48 ml d'anhydride acétique et de 19,2 ml d'acide nitrique concentré, sous vive agitation. Après 18 heures, on recueille les insolubles, on les sèche sous vide pour obtenir 29,1 g du composé du titre. La structure du composé io est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

(b) 7-Amino-6-nitro-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate de méthyle i5 On dissout 11,5 g de sodium dans 500 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 28 g du produit du stade (a) ci-dessus, puis après 5 minutes d'agitation, on ajoute au mélange 31,5 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit et on le verse dans 20 un mélange vivement agité de 2 litres de chloroforme, de 400 ml d'eau et de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sèche la phase organique et on l'évaporé, puis on reprend le résidu dans 400 ml d'éthanol contenant 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution au reflux pendant 4 25 heures, puis on y ajoute 100 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, après quoi on poursuit le chauffage à l'ébullition pendant 18 heures. On chasse l'éthanol sous vide et on chauffe le résidu dans un mélange de 150 ml d'acide acétique glacial, de 200 ml d'acide chlorhydrique 30 concentré et de 150 ml d'eau pendant 3 heures au reflux.

Après refroidissement, on recueille le précipité qu'on sèche et qu'on met en suspension dans 500 ml de méthanol sec, après quoi on chauffe la suspension au reflux tandis qu'on y fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux pendant 1 35 heure. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis on sèche la solution sur du carbonate de potassium. Par élimination du solvant, on obtient 15,1 g du composé recherché. Par cristallisation dans le méthanol, on obtient un solide jaune fondant à 160-161°.

40

(c) 6,7-Diamino- 4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate de méthyle

On dissout 0,5 g du produit du stade (b) ci-dessus dans 150 ml d'acétate d'éthyle contenant 5 ml d'acide acétique gla-45 cial et on soumet le mélange à l'hydrogénation sous une pression de 3 atmosphères en présence de 0,1 g de charbon palladié à 5%. On sépare le catalyseur par filtration à travers du papier en fibre de verre en opérant en atmosphère d'azote, puis on chasse le solvant à 40° et ensuite à 50°. On triture le réso sidu dans du chlorure de méthylène et on recueille, le solide insoluble qu'on sèche pour obtenir 0,125 g d'un solide brun fondant à 221-222°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse permettent d'identique ce produit comme étant le composé du sous-titre.

55

(d) 2-Hydroxy-7- méthoxycarbonyl-9-oxo-5-propyl- 9H-pyranno [3,2-g]quinoxaline-3-carboxylate d'éthyle.

On met 0,6 g du produit du stade (c) ci- dessus en suspension dans 25 ml d'éthanol et on ajoute 0,382 g de cétomalo-6o nate de diéthyle à la suspension. On chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures, puis on recueille 0,29 g du précipité résultant qu'on identifie par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse comme étant le composé du sous-titre.

« Spectre de résonance magnétique nucléaire, S diméthyl-sulfoxyde 1,0 (3H, t), 1,4 (3H, t), 1,6 (2H, m), 3,0 (2H, t), 4,0 (3H, s), 4,4 (2H, q), 6,95 (1H, s) 8,2 (1H, s). Spectre de masse M+ : 386, pic principal 283.

25

643 264

(e) 2-Hydroxy-9-oxo-5-propyl-9H-pyranno[3,2 -gjquinoxa-line-3,7-dicarboxylate de disodium

On met 0,498 g du produit du stade (d) en suspension dans 200 ml d'éthanol agité au reflux et on ajoute goutte à goutte à la suspension 25,8 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5 0,1N. Après 18 heures, on chasse le méthanol sous vide et on refroidit le résidu aqueux dans de la glace. On rejette le précipité résultant. On dilue la solution aqueuse avec 200 ml d'acétone, puis on recueille le précipité qui se forme et on le sèche. On redissout le précipité dans un peu d'eau et on lyophilise la io solution pour obtenir 0,25 g d'une poudre rouge-brun.

Analyse pour C16H10N2Na2O7.13,44% H20 calculé C, 42,85; H, 3,74; N,6,25%

trouvé C, 42,85; H, 3,65; N, 5,81%

Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la 15 structure du composé du titre.

Exemple 17

Acide 10-chloro-1-oxo-lH-pyranno [ 3,2-f] quinoléine-3,8-di-carboxylique 20

(a) 10-Hydroxy-l-oxo- IH-pyranno [3,2-f] quinoléine-3,8-di-carboxylate d'éthyle et de méthyle

On chauffe au reflux pendant 2 heures 3,9 g (16,7 millimoles) de 6-amino-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 70 ml d'éthanol contenant 2,84 g (20 millimoles) 25 d'acéthylènedicarboxylate de diméthyle. On refroidit la solution et on chasse le solvant à l'évaporateur rotatif pour obtenir un solide vert.

On ajoute le solide en une fois à 50 ml d'éther diphénylique bouillant au reflux et on poursuit le chauffage pendant 25 30 minutes. On laisse le mélange refroidir, puis on le verse dans un mélange de 25 ml d'éther diéthylique et de 40 ml d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60° et on recueille par filtration le solide brun qu'on recristallise dans du chloroforme pour obtenir 2,9 g (50,6%) du composé du titre se pré- 35 sentant sous la forme d'un solide vert foncé fondant à 247-248,5°.

40

(b) 10-Chloro-l-oxo-lH-pyranno [3,2-f] quinoléine-3,8-dicarboxylate d'éthyle et de méthyle

On ajoute 0,9 g (7,5 millimoles) de chlorure de thionyle et 4 gouttes de diméthylformamide à 1,35 g (3,9 millimoles) du produit du stade (a) en suspension dans du dichloroéthane. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures en ajoutant après 3 heures un supplément de 0,2 ml de chlorure de 45

thionyle. On évapore le mélange à siccité et on triture le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,35, g (96%) d'un solide chamois fondant à 193° dont le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse révèlent qu'il est le composé du titre. 50

(c) Acide 10-chloro-l-oxo-lH-pyranno[3,2-f ]quinoléine-3,8-dicarboxylique

On chauffe au reflux 300 mg (0,83 millimole) de 10-chlo-ro-l-oxo-lH-pyranno[3,2-f]quinoléine-3,8-dicarboxylate 55 d'éthyle et de méthyle dans 30 ml de méthanol tandis qu'on ajoute goutte à goutte et sous agitation 16,6 ml (1,66 millimole) d'hydroxyde de sodium 0,1M en 90 minutes. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant encore 2 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de l'acide 60 chlorhydrique aqueux dilué. On recueille par filtration le solide brun qu'on sèche à l'étuve à vide en présence de pastilles d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 210 mg (79%) du composé du titre analytiquement pur qui se décompose à 253°. 65

Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré) S, 8,48,8,13 (quadruplet AB, J = 9H); 5,8,33 (s, 1H); 7,2 (s, 1H).

Exemple 18

Acide 10-chloro-4-oxo-4H-pyranno[2,3-f]quinoléine-2,8-di-carboxylique

(a) 7-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute 30,88 g (0,16 mole) de N-(4-acétyl-3-hydroxy-phényl)acétamide à une solution de 18,4 g (0,8 atome-gramme) de sodium métallique dans 1200 ml d'éthanol sec. On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte en 30 minutes 58,4 g (54,3 ml, soit 0,4 mole) d'oxalate de diéthyle. On chauffe le mélange résultant sous agitation pendant 2 heures à 60°, puis on le laisse refroidir et on le verse dans un mélange de 600 ml de chloroforme, de 85 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2000 ml d'eau. On sépare la couche organique et on la mélange avec les liqueurs chloroformiques de lavage de la couche aqueuse. On lave les extraits chloroformiques combinés soigneusement à l'eau,

puis on les évapore à siccité. On reprend le résidu dans 400 ml d'éthanol et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes, puis on l'évaporé à siccité. On reprend le résidu dans de l'éther et on ajoute goutte à goutte de l'éthanol jusqu'à début de solidification du résidu. On sépare par filtration les insolubles qu'on lave à nouveau à l'éther, puis on recueille 20,5 g (55%) du produit du sous-titre se présentant sous la forme d'un solide brun fondant à 192-194°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

(b) 2-(2-Ethoxycarbonyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-7- yl-amino) but-2-éne-l,4-dioate de diméthyle

On chauffe au reflux pendant 120 minutes une solution de 4,2 g (0.018 mole) du produit du stade (a) et de 7,68 g (6,6 ml, 0,054 mole) d'acéthylènedicarboxylate de diméthyle dans 200 ml d'éthanol. On chasse le solvant et on triture le résidu dans de l'éther. On sépare par filtration les insolubles qu'on lave à l'éther pour obtenir 4,3 g (64%) du produit recherché se présentant sous la forme d'un solide chamois fondant à 147-151°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

(c) 8-Méthoxycarbonyl-4,10-dioxo-4H,10H-pyranno[2,3-f] quinoléine- 2-carboxylate d'éthyle

On chauffe 140 ml d'éther diphénylique à 240° et on y ajoute rapidement mais peu à peu 3,85 g (0.01027 mole) du produit du stade (b). On chauffe la solution résultante au reflux pendant 5 minutes, puis on la laisse refroidir pour obtenir un précipité gélatineux. On ajoute celu-ci à un mélange d'éther et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60°, puis on laisse reposer le mélange. On sépare par filtration les insolubles qu'on lave soigneusement à l'éther et qu'on sèche sous vide pour obtenir 3,25 g (92%) du produit recherché se présentant sous la forme d'une poudre brun pâle fondant à 239-241°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

(d) 10-Chloro-8-méthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyranno[ 2,3-f] quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On chauffe au reflux pendant 150 minutes un mélange de

2.0 g (0.00583 mole) de 8-méthoxycarbonyl-4,10-dioxo-4H,10H-pyranno[2,3-f]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, de

1.1 ml (1,8 g, 0.01166 mole) de chlorure de phosphoryle et de 500 ml de 1,2-dichloroéthane sec. On laisse refroidir la solution résultante, puis on la filtre et on évapore le filtrat à sic-cité. On triture le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,1g (52%) du produit du sous-titre sous la forme d'un solide blanc cassé léger fondant à 209°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

643 264

26

(e) 10-Chloro-4-oxo-4H-pyranno[2,3-f]quinolèine-2,8-dicarboxylate de disodium.

