PL130691B1 - Process for preparing novel heterocyclic compounds - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych q wzorze I, w którym przylegla para spoifc&gl podstawników R5, R6, R7 i Rs tworzy pierscien -CZC R4, R» i pozostale sposród podstawników R5, R6, R7 5 i R8 maja znaczenia takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy lub alkenyIowy, grupe -N02, -NRiR* -OR3, -S(0)nR8 lub rodnik alkilowy podstawiony grupa wodorotle¬ nowa, aminowa lub alkosylowa lub karbonylowym 10 atomem tlenu; n oznacza liczbe 0, 1 lub 2; Ri i R2 maja znaczenie takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe -CONHR3, rodnik fenyIowy lub fenylowy podstawiony rodni¬ kiem alkilowym lub atomem chlorowca lub Ri i R2 15 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczo¬ ne, tworza 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocy¬ kliczny; R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy, alkenyIowy lub fenylowy; jeden sposród sym¬ boli Gj i G2 oznacza atom wodoru, a pozostaly 20 oznacza podstawnik E, który oznacza grupe -COOH; symbole Z moga miec znaczenia takie same lub róz¬ ne i oznaczaja atom tlenu lub siarki; jeden lub dwa sposród symboli a, b, c i d oznaczaja atom azotu, a pozostale oznaczaja atomy wegla; R9 nie 25 ma zadnego znaczenia, gdy dwa sposród symboli a, b, c i d oznaczaja atomy azotu; gdy (a) a, b i c oznaczaja atomy wegla, a d oznacza atom azotu, (b) E oznacza grupe polozona w stosunku orto do atomu azotu, (c) R9 oznacza atom wodoru; (d) Gi 30 oznacza atom wodoru, a G2 oznacza podstawnik E, (e) R5, R«, R7 i Rs oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe wodorotlenowa, rodnik alkilowy lub alkenylowy lub grupe alkoksylowa ub -NRiR2, a kazdy sposród symboli Z oznacza atom tlenu, to R4 nie oznacza grupy -OH w polozeniu para w sto¬ sunku do atomu azotu; oraz dopuszczalnych w far¬ macji pochodnych tych zwiazków.Zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez wybiórcza hydrolize zwiazku o wzorze 2, w którym R5a, R*a, R7a i R»a maja te same znaczenia co R5, R* R7 i R8 we wzo¬ rze 1, przy czym przylegla para sposród podstaw¬ ników R5a, R6a, R7a i R$a moze tworzyc pierscien o wzorze -CZC{Ji) = C(J2)Z-; jeden sposród sym¬ boli Ji i J2 oznacza atom wodoru, a pozostaly ozna¬ cza grupe Di; jeden lub oba symbole D i D2 ozna¬ czaja grupe ulegajaca hydrolizie do grupy -COOH, a pozostaly moze oznaczac grupe -COOH; znaczenia symboli a, b, c, d, R4, R9 i Z oraz ograniczenia sa takie same, jak okreslono powyzej i jezeli to jest konieczne lub pozadane przeprowadza sie zwiazek o wzorze 1 w dopuszczalna w farmacji pochodna lub odwrotnie.W sposobie wedlug wynalazku D i/lub Di moze oznaczac przykladowo grupe estrowa, grupe halo¬ genku kwasowego, amidowa lub nitrylowa, które mozna hydrolizowac do grupy -COOH. Hydrolize mozna przeprowadzac konwencjonalnie, przyklado- 130 691130 691 3 4 wo w warunkach lagodnie zasadowych, np. za po¬ moca weglanu sodu, wodorotlenku sodu lub wodo¬ roweglanu sodu lub w warunkach kwasowych, np. dzialajac bromowodorem w kwasie octowym. Gdy D i/lub Di oznacza grupe estrowa, to korzystne jest prowadzenie hydrolizy w warunkach zasadowych, np. za pomoca wodorotlenku sodu w alkanolu, jak metanol. Hydrolize mozna prowadzic w temperatu¬ rze od okolo —5 do 120°C, zaleznie od uzytego zwiazku.Zwiazki zdolne do przeprowadzenia w dopuszczal¬ na w farmacji sól obejmuja zwiazki, np. zywice jonowymienne i zasady, zawierajace dopuszczalne w farmacji kationy, np. sodu, potasu, wapnia, amo¬ nu i odpowiednie organiczne kationy azotowe. Ogól¬ nie korzystne jest sporzadzanie dopuszczalnej w farmacji soli przez dzialanie na wolny kwas o wzorze 1 lub na ester tego kwasu, np. nizszy ester alkilowy, odpowiednia zasada, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub weglanem lub wodoroweglanem takiego me¬ talu w roztworze wodnym lub odpowiednia sola w reakcji podwójnej wymiany. Przy stosowaniu moc¬ nej zasady nalezy postepowac ostroznie, np. utrzy¬ mujac dostatecznie niska temperature, by zwiazek o wzorze 1 nie ulegl degradacji. Dopuszczalna w farmacji sól mozna odzyskac z mieszaniny reak¬ cyjnej, np, przez wytracenie rozpuszczalnikiem i/lub usuniecie rozpuszczalnika przez odparowanie, np. w drodze liofilizacji.Materialy wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa badz to znane, badz tez moga byc wytworzone ze zwiazków znanych ogólnie zna¬ nymi sposobami lub jako materialy wyjsciowe sto¬ suje sie inne zwiazki o wzorze 2. Wytwarzanie sze¬ regu materialów wyjsciowych jest opisane w przy¬ kladach, a inne moga byc wytworzone sposobami analogicznymi do opisanych w przykladach.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie sposobami ana¬ logicznymi do znanych procesów. Pewne zwiazki o wzorze 2 mozna przeksztalcac w inne zwiazki o wzorze 2, np. na drodze reakcji i z amoniakiem ester zwiazku o wzorze 2 przeprowadza sie w amid, a nastepnie na drodze dehydrafacji amidu wytwa¬ rza sie nitryl. Zwiazki o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom chlorowca, wytwarza sie przez chlo¬ rowcowanie odpowiadajacego zwiazku, w którym RA oznacza grupe -OH. Zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza grupe -ORj, w której R« ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez alkoksylowa- nie tioalkoksylowanie lub aminowanie odpowiadaja¬ cego zwiazku, w którym R4 oznacza latwo odszcze- pialna grupe. v Zwiazki o wzorze 2, w którym Z w polozeniu 4 pierscienia piranowego lub tlopiranowego oznacza atom siarki, wytwarza sie na drodze reakcji odpo¬ wiadajacego zwiazku, np. estru o wzorze 2, w któ¬ rym Z oznacza atom tlenu, z pieciosiarczkiem fos¬ foru.Farmakologicznie dopuszczalne pochodne zwiaz¬ ków o wzorze 1 obejmuja farmakologicznie dopu¬ szczalne sole, estry i amidy kwasu karboksylowe- go-2. Odpowiednie sole obejmuja sole amonowe, so¬ le metali alkalicznych, np. sodowe, potasowe i li¬ towe, sole metali ziem alkalicznych, np. wapniowe lub magnezowe, sole odpowiednich zasad organicz¬ nych, np. sole hydroksyloaminowe, nizsze alkilo- aminowe, np. hydroksy podstawione alkiloaminowe, fekie jak trój-(hydroksymetylo)metyloaminowe, so¬ le pojedynczych monocyklicznych, azotowych zwiaz¬ ków heterocyklicznych, np. piperydyny lub morfo- liny, sole z aminokwasami, np. lizyny, ornityny, argininy albo pochodne N-alkilowe, zwlaszcza N- -metylowe, albo sole z aminocukrami, np. glukami- ny, N-metyloglukaminy lub glukozoaminy. Specy¬ ficznymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rych tylko jedna grupa E znajduje sie w postaci soli. Odpowiednie estry obejmuja proste estry al¬ kilowe, np. ester etfylowy, estry pochodzace z alko¬ holi zawierajace grupy zasadowe, np. dwu-nizsze- alkiloaminopodstawione alkanole, takie jak ester 2-(dwuetyloamino)-etylowy, oraz estry acylóksyal- kilowe, np. ester nizszy acyloksy-nizszyalkilowy, taki jak ester piwaloiloksymetylowy. Farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne soli estrów al¬ kalicznych, a takze te zwiazki, w których R4, R5, Rf, R7, R§ i R§ oznacza grupe -NRiR2, obejmuja np. chlorowodorki, bromowodorki, szczawiany, malei- niany lub fumarany. Estry wytwarza sie znanymi technologiami, np. na drodze estryfikacji lub tran- sestryfikacji. Na przyklad amidy, nie podstawione albo mono- lub dwu alkilo o 1—6 atomach C lub fenyloamidy mozna ot'rzymac znanymi technologia¬ mi, na drodze reakcji estru odpowiedniego kwasu z amoniakiem lub amina.Jezeli podstawniki Ri, R2, R3, R4, R5, R«, R7, Rs, R9, Rio i Rn zawieraja atomy wegla, to korzystne jest by zawieraly tych atomów nie wiecej niz 8, a lepiej, nie wiecej niz 4. Sposród podstawników R4, R5, R§, R7, Ra i R« które nie stanowia czesci pierscienia korzystne sa wybrane z grupy obejmu¬ jacej atom wodoru, grupe metoksylowa, rodnik pro¬ pylowy, allilowy, metylowy lub etylowy, atom chlo¬ ru i bromu oraz grupe aminowa, metyloaminowa, tioetylowa, propenyloksylowa, fenoksylowa, ureido- wa i wodorotlenowa. Korzystnym podstawnikiem R3 jest atom wodoru i rodniki alkilowe. Lancuch -CZC{Gi) = C(G2)-Z- moze byc przylaczony do pier¬ scienia benzenowego w którychkolwiek sposród sasiadujacych polozen R5, R«, R7 i R8. Jednakze ko¬ rzystne jest przylaczenie lancucha w polozeniach R« i R7, z czescia -Z- lancucha w polozeniu R7. Ko¬ rzystnym , lancuchem jest -COCH = C(COOH)-Z, zwlaszcza gdy Z jest atomom tlenu. Korzystne jest równiez, gdy d jest atomem wodoru, a G2 grupa E. Szczególnie korzystne jest, gdy R5 jest atomem wodoru, a R8 rodnikiem alkilowym, np. propylo¬ wym. Znane sa zwiazki, w których atfomami azotu sa a i d, c i d lub b i d, jednakze korzystne sa zwiazki, w których atomami azotu sa jedynie po jednym z atomów a, b, c, i d, a przede wszystkim te, w których afamem aoztu jest atom d. Korzyst¬ nym polozeniem grupy E jest sasiednie do pierscie¬ niowego atomu azotu. Ri jest korzystnie atomem wodoru lub rodnikiem alkenylowym lub alkilowym, np. propylowym. Korzystne jest, gdy oba atomy Z sa afomamitlenu. , Korzystne jest polozenie para podstawnika R4 w stosunku do jednego atomu azotu w polozeniu d.Korzystnym znaczeniem R, jest atom wodoru lub 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 130 691 6 chlorowca, lub grupa -OR3, -SR3 lub -NRiR2. Ko¬ rzystne jest zwlaszcza, by R4 mial znaczenie inne niz -OH, Gdy R4 jest' atomem chlorowca, to korzy¬ stnie jest to atom chloru, choc mo-ze byc równiez atom bromu; gdy R4 jest grupa alkoksylowa, to ko- 5 rzystnie jest to grupa metoksylowa lub etbksylowa; gdy R4 jest grupa tioalkoksylowa, to korzystnie jest to grupa etylotio; a gdy R4 jest grupa -NRiR2, to korzystnie jest to grupa alkiloaminowa, np. etylo- aminowa lub metyloaminowa. Gdy Ri i R2 lacznie 10 z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien heterocykliczny, t'o moze to byc np. pier¬ scien morfoliny, piperydyny lub pirolidyny. Gdy Ri lub R2 oznaczaja rodnik fenylowy podstawiony ato¬ mem chlorowca, to korzystnie atomem tym jest lg atom chloru, a gdy Ri lub R2 oznaczaja rodnik fe¬ nylowy podstawiony rodnikiem alkilowym, to ko¬ rzystnie jest to rodnik alkilowy o 1 lub 6 atomach wegla. Korzystne sa zwiazki z przykladów I, III i IV. Szczególnie korzystny jest zwiazek z przykla- 2Q du I.Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w farmacji pochodne sa uzyteczne, poniewaz wykazuja farma¬ kologiczna czynnosc u zwierzat. Szczególnie cenna jest ich wlasciwosc hamowania wydzielania i/lub czynnosci mediatorów farmakologicznych, powsta¬ jacych wskutek laczenia in vivo pewnych typów przeciwcial i specyficznego antygenu, np. przeciw¬ ciala reaginowego ze specyficznym antygenem (patrz przyklad XXVII opisu patentowego W.Brytanii nr 1 292 601). Stwierdzono równiez, ze nowe zwiazki hamuja degranulacje komórek tucznych i oddzialuja na sciezki odruchowe u doswiadczal¬ nych zwierzat i u czlowieka, zwlaszcza na odruchy zwiazane z funkcja pluc. Uprzednie podanie nowych zwiazków ogranicza subiekfywne i obiektywne zmiany wywolane u uczulonych osobników wdy¬ chaniem specyficznego antygenu. Tak wiec nowe zwiazki sa uzyteczne w leczeniu odwracalnej nie¬ droznosci drcig oddechowych i/lub zapobieganiu r 40 wydzielania nadmiaru sluzu. Nowe zwiazki sa rów¬ niez uzyteczne w leczeniu alergicznej astmy, tzw. astmy „wewnetrznej" (w której nie mozna wykazac wrazliwosci ria zewnetrzny antygen, np. wysilek, astme wywolana), uczulen na rosliny luib pierze, zapaleniu oskrzeli, kasizlu (równiez krztusca) i nie- 45 droznosci nosa i oskrzeli zwiazanych ze zwyklym przeziebnieniem. Nowe zwiazki sa uzyteczne rów¬ niez w leczeniu innych stanów, w których za cho¬ robe sa odpowiedzialni lub sa z nia zwiazane rea¬ kcje antygen-przeciwcialo lub nadmierne wydziela- 50 nie sluzu.Nowe zwiazki sa uzyteczne do leczenia w szero¬ kim zakresie chorób u ludzi oraz zwierzat takich jak cieleta, konie, swinie, koty i psy.W wyzej wymienionych zastosowaniach podawa- 55 na dawka bedzie oczywiscie zalezec od zastosowa¬ nego zwiazku, sposobu podawania i zadanego le¬ czenia. Jednakze ogólnie zadowalajace wyniki uzys¬ kuje sie podajac zwiazki w dawce od 0,00r do 50 mg na kg wagi ciala zwierzecia, w próbie po- 60 danej w przykladzie XXVII brytyjskiego opisu patentowego nr 1929 601. Dla czlowieka dawka dzienna miesci sie w zakresie od 0,001 do 2000, korzystnie od 0,001 do 1000, korzystniej od 0,01 do 200, a najkorzystniej od 0,1 do 60 mg, a podawac 65 ja mozna podzielona na 1 do 6 czesci lub w postaci o opóznionym wydzielaniu skladnika czynnego.Jednostkowa dawka odpowiednia do podawania przez wchlanianie lub polkniecie zawiera 0,001 do 20i0, korzystnie 0,001 do 50, korzystniej 0,01 do 20, a najkorzystniej 0,01 do 10 mg zwiazku, korzystnie zmieszanego ze stalym lub" cieklym, dopuszczalnym w farmacji rozcienczalnikiem, nosnikiem lub adju- wantem.Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w farmacji pochodne maja te zalete, ze sa bardziej skuteczne lub wywoluja mniej niepozadanych dzialan ubocz¬ nych w pewnych modelach farmakologicznych lub dzialaja dluzej niz zwiazki o podobnej budowie.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu. Podane wartosci temperatury oznaczaja temperature w °C.Przyklad I. Sól dwusodowa kwasu 6-chiloro- -4Hketo-10-propylo-4H-pirano(3,2-g)chinolinodwu- karboksylowego-2,8. (a) Ester etylowy kwasu 6-chloro-8-metoksykar- bonylo-4Hketo-10-propylo-4H-pirano(3,2^g)chinoli- nokarboksylowego-2.Do mieszanego roztworu estru etylowego kwasu 4,6-dwuketo-8-mel3oksykarbonylo-10-propylo-4H- -6Hwpirano^(3,2-gchinolinokarboksylowego-2 (1 g) w suchym benzenie (20 ml) wkroplono chlorek fos¬ forylu (1,3(2 ml). Nastepnie calosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna wylano do wody, ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt przemyto woda, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem,, otrzymujac ciecz barwy jasnobrazowej, która oczyszczono chromatografia kolumnowa. Podany w podtytule zwiazek (0,62 g) otrzymano w postaci krysztalów barwy jasnobrazo- wej, o temperaturze topnienia 176—178°.Analiza elementarna: obliczono dla C2oH18ClN06: C 59,5% H 4,5% N 3,5% Cl 8,8%, znaleziono: C 59,4%, H 4,8% N 3,4% Cl 8,5%.Budowe zwiazku potwierdzono spektroskopia NMR. (b) Kwas 6-chloro-4^kefo^l0^propylo-4iH-pirano- -(3,2^g)chinolinodwukarboksylowy-2,8 Ester etylowy kwasu 6-chloro-8-metoksykaxbony- lo-44keto-10^propylp-4H-pirano(3,2ngchinolinokar- boksylowego-2 (1,313 g) zawieszono we wrzacym pod chlodnica zwrotna metanolu (300 ml) i przy mie¬ szaniu wkroplono 0,1 M roztwór wodorotlenku sodu (65 ml). Calosc utrzymywano w ciagu 10 minut we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, oziebiono, wylano do wody i zakwaszono. Wytracony produkt' ekstra¬ howano do octanu etylu, a ekstrakt przemyto wo¬ da, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt podany w podtytule, w postaci zóltej barwy ciala stalego. Powyzszy produkt roz¬ puszczono w roztworze wodoroweglanu sodu, roz¬ twór przesaczono, a przesacz zakwaszono. Wytraco¬ ny produkt odsaczono, przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 0,77 g zwiazku podanego w podtytule, o temperaturze topnienia 340°C.Analiza elementarna: obliczono dla C17Hi2ClN06: C 56,4% H,3,3% N 3,87%, znaleziono: C 56,0% H 3,7% N 3,87%.130 691 7 8 Budowe zwiazku potwierdzono spektroskopia NMR. (c) S61 dwusodowa kwasu 6-chloro-4^keto-10-pro- pylo-4H-pirano(3,2Hg)chinolinodwukarboksylowego- -2,8 Kwas 6-chloro-4-keto-l0-propylo-4H-pirano(3,2-ig)- -chinolino-2,8-dwukarboksylowy (0,629 g) zawieszo¬ no w wodzie, zadano wodoroweglanem sodu (0,202 g) i mieszano do calkowitego rozpuszczenia. Roztwór przesaczono i zadano acetonem. Wytracony produkt odsaczono i wysuszono, otrzymujac zwiazek tytfu- lowy (0,6 g).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Cl7CitClNa2NO«: (7,4% H20) C 46,6* H 3,1% N 3,1% Cl 7,9%, znaleziono: C 46,6% H 2,9% N 3y0% Cl 8,2%.Budowe zwiazku potwierdzono spektroskopia NMR Przyklad II. Sól dwusodowa kwasu 6^metok- sy-4^keto-10^ropylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwu- karboksylowego-2,8. (a) 6-metoksy-8Hmetoksykarbonylo-4-keto-10^pro- pylc-^IH-pirano[3,2^g)chinoli)nokarboksylan-2 etylu.Bezwodnym eterem przemywa sie 0,053 g wodor¬ ku sodu (50% despersja w oleju), nastepnie zawiesza uzyskany wodorek w 10 ml dwumetyloformamidu^ w atmosferze bezwodnego azotu. W 20 ml suchego dwumetylofoximamidu rozpuszcza sie 0,39 g 8-me- toksykarbonyio-4,6-diokso-l'0^propylo-4H,6Hnpirano [3,2-g]climolinokarboksylanu etfylu, po czym podczas mieszania dodaje sie powyzej otrzymana zawiesine wodorku sodu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 3 godzin, wkrapla 0,23 ml jodo- metanu i kontynuuje mieszanie w temperaturze pokojowej przez dalsze 2 godziny. Nastepnie calosc miesza sie z woda, ekstrahuje octanem etylu, suszy siarczanem magnezu, saczy i substancje lotne usu¬ wa pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana sub¬ stancje stala barwy zóltej rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny cykloheksan/dwuchloroetan, otrzymujac 0,2 g produktu o temperaturze topnienia 180—182°C. (b) Kwas 6-metoksy-4nke1?o-10-propylo-4H-pirano- -[3,2-g)chiinolinodwukarboksylowy-2,8 W 400 ml metanolu rozpuszcza sie 2,355 g pro¬ duktu otrzymanego w punkcie (a) i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla 1512 ml 1/10 N wodorotlenku sodu i utrzymuje we wrzeniu w czasie 5 minut po zakonczeniu wkrap- lania. Nastepnie roztwór chlodzi sie, wlewa do 500 ml wody i zakwasza. Wytracony produkt zbiera sie przez saczenie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 1,7 g bis kwasu.W 100 ml wody zawiesza sie 1,7 g otrzymanego bis^cwasu i zadaje 0,8 g wodoroweglanu sodu. Roz¬ twór saczy sie i przesacz suszy sie przez wyimra- zanie, otrzymujac 1,2 g kwasnej soli sodowej. Otrzy¬ mana substancje oczyszcza sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa z zastosowaniem jako eluantu metanolu wodnego roztworu octanu amo¬ nu. Produkt w postaci soli amonowej zadaje sie kwasem solnym, a wytracony kwas zbiera sie przez saczenie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 0,488 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 273°C z rozkladem. (c) Sól dwusodowa kwasu 6-metoksy-4-keto-10- Jprapylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylo- wego-2,8.W 80 ml wody zawierajacej 0,192 g wodorowegla¬ nu sodu rozpuszcza sie 0,408 g produktu z etapu (b). 