On hydrolyse le diester obtenu au stade (d) en opérant comme dans l'exemple 1 l(e) afin d'obtenir le composé du titre. L'analyse élémentaire et le spectre de résonance magnétique nucléaire confirment la structure.

Analyse pour C14H4ClNNa206.2I/2 H20 calculé Cl, 8,67; C, 41,14; H, 2,22; N,3,43% trouvé Cl, 8,57; C, 41,12; H, 2,46; N,3,19%

Exemple 19

4-Oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarb-oxylate de disodium.

(a) 6-Acèîyl-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle

On ajoute 1,0 g de 6-acétyl-4-éthylthio-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle à 16 g (poids humide) de nickel de Raney (préalablement lavé à l'éthanol) dans 100 ml d'éthanol sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes. On sépare le catalyseur par filtration, puis on évapore le filgret à siccité. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60°, puis on isole par filtration le solide jaune afin d'obtenir 0,6 g du produit du sous-titre. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,2 g du composé fondant à 110-111°.

(b) 4-Oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On ajoute 1,75 g du produit du stade (a) et 4,38 g d'oxalate de diéthyle en solution dans 50 ml d'éthanol sec sous agitation à une solution d'éthylate de sodium obtenue par addition de 0,35 g de sodium à 50 ml d'éthanol sec. On agite le mélange de réaction au reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit et on le verse dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique dilué, après quoi on sépare la couche organique qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche. On évapore le solvant et on ajoute au résidu 100 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux, puis on chauffe le nouveau mélange au reflux pendant 10 minutes. On refroidit le mélange de réaction et on le verse dans de l'eau, puis on recueille par filtration le produit précipité qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 2,5 g du composé recherché. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,25 g du composé fondant à 168-171°.

(c) Acide 4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique

On met 1,118 g du produit du stade (b) en suspension dans 100 ml de méthanol et on chauffe la suspension sous agitation au reflux tandis qu'on y ajoute goutte à goutte 58,37 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1N. On agite le mélange de réaction et on le chauffe au reflux pendant encore 15 minutes, puis on le refroidit, on le filtre et on l'acidifie. On recueille par filtration le produit précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 0,852 g de l'acide qui fond à 252° avec décomposition.

(d) 4-0xo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On agite 0,629 g de l'hémihydrate du produit du stade (c) et 0,3145 g de bicarbonate de sodium dans 70 ml d'eau jusqu'à dissolution complète. On filtre la solution et on lyophilise le filtrat pour recueillir 0,658 g du sel recherché.

Analyse pour C17HuNNa206.3 H20 calculé C, 48,0; H, 4,0; N,3,29%

trouvé C, 48,3; H, 4,1; N,3,05%

5 Exemple 20

Acide 4-oxo-6-phénoxy-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquino-léine-2,8-dicarboylique

(a) 6-Acétyl-7-hydroxy-4-phënoxy-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle io On ajoute 10,0 g de phénol qu'on a broyé au mortier à 0,36 g d'hydroxyde de potassium broyé dans un ballon immergé dans un bain d'huile. On agite le mélange à 60-65° pendant 5 minutes avant d'y ajouter 1,0 g de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle. On 15 agite le nouveau mélange à 60-65° pendant 90 minutes, puis on chasse le phénol par entraînement à la vapeur.

On sépare le produit recherché du mélange résiduel par filtration et on le sèche pour recueillir 0,81 g du composé du sous-tire se présentant en cristaux jaunes fondant à 195-196°.

20

(b) 4-Oxo-6-phénoxy-l0-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinolé-ine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On dissout 0,25 g de sodium sous agitation dans 50 ml d'éthanol sec et après dissolution, on y ajoute 1,0 g du produit 25 du stade (a) et 2,69 g d'oxalate de diéthyle, outre 30 ml d'éthanol sec.

On agite le nouveau mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le chauffe au reflux pendant 90 minutes. On verse le mélange d réaction dans de l'eau glacée et so on l'acidifie au moyen d'acide acétique glacial jusqu'à pH 5. On extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait organique à l'eau, puis on le sèche. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir une huile rouge qu'on dissout dans 50 ml de dioxanne, après quoi on fait barboter du chlo-35 rure d'hydrogène anhydre pendant 15 minutes dans la solution. On verse le mélange complet dans de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, après quoi on la sèche. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir une huile rouge 40 foncé. On fait cristalliser l'huile dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40-60° et on sèche les solides pour obtenir 0,6 g du composé du sous-titre à l'état brut. On recristallise ce composé dans l'éthanol pour obtenir 0,2 g du composé recherché fondant à 173-178° après fusion partielle à 45 161°.

(c) 4-Oxo-6-phénoxy-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinolé-ine-2,8-dicarboxylate de disodium.

On agite 0,4162 g du produit du stade (b) dans 50 ml de 50 méthanol bouillant au reflux et on y ajoute goutte à goutte 17,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1M. On agite le mélange complet et on le chauffe au reflux pendant 15 minutes au terme de l'addition, puis on le refroidit et on le filtre, après quoi on évapore le filtrat à siccité. On ajoute 30 ml 55 d'eau au résidu et on ajoute de l'acétone à la solution jusqu'à précipitation complète. Par filtration, on recueille le produit qu'on sèche pour obtenir 0,22 g du composé recherché.

Analyse pour C23Hi5NNa207.6,3% H20 calculé C, 55,85; H, 3,7; N,2,8%

60 trouvé C, 55,85; H, 3,8; N,2,69%

Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé recherché a bien été obtenu.

Exemple 21

65 N,N'-Diphényl-6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]-quinoléine-2,8-dicarboxamide

On agite une suspension de 3 g de 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-[3,2-g] pyrannoquinoléine-2,8-dicarboxylate de

27

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disodium dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane et on y ajoute précipité qui se forme et on le chauffe à l'ébullition dans de goutte à goutte 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 100 à 120°. on ensuite 15 ml de chlorure de thionyle- puis 2 gouttes de N,N- recristallise le résidu solide dans l'acétonitrile pour obtenir diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 0,23 g d'un solide jaune léger.

210 minutes, puis on décante la solution du sulfate salin et on 5 Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre l'évaporé. On redissout le résidu dans 30 ml de 1,2-dichloro- de masse confirment que le produit obtenu est un mélange de éthane et on ajoute la solution à une solution agitée de 20 g l'ester méthylique et éthylique et de l'ester diéthylique dans le d'aniline dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane. On laisse reposer rapport de 7:2.

le mélange pendant 30 minutes, puis on recueille par filtration le précipité qu'on lave avec de l'éther de pétrole d'un inter- io (c) l,10-Dioxo-7H,10H-thiopyranno[ 3,2-f] quinoléine-3,8-di-valle d'ébullition de 40 à 60°. On chasse les traces de solvant carboxylate de disodium sous vide à 50° et on triture la poudre résiduelle soigneuse- On met le mélange des esters obtenus en (b) en suspension ment dans de l'eau, puis on la sèche à nouveau sous vide à 50° dans 50 ml de méthanol sec et on chauffe le mélange au reflux pour obtenir 2,65 g du composé du titre se présentant sous la sous vive agitation tandis qu'on y ajoute goutte à goutte 10,5 forme d'une poudre jaune fondant au delà de 315°. Le spectre is ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1N. Au terme de de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont l'addition, on poursuit le chauffage pendant 30 minutes, puis satisfaisants. on refroidit le mélange, on le filtre et on l'évaporé. On ajoute

20 ml d'eau pour dissoudre le résidu éventuel, puis on ajoute Exemple 22 un grand volume d'acétone pour former un précipité. On re-

Acide 1,10-dioxo-lH, 10H-thiopyranno[3,2-f]quinoléine-3,8- 20 cueille le solide par filtration à l'aide d'un filtre en fibres de dicarboxylique verre et on le redissout immédiatement dans la quantité mini-

(a) Chlorhydrate de 6-amino-4-oxo-4H-l-benzothiopyranne- maie d'eau, puis on lyophilise la solution.

2-carboxylate d'éthyle On obtient ainsi 150 mg du composé du sous-titre.

On ajoute 16,7 g de 4-acétamidothiophénol à une solution Analyse pour Ci4H5NNa206S. 11,9H20 de 16,8 g d'hydroxyde de potassium et de 16,76 g de sel mono-25 calculé C, 41.01; H, 2,6 ; N, 3,4 %

potassique d'acide acéthylènedicarboxylique dans 200 ml trouvé C, 41,05; H, 2,47; N, 3,77%

d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on lave la solution à deux reprises avec de l'a- Exemple 23

cétate d'éthyle. On ajoute 35 ml d'acide chlorhydrique con- Acide 4-oxo-10-propyl-6-(l-pyrrolidino)-4H-pyranno[3,2-g]

centré au mélange et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle. 30 quinoléine-2,8-dicarboxylique

Par séchage et évaporation, on obtient 7,0 g d'un solide jaune (a) Acide 6-acétyl-7-hydroxy-4-( l-pyrrolidino)-8-propyl-qui-qu'on met en suspension dans 50 ml d'acide tétraphosphori- noléine-2-carboxylique que vivement agité et on chauffe la suspension au bain de va- En appliquant le procédé de l'exemple 3(d), on prépare ce peur. Après 1 heure, on verse le mélange de réaction dans un composé dont la structure est confirmée par le spectre de régrand volume d'eau glacée et on recueille le précipité. On dis- 35 soncance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

sout le précipité dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on filtre la nouvelle solution et on réacidifie le (b) 6-Acétyl-7-hydroxy-4-(l-pyrrolidino)-8-propyl-quinolé-filtrat. On filtre la suspension résultante et on sèche le produit ine-2-carboxylate d'éthyle solide sous vide, puis on le met en suspension dans 100 ml d'é- En appliquant le procédé de l'exemple 3e, on convertit le thanol sec. On sature la suspension au moyen de chlorure 40 produit du stade (a) en son ester éthylique qu'on identifie par d'hydrogène gazeux tandis qu'on la chauffe au reflux pendant son spectre de résonance magnétique nucléaire.

1 heure. Par refroidissement, on obtient un précipité qu'on recueille puis qu'on sèche à l'air pour isoler 1,2 g du produit du (c) 4-Oxo-10-propyl-6-(l-pyrrolidino)-4H-pyranno[3,2-g]-sous-titre se présentant sous la forme d'une poudre grise. Le quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la 45 En opérant comme dans l'exemple 3(f), on convertit le structure. produit du stade (b) en le composé du sous-titre qu'on identi fie par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spec-

(b) Ester méthylique et éthylique et ester diéthylique d'acide tre de masse.

1,10-dioxo-l H, 10H-thiopyranno[ 3,2-f]quinoléine-3,8-dicarb-

oxylique 50 (d) 4-Oxo-W-propyl-6-(l-pyrrolidino)-4H-pyranno

On met 0,71 g du chlorhydrate d'amine obtenu au stade [3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium (a) en suspension dans 25 ml d'éthanol et on ajoute à la sus- En appliquant le procédé de l'exemple 3(g), on convertit le pension 21 mg de bicarbonate de sodium, 0,355 g d'acétylène- produit du stade (c) en le composé du sous-titre dont on con-dicarboxylate de diméthyle et 2 gouttes de triéthylamine. On firme la structure par le spectre de résonance magnétique nu-chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures, puis on 55 cléaire et le spectre de masse. Spectre de résonance magnéti-ajoute un supplément de 0,2 ml d'acétylènedicarboxylate de que nucléaire 5 diméthylsulfoxyde 0,9 (3H, t), 1,6 (4H,m), 1,8 diméthyle. Après encore 3 heures de chauffage au reflux, on (2H,m), 2,8 (4H,m), 3,6 (2H,t), 7,3 (lH,s), 7,5 (lH,s), 8,7 refroidit le mélange et on le verse dans 100 ml de chloro- (lH,s)

forme,puis on lave la phase organique soigneusement à l'eau.

On sèche la couche organique et on l'évaporé. Par extractions 60 Exemple 24

répétées à chaud du résidu au moyen d'éther de pétrole d'un Acide 10-chloro-1-oxo-IH-thiopyranno [3,2-f] quinoléine-3,8-

intervalle d'ébullition de 100 à 120°, on obtient 1,3 g d'une dicarboxylique huile jaune-orange. (a) 10-chloro-8-méthoxycarbonyl-l-oxo-lH-thiopyranno[3,2-

On dissout une fraction de 1 g de cette huile dans un peu f]quinoléine-3-carboxylate d'éthyle d'éther diphénylique et on ajoute la solution à 20 ml d'éther 65 On chauffe 0,3 g de 8-méthoxycarbonyl-l,10-dioxo-diphénylique bouillant au reflux. Après 5 minutes, on refroi- lH,10H-thiopyranno[3,2-f]quinoléine-3-carboxylate dit le mélange et on le dilue avec un grand volume d'éther de d'éthyle, 0,19 g de chlorure de thionyle et une goutte de di-pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°. On recueille le méthylformamide sec au reflux dans 25 ml de dichloroéthane

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sec pendant 150 minutes au tenne desquelles on ajoute un supplément de 0,2 ml de chlorure de thionyle. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 72 heures à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur du gel de silice qu'on élue au moyen de chloroforme. On obtient ainsi 0,13 g du composé du sous-titre sous la forme d'un solide brun qu'on identifie par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse.

(b) 10-Chloro-l-oxo-lH-thiopyranno[3,2-fJ quinoléine-3,8-di-carboxylate de disodium

On hydrolyse le diester obtenu au stade (a) en opérant comme dans l'exemple 22 (c).

On obtient ainsi 0,095. g du produit sous la forme d'un solide jaune.

Analyse pour Ci4H4ClNNa205S. 15,4% H20 calculé C, 37,46; H, 3,12; N,2,6 %

trouvé C, 37,46; H, 2,72; N, 2,03%

Exemple 25

N,N'-di-5-tétrazolyl-6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyran-no[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxamide

(a) Sel disodique de N,N'-di-5-tétrazolyl-6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxamide

On agite une suspension de 3 g de 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylatede disoidum dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane et on y ajoute goutte à goutte 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute 15 ml de chlorure de thionyle, puis 2 gouttes de N,N-di-méthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 210 minutes, puis on l'évaporé à siccité. On ajoute un supplément de 50 ml de 1,2-dichloroéthane et on verse la suspension résultante dans un mélange agité de 20 ml de 1,2-dichloroéthane, de 20 ml de pyridine sèche et de 2,1 g de 5-aminotétra-zole monohydraté. On chauffe ce nouveau mélange au bain de vapeur pendant 16 heures, puis on l'évaporé. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique, puis avec de l'acide chlorhydrique 0,01N glacé et avec de l'eau. On disperse ensuite les insolubles dans 15 ml d'eau et on ajoute 0,55 g de bicarbonate de sodium solide à la dispersion. On assure ainsi une dissolution presque complète et on filtre la solution, puis on y ajoute environ 40 ml d'acétone. Il se forme un précipité qu'on recueille par filtration et qu'on rince à l'acétone, puis qu'on sèche sous vide à 70° pour obtenir 0,7 g d'une poudre jaune-vert. Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé du titre a bien été obtenu.

(b) N,N'-di-5-tétrazolyl-6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyrannoi3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxamide

On dissout le produit du stade (a) dans 10 ml d'eau et on acidifie la solution avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique 0,1N. On obtient un précipité qu'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau, puis qu'on sèche et qu'on broie pour recueillir 0.09 g d'une poudre de couleur kaki fondant au delà de 310°.

Exemple 26

Acide 6-chloro-10-méthyl-4-oxo-4H-pyranno[ 3,2-g]quinoléine-2, 8-dicarboxylique

(a) Acide 2-(2-carboxy-8-méthyl-4-oxo-4H-quinoléine-7-yloxy ) but-2-ène-l ,4-dioïque

On ajoute goutte à goutte 12,3 ml d'acétylènedicarboxy-late de diméthyle à 12,4 g de 3-Amino-2-méthylphénol dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante. Après 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'hydroxyde de N-benzyltriméthylam-monium et 12,3 ml d'acétylèndicarboxylate de diméthyle,

puis on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 4

heures. On refroidit la solution et on la verse dans 500 ml de chloroforme, puis on lave la phase organique 5 x avec 200 ml d'eau à chaque reprise. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour 5 obtenir une huile foncée à laquelle on ajoute 70 g d'acide po-lyphosphorique. On agite le nouveau mélange au bain de vapeur pendant 30 minutes, puis on le verse sur de la glace et on extrait le nouveau mélange 2 fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On combine les extraits organiques io et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les concentre sous vide pour obtenir 27,4 g d'une huile foncée. On dissout l'huile dans 200 ml d'éthanol contenant 12 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On refroidit la solution i5 limpide, puis on en chasse l'éthanol par distillation sous vide et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 5N afin d'obtenir, après repos jusqu'au lendemain, 1,27 g du composé du sous-titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont compatibles avec la structure 20 proposée.

(b) Acide 10-méthyl-4,6-dioxo-4H,6H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique

On ajoute 5,8 g (17,4 millimoles) du produit du stade (a) 25 peu à peu à 20 ml d'acide chlorosulfonique sous agitation et refroidissement au bain de glace. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant encore 1 heure, puis on l'ajoute goutte à goutte à un mélange d'eau et de glace sous vive agitation. On recueille par fil-tration le solide brun qu'on recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 2,82 g (51 %) d'un solide cristallin brun clair contenant 1 équivalent molaire de diméthylformamide de cristallisation et fondant à 302°.