5 Roztwór saczy sie, a przesacz suszy sie przez wy- - narazanie, otrzymujac 0,425 g tytulowego produktu.Analiza elementarna: wartosci obliczono dla Ci8Hi3NaaN07-14,6%H,0 46,1% C, 4,4% H, 3,0% N; 10 46,1% C, 4,5% H, 2,5% N.Przyklad III. Kwas 6-metyloamino-4-keto-10- -propylo-4H-piran<)(3,2-g)chinolinodwukarboksylo- wy-2,8 (a) M4-acetylo-3-hydroksy-2-propykfenylo)ami- 15 nofumaran dwumetyilu 4-amuio-2-hydroksy-3-pffopyloacetofenon (19 g) i ester dwumetylowy kwasu acetylenodwukarboksy- lowego (14,5 ml, 16,8 g) w etanolu (200 ml) utrzy¬ mywano w ciagu 7 godzin we wrzeniu pod chlod- 20 nica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 36,4 g produktu w postaci oleju. Struk¬ ture potwierdzono spektroskopia NMR i masowa. (l») Ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-hydroksy- -8-propylo-4r-keto-4H-chinoliinokarboiksylowego-2 25 Produkt z etapu (a) (30 g) dodano do eteru dwu- fenylowego (300 ml) utrzymywanego we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. W ciagu dalszych 5 minut kontynuowano ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, nastepnie oziebiono ja 30 i wylano do duzej objetosci eteru naftowego o tem¬ peraturze wrzenia 60—80°C. Wytracony produkt odsaczono, przemyto eterem naftowym i wysuszo¬ no, otrzymujac 20 g brazowej ibarwy ciala stalego.Po przekrystalizowaniu z duzej objetosci cyklohek- 35 sanu otrzymano material o temperaturzt topnienia 169^170°C. (c) "Ester metylowy kwasu 6-acetylo-4-chloro-7- -hydroksy-8-propylochinolonokarboksylowego-2 Produkt z etapu (b) (3 g, 0,0099 mola) rozpuszczono 40 w suchym benzenie (50 ml), zadano chlorkiem fos- forylu (2,5 ml) i w ciagu godziny utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyj¬ na oziebiono, wylano do wody i ekstrahowano ete¬ rem. Ekstrakt przemyto woda, wysuszono nad siar- 45 czanem magnezu i odparowano, otrzymujac 2,8 g pozostalosci barwy zóltobrazowej. Krystalizacja z cykloheksanu dala zóltej barwy igly o tempera¬ turze topnienia 163—164°C. (d) Kwas 6-acetylo-7-hydroksy-4Hmetyloamino-8- 5° -propylochinolinokarboksylowy-2 Produkt z etapu (c) (8,9 g) zadano 33% etanolo- wym roztworem metyloaminy (100 ml) i w ciagu 17 godzin ogrzewano w autoklawie w 100°C. Mie¬ szanine reakcyjna oziebiono i wylano do mieszani- 55 ny wody i octanu etylu. Warstwe organiczna od¬ dzielono, przemyto woda i wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu. Odparowano rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac 9,0 g N^metylo-7-hydroksy-4-metyloanxino-6- -(l-metylo-imino/etylo)-8-^ropylo-2-karbok«yami- 60 dochinoliny.Amid (7,0 g) zadano 70% kwasem siarkowym (350 ml) i w ciagu 3/4 godziny utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak¬ cyjna oziebiono i przy oziebianiu w lodzie zadano « amoniakiem do pH 7. Zelowy produkt odsaczono,130 691 9 10 dokladnie przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 6,4 g zwiazku podanego w podtytule. (e) Ester etylowy kwasu 6-acetylo-7-hydroksy-4- -metyloamino-8-propylochinolinokarboksylowego-2 Surowy produkt z etapu (a) (6,4 g) w etanolu (500 ml), który uprzednio wyisycono chlorowodorem, ogrzewano w ciagu godziny do wrzenia pod chlod¬ nica zwrofria. Mieszanine reakcyjna oziebiono, zal- kalizowano stezonym amoniakiem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto woda i wysuszo¬ no nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano 8,0 g stalej pozostalosci barwy zóltej. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymano 3,8 ig zóltej barwy igiel o temperaturze topnienia 219—220°. (f) Ester dwuetylowy kwasu 6-metyloamino-4-ke- to-10-propylo-4H-pirano<3,2-g)chinolinodwuka(rbio- ksylowego-2,8 Produkt z etapu (e) (3,6 g) i szczawian dwuetylu (14 g) rozpuszczono w suchym dwumetyloformami- dzie (150 ml) i przy mieszaniu dodano do zawieszo¬ nego w suchym dwumetyloformamidzie (120 ml), przemytego eterem 50% wodorku sodu w oleju (2,3 g). Calosc mieszano w ciagu 14 godzin, po czym wylano do wody, zakwaszono lodowatym kwasem octowym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto woda i wysuszono. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano olej, który rozpuszczono w etanolu (300 ml), który uprzednio wysycono ga¬ zowym chlorowodorem. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ mywano w ciagu 15 minut! we wrzeniu pod chlodni¬ ca zwrotna, nastepnie oziebiono, zalkalizowano ste¬ zonym amoniakiem, a wytracony produkt odsaczo¬ no, przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 4,1 g materialu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 2,9 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 235—237°. (g) Sól dwusodowa kwasu 6-metyloamino-4-keto- -10-propylo-4H-pirano(3,2^g)chinolinodwukarbo- ksylowego-2,8 Produkt z etapu (f) (1,932 g) mieszano w metanolu (2O0 ml), utrzymujac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna i wkraplajac IN roztwór wodorotlenku sodu {9,33 ml). Mieszanie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna kontynuowano w ciagu dalszych 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjna oziebiono, przesa¬ czono, a przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie (100 ml), roztwór przesaczo¬ no, a przesacz zadano duza objetoscia acetonu, do calkowitego wytracenia produktu. Pio odsaczeniu otrzymano 1,55 g soli dwusodowej.Analiza elementarna: obliczono dla Ci8Hi4Na206: (8% H*0) C 49,7%, H 4,1%, N 6,4%, znaleziono: C 49,7%, H 4,5%, N 6,4%.Przyklad IV. Kwas 6-etylotfio-4-keto-10^pro- pylo-4H-pirano(3,2-g)chinolinodwukarboksylowy- -2,8 (a) Ester metylowy kwasu 6-acetylo-4-etylotio-7- -hydroksy-8-propylochinolinokarboksylowego-2 Ester metylowy kwasu 6-acetylo-4-chloro-7-hy- droksy-8-propylochinolinokarboksylowego-2 (1,0 g) w suchym dwumetyloformamidzie (50 ml) wkrop- lono do mieszanego roztworu tioetanolanu sodu (sporzadzonego przez dodanie etanotiolu (0,773 gj do 50% wodorku sodu w oleju (0,6 g) w suchym dwumetyloformamidzie (30 ml), pod azotem). Pur¬ purowej barwy roztwór mieszano wciagu 2 godzin, wylano do octanu etylu i zakwaszono rozcienczo- _ nym kwasem solnym. Warstwe organiczna oddzie- 5 lono, przemyto woda i roztworem wodoroweglanu sodu i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,8 g zadanego produktu, a po krystali¬ zacji z cykloheksanu 0,52 g zóltej barwy igiel o temperaturze topnienia 193—195°. 10 (b) Ester etylowy kwasu 6-etylotio-8rmetoksykar- bonylo-4^ketc-^l'0-propylo-4H-pirano(3,2-g)chinoli- nokarboksylowego-2 Produkt z efepu (a) (2,7 g) przeprowadzono w zwiazek podany w podtylule, cialo stale, barwy w jasnozóltej (2,35 g), sposobem z przykladu III (f).Budowe zwiazku potwierdzona spektroskopia NMR i masowa. (c) Sól dwusodowa Jcwasu 6-etylotio-4-keto-10- -propylo-4H^pirano(3,2^g)chinolinodwukarboksylo- 20 wego-2,8 Produkt z etapu (b) (1,958 g) przeprowadzono w zwiazek podany w podtytule (1,3 g), sposobem z przykladu II (g).Analiza elementarna, obliczono dla C^HuNazNOeS- 25 -HzO: C 50,8% H 3,*% N 3,1% S 7,1*, znaleziono: C 51,1% H 4,1% N 2,9% S 6,9%.Przyklad V. Ester dwuetylowy kwasu 6-chlo- ro-4-keto-10-propylo-4H-pirano[3,2-g)chinolino- dwukarboksylowego-2,8 30 Roztwór 1,0 g estru metylowego kwasu 6-acetylo- -4-chloro-7-hyidroksy-8-propylochinolinokarboksy- lowego-2 oraz 3,7 ml szczawianu dwuetylu w 25 ml suchego dwuetyloformamidu dodaje sie do przemy¬ tej eterem 50% zawiesiny, 0,65 g wodorku sodu 35 w 25 ml suchego dwumetylo w atmosferze azotu i podczas mieszania. Mieszanine reakcyjna miesza sie 5 godzin w temperaturze pokojowej, wlewa do octanu etylu, dodaje wodny roztwór kwasu octo¬ wego, a oddzielona warstwe organiczna przemywa 40 sie dokladnie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml diok¬ sanu i przez roztwór przepuszcza w ciagu 20 minut gazowy chlorowodór. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do octanu etylu, przemywa dokladnie woda, 45 nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu, nastep¬ nie powtórnie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie, a pozostalosc rozciera 40—60 ml eteru naftowego, otrzymujac 0,9 g tytulowego produktu.Budowe potwierdzono widmem NMR i masowym. 50 Produkt przeprowadzono w wolny kwas z zastoso¬ waniem procedury opisanej w przykladzie I (b) i (c).Przyklad VI. Kwas 6-bromo-4-keto-10-propy- lo-4H^pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylowy-2,8 w postaci stalej barwy zóltej, otrzymano sposobem 55 opisanym w przykladzie II c. Widma NMR i maso¬ we potwierdzily budowe produktu.