35 (c)Acide 6-chloro-10-méthyl-4-oxo-4H-pyranno[3,2-g]quino-léin-2,8-dicarboxylique

On met 315 mg (1 millimole) du produit du stade (b) en suspension dans 40 ml de 1,2-dichloroéthane séché sur chlorure de calcium et on ajoute 714 mg (0,44 ml soit 6 millimoles) 40 de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, puis on chasse le solvant et l'excès de chlorure de thionyle à l'évaporateur rotatif. On dissout le résidu solide brun dans 50 ml d'acétone et on ajoute 5 ml d'eau à la solution. On chauffe la solution au bain de vapeur pendant 10 mi-45 nutes, puis on la refroidit pour permettre la cristallisation d'un solide brun clair qu'on recueille par filtration et qu'on sèche à l'étuve à vide pour recueillir le composé du titre se présentant sous la forme d'un solide brun fondant à 320° avec décomposition.

50

Exemple 27

Acide 6-éthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-noléine-2,8-dicarboxylique

(a) Acide 6-acêtyl-4-éthylamino-7-hydroxy-8-propylquinolé-55 ine-2-carboxylique

On chauffe à 100° pendant 28 heures sous pression à l'autoclave 8,9 g (27,7258 millimoles) de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle et 24 ml d'éthylamine à 33% en poids dans l'éthanol. On refroidit so le mélange et on y ajoute de l'eau, puis on le concentre, après quoi on exécute une extraction au chloroforme. On lave l'extrait organique à l'eau, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir 8,1 g (81%) d'un solide rouge.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre 65 de masse sont compatibles avec la structure proposée.

On chauffe 8,1 g (21,8918 millimoles) de l'intermédiaire ci-dessus dans 360 ml d'acide sulfurique à 70% pendant 2 heures au bain de vapeur. On refroidit le mélange au bain de

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glace. On ajuste le pH du mélange à environ 7. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique et on l'évaporé pour obtenir 6,5 g (94%) d'un solide jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure proposée.

(b) 6-Acétyl-4-éthylamino-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate d'éthyle

Au moyen de chlorure d'hydrogène gazeux, on sature le produit du stade (a) dans de l'éthanol et après fin du dégagement de la chaleur de solvatation, on chauffe la solution brune au reflux pendant 5 heures au bain de vapeur. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau, puis on le concentre, après quoi on ajuste son pH à environ 7 avant d'effectuer l'extraction au moyen d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir 6,2 g (82%) d'un solide jaunâtre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure proposée.

(c) 6-Eîhylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On ajoute lentement un mélange de 2,2 g (6,3953 millimoles) du produit du stade (b) et de 8,5 g (58,2191 millimoles) d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de diméthylformamide sec à une suspension agitée de 0,38 g (15,83 millimoles) d'hydrure de sodium lavé à l'éther, en opérant en atmosphère d'azote. Au terme de l'addition, on poursuit l'agitation du mélange en atmosphère d'azote pendant 72 heures. On verse le mélange sur de la glace, puis on acidifie le tout à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On ajuste le pH du mélange à environ 7 avant d'exécuter une extraction au moyen d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche, puis on l'évaporé pour obtenir un solide jaune clair. On dissout le solide dans l'acide chlorhydrique éthanolique et on chauffe la solution au reflux au bain de vapeur pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau. On concentre ensuite le mélange, puis on ajuste son pH à environ 7, après quoi on exécute une extraction au moyen d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir 2 g (74%) d'un solide brun. On recristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir 1,5 g d'un solide brun clair.

Analyse élémentaire calculé C, 64,77; H, 6,15; N,6,57%

trouvé C, 65,00; H, 6,48; N,6,31%

{dj 6-Ethylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylate de disodium

En appliquant le procédé de l'exemple 3 (g), on hydrolyse le produit du stade (c) en le sel disodique pour obtenir un solide de couleur crème.

Spectre de résonance magnétique nucléaire 5 diméthylsul-foxyde 1,0 (3Ht), 1,3 (3H,t), 1,85 (2H,m), 3,7 (2H,t), 4,6 (2H,q), 7,15 (lH,s), 8,2 (lH,s), 9,1 (lH,s).

Exemple 28

Acide 6-diméthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[ 3,2-gJ-quinolêine-2,8-dicarboxylique

(a) Acide 6-acètyl-7-hydroxy-4-dimèthylamino-8-propyl-qui-noléine-2-carboxylique

On chauffe à 100° sous pression à l'autoclave pendant 24 heures 6 g (18,6474 millimoles) de 6-acétyl-4-chloro-7-hydr-oxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle dans 50 ml de diméthylamine à 33% en poids dans le méthanol. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau, puis on le concentre et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche, puis on l'évaporé pour obtenir un solide brun. On chauffe le solide pendant 6 heures au bain de vapeur dans 150

ml d'acide sulfurique à 70%. On refroidit le mélange et on ajuste son pH à environ 7 avant d'exécuter une extraction au moyen de chloroforme. On sèche l'extrait et on l'évaporé pour obtenir 1,25 g d'un solide jaune. Le spectre de résonance ma-5 gnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure requise.

(b) 6-Acétyl-7-hydroxy-4-diméthylamino-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle io On dissout 2 g (6,3291 millimoles) du produit du stade (a) dans de l'éthanol et on fait barboter du chlorure d'hydrogène dans la solution. Au terme du dégagement de la chaleur de solvatation, on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures au bain de vapeur. On refroidit le mélange et on y ajoute de i5 l'eau, puis on le concentre, après quoi on l'alcalinise jusqu'à un pH d'environ 6 au moyen d'une solution de NH3. On extrait la solution résultante au moyen de chloroforme, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé pour obtenir 1,6 g (76%) d'un solide brun. Le spectre de réso-20 nance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure requise.

(c) 6-Diméthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]-quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

25 On ajoute lentement un mélange de 1,6 g (4,8426 millimoles) du produit du stade (b) et de 5,7 g (39,041 millimoles, soit 5,3 ml) d'oxalate de diéthyle dans 60 ml de diméthylformamide sec lentement à une suspension agitée de 0,29 g (12,0808 millimoles) d'hydrure de sodium lavé à l'éther dans 10 ml de 30 diméthylformamide sec, en opérant en atmosphère d'azote. Au terme de l'addition, on agite le mélange pendant encore 7 heures. On verse le mélange de réaction sur de la glace, puis on acidifie le tout à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On ajuste le pH du mélange à environ 6 avant d'exécuter une ex-35 traction avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformi-que à l'eau, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir un solide jaune. On reprend le solide dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique et on chauffe la solution au reflux au bain de vapeur pendant 3 heures. On refroidit la solution et on y 40 ajoute de l'eau, puis on la concentre. On ajuste le mélange à un pH d'environ 7, puis on l'extrait au moyen de chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir un solide brun.

Spectre de résonance magnétique nucléaire 5 CDC13:0,9 « (3H,t), 1,4 (6H,t), 1,8 (2H,m), 3,1 (6H,s), 3,5 (2H,m), 4,5 (4H,q), 7,0 (lH,s) 7,35 (lH,s), 8,9 (lH,s).

(d) 6-Diméthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]-quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

50 En opérant comme dans l'exemple 3(g), on hydrolyse le produit du stade (c) pour obtenir le composé du sous-titre.

Spectre de résonance magnétique nucléaire S diméthylsul-foxyde: 1,0 (3H,t), 1,8 (2H,m), 3,1 (6H,s), 3,5 (2H,t), 7,1 (lH,s), 7,5 (lH,s), 8,8 (lH,s).

55

Exemple 29

Acide 4,6-dioxo-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinazoline-2,8-dicarboxylique

(a) 6-Acètyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-quinazolëine-2-60 carboxylate d'éthyle

On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile préchauffé à 120° un mélange de 5 g (23,9 millimoles) de 3-acétyl-4-hydroxy-6-aminobenzoate de méthyle, de 2,4 g (24,2 millimoles) de cyanoformiate d'éthyle, de 2,4 ml d'acide chlorhy-65 drique concentré et de 31,9 ml d'acide acétique glacial. On refroidit le mélange pour obtenir un solide blanc. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau glacée, puis on le sèche sous vide à 70 °C pendant 24 heures en présence de P2O5. Le

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30

spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compativles avec la structure requise.

Analyse élémentaire:

calculé C, 56,52; H, 4,38; N, 10,14%

trouvé C, 56,45; H, 4,52; N, 9,98%

(b) 4,6-Dioxo-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinazoléine-2,8-di-carboxylate de diétyle

On ajoute un mélange de 4,4 ml d'oxalate de diéthyle et de 1,1 g (3,98 millimoles) du produit du stade (a) dans 50 ml d'éthanol à une solution fraîchement préparée de 0,68 g (9,99 millimoles) d'éthylate de sodium dans-80 ml d'éthanol pour obtenir immédiatement une suspension jaune. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 30 minutes pour obtenir une suspension brune. On refroidit le mélange et on le neutralise à l'acide chlorhydrique dilué pour former un précipité orange vif. On extrait le précipité dans du chloroforme, on sèche l'extrait et on l'évaporé pour obtenir un solide orange vif. On redissout le solide dans du chlorure d'hydrogène éthanolique. On chauffe la solution au reflux pendant 3 heures au bain de vapeur. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau. Après concentration, on extrait le concentré dans du chloroforme. On lave l'extrait organique avec de l'eau et on le sèche, puis on l'évaporé pour obtenir 0,95 g (73%) d'un solide brun dont la structure nucléaire et le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

(c) 4,6-Dioxo-4H,6H-pyranno[3,2-g]quinazoléine-2,8-di-carboxylate de disodium

On opérant comme dans l'exemple 3(g), on convertit le produit du stade (b) en le composé du sous-titre.

Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 diméthyl-sulfoxyde: 1,0 (3H,t), 1,6 (2H,m), 3,2 (2H,t), 6,9 (lH,s), 8,5 (lH,s).

Exemple 30

Acide 4-oxo-6-phénylamino-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-nolêine-2,8-dicarboxylique

(a) 6-Acétyl-7-hydroxy-4-phénylamino-8-propylquinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On fait réagir 1,5 g de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxyIate de méthyle avec 20 ml d'aniline à 175° à l'autoclave pendant 72 heures en présence de 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique. Après refroidissement, on sépare l'aniline et on chauffe le résidu au bain de vapeur pendant 12 heures avec de l'acide sulfurique à 70%. On verse le mélange de réaction sur de la glace pilée et on le neutralise jusqu'à pH 7 avec une solution ammoniacale. Par extraction à l'acétate d'éthyle, puis séchage et évaporation, on obtient une gomme qu'on reprend dans l'éthanol sec, après quoi on sature la solution de chlorure d'hydrogène gazeux pendant un chauffage au reflux d'une durée de 1 heure. Par évaporation du solvant, puis trituration dans l'éther, on obtien 0,37 g du composé du sous-titre identifié par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse.

(b) 4-Oxo-6-phénylamino-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-nolêine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

En opérant comme dans l'exemple 3(f), on convertit le produit du stade (a) en le composé du sous-titre dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

(c) 4-Oxo-6-phénylamino-W-propyl-4H-pyranno[3,2-g]qui-noléine-2,8-dicarboxylate de disodium

En opérant comme dans l'exemple 3(g), on convertit le produit du stade (b) en le composé du titre identifié par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

Spectre de résonance magnétique nucléaire 5 diméthyl-

sulfoxyde: 0,95 (3H,t), 1,75 (2H,m), 3,7 (2H,t), 6,95 (lH,s), 7,8 (5H,m), 8,3 (lH,s), 8,75 (lH,s).

Exemple 31

s Acide 4-oxo-6-phénylthio-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique

(a) 6-Acétyl-7-hydroxy-4-phénylthio-8-porpylquinoléine-2-carboxylate de méthyle

On ajoute 1,87 g de phénylthiol à une solution agitée io bouillante de 4,97 g de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méhtyle dans 600 ml de méthanol sec et on entretient l'ébullition de la solution pendant 6 heures. On refroidit la suspension résultante pour séparer par filtration 2,2 g du composé du sous-titre qu'on recristallise is dans méthanol pour l'obtenir sous la forme d'aiguilles jaunes fondant à 171-172°.

(b) 8-Mèthoxycarbonyl-4-oxo-6-phénylthio-l0-propyl-4H-py-ranno[ 3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

20 On ajoute lentement une solution de 4,0 g du proudit du stade (a) et de 13,0 g d'oxalate de diéthyle dans 275 ml de diméthylformamide sec à une suspension agitée d'hydrure de sodium lavé à l'éther (2,1 g sous forme de dispersion à 50%) -dans 225 ml de diméthylformamide sec, en opérant en atmos-25 phère d'azote. On agite la suspension résultante pendant 1 semaine, puis on la verse dans 1000 ml d'eau. On acidifie la solution résultante au moyen d'acide acétique glacial, puis on la rend saline par addition de saumure, après quoi on l'extrait deux fois au moyen de 500 ml d'acétate d'éthyle à chauqe re-30 prise avant de laver les extraits à l'eau, de les sécher et de les évaporer pour obtenir une huile brune. On dissout l'huile dans du dioxanne sec et on fait barboter pendant 15 minutes du chlorure d'hydrogène sec dans cette solution. On verse la solution alors dans de l'eau, puis on extrait le mélange deux 35 fois avec 300 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise, après quoi on sèche l'extrait et on l'évaporé pour obtenir un solide brun à partir duquel on isole, sous forme de cristaux jaunes, 1,5 g du composé du sous-titre après Chromatographie sur de la silice qu'on élue avec un mélange 3:2 d'éther de pétrole d'un 4o intervalle d'ébullition de 40 à 60° et d'éther.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment que le composé recherché a bien été obtenu.

45 (c) 4-Oxo-6-phénylthio-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]-quino-léine-2,8-dicarboxylate de disodium

En opérant comme dans l'exemple 3(g), on hydrolyse le produit du stade (b) pour obtenir le composé recherché sous la forme d'un solide de couleur crème, caractérisé par son 50 spectre de résonance magnétique nucléaire.

Spectre de résonance magnétique nucléaire § diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré: 1,0 (3H,t), 1,82 (2H,m), 3,7 (2H,t), 7,05 (lH,s), 7,6 (5H,m), 8,4 (lH,s), 8,9 (lH,s).

55 Exemple 32

N-Carbamoyl-6-amino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[ 3,2-g ]-quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium (a) Acide N-carbamoyl-6-amino-4-oxo-10-propyl-4H-pyran- ■ no[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique 60 On maintient ensemble à l'état fondu à 175° pendant 6 heures 1 g de 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]-quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle et 50 g d'urée. Après refroidissement, on ajoute le solide à 200 ml d'acide sulfurique à 70% et on chauffe le mélange au bain de vapeur pen-65 dant 8 heures. On verse le mélange dans 2000 ml d'eau glacée, puis on recueille le précipité et on le lave soigneusement à l'eau pour obtenir 0,15 g du composé du sous-titre identifié par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

31

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(b) N-Carbamoyl-6-amino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

En opérant comme dans l'exemple 2(c), on convertit le produit du stade (a) en le composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 diméthylsulfoxyde: 0,9 (3H,t), 1,7 (2H,m), 3,6 (2H,t), 6,9 (lH,s), 8,3 (lH,s), 9,0 (lH,s), 11,1 (2H, large).

séchage puis évaporation, on obtient un solide qu'on triture dans de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition pour recueillir 1 g d'un solide qu'on identifie comme étant le composé du sous-titre par le spectre de résonance magnétique nucléaire et s le spectre de masse.

Exemple 33

6-Chloro-4-oxo-10-propyl-8-tétrazolyl-4H-pyranno[3,2-g] -quinoléinede 2-carboxylate de disodium (a) 6-Acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2-carb-oxamide

On fait réagir 2 g de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-

(b) 6-Ethoxy-4-oxo-10-propyl -4H-pyranno [3,2-g] quinolé-ine-2,8-dicarboxylate de disodium

On ajoute goutte à goutte 56,2 ml d'une solution io d'hydroxyde de sodium 0,1N en 30 minutes à une suspension bouillant au reflux de 1,2 g du produit du stade (a) dans 50 ml de méthanol. On poursuit le chauffage au reflux pendant 30 minutes au terme de l'addition, puis on refroidit le mélange, on le filtre et on en chasse le solvant complètement sous vide. propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle avec du méthanol is On reprend le résidu dans de l'eau et on ajoute de l'acétone au saturé d'ammoniac pendant 24 heures à 100° à l'autoclave. mélange. On recueille le précipité et on le sèche pour obtenir 1 Par élimination du solvant, on obtient un solide qu'on g du composé du titre.

chauffe à l'ébullition pendant 10 minutes dans 100 ml d'acide Analyse pour C]9Hi5 NNa207.1,5H20 chlorhydrique 2N, après quoi on refroidit le mélange et on en calculé C, 51,5; H, 3,73; N, 3,16%

sépare le précipité qu'on identifie par son spectre de résonance 20 trouvé C, 51,25; H, 3,86; N, 3,02%

magnétique nucléaire comme étant le composé du sous-titre.

Exemple 35

Acide 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyran.no [3,2-g]quinolé-ine-2,8-dicarboxylique 25 (a) On dissout 1,31 g de chlorure de 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarbonyle dans 50 ml de dichlorométhane, et sous vidve agitation, on ajoute la solution goutte à goutte à 100 ml d'eau à 5°. Après l'addition, on agite encore 1 heure. On chasse le dichlorométhane par 30 distillation sous vide et on recueille par filtration 1,1 g du composé du titre fondant à 340°.

(b) On ajoute 0,8 ml de réactif de Jones à 0,23 g d'acide 6-chloro-8-formyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] qui-noléine-2-carboxylique dans 20 ml d'acétone et on laisse repo-35 ser le mélange à 0° pendant 20 minutes, puis on le dilue avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. Par acidification au moyen d'acide chlorhydrique 2N, on obtient 200 mg du composé du titre fondant à 340°. 40 (c) on dissout 0,45 g d'acide (2-carboxy-4-chloro-8-propyl-6-quinolyloxy)butènedioïque dans 3 ml d'acide chlo-rosulfonique anhydre à 0°, puis on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 3 heures. On verse le mélange de réaction ensuite goutte à goutte dans 200 45 ml d'un mélange d'eau et de glace, après quoi on filtre le tout. Par recristallisation de la poudre chamois résultante dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,15 g du composé du titre fondant à 336-338°.