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci7Hi2RrN06-l/2 HzO 49,1% C 3,15% H 3,37% N, wartosci znalezione: 60 49,0% C 3,4% H 3,05% N.Przyklad VII. Sól dwusodowa kwasu 6nmety^ lo-4-keto-lO-propylo-4H^pirano[3,2Hg)chinolinodwu- karboksylowego-2,8 (a) Kwas 2-(4-acetylo-3-hydroksy-2^propylo)feny- 65 loamino-4noksopentanokarboksylowy130 691 11 12 Na lazni parowej stopiono 37,2 g 4-amino-2-hyd- roksy-3-propylofenyloetanon i dodano do niego 20,0 g kwasu E-4-oksopentenokarboksylowego-2. Mieszani¬ ne ogrzewano na lazni parowej w czasie 15 minut, otrzymujac 53 g surowego zwiazku tytulowego.Próbke w ilosci 1 g zwiazku rekrystalizowano z octanu etylu, suszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 70°C w czasie 5 godzin, otrzymujac 0,2 g tytulowego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 146—148°C. (b) Kwas 6-acetylo-7-hydroksy-4-metylo-8-pro- pylo-chimolinokarboksylowy-2 Do 50,0 g dokladnie rozdrobnionego produktu otrzymanego w etapie (a) dodano podczas intensyw¬ nego mieszania 500 ml kwasu polifosforowego. Mie¬ szanine ogrzewano na lazni parowej w czasie 15 minut, po czym wlewano do mieszaniny woda z lo¬ dem/octan etylu i mieszano przez 1 godzine. Uzys¬ kana mieszanine ekstrahowano octanem etylu, po czym przemywano nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu sodu. Roztwór wodoroweglanu sodu za¬ kwaszono, ekstrahowano octanem etylu, suszono siarczanem magnezu, saczono i usuwano substancje lotne pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 16,5 g surowego produktu. Próbke 1 g produktu re¬ krystalizowano z etanolu, otrzymujac 0,7 g czystego zwiazku w postaci igiel koloru pomaranczowego o temperaturze topnienia 125—127°C. (c) Ester etylowy kwasu 6-acetylo-7-hydroksy-4- -mttfylo-8-propylochinolmokarboksylowego-2 Produkt z etapu (b) w ilosci 6,5 g rozpuszcza sie w 500 ml suchego etanolu. Do roztworu az do na¬ sycenia wprowadza sie za pomoca belkotki suchy gaz chlorowodorowy. Roztwór ogrzewa sie na lazni parowej w czasie 1,5 godziny. Mieszanine wlewa sie do wody i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, nasyconym roztworem wodo¬ roweglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i saczy. Po usunieciu czesci rozpuszczalnika i roz¬ tworu krystalizuje sie substancje stala koloru zól¬ tego, która odsacza sie, otrzymujac 1,1 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 150—151°C. (d) Ester dwuetylowy kwasu 6-metylo-4^keto-10- Hpropylo-4H^pirano[3,2^g]chinolinodwukarboksylo- wego-2,8 Do 100 ml suchego etanolu dodaje sie 0,8 g meta¬ licznego sodu i ogrzewa na lazni parowej az do za¬ konczenia reakcji. Zawiesine 4,9 g produktu z eta¬ pu (c) oraz 8,5 ml szczawianu dwuetylu w 2,50 ml suchego etanolu dodaje sie do uprzednio wytwo¬ rzonego roztworu etanolanu sodu. Ogrzewanie kon¬ tynuuje sie 1'5 minut, po czym mieszanine wlewa sie do wody, zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym i ekstrahuje chloroformem. Roztwór suszy sie siarczanem magnezu, saczy i usuwa substancje lot¬ ne pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac sub¬ stancje oleista. Do otrzymanej substancji oleistej do¬ daje sie 250 ml nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru i mieszanine utrzymuje w stfanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 minut.Nastepnie wlewa sie ja do wody, ekstrahuje octa¬ nem etylu, suszy z zastosowaniem siarczanu mag¬ nezu, saczy i substancje lotne usuwa pod zmniej- zonym cisnieniem, otrzymujac substancje slala barwy pomaranczowobrazowej. Otrzymana sub¬ stancje oczyszcza sie chromatograficznie z uzyciem zelu krzemionkowego jako fazy stacjonarnej oraz mieszaniny 1:1 eteru naftowego 40—60° i eteru ety¬ lowego jako eluenta. OtYzymany produkt rekrysta- lizuje sie z eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 80—100°C, uzyskujac 0,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 165—168°C. (e) Kwas 6-metylo-4-kefo-10^propylo-4H-pirano [3,2-.g]-chinolinodwukarboksylowego-2,8.Podczas mieszania, do roztworu 0,9472 g produktu z etapu (d) w 200 ml etanolu na lazni parowej do¬ daje sie 48,8 ml 0,105 M NaOH. Ogrzewanie kon¬ tynuuje sie 1,5 godziny. Nastepnie mieszanine od¬ sacza sie i lotny material usuwa pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana substancje oleista rozpuszcza sie w 50 ml wody destylowanej i do wyfraconego osadu soli sodowej dodaje sie nadmiar acetonu. Sól rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza, ekstrahuje octanem etylu, suszy z uzyciem siarczanu magnezu, saczy i usuwa lotny material pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 0,3 g czystego zwiazku o temperaturze topnienia 252—254°C. (f) Sól dwusodowa kwasu 6-metfylo-4-keto-10- -propylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylo- wego-2,8 Produkt z etapu (d) w ilosci 1,0 g przeprowadza sie w 0,75 g zwiazku tytulowego sposobem opisa¬ nym w przykladzie III (g).Analiza elementarna: obliczono dla Ci8HijNNa206-l,5 HgO (6,6%): 52,4% C 3,9% H 3,4% N, znaleziono: 52,4% C, 3,9% H, 3,4% N.Spektroskopia NMR potwierdza budowe zwiazku tytulowego.Przyklad VIII. Kwas 4,6-dwuketo-10-propylo- -4H, 6H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylowy-2,7 (a) Ester dwuetylowy kwasu 4,6-dwukefo-10-pro- pylo-4H, 6HHpirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylo- wegO-2,7 Mieszanine 1,5 g (0,00545 mola) estru etylowego kwasu 7-amino-7Hketo-8-propylo-4H-l-benzopira- nokarboksylowego-2, 1,17 g (1,1 ml, 0,00545 mola) estru dwuetylowego kwasu etoksymetylenomalono- wego i 20 ml suchego toluenu miesza sie na lazni parowej przez 16 godzin. Nastepnie dodaje sie 0,5 ml estru dwuetylowego kwasu etoksymetylenomalono- wego i mieszanine utrzymuje sie przez 20 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Skladniki lotne usuwa sie przez odparowanie, a pozostalosc dodaje sie w czasie ponad 5 minut do 40 ml ogrza¬ nego eteru dwufenylowego w temperaturze 25°C.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i pozosfawia do ochlodzenia i wlewa do 40—©0° eteru naftowego.Substancje nierozpuszczalne oddziela sie przez sa¬ czenie, przemywa eterem naftowym 40—60°, podda¬ je wrzeniu z eterem i rekrystaMzuje z etanolu, otrzymujac zwiazek tytulowy w postfaci stalej ko¬ loru jasnobrazowego w ilosci 0,38 g o temperaturze topnienia 232^234°C. (b) Kwas 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H^pirano- [3,2-g]chinolinodwukarboksylowy-2,7 Roztwór 2,96 g (0,0074 mola) produktu z etapu (a) oraz 25 ml 47% kwasu solnego w 100 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 691 13 14 pod chlodnica zwrotna w czasie 6 godzin, po czym pozostawia do ochlodzenia, otrzymujac zadany pro¬ dukt w postaci 2 rzutów substancji stalej w ilosci 2,29 g, która suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem dla usuniecia pozostalosci kwasu ocfowego. Spek¬ troskopia NMR i masowa potwierdzaja budowe produktu. (c) Sól dwusodowa kwasu 4,6-dwuketo-lO-propy- lo-4H, 6H-pirano[3,2-g]chinolinodwukaTboksylowe- go-2,7 Otrzymany dwukwas z etapu (b) w ilosci 1,5 g (0,00437 mola) przeprowadza sie w sól dwusodowa sposobem opisanym w przykladzie 1 (c). Otrzymuje sie 1,22 g (produktu w postaci proszku.Analiza elementarna: Obliczono dla Cl7HnNNa207-5,l% HjO: 50,0% C 3,3% H 3,4% N, znaleziono: 50,0%C, 3,3% H 3,4% N.Przyklad IX. Sól dwusodowa kwasu 6-chloro- -4-ketb-7,10-dwupropylo-4H-piTanof3,a-g]chinoli- nodwukarboksylowy-2,8 (a) Ester dwuetylowy kwasu 4,6-dwuketo-lO-pro- pylo-4H,6H^pirano[3,2-]chinolino-2,8-dwukarbok- sylowego Kwas 4,6-dwuketo-10-propylo-4H,6H^pirano[3,2^g]- -chinolinodwukarboksylowy-2,8 w ilosci 3,9 g prze¬ prowadza sie sposobem opisanym w przykladzie VI (a) z zastosowaniem etanolu w 3,0 g zwiazku tytulowego w postaci proszku barwy zóltej o tem¬ peraturze topnienia 211—213°C. (b) Ester dwuetylowy kwasu 4^keto-6-(pnpenylo- ksy-2)-l!0-propylo-4H-pirano[3r2-g}chinolinodwukar- boksylowego-2,8 Produkt z etapu (a) w ilosci 3,0 g, razem z 1,6 g bezwodnego weglanu potasu oraz 1,26 g (0,902 ml) bromku allilu miesza sie w suchym dwumetylofor- mamidzie w czasie 17 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i wytracony produkt zbiera sie przez saczenie i suszy. Otrzymuje sie 3,0 g produktu barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 151— —153°C. (c) Ester dwuetylowy kwasu 4,6-dwuketo-7-(2-pro- penylo)-10-propylo-4H, 6H-pirano[3,2ng}chinolino- dwukarboksylowego-2,8 Produkt z etapu (b) w ilosci 0,5 g w 5 ml dwu- metyloaniliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1 1/2 godziny. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie, wlewa do 60—80° eteru naftowego, a wytracony osad zbiera sie przez sa¬ czenie, przemywa eterem naftowym i suszy. Pio rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 0,14 g krysz¬ talów barwy zóltej o temperaturze topnienia 137— —139°C. (d) Ester dwuetylowy kwasu 4,6-dwuketo-7,10- -dwuwodoro-4H, 6H-pirano[3,2^g}chdnolinodwukar- boksylowego-2,8 Produkt z etapu (c) w ilosci 0,5 g rozpuszcza sie w 50 ml etanolu, zadaje 0,1 g 5% Pd/C i poddaje uwodornieniu pod cisnieniem 3 atmosfer az do za¬ przestania pobierania wodoru. Mieszanine reakcyj¬ na odsacza sie i przesacz odparowuje do sucha.Otrzymuje sie 0,4 g zadanego produktu. Po rekry¬ stalizacja z rozcienczonego woda etanolu produkt ma temperature topnienia 127—130°C. (e) Ester dwuetylowy kwasu 6-chloro-4mketo-7,10- -dwupropylo-4H-pirano[3,2-g]-chinolinodwukarbo- ksyilowego-2,8 Plrodukt z etapu (d) w ilosci 1,8 g w 100 ml su¬ chego benzenu zadaje sie 1,12 ml tlenochlorku fos- 5 foru i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 6 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, zadaje octanem etylu i przemywa do¬ kladnie woda. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i rozpuszczalnik odparowuje z otrzymaniem 10 1,7 g pozostalosci. Po rekrystalizacji z 60—80° eteru naftowego uzyskuje sie 1,16 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 145^-il47°C. (f) Kwas 6-chlOTO-4-kef6-7,10-dwupropylo-4H- pirano-[3r2-glchinolinodwukarboksylowy-2,8 15 Do 0,646 g produktu z etapu (e) wkrapla sie 28,9 ml 0,1 N wodorotlenku sodu i utrzymuje razem ze 100 ml metanolu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna podczas mieszania w czasie ponad 15 mi¬ nut. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie 20 wrzenia pod chlodnica zwrotna z mieszaniem w cza¬ sie dalszych 3 godzin, po czym roztwór saczy sie i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody i zakwasza. Wytracony kwas zbiera sie przez saczenie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 0,4 g 25 zadanego produktu. Po rekrystalizacji z octanu ety¬ lu otrzymuje sie 0,24 g produktu o temperaturze topnienia 204°C z rozkladem. (g) Sól dwusodowa kwasu 6-chloro-4-keto-7,10- -dwupropylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwu!kaiibo- 30 ksylowego-2,8 Produkt z etapu (f) przeprowadza sie sposobem opisanym w przykladzie III (g) z otrzymaniem 0,668 g zadanego produktu.Analiza elementarna 35 Obliczono dla C^HwCINNajOs- 8,53% HtO 49,03% G 4,27% H 2,96% N 7,24% Cl, znaleziono: 49,03% C 4,22% H 2,86% N 7,26% Cl.Produkty z etapów (b), hydrolizie z uzyskaniem wolnych kwasów. 40 Przyklad X. Kwas 7^chloro-5-metoksy-4-ke- to-4H^pirano-[3,2-h]chinolinodwukarboiksylowy-2,9 i jego sól dwusodowa wytwarza sie sposobem opi¬ sanym w przykladzie I.Analiza elementarna: 45 Obliczono dla CtfHeClNajNOT 5,20% HjO 43,3% C 2,01% H 3,4% N 8,5% Cl, znaleziono: 43,3% C 2,4% H 3,2% N 8,4% a Widmo NMR potwierdza budowe zwiazku tytu¬ lowego. 50 Przyklad XI. Kwas 6-chloro-4-keto-10(prope- nylo-2)-4H-pirano[3,2-g]-chinoMnodwukanboksylo- wego-2,8 oraz sól dwusodowa wytwarza sie sposo¬ bem opisanym w przykladzie I.Analiza elementarna: 53 Obliczono dla C^HwClNNajO, 3,99% H20 48,59% C 2,34% H 3,3% N 8,7% Cl, znaleziono: 48,53% C 2,44% H 3,04% N 8,4% Cl.Widmo NMR potwierdza budowe tego zwiazku.Przyklad XII. Kwas 4-chloro-10-keto-10H-pi- 60 rano-[2,3-h]chinolinodwukarboksylowy-2,8i Sól dwusodowa zwiazku tytulowego wytfwarza sie sposobem opisanym w przykladzie I.Obliczono dla 9,75% H20 40,8% C 2,48% H 2,75% N 7,3% Cl, znaleziono: «5 40,4% C 2,75% H 2,7% N 7,2% Cl.130 691 15 16 Przyklad XIII. Sól sodowa 6-chloro-4-keto-10- jpropylo-4H^pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksy- lanu-2,8 Nn(2-hydroksy-2-[4-hyroksy-3-hydroksy- metylofenylo]etylo)-l, 1-dwumetyloetyloamonu W 20 ml czystej wody miesza sie 0,284 g N-(2-hy- droksy-2t-[4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo]ety- lo)-l,l-dwuimetylQaminy, 0,0997 g czystego wodoro¬ weglanu sodu oraz 0,452 g kwasu 6-chloro-4-keto- -10Hpropylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarbo- ksylowego zawierajacego 5,2% wody i miesza az do calkowitego rozpuszczenia. Roztwór saczy sie i su¬ szy przez wymrazanie. Otrzymuje sie 0,6 g tytu¬ lowego zwiazku w postaci stalej barwy zóltej.Analiza elementarna: Obliczono dla C3oHaaClNjNa09-6,4% HzO 5(4,3% C 5,27% H 4,22% N 5,4% Cl, znaleziono: 54,2f7% C 5,721% H 4,63% N 6,0% Cl.Przyklad XIV. Sól wapniowa kwasu 6-chloTO- -4^keUo-l karboksylowego-2,8 W 1 ml wody rozpuszcza sie 0,5 g soli dwusodo- wej kwasu e^chloro-lO-keto-10-propylo-4H-pirano P^-glchinolinodlwukarboksylowego^^ i dodaje 0,05 g bezwodnego azotanu wapnia w 5 ml meta¬ nolu. Po mieszaniu w czasie 1 godziny osad zbiera sie i przemywa dokladnie woda. Po osuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C uzyskuje sie 0,27 g tytulowego zwiazku w postaci stalej barwy zóltej.Analiza elementarna: Obliczono dla Ci7HioCaClNO,-5H20: 41,57% C 4,12% H 2,85% N 7,2% Cl, znaleziono: 41,57% C 4,03% H 3,13% N 7,1% Cl.Przyklad XV. Kwas6-etylosulfinylo (i 6-etylo- sulfonylo)-4^eto-10-propylo-4H^irano[3^Hchino- linodwukarboksylowy-2,8 <») Do 50 ml dwuchlorometanu dodaje sie 0,9 g estru etylowego kwasu^e-etylotio-SHmetoksykarbo- nylo-4-keto-liCHpropyJo-4H^irano[3l,2-g]chinolino- karboksylowego-2 i zadaje £,5 g kwasu m-chloro- nadbenzoesowego. Po mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej w czasie 3 dni zawieszona substancje stala odsacza sie, przemywa dokladnie nasyconym roz¬ tworem, wodoroweglanu sodu, suszy i odparowuje.Otrzymuje sie 0,68 g pozostalosc barwy brazowej.Pozostalosc rozdziela sie na skladniki wysokocis¬ nieniowa chromatografia cieczowa. Wydziela sie dwie glówne frakcje: (1) 0,38 g sulfotlenku i 0,22 g sulfonu (b) Sól dwusodowa kwasu 6-etylosulfinyló-4-ke- to-10^ropylo-4H-pirano[3,2-g]chirKlmodw4ikarbo- ksylowego 2,8 [Produkt (1) z etapu (a) w ilosci 0,36 g poddaje |sie hydrolizie sposobem opisanym w przykladzie III (g) z otrzymaniem 0,18 g; zwiazku tytulowego. Budowe tego zwiazku potwierdzono widmem NMR i IR. (e) Sól dwusodowa kwasu 6-etylosulfonylo-4r-ke- to-lropylo-4H-pirano[3,2- ksylowego^2,8 Produkt (2) z etapu (a) poddaje sie hydrolize w sposób opisany w etapie (b). Otrzymuje sie 0,12 g zwiazku tytulowego, którego budowe potwierdza widmo NMR i IR.Przyklad XVI.. Kwas 2-hydroksy-9-keto-5- -propylo-9H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksy- lowy-3,7 (a) M4-Acetykttmmo-2-hydroksy-5^nitro-3-pro- pylofenylo)etanon W 75(0 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sde 58,75 g M4-acetyloamino-2-hydroksy-3^propylofe- nylo)etanonu i otrzymana zawiesine zadaje sie. mie¬ szanina 250 ml lodowatego kwasu octowego, 48 ml bezwodnika octowego i 10,2 ml stezonego kwasu 10 azotowego podczas intensywnego mieszania. Po 18 godzinach nierozpuszczony material zbiera sie, su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 29,1 g zwiaziku tytulowego. Badanie spektrometrii NMR i masowej potwierdza budowe zwiazku. 15 |(b) Ester metylowy kwasu 7-amino-6-nitro-4^ke- to-8-propylo-4H-l-benzopiranokarboksylowego-2 W 5fl0 ml etanolu rozpuszcza sie 1,1,5 g sodu i do¬ daje 28 g produktu z etapu miesza sie i wprowadza 31,5 g szczawianu dwu- 20 etylu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 3 godzin, po czym chlodzi i wlewa podczas intensywengo mieszania do mieszaniny 2 litrów chloroformu, 4KM) ml wody i IW) ml stezonego -kwasu solnego. Roztwór orga- 25 niczny suszy sie i odparowuje, a pozostalosc wpro¬ wadza do 400 ml etanolu zawierajacego 4 ml stezo¬ nego kwasu solnego. Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w czasie 4 godzin, po czym do¬ daje 100 ml lodowatego kwasu octowego oraz 10 ml 30 stezonego kwasu solnego i kontynuuje wrzenie w ciagu 18 godzin. Etanol usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc ogrzewa sie w mie¬ szaninie 150 ml lodowatego kwasu octowego, 200 ml stezonego kwasu solnego oraz 150 ml wody i utrzy- 35 muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 3 godzin.Po ochlodzeniu, osad zbiera sie i suszy, po czym zawiesza w 5G0 ml suchego metanolu. Zawiesine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica 40 zwrotna, przy czym przez jedna godzine przepusz¬ cza sie gazowy chlorowodór. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wprowadza do octanu etylu i suszy nad weglanem potasu. Po usunieciu rozpuszczalnika uzyskuje sie 45 1'5,1 g produktu. Po krystalizacji z metanolu uzy- kana substancja stala barwy zóltej ma temperatu¬ re topnienia 160—161°C. (c) Ester metylowy kwasu 6,7-dwuamino-4-keto- -8-propylo-4H-1ibenzopiranokarboksylowego-2 o0 W 150 ml octanu etylu zawierajacego 5 ml lodo¬ watego kwasu octowego rozpuszcza sie 0,5 g pro¬ duktu z etapu (b) i mieszanine poddaje sie uwodor¬ nieniu nad 0,1 g 5% Pd/C pod cisnieniem 303975 Pa (3 atmosfer). Katalizator wydziela sie przez sacze- 55 nie przez saczek z wlókna szklanego w atmosferze azotu i rozpuszczalnik usuwa sie najpierw w tem¬ peraturze 40°C, po czym 5"0°C. Pozostalosc rozcie¬ ra sie z chlorkiem metylenu, a nierozpuszczalna substancje zbiera sie i suszy. Otrzymuje sie 0,126 g 60 substancji stalej barwy brazowej o temperaturze topnienia 221—2i220C, zidentyfikowana jako zwiazek tytulowy za pomoca widma NMR i masowego. (d) Ester etylowy kwasu 2-hydroksy-7-metoksy- karbonylo-9Hketo-5^propylo-9H^pirano[3,2-g]chino- fi5 lionkarboksylowego-3130 691 17 18 W 25 ml etanolu zawiesza sie 0,6 g produktu z etapu (c) i dodaje 0,382 g ketbmalonianu dwuety- lu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 18 godzin. Uzyskany osad w ilosci 0,29 g zbiera sie przez saczenie i iden¬ tyfikuje jako zwiazek tytulowy za pomoca widma NMR i masowego. 6DMSO: 1,0 (3H, t), 1,4 (3H, t), 1,6 (2H, m), 3,0 (2H, t), 4,0 (3H, s), 4,4 (2H, q), 6,95 (1H, s), 8,2 (1H, s).M+. 