50 Exemple 36

6-Chloro-8-méthoxycarbonyl-4- oxo-10-propyl-4H-pyranno [ 3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On dissout 4,17 g de (2-éthoxycarbonyl-8-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-7-ylamino)-trans-buténoate de di-55 méthyle dans 40 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute 1,5 ml de chlorure de phosphoryle, exempt de chlorure d'hydrogène et fraîchement distillé. On chauffe la solution au reflux pendant 1 heure pour obtenir par refroidissement 1,4 g du composé du titre se présentant sous la forme d'un solide 60 jaune pâle fondant à 184—186°.

Exemple 37

6-Ethoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle.

On met 4,0 g de 6-chloro-8-méthoxycarbouyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2-carboxylate d'éthyle en suspension dans 200 ml d'éthanol et on fait barboter du chlorure d'hydrogène dans la suspension de manière à entre(b) 8-Carbamoyl-6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2g]-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

En opérant comme dans l'exemple 5, on convertit le produit du stade (a) en le composé du sous-titre dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

(c) Acide 6-chloro-4-oxo-10-propyl-8-tétrazolyl-4H-pyran-no[ 3,2-g]quinolëine-2-carboxylique

On chauffe 0,5 g du produit du stade (b) dans 10 ml de chlorure de phosphoryle additionné de 10 ml de diméthylformamide sec pendant 2 heures au bain de vapeur, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée. On sépare le précipité et on le sèche sous vide puis on le mélange avec 2 g d'azide de sodium et 5 g de chlorure d'ammonium, après quoi on met le tout en suspension pendant 18 heures dans du diméthylformamide sec chauffé à 100°.

On verse le mélange dans de l'eau et on recueille le précipité qu'on identifie comme étant le composé du sous-titre par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse.

(d) 6-Chloro-4-oxo-10-propyl-8-tëtrazolyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate de disodium

En opérant comme dans l'exemple 2(c), on convertit le produit du stade (c) en le composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire s diméthylsulfoxyde: 1,05 (3H,t), 1,75 (2H, m), 3,6 (2H,t), 6,95 (lH,s), 8,2 (lH,s), 8,95 (lH,s).

Exemple 34

Acide 6-éthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [ 3,2-g]quinolé-ine-2,8-dicarboxylique

(a) 6-Ethoxy-4-oxo-10-propyl -4H-pyranno[3,2-gJquinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On ajoute 1,0 g de 6-acétyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle et 3,7 ml d'oxalate de diéthyle à 0,65 g d'hydrure de sodium lavé à l'éther dans 20 ml de diméthylformamide sec, en opérant à la température ambiante. Après 5 heures d'agitation, on verse le tout dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide acétique aqueux au nouveau mélange. On lave la couche organique à l'eau et on la sèche, puis on l'évaporé. On reprend le résidu dans 50 ml de solution éthanolique saturée de chlorure d'hydrogène,"après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On verse la solution dans de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium. Par

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32

tenir le reflux. Après 30 minutes, on arrête le barbotage et on lentement à une solution de 3,7 g de nitrite de sodium dans chauffe le mélange complet au reflux pendant 2 heures. On 100 ml d'acide sulfurique dilué avec 50 ml d'eau en mainte-chasse l'éthanol par distillation sous vide, puis on chromato- nant la température de - 5 jusqu'à —10°. On refroidit le mé-graphie l'huile résultante pour obtenir 1,2 g du composé du ti- lange de réaction à — 15° et on y ajoute en 2 heures une soluto fondant à 190-192° après cristallisation dans l'éthanol. 5 tion de 0,753 g d'acide 5-amino-6-chloro-4-oxo-10-propyl-

4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique dans 200 ml Exemple 38 d'acide acétique tandis qu'on maintient la température entre

6-Chloro-3-méthoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno —10 et —15°. Au terme de l'addition, on agite la suspension [3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle pendant 1 heure, puis on laisse le mélange se réchauffer jus-

On met 0,405 g de 6-chloro-2,3-dihydro-8-méthoxycarb- io qu'à + 5°. On conserve le mélange à l'armoire frigorifique jus-onyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2-carb- qu'au lendemain pendant le dégagement d'azote et des oxydes oxylate d'éthyle en suspension dans 10 ml de cymène et on d'azote. Par filtration du mélange de réaction, puis recristalli-chauffe la solution au reflux pendant 10 heures en présence de sation dasn l'acétate d'éthyle, on obtient 0,43 g du composé 0,200 g de charbon palladié à 5%. On filtre le mélange à recherché fondant à 338-340°.

chaud pour séparer le catalyseur, puis on refroidit le filtrat et is on le verse dans 40 ml d'éther de pétrole d'un intervalle d'é- Exemple 43

bullition de 40 à 60° pour obtenir un solide chamois pâle Acide 6-méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinolé-

qu' on Chromatographie sur de la silice afin de recueillir 0,027 ine-2,8-dicarboxylique g du composé du titre fondant à 174—176°. On chauffe 1,5 g d'acide 6,7-dihydro-6-méthyl-4-oxo-10-

20 propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique avec Exemple 39 5 g de soufre à 150° sous vive agitation. Après 48 heures, on

6-Méthylamino-4-oxo-l0-propyl-4H-pyranno[3,2-gJquinolé- extrait le mélange au moyen d'une solution saturée de bicar-ine-2,8-dicarboxylate de diéthyle bonate de sodium. Par acidification, on obtient 0,12 g d'un

On dissout 0,4 g de 6-amino-4-oxo-10-propyl-4H-pyran- précipité qu'on identifie comme étant le composé du titre par no[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle dans 15 ml 25 \e spectre de résonance magnétique et le spectre de masse, de diméthylformamide sec et on ajoute la solution goutte à

goutte et sous agitation à une suspension de 0,053 g d'hydrure Exemple A

de sodium lavé à l'éther sec (dispersion dans l'huile à 50%) On effectue l'évaluation clinique des composés en exécu-

dans 10 ml de diméthylformamide sec, en opérant en atmos- tant l'essai de provocation par inhalation d'antigène décrit phère d'azote sec. Après environ 30 minutes à la température 30 ciaprès.

ambiante, le mélange est devenu, rouge foncé et on ajoute On choisit pour l'épreuve un volontaire humain souffrant

0,23 ml d'iodométhane goutte à goutte, puis on poursuit l'agi- d'asthme allergique spécifique. Chez ce patient, une crise tation à la température ambiante pendant encore 5 heures. On d'asthme succède normalement à l'inhalation d'un antigène verse le mélange complet alors dans de l'eau, puis on exécute auquel il est spécifiquement sensible. Le degré d'asthme ainsi une extraction au moyen de chloroforme. On combine les ex- 35 provoqué peut être mesuré par examen répété de la résistance traits organiques et on les sèche sur du sulfate de magnésium, des voies respiratoires.

puis on les évapore sous vide, après quoi on Chromatographie On utilise un spiromètre de conception appropriée pour l'huile résultante sur de l'alumine pour obtenir 0,11 g du com- mesurer le volume expiratoire forcé à une seconde (V E F uo) posé du titre fondant à 235-237° après cristallisation dasn l'é- et par conséquent la modification de résistance des voies res-thanol. 4o piratoires. On estime l'activité anti-allergique d'un composé

d'après la différence entre la réduction maximale de V E F]-0 Exemple 40 en % après provocation témoin et provocation d'épreuve suc-

6-Chloro-8-méthoxycarbonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno- cédant à l'administration du médicament dans des conditions [3,2-]quinoléine-2-carboxylate d'éthyle expérimentales identiques.

On agite à l'obscurité pendant 2 jours à la température 45 ambiante 0,030 g de 6-chloro-8-méthoxycarbonyl-10-propyl- Les résultats des essais sont exprimés par un pourcentage 4-thioxo-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2-carboxylate de protection que donne la formule suivante:

d'éthyle dans 10 ml d'acétone contenant 0,2 ml d'eau et 0,1 ml d'iodométhane. Par concentration du mélange de réaction, on [%maximal moyen de V E F10

obtient un solide chamois clair qu'on recristallise dans l'étha- 50 de provocation témoin] -

noi pour isoler 0,015 g du composé du titre fondant à Pourcentage de [% maximal de V E F, 0 de pro-

176-179°. protection = 100 x vocation d'épreuve]

[% maximal moyen de V E F 10 Exemple 41 de provocation témoin]

4-Oxo-10-propyl-4H-pyran.no [3,2-g]quinoléine-2,8-dicarb- 55

oxylate de diéthyle Les composés cités en exemple et en particulier le composé

On dissout 2,85 g de 6-êthylthio-4-oxo-10-propyl-4H-py- de l'exemple 1 (ou composé A) assurent une protection fort ranno [3,2-] quinoléine-2,8-dicarboxylate d'éthyle dans 200 importante lors de la conduite de cet essai.

ml d'éthanol et on y ajoute prudemment 30 g (poids humide)

de nickel de Raney lavé à l'éthanol. On chauffe le mélange au 60 Exemple B

reflux pendant 90 minutes, puis on le filtre pour séparer le ca- Le composé A est sans effet sur la pression artérielle, le talysateur et on concentre le filtrat pour isoler par refroidisse- rythme cardiaque et le débit cardiaque du chat anesthésié. Le ment 1,76 g du composé du titre fondant à 168-171°. composé A ne modifie pas la réponse cardiovasculaire à l'iso-

prénaline chez le chat et le rat et n'est donc pas contre-indiqué Exemple 42 65 pour une administration avec des bronchodilateurs bêta-an-

Acide 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-q]quinolé- tagonistes. Le composé A n'induit pas de révulsion chez des ine-2,8-dicarboxylique rats qui peuvent choisir entre des aliments contenant le com-

On ajoute 20 ml d'acide hypophosphoreux froid à 50% posé A et les mêmes aliments n'en contenant pas.

33

643 264

La DL5C sous-cutanée du composé A chez la souris et le rat est de plus de 2000 mg/kg.

Exemple C Compositions pharmaceutiques

(a) à usage topique 1. Crème huile dans eau Constituant Arlacel 165

Paraffine blanche molle Myristate d'isopropyle Acide stéarique

Constituant Solution de sorbitol Composé A Agent de conservation Eau distillée

2. Gel.

Constituant Composé A Carbomer BP Propylèneglycol Hydroxyde de sodium Eau distillée

% en poids 10 10 5 5

% en poids 5

0,5

q.s. e.g. 0,2% ad 100

% en poids 1,0 2,5 28,0 0,45 ad 100

3. Suppositoire Constituant Composé A «Macrogol» 4000 «Macrogol» 6000 Eau distillée

% en poids

10

30

43

ad 100

Cette composition peut être emballée sous matière plastique.

(c) Voie orale

Comprimés

(i) Composé A (150 microns) Cellulose microcristalline, pharmacopée britannique Carboxyméthylcellulose Polyvinylpyrrolidone Stéarate de magnésium Silice colloïdale mg/comprimé

20

175

1

2

1,2 0.8

200,0

Capsules

(ii) Composé A (150 microns) Lactose, pharmacopée britannique

Carboxyméthylcellulose sodique Stéarate de magnésium Silice colloidale mg! capsule 20

98 1

0,5 0,5

On mélange les poudres à sec en opérant comme en (i), puis on introduit le mélange final dans des capsules de gélatine dure n° 2 au moyen d'une machine à encapsuler.

Les comprimés ou capsules peuvent être conservés sans s bourrage dans des boîtes en aluminium vernies intérieurement ou être présentés en emballage moulant sous pellicule de poly(chlorure de vinylidène)/feuille d'aluminium dans une enveloppe de feuille d'aluminium io Comprimés (iii) Composé A (90 microns) Bicarbonate de sodium, pharmacopée britannique Amidon de maïs 15 (agent de désagrégation) Amidon de maïs (liant) Lactose, pharmacopée britannique Stéarate de magnésium mg/comprimé 200

80

32

8-16

70-78 2

400,00

Cette composition peut être emballée dans un tube en aluminium verni intérieurement, muni d'un bouchon à visser et serti par pliage à l'autre extrémité.

(b) Application rectale

On mélange le médicament, le lactose, le bicarbonate de sodium et l'amidon servant d'agent de désagrégation et on humecte la poudre au moyen d'un empois aqueux à 10% en 25 poids de l'amidon servant de liant (30 g d'empois pour 100 g de poudre sèche). On fait passer la masse humide au tamis à mailles de 1000 microns et on sèche les particules résultantes à 60° pendant 3 heures. On fait passer le produit sec au tamis à mailles de 710 microns et on mélange les particules avec du 30 stéarate de magnésium avant de les façonner à la presse en comprimés ayant une résistance à l'écrasement diamétral Schleuniger de 6 à 8 kg.

(d) Pastilles à sucer 35 Composé A (micronisé)

Sucre, pulvérisé, pharmacopée britannique (1968)

Acide stéarique, pharmacopée britannique 40 intragranulaire extragranulaire Methol, pharmacopée britannique Essence d'eucalyptus, 45 pharmacopée britannique Essence de citron, déterpénée, pharmacopée britannique Solution pour la granulation: Glucose liquide, pharmacopée 50 britannique Gélatine, pharmacopée britannique

On mélange le médicament finement broyé avec les excipients (à l'exclusion du stéarate de magnésium) pendant 20 minutes, puis on ajoute le stéarate de magnésium et on poursuit l'incorporation pendant encore 5 minutes. On presse le mélange final dans un matrice à poinçons concaves normaux d'un diamètre de 8,5 mm jusqu'à atteindre une résistance à l'écrasement diamétral Schleuniger de 7 à 8 kg.

mg/pastille 10

765

6,00 5,40

0,62

1,80

0,18

5,50

5,50 800,00

120,0

55 On mélange le médicament, le sucre et l'acide stéarique intragranulaire, puis on humecte le mélange à l'aide d'une solution aqueuse contenant 10% en poids de glucose liquide et 10% en poids de gélatine. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 1000 microns, puis on sèche les «o particules à 60° pendant 3 heures et on les fait passer à nouveau en travers le tamis à mailles de 1000 microns. On dissout le menthol dans un mélange de l'essence d'eucalyptus et de l'essence de citron et on incorpore la solution résultante pendant 10 minutes à environ 10% des granules secs. On ajoute 65 les granules ainsi travaillés et l'acide stéarique extragranulaire aux granules restants, puis on mélange le tout pendant encore 5 minutes. On façonne alors le mélange dans une matrice de 12 mm à poinçons plats et biseautés dans une presse conférant

643 264

34

une résistance à l'écrasement diamétral Schleuniger de 7 à 9 kg.

On peut envelopper les pastilles à sucer en rouleaux dans un stratifié de feuille d'aluminium et présenter les rouleaux dans des tubes d'aluminium.

(e) Pâte pour application à la brosse

(b) nez (pour insufflation)

Composé A (micronisé) 5 Lactose criblé (en substance 30 à 80 microns)

Poids par capsule 2,5 mg*

q.s.ad 20 mg

% en poids

12,5*

q.s.ad 100,0

Constituant

% en poids

* en composé anhydre.

Composé A

1

On utilise une capsule par narine.

Carboxyméthylcellulose sodique

1,5

10

Glycérol

25

Mode opératoire

Nipastat

0,1

On introduit la moitié du lactose dans un mélangeur ap

Propylèneglycol

0,4

proprié et on ajoute le médicament micronisé. On ajoute le

Saccharine sodique

0,1

reste du lactose et on travaille le tout jusqu'à homogénéité.

Eau

25,2

15 On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°

Laurylsulfate de sodium

2

2 au moyen d'une machine de remplissage automatique ou se

Phosphate dicalcique dihydraté

41

mi-automatique.

Parfum

0,7

(i) Aérosol (remplissage à froid)

On disperse le Nipastat dans le propylèneglycol et on chauffe le mélange à 50° avec le glycérol. On ajoute la carboxyméthylcellulose sodique sous vive agitation pour favoriser la dispersion, puis on ajoute sous agitation lente l'eau contenant le médicament dissous. On poursuit l'agitation pendant 20 minutes jusqu'à dispersion parfaite des constituants en maintenant toujours le récipient à 50°, après quoi on fait le vide pour débarrasser la dispersion de l'air tandis qu'on poursuit l'agitation pendant encore 10 minutes. On mélange le phosphate dicalcique dihydraté sous vide et finalement, on ajoute de même le laurylsulfate de sodium et le parfum avant de refroidir le contenu du récipient à 25-30° et d'introduire la pâte, par exemple, dans des tubes d'aluminium portant une couche de vernis époxyde ou dans d'autres récipients, (f) Composition intraveineuse ou gouttes pour les yeux

Composé A Chlorure de sodium Eau pour injection (pauvre en métaux)

On stérilise par filtration.

(g) Composition intramusculaire Composé A Propylèneglycol Eau pour injection (pauvre en métaux)

0,50 g 0,84 g ad 100 ml

0,025 g 3,0 ml ad 5,0 ml

On exécute la préparation comme celle de la composition à injecter par voie intraveineuse et on peut la conditionner dans des ampoules ou des fioles multidoses en verre neutre.

(h) Poudre à inhaler (a) poumon (pour inhalation)

composé A (micronisé) Lactose criblé (en substance 30 à 80 microns)

*en composé anhydre.

Poids par capsule 5 mg*

q.s.ad 40 mg

% en poids

12,5*

q.s.ad 100,0

% en poids

20 Composé A (micronisé) 2,8339*

Trioléate de sorbitan 0,5047

Propulseur 114 38,6446

Propulseur 12 57,9668

* en composé anhydre

25

Mode opératoire

On refroidit le propulseur 12 à - 55° et on y disperse le trioléate de sorbitan à l'aide d'un mélangeur exerçant un cisaillement intense. On disperse le médicament dans ce mélange et so finalement, on ajoute le propulseur 114 refroidi à — 55°. On introduit le mélange à froid dans des récipients appropriés, on les munit d'une valve doseuse et on les ferme par sertissage, (j) Aérosol (concentré et remplissage sous pression)

% en poids

35 (i) Concentré Composé A (micronisé) 6,9009

Dioctylsulfosuccinate de sodium 0,2393

Propulseur 114 92,8598

40

Mode opératoire

On refroidit le propulseur 114 à 0° et on y dissout le dioctylsulfosuccinate de sodium. On ajoute le médicament micronisé qu'on disperse à l'aide d'un mélangeur exerçant un 45 cisaillement intense. On conserve le mélange à 0°. (ii) Récipients

Poids par récipient

Concentré 6,81 g so Propulseur 12 9,49 g

Mode opératoire

On répartit le concentré à 0° dans les récipients qu'on ferme chacun par sertissage sur une valve doseuse appropriée. 55 On introduit sous pression la quantité voulue de propulseur 12 dans chaque récipient.

C

Claims (18)

1. 643 264

   REVENDICATIONS 1. Composé de formule:

   ■n5

   ,6 ^ .a/

   b ,9

   10

   où une paire adjacente des radicaux représentés par R5, R6, R7 et R8 forme une chaîne de formule 15

   -CZC(G')=C(G2)-Z-

   R4, R9 et les autres d'entre R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'ha- 20 logène ou un radical alkyle, alkényle, -N02, -NR'R2, -OR3, —S(0)n R3 ou alkyle portant en position de substitution un ou des radicaux hydroxyle, amino, alkoxy ou atomes d'oxygène de fonction carbonyle, n représente 0,1 ou 2,

   R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un 25 atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -CONHR3, phényle ou phényle portant en position de substitution un ou des radicaux alkyle ou atomes d'halogène, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un hétérocycle pentagona! ou hexagonal, 30

   R3 représente un atome d'hydrogène où un radical alkyle, alkényle ou phényle,

   l'un d'entre G1 et G2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical E,

   chaque E, identique ou différent aux diverses positions, 35 représente un radical-COOH, 5-tétrazolyle ou de formule:

   -GQNE10-G — ÏT-R11

   // X

   N ^ N" II 40

   R10 et R11, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, phényl-alkyle, alkanoyle ou alkoxycarbonyle, R10 représentant un 45 atome d'hydrogène lorsque R11 représente un atome d'hydrogène,

   chaque Z, identique ou différent aux diverses positions, représente un atome d'oxygène ou de soufre et un ou deux des atomes a, b, c et d sont des atomes d'azote et les autres sont 50 des atomes de carbone, R9 n'ayant pas de signification lorsque deux des atomes a, b, c et d sont des atomes d'azote, avec la restriction que lorsque (i) les atomes, a, b et c sont des atomes de carbone et l'atome d est un atome d'azote, (ii) E occupe la position ortho par rapport à l'atome d'azote et repré- 55 sente un radical-COOH, 5-tétrazolyle ou (N-tétrazol-5-yl) carboxamido non substitué, (iii) R9 représente un atome d'hydrogène, (iv) G1 représente un atome d'hydrogène et G2 représente un radical E, (v) R5, R6, R7 et R8 sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et radicaux hydroxyle, 60 alkyle, alkényle, alkoxy et -NR'R2 et (vi) chaque Z représente un atome d'oxygène, alors R4 ne représente pas un radical hydroxyle en position para par rapport à l'atome d'azote, et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.
2. 2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule 65 duquel chacun des radicaux représentés par R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et R11, lorsqu'ils contiennent du carbone, compte jusqu'à 8 atomes de carbone.
3. 3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel la chaîne de formule -CZC (G1)=C(G2)-Z- est unie aux positions R6 et R7, la partie -Z- de la chaîne occupant la position 7.
4. 4. Composé suivant l'une des revendications précédentes, dans la formule duquel la chaîne de formule

   -CZC(G') = C(G2y-Z- répond à la formule -COCH=C-(C00H)-0-.
5. 5. Composé suivant l'une des revendications précédentes, dans la formule duquel R5 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un radical alkyle.
6. 6. Composé suivant la revendication 5, dans la formule duquel R8 représente un radical propyle.
7. 7. Composé suivant l'une des revendications précédentes, dans la formule duquel un seul des atomes a, b, c et d est un atome d'azote.
8. 8. Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel l'atome d est un atome d'azote.
9. 9. Composé suivant l'une des revendications précédentes, dans la formule duquel un radical E occupe une position adjacente à un atome d'azote de cycle.
10. 10. Composé suivant l'une des revendications précédentes, dans la formule duquel les deux radicaux E sont identiques et sont des radicaux -COOH.
11. 11. Composé suivant l'une des revendications précédentes, dans la formule duquel R4 occupe la position para par rapport à un atome d'azote unique en position d.
12. 12. Composé suivant l'une des revendications précédentes, dans la formule duquel R4 représente autre chose qu'un radical hydroxyle.
13. 13. Composé suivant l'une des revendications précédentes dans la formule, duquel R4 représente un atome de chlore.
14. 14. A titre de composé selon la revendication 1, l'acide 6-méthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]-quino-léine-2,8-dicarboxylique.
15. 15. A titre de composé selon la revendication 1, le 6-méthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylate de sodium.
16. 16. A titre de composé selon la revendication 1,

    a) l'acide 6-méthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    b) l'acide 6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    c) l'acide 6-éthylthio-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    d) l'acide 6-bromo-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    e) l'acide 6-méthyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno (3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    f) l'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H, 6H-pyranno[3,2-g] qui-noléine-2,7-dicarboxylique,

    g) l'acide 4-oxo-6-(prop-2-ényIoxy)-10-propyl-4-H-py-ranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    h) l'acide 4,6-dioxo-7-(2-propényl)-10-propyl-4H, 6H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    i) l'acide 4,6-dioxo-7,10-dipropyl-4H, 6H-pyranno [3,2-G] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    j) l'acide 6-chloro-4-oxo-7,10-dipropyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    k) l'acide 7-chloro-5-méthoxy-4-oxo-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,9-dicarboxylique,

    1) l'acide 6-chloro-4-oxo-10-(prop-2-ényl)-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    m) l'acide 4-chloro-10-oxo-10H-pyranno [2,3-h] quinolé-ine-2,8-dicarboxylique,

    n) l'acide 6-éthylsufinyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    o) l'acide 6-éthylsulfonyl-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    p) l'acide 2-hydroxy-9-oxo-5-propyl-9H-pyranno [3,2-g] quinoxaline-3,7-dicarboxylique,

    q) l'acide 10-chloro-l-oxo-lH-pyranno-(3,2-f] quinoléine-3,8-dicarboxyIique,

    r) l'acide 10-chloro-4-oxo-4H-pyranno- [2,3-f] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    s) l'acide 4-oxo-10-propyl-4H-pyranno- [3,2-g] quinoléi-ne-2,8-dicarboxylique,

    t) l'acide 4-oxo-6-phénoxy-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    u) l'acide 1,10-dioxo-lH, 10H-thiopyranno [3,2-f] quino-léine-3,8-dicarboxylique,

    v) l'acide 4-oxo-10-propyl-6-(l-pyrrolidino)-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    w) l'acide 10-chloro-l-oxo-lH-thiopyranno [3,2-f] quino-léine-3,8-dicarboxylique,

    x) le N,N'-di-5-tétrazolyl-6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H [3,2-g] pyrannoquinoléine -2,8-dicarboxamide,

    y) l'acide 6-chloro-10-méthyl-4-oxo-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    z) l'acide 6-éthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    aa) l'acide 6-diméthylamino-4-oxo-10-propyl-4H-py-ranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    bb) l'acide 4,6-dioxo-4H,6H-pyranno [3,2-g] -quinazoli-ne-2,8-dicarboxylique,

    cc) l'acide 4-oxo-6-phénylamino-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    dd) l'acide 4-oxo-6-phénylthio-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    ee) l'acide N-carbamoyl-6-amino-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    ff) l'acide 6-chIoro-4-oxo-10-propyl-8-tétrazolyl-4H-py-ranno [3,2-g] quinoléine 2-carboxylique,

    gg) l'acide 6-éthoxy-4-oxo-10-propyl-4H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique,

    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un quelconque de ces acides.
17. 17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables comme constituant actif en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
18. 18. Procédé de production d'un composé de formule I suivant la revendication 1 ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que: (a) on produit un composé de formule I, où les deux radicaux E sont des radicaux -COOH, en hydrolysant ou oxydant sélectivement un composé correspondant de formule:

    III

    où R5a, R6a, R7a et R8a ont les mêmes significations que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R5a, R6a, R7a et R8a peut représenter une chaîne de formule -CZC (J1) = C(J2)Z-, l'un d'entre J1 et J2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical D1,

    3 643 264

    D et/ou D1 représentent un radical hydrolysable ou oxydable en un radical - COOH et l'autre peut représenter un radical -COOH et a, b, c, d, R4, R9, Z et la restriction sont tels que définis ci-dessus.

    5 19. Procédé pour la production d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

    10

    R6P

    rr a

    *C

    B

    la

    15 R7p d. K

    c X

    où R5p, R6p, R7p et R8p ont les mêmes significations que R5, 20 R6, R7 et R8 ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R5p, R6p, R7p et R8p peut former une chaîne de formule -Z-C(X1) = C(X2)CZ-, l'un d'entre X1 et X2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical X et

    25 X représente un radical E ou un ester correspondant ou un autre sel correspondant un radical nitrile, un radical halogé-nure d'acide ou un radical amide et a, b, c, d, R4, R9, Z et la restriction sont tels que définis ci-dessus avec un composé contenant un cation pharmaceutiquement acceptable dispo-30 nible et capable de convertir le radical X en un sel pharmaceutiquement acceptable d'un radical E.