386, BP 283. -propylo-9H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylo- wego-3,7 We wrzacym pod chlodnica zwrotna 200 ml me¬ tanolu, podczas mieszania zawiesza sie 0,498 g pro¬ duktu z etapu (d) i wkrapla 25,8 ml 1/10 N roztwo¬ ru NaOH. Po 18 godzinach metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a wodna pozostalosc chlo¬ dzi sie lodem. Wytworzony osad oddziela sie. Wod¬ ny roztwór rozciencza sie 200 ml acetonu, a poja¬ wiajacy sie osad zbiera sie i suszy. Po rozpuszcze¬ niu powtórnym w malej ilosci wody i suszeniu przez wymrazanie otrzymuje sie 0,25 g produktu w po¬ staci proszku barwy czerwono-brazowej.Analiza elementarna: Obliczono dla diR^^l^Or 13,44% H^O: 42,85% C 3,74% H 6,25% N, znaleziono: 42,8% C 3,65% N 5,81% N.Widmo NMR .potwierdza równiez budowe zwiaz¬ ku tytulowego.Przyklad XVII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie czysty kwas 10-chloro-l-keto-lH-pirano[3ff2-f]chi- nolinodwukarboksylowy-3,8 o temperaturze rozkla¬ du 253°.HNMR (d«DMSO) 6 : 8,48, 8,13 (AB kwartet J = 9H), 6 8,33 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).Przyklad XVIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie kwas 10-chloro-4-keto-4H-pirano[2,3-f]chinolino- dwukarboksylowy-2,8, którego budowe potwierdza widmo NMR oraz analiza elementarna.Obliczono dla CiACINNaiOf-S 1/2 HzO: 8,67% Cl 41,14% C 2,22% H 3,43% N, znaleziono: 8,57% a 41,12% C 2,46% H 3,19% N.Przyklad XIX. Sól dwusodowa kwasu 4-keto- -10-prbpylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarbo- ksylowego 2,8 (a) Ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-hydroksy-8- -propylochinolinokarboksylowego-2 Do 16 g niklu Raney'a uprzednio przemytego eta¬ nolem w 1O0 ml suchego etanolu dodaje sie 1,0 g estru metylowego kwasu 6-acetylo-4^etylotio-7-hy- droksy-8-propylochinolinokarboksylowego-2 i utrzy¬ muje w stanie-wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1 1/2 godziny. Katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie 40—60° eterem naftowym i substancje stala barwy zóltej zoiera sie przez saczenie. Otrzymuje sie 0,6 g zwiazku tytulowego. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 0,2 g zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 110^111°C. (b) Ester dwuetylowy kwasu 4-keto-10-propylo- -4H-pirano[3,2-g]chinodwukarboksylowego-2,8 Do roztworu etanolanu sodu (wytworzonego przez dodanie 0,35 g sodu do 50 ml suchego etanolu), pod¬ czas mieszania, dodaje sie 1,75 g produktu z eta¬ pu (a) oraz 4,38 g szczawianu dwuetylu rozpuszczo¬ nego w 50 ml suchego etanolu. Mieszanine reak- 5 cyjna miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1 godziny, chlodzi, wle¬ wa do octanu etylu i rozcienczonego kwasu solne¬ go. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa do¬ kladnie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparowuje 10 sie, a pozostalosc zadaje sie 1O0 ml etanolu nasy¬ conego gazowym chlorowodorem i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 10 min.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wlewa do wody.„ Wytracony osad zbiera sie przez saczenie, przemy- 15 wa dokladnie woda i suszy. Otrzymuje sie 2,5 g produktu. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie 1,25 g produktu o temperaturze topnienia 168— 171°C. 20 nolinodwukarboksylowy-2,8 W 100 ani metanolu zawiesza sie 1,118 g produktu z etapu (b) i podczas mieszania utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkraplajac 58,37 ml 1/10 N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine 25 reakcyjna miesza sie, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie dalszych 1(5 minut, saczy i zakwasza. Osad zbiera sie przez saczenie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 0,8(52 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 252°C z rozkladem. 30 (d) Sól dwusodowa kwasu 4Hketo-10^propylo-4H- -pirano-[3,2-g]chinolinodwukarboksylowego-2,8 W 70 ml wody miesza sie 0,620 g pólwodzianu produktu z etapu (c) i 0,3145 g wodoroweglanu so¬ du az do calkowitego rozpuszczenia. Roztwór saczy 35 sie i przesacz suszy przez wymrazanie. Otrzymuie sie 0,658 g zadanej soli.Analiza elementarna: Obliczono dla CnHnNNatOs-SHaO 48,3% C 4,1% H 3,05% N, znaleziono: 48,0% C 4,0% H 40 3,29% N.Przyklad XX. Kwas 4^keto-6-fenoksy-10^pro- pylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylowego- -2,8 (a) Ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-hydroksy- 45 -4-fenoksy-8-propylochinolinokarboksylowego-2 W kolbie zanurzonej w lazni olejowej umieszczo¬ no 10,0 g fenolu rozdrobnionego tluczkiem w moz- dziezu oraz 0,36 g rozdrobnionego wodorotlenku po¬ tasu. Calosc miesza sie w temperaturze 60—65°C 50 w czasie 1,5 godz. i fenol wydziela sie przez desty¬ lacje para wodna.Zadany produkt wydziela sie z pozostalosci przez saczenie i suszy. Uzyskuje sie 0,81 g zwiazku tytu¬ lowego w postaci krysztalów barwy zóltej o tem- 55 peraturze topnienia 105—196°C. (b) Ester dwuetylowy kwasu 4-keto-6-fenoksy-10- ^propylo-4H-pirano [3,2-g]chinolinodwukarboksylo- wego-2,8 W 50 cm* suchego etanolu rozpuszcza sie 0,25 g 63 sodu podczas mieszania i do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,0 g produktu z etapu (a), 2,69 g szcza¬ wianu dwuetylu oraz 30 cm* suchego etanolu.Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny, po czym przez 1,5 godz. utrzymu- 65 je w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie-130 691 19 20 szanone reakcyjna wlewa sie do zimnej wody i za¬ kwasza lodowatym kwaseim octowym do wartosci pH 5. Produkt' ekstrahuje sie octanem etylu, prze¬ mywa woda i suszy. Rozpuszczalnik wydziela sie przez odparowanie. Otrzymana substancje oleista barwy czerwonej rozpuszcza sie w 50 ml dioksanu i przez roztwór przepuszcza za pomoca belkotki bez¬ wodny chlorowodór w czasie 15 minut. Calosc wle¬ wa sie do octanu etylu, przemywa woda i roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu i suszy. Rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie z otrzymaniem ole¬ istej pozostalosci barwy ciemnoczerwonej. Po re¬ krystalizacji z 40—60° eteru naftowego i suszeniu, otrzymuje sie 0,6 g surowego produktu. Po rekry¬ stalizacji z etanolu uzyskuje sie 0,2 g zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 173—178°C, cze¬ sciowo topniejacego w temperaturze 161 °C. (c) Sól dwusodowa kwasu 4-keto-6-fenoksy-10- -propylo-4H-pirano[3,2-g]chinoliinodwukarboksylo- wego-2,8 W 50 cm8 metanolu miesza sie 0,4162 g produktu z etapu (b), utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna i zadaje kroplami 17,5 cm» 0,1 N wo¬ dorotlenku sodu. Calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 15 min. po dodaniu, chlodzi, saczy i przesacz odparo¬ wuje do sucha. Nastepnie dodaje sie 30 cm8 wody i roztwór zadaje sie acetonem, az do calkowitego wytracenia produktu. Produkt zbiera sie przez sa¬ czenie i suszy. Otrzymuje sie 0,22 g produktu ty¬ tulowego.Analiza elementarna: Obliczono dla CMH15NNa207-6,3% H20 55,8i5% C 3,7% H 2,8% N, znaleziono: 55,86% C 3,8% H 2,69% N Spektroskopia NMR potwierdza budowe zwiazku.Przyklad XXI. N,N'-Dwufenylo-6-chloro-4- -keto-il<0-propylo-4H-pirano[3,2-g] chinolinodwukar- boksy-2,8«-amid Zawiesine 3 g soli dwusodowej kwasu 6-chloro-4- -keto-10-propylo-4H-[3,2g]ipiranochinolinodwukar- boksylowego-2,8 w 80 ml 1,2-dwuchloroetanu mie¬ sza sie i zadaje kroplami 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego. Nastepnie dodaje sie 15 ml chlorku tio- mylu i wkrapla 2 krople N,N-dwumetyloformami- du. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 3,5 godziny, nastepnie roztwór dekantuje sie z soli siarczanowej i odparo¬ wuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml 1,2-dwu¬ chloroetanu i dodaje podczas mieszania do roztwo¬ ru 2i0 g aniliny w 80 nil 1,2-dwuchloroetanu. Mie¬ szanine pozostawia sie do odstania na 0,5 godziny, po czym wytracony osad odsacza sie i przemywa 40—60° eterem naftowym. Siady rozpuszczalnika wydziela sie pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 50°C i pozostaly proszek rozciera sie z woda, nastepnie suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C z otrzymaniem 2,65 g proszku koloru zóltego o temperaturze topnienia 3!l5°C. Dane widma magnetyczengo rezonansu ja¬ drowego oraz spektroskopia masowa potwierdzaja budowe.Przyklad XXII. Kwas l,10-dwuketo-lH,10H- vtiopirano-[3,2-f]chinolinodwukarboksylowy-3,8 (a) Ester etylowy chlorowodorku kwasu 6-amino- -4nketo-lH-l-benzotiopiranokarboksylowego-2 Do roztworu 16,8 g wodorotlenku potasu i 16,76 g soli potasowej kwasu acetylenodwukarboksylowego 5 w 200 ml wody dodaje sie 16,7 g 4-acetamidotiofe- nolu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin, nastep¬ nie chlodzi i roztwór przemywa sie dwukrotnie oc¬ tanem etylu. Mieszanine zadaje sie 35 ml stezone¬ go kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Po suszeniu i odparowaniu pozostaje 7 g substancji stalej barwy zóltej, która zawiesza sie w energicz¬ nie mieszanych 50 ml kwasu tetrafosforowego ogrzanego na lazni parowej. Po jednej godzinie mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do duzej ilosci wody lodowej i zbiera wytracony osad. Osad rozpuszcza sie w nasyconym roztworze wodoroweglanu sodu, saczy i powtórnie zakwasza. Otrzymana zawiesine saczy sie i staly produkt suszy pod zmniejszonym cisnieniem, po czym zawiesza w 100 ml suchego etanolu. Zawiesine nasyca sie gazowym chlorowo¬ dorem, przy czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1 godziny. Przy ochlo¬ dzeniu wytwarza sie osad, który zbiera sie i suszy powietrzem. Otrzymuje sie 1,2 g zwiazku tytulo¬ wego w postaci proszku barwy szarej, którego bu¬ dowe potwierdza spektroskopia NMR. lAO-dwuketo-lH^OH-tiopiranoIS^-glchinolinodwu- karboksylowego-3,8 W 25 ml etanolu w 0,71 g chlorowodorek aminy z etapu (a) i zadaje 21 mg wodoroweglanu sodu, 0,355 g estru dwumetylowego kwasu acetylenodwu¬ karboksylowego (DMAD) oraz 2 kroplami trójetylo- aminy. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 18 godzin, po czym dodaje jeszcze 0,2 ml DMAD. Po dalszych 3 godzi- noch utrzymywania w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna mieszanine chlodzi sie, wlewa do 100 ml chloroformu i dokladnie przemywa woda. War¬ stwe organiczna suszy sie i odparowuje. Powtór¬ na ekstrakcja pozostalosci goracym, 100/120° eterem naftowym daje 1,3 g substancji oleistej barwy zól¬ to-pomaranczowej.Czesc otrzymanej substancji w ilosci 1 g rozpu¬ szcza sie w malej ilosci eteru dwufenylowego i roz¬ twór dodaje sie do 20 ml eteru dwufenylowego utrzymywanego w stanjg wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 5 minutach mieszanine chlodzi sie i rozciencza mala iloscia 6-0/80° eteru naftowego.Pojawiajacy sie osad zbiera sie i poddaje wrzeniu 100/12iO° eteru naftowego. Stala pozostalosc rekry- stalizuje sie z acetonitrylu z uzyskaniem 0,23 g sta¬ lego produktu barwy zóltej. Spektroskopia NMR i masowa potwierdza, ze produkt stanowi miesza¬ nke estrów etylometylowego oraz dwuetylowego w stosunku 7:2. (c) Sól dwusodowa kwasu l,10-dwuketo-7H,10H- -tiopirano-[3,2-f]chinolinodwukarboksylowejgo-3,8 Mieszanine estrów z etapu (b) zawiesza sie w 50 ml suchego metanolu i utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna podczas mieszania razem z 10,5 ml 1/10 N roztworu NaOH, który dodaje sie kroplami. Wrzenie utrzymuje sie 30 minut po do¬ daniu, po czym mieszanine chlodzi sie, saczy i od- 15 20 25 30 ?5 40 45 50 55 60130 691 21 22 parowuje. W celu rozpuszczenia pozostalosci dodaje sie 20 ml wody, a nastepnie dla wytworzenia osa¬ du dodaje sie aceton. Substancje stala zbiera sie przez saczenie przez saczek z wlókna szklanego i natychmiast rozpuszcza w minimalnej ilosci wody.Po suszeniu przez wymrazanie, otrzymuje sie 150 mg zwiazku tytulowego.Analiza elementarna: Obliczono dla OuHsNNazO^S-ll^* H20: 41,01% C 2,6% H 3,4% N, znaleziono 41,05% C 2,47% H 3,77% N.Przyklad XXIII. Kwas 4-keto-10-propylo-6- -(l^pirolidyno)-4H-pirano [3,2-g]chinolinodwukar- boksylowy wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie III (g). Budowe zwiaz¬ ku potwierdzaja dane analizy NMR i widma ma¬ sowego: 6DMSO 0,9 (3H, t), 1,6 (4H, m), 1,8 <2H, m), 2,8 <4H, m), 3,6 (2H, t), 7,3 (1H, s) 7,5 (1H, s), 8,7 (1H, s).Przyklad XXIV. Jfym XOrcMow-l-keto-lH- -t'iopirano-[3,2-f]chinolinodwukarboksylowy-3,8 oraz jego sól dwusodowa wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I.Analiza elementarna: Obliczono dla C14H4ClNNa205S-15,4% H20: 37,46% C 3,12% H 2,6% N, znaleziono: 37,46% C 2,72% H 2,03% N.Przyklad XXV. Kwas 6-chloro-10-metylo-4- -keto-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksyl owy- -2,8 wytwarza sie sposobem opisanym w przykla¬ dzie I. Otrzymany produkt w postaci stalej barwy brazowej ma temperature topnienia 3"20°C z roz¬ kladem.Przyklad XXVI. Kwas 6-etyloamino-4-keto- -10^propylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarbo- ksylowy-2,8 oraz jego sól dwusodowa wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie III.NMR 8DMSO: 1,0 (3H, t), 1,3 (3H, t), 1,85 (2h, m), 3,7 (2H, t), 4,6 (2H, p), 7,15 (7H, s), 8,2 (7H, s), 9,1 (7H, s).Przyklad XXVII. Kwas dwumetyloamino-4- iketo-10^propylo-4H^pirano[3,2-g] chinolinodwukar- boksylowy-2,8 oraz jego sól dwusodowa wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie III. 5DMSO: 1,0 (3H, t), 1,8 (2H, m), 3,1 <6H, s), 3,5 (2H, t), 7,1 (1H, s), 7,5 (1H, s), 8,8 (1H, s).Przyklad XXVIII. Kwas 4,6^iwuketo-4H-6H- -pirano[3,2-g]chinazolinodwukarboksylowy-2,8 (a) Ester etylowy kwasu 6-acetylo-3„4-dwuwodo- ro-7-hydroksy-4-ketochinazolinokarboksylowego-2 Na lazni olejowej w temperaturze 120°C w cza¬ sie 3 godzin ogrzewa sie mieszanine 5 g (23,9 mmoli) estru metylowego kwasu 3-acetylo-4-hydroksy-6- -aminobenzoesowego, 2,4 g (24,2 mmoli) estru etylo¬ wego kwasu cyjanomrówkowego, 2,4 ml stezonego kwasu solnego oraz 31,9 ml lodowatego kwasu oc¬ towego. Mieszanine chlodzi sie z uzyskaniem sub¬ stancji stalej barwy bialej. Substancje stala odsa¬ cza sie, przemywa zimna woda, po czym suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 70°C nad P2O5 w czasie 24 godzin. Widmo NMR i masowe po¬ twierdzaja budowe zwiazku.Analiza elementarna: Obliczono: 56,52% C 4,38% H 10,14% N, znaleziono: 56,45% C 4,52% H 9,98% N. (b) Ester dwuetylowy kwasu 4,6-dwuketo-4H-6H- -pirano[3,2-g]chinazolinodwukarboksylowego-2,8 Mieszanine 4,4 ml szczawianu dwuetylu oraz 1,1 g (3,98 mmoli) produktu z etapu (a) w 50 ml etanolu 5 dodaje sie powoli do 0,68 g (9,9i9 mmoli) swiezo otrzymanego etanolanu sodu w 80 ml etanolu z uzy¬ skaniem jednorodnej zawiesiny barwy zóltej. Po dodaniu, mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna na lazni parowej w cza- 10 sie pól godziny z uzyskaniem zawiesiny barwy bra¬ zowej. Mieszanine chlodzi sie i zobojetnia rozcien¬ czonym roztworem kwasu solnego z uzyskaniem osadu barwy pomaranczowej. Calosc ekstrahuje sie chloroformem, suszy i odparowuje z uzyskaniem 15 substancji stalej barwy pomaranczowej. Otrzyma¬ na substancje rozpuszcza sie w etanolowym roztwo¬ rze chlorowodoru. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni parowej w czasie 3 godzin. Mieszanine chlodzi sie i zadaje 20 woda. Po zatezeniu mieszanine ekstrahuje sie chlo¬ roformem. Ekstrat4 organiczny przemywa sie woda, suszy i odprowuje. Otrzymuje sie 0,95 g (73%) sub¬ stancji stalej barwy brazowej, której budowe po¬ twierdzaja dane NMR i spektroskopii masowej. 25 (c) Sól dwusodowa kwasu 4,6-dwuketo-4H,6H-pi- rano[3,2-g]chinazolinodwukarboksylowego-2,8 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III (g) produktu z etapu (b) przeksztal¬ ca sie w zwiazek tytulowy dDMSO: 1,0 <3H, t), 1,6 30 (2H, m), 3,2 (2H, t), 6,9 (1H, s), 8,5 (1H, s).Przyklad XXIX. Kwas 4^keto-6-fenyloamino- -10-propylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarbo- ksylowy-2,8 oraz jego sól dwusodowa wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie III. 35 ÓDMSO: 0,95 (3H, t), 1,75 (2H, m), 3,7 (2H, t), 6,96 (1H, s), 7,8 (5H, m), 8,3 (1H, s), 8,75 (1H, s).Przyklad XXX. Kwas 4-keto-6-fenylotio-10- -propylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylo- 40 wy-2,8 oraz jego sól dwusodowa wytwarza sie spo¬ sobem opisanym w przykladzie IV. 6DMSO d«: 1,0 (3H, t), 1,82 <2H, m), 3,7 (2H, t), 7,05 (IM, s), 7,6 (5H, m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s).Przyklad XXXI. Sól dwusodowa kwasu N- 45 -karbamoilo-6-amino-4-keto-10-propylo-4H-pirano [3,2ng]chinolinodwukarboksylowego-2,8 (a) Kwas N-karbamoilo-6-amino-4-keto-10^pro- pylo-4H^pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylowe- go-2,8 30 Ester dwuetylowy kwasu 6-chloro-4^keto-10-pro- pylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylowy-2,8 w ilosci Ig oraz 50 g mocznika stapia sie razem w temperaturze 175°C w czasie 6 godzin. Po ochlo¬ dzeniu substancje stala dodaje sie do 200 ml 70% 55 kwasu siarkowego i ogrzewa na lazmi parowej przez 8 godzin. Mieszanine wlewa sie do 2 litrów wody z lodem, a osad zbiera sie przemywa dokladnie wo¬ da i otrzymuje sie 0,15 g zwiazku tytulowego, ziden¬ tyfikowanego spektroskopia NMR. w (b) Sól dwusodowa kwasu N-karbamoilo-6-ami- no-4Mketo-10-propylo-4H-pirano[3,2-g]chinolino- dwukarboksylowego-2,8 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II (c) zwiazek otrzymany w etapie (a) 65 przeksztalca sie w zwiazek tytulowy.130 691 23 24 NMR ÓDMSO: 0,9 (3H, t), 1,7 (2H, m), 3,6 (2H, t), 6,9 (1H, s), 8,3 (1H, s), 9,0 (1H, s), 11,1 <2H, br).Przyklad XXXII. Kwas 6-etoksy-4-keto-10- -propylo-4H-pirano[3,2-g]chinoliinodwukarboksylo- wy-2,8 (a) Ester dwuetylowy kwasu 6-etoksy-4-ketb-10- -propylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylo- wy-2,8 Do 0,65 g wodorku sodu przemytego eterem w 20 ml suchego dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowej dodaje sie 1,0 g estru metylowego kwa¬ su 6-acetylo-4-chloro-7-hydroksy-8-propylochinoli- nokarboksylowego-2 oraz 3,7 ml szczawianu dwu- etylu. Po mieszaniu w czasie 5 godzin, calosc wle¬ wa sie do octanu etylu i zadaje wodnym roztworem kwasu octowego. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc wprowadza sie do 50 ml nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 15 minut!. Roztwór wle¬ wa sie do octanu etylu i przemywa roztworem wo¬ doroweglanu sodu. Po osuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie substancje stala, która rozciencza sie lekka frakcja eteru naftowego. Uzyskuje sie 1 g zwiazku tytulowego, którego budowe potwierdza spektroskopia NMR i masowa. (b) Sól dwusodowa kwasu 6-etoksy-4-keto-li0^pro- pylo-4H-pir ano[3,2-g] chinolinodwukarboksylowe- go-2,8 Roztwór 56,2 ml 0,1 N wodorotlenku sodu wkrap- la sie do utrzymywanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna zawiesiny 1,2 g produktu z eta¬ pu wrzenia utrzymuje sie w czasie 30 minut po zakon¬ czeniu dodawania, nastepnie mieszanine chlodzi sie, saczy i cala ilosc rozpuszczalnika usuwa pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie do wody i zalewa acetonem. Osad zbiera sie i suszy z otrzymaniem 1 g zwiazku tytulowego.Analiza elementarna: Obliczono dla Ci9H15NNa207-l,5 HzO: ^ 51,5% C 3,73i% H 3,16% N, znalezionor 51,25% C 3,86% H 3,02% N.Przyklad XXXIII. Kwas 6-chloro-4-ketb-10- ^propylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylo- wego-2,8 (a)f W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 1,31 g chlorku 6-chloro-4-keto-I0-propylo-4H-pirano [3,2-g]chinolinodwukarboksylanu-2,8 i wkrapla do 100 ml wody w temperaturze 5°C, podczas inten¬ sywnego mieszania. Po dodaniu mieszanie konty¬ nuuje sie przez jedna godzine. Dwuchlorometan wydziela sie przez odestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Przez saczenie zbiera sie 1,1 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 340°C. (b) Kwas 6^chloro-8-formylo-4-keto-l'0-propylo- -4iH-.pirano[3,2-g]chinolinokarboksylowy-2 w ilosci 0,23 g w 20 ml acetonu zadaje sie 0,8 ml reagenta Jonowego i pozostawia na 20 minut w temperatu¬ rze 0°C, nastepnie rozciencza nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu i eikstrahuje 10% wodoro¬ weglanem sodu. Po zakwaszeniu 2N-kwasem solnym uzyskuje sie 2«00 mg zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 340°C.Przyklad XXXIV. Ester etylowy kwasu 6- -chloro-8-meitoksykarbonylo-4^keto-10-propylo-4H- ^pirano[3,2-g]chinolinokarboksylowego-2 W 4i0 ml bezwodnego dwuchlorometanu rozpusz¬ cza sie 4,17 g estru dwumetylowego kwasu (2-efok- 5 sykarbonylo-8-propylo-4-keto-4H-l^benzOpiranylo- -7-amino) trans-benzoesowego i dodaje 1,5 ml swie¬ zo oddestylowanego fosforylu wolnego od HC1. Roz¬ twór utrzymuje sie jedna godzine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu otrzymuje io sie 1,4 g zwiazku tytulowego w postaci stalej barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 184—186°C.Przyklad XXXV. Ester dwuetylowy kwasu 6-etoksy-4-keto-10-propylo-4H^pirano[3,2-g]chinoli- nodwukarboksylowego-2,8 ii W 200 ml etanolu zawiesza sie 4,0 g estru etylo¬ wego kwasu 6-chloro-8-metoksykarbonylo-4-keto- -li0-propylo-4HHpirano-[3,2-g]chinolinokarboksylo- wego-2 i za pomoca belkotki przepuszcza gazowy CHI do utrzymania wrzenia pod chlodnica zwrotna. 20 Po 30 minutach, wprowadzanie gazu zatrzymuje sie i calosc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin. Po usunieciu etanolu przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskana substancje oleista poddaje sie chrómato- 25 grafii z etanolu, otrzymuje sie 1,2 g zwiazku tytu¬ lowego o temperaturze topnienia 190—19i20C.Przyklad XXXVI. Ester etylowy kwasu 6- -chloro-8-metoksykarbonylo-4-keto-10-propylo-4H- -pi rano [3,2-g] chinolinokarboksylowego-2 30 W 10 ml cymenu zawiesza sie 0,405 g estru ety¬ lowego kwasu 6-chloro-2,3-dwuwodoro-8-metoksy- karbc'nylo-4-tketo-10-propylo-4H^pirano[3,2-g]chi- nolinokarboksylowego-2 i utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna* razem 0,200 g 5% Pd/b 35 w czasie 10 godzin. Calosc saczy sie na goraco dla oddzielenia katalizatora, chlodizi i wlewa do 40 ml eteru naftowego (40—60°). Otrzymana substancje stala koloru plowozóltego poddaje sie chromatogra- fowaniu na zelu krzemionkowym z uzyskaniem 40 0,027 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnie¬ nia 174—176°C.Przyklad XXXVII. Ester dwuetylowy kwasu 6-metyloamino-4-keto-10-propylo-4H-pirano[3,2^g]- -chinolinodwu'karboksylowy-2,8 45 W 15 ml suchego dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 0,4 g estru dwuetylowego kwasu 6-amino-4-keto- -10Hpropylo-4H^pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksy- lowego-2,8 i wkrapla podczas mieszania do zawiesi¬ ny 50% zawiesiny 0,53 g wodorku sodu przemytego 50 suchym eterem w 10 ml suchego dwumetyloforma¬ midu w atmosferze suchego azotu. Po okolo 30 mi¬ nutach w temperaturze pokojowej zaczyna pojawiac sie czerwony kolor, wkrapla 0,23 ml jodometanu i mieszanie kontynuje w temperaturze pokojowej 53 w czasie dalszych pieciu godzin. Nastepnie calosc wlewa sie do wody i ekstrahuje chloroformem.Ekstrakty organiczne laczy sie, suszy nad siarcza¬ nem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym cis< nieniem i uzyskana substancje oleista poddaje sie 60 chromatografowaniu na tlenku glinu. Otrzymuje sie z etanolu 0,11 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 235—237°C.Przyklad XXXVIII. Ester etylowy kwasu 6-chloro-8-metoksykarbonylo-4-keto-ll0-propylo-4H- 65 -pirano[3.,2-g]chinolinokarboksylowego-2130 Ml 25 26 W 10 ml acetonu zawierajacego 0,2 ml wody oraz 0,1 ml jodku metylu miesza sie 0,030 g estru etylo¬ wego kwasu 6-chloro-8-metoksykarbonylo-10-pro- pylo-4^oketo-4H-pirano-[3,2-g]chinolinokarboksy- lowego-2 w temperaturze pokojowej w czasie 2 dni.Po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie substancje stala barwy plowozóltej, z której po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie 0,015 g zwiaz¬ ku tytulowego o temperaturze topnienia 176^179°C.Przyklad XXXIX. Ester dwuetylowy kwasu 4-keto-10Hpropylo-4H-pirano[3,2-g]chinolinodwu- karboksylowego-2,8 W 200 ml etanolu rozpuszcza sie 2,85 g estru ety¬ lowego kwasu 6-etylotio-4-ketb-10-propylo-4H-pira- no[3,2^g]-chinolinodwukarboksylowego-2,8 i dodaje ostroznie 30 g niklu Raney'a przemytego etanolem.Mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w czasie 1 1/2 godziny, usuwa katali¬ zator przez saczenie i zateza. Po ochlodzeniu otrzy¬ muje sie 1,76 g zwiazku tytulowego o temperaturze 168i—171°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hetero¬ cyklicznych o wzorze 1, w którym przylegla para sposród podstawników R5, Re, R7 i R8 tworzy piers¬ cien —CZC{Gi) = (G2)—Z—; R4, R, i pozostale spos¬ ród podstawników R5, R6, R7 i Rs maja znaczenia takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy lub alkenylowy, grupe —NOz, —NRiR2, —OR,, —S(0)nR3 lub rodnik alki¬ lowy podstawiony grupa wodorotlenowa, aminowa lub alkoksylowa lub karbonylowym atomem tlenu; n oznacza liczbe 0, 1 lub 2; Ri i R2 maja znaczenia takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe —CONHR,, rodnik fenylowy lub fenylowy podstawiony rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca lub Ri i R2 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza 5— lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny; R« oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, alkenylowy lub fenylowy; jeden sposród symboli Gx i G2 oznacza atom wodoru, a pozostaly oznacza podstawnik E; podstawnik E oznacza grupe —COOH, symbole Z moga miec znaczenia takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom tlenu lub siarki; jeden lub dwa sposród symboli a, b, c i d oznaczaja atom azotu, a pozostale oznaczaja atomy wegla; R9 nie ma zadnego znacze¬ nia, gdy» dwa sposród symboli a, b, c i d oznaczaja atomy azotu; gdy (a) a, b i c oznaczaja atomy wegla, a d oznacza atom azotu; (b) E oznacza gru¬ pe polozona w stosunku orto do atomu azotu; (c) R» oznacza atom wodoru; (d) Gi oznacza atom wodoru, a G2 oznacza podstawnik E; czaja atom wodoru lub chlorowca, grupe wodoro¬ tlenowa, rodnik alkilowy lub alkenylowy lub grupe akoksylowa lub —NRiR2, a kazdy sposród symboli Z oznacza atom tlenu, to R4 nie oznacza grupy —OH w polozeniu para w stosunku do atomu azotu; oraz dopuszczalnych w farmacji pochodnych tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w ktfó- rym R#a, R#a, R7a i R8a maja to samo znaczenie co wyzej okreslone R$, R«, R7 i R8, przy czym przyleg¬ la para sposród podstawników Rs, R«a, R7a i R©a moze tworzyc lancuch o wzorze —CZC(Ji) = C/ /J2Z—; jeden sposród symboli Ji i J2 oznacza atom wodoru, a ipozostaly oznacza grupe Di; jeden lub 5 oba symbole D i Di oznaczaja grupe ulegajaca hydrolizie do grupy —COOH, a pozostaly moze oznaczac grupe — COOH; znaczenia syboli a, b, c, d, R4, R« i Z oraz ograniczenie maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie wybiórczej hydrolizie i je¬ zeli to jest konieczne lub pozadane, przeprowadza zwiazek o wzorze 1 i w dopuszczalna w formacji pochodna lub odwrotnie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Ri, R2, R$, R4, R5, R«, R7, Rs i R* zawie¬ raja atomy wegla w ilosci najwyzej 8, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, hydro¬ lizie podddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R«, R4, Rsa, R«a, R7a, R8a i R« zawieraja atomy we^la w ilosci najwyzej 8. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym lancuch —CZC(Gi) = dG^—Z— jest przylaczony w polozeniach R« i R7 z tym, ze przy¬ laczona w polozeniu R7 jesl? czesc —Z—, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, hydro¬ lizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rea i R7a tworza lancuch o wzorze —CZC(Ji) = C/J2Z—. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym lancuch n—CZC(Gi) = C{G2)—Z— stano¬ wi grupe —COOH = C(COOH)—O—, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, hydro¬ lizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R«a i R7a tworza lancuch o wzorze —CZC(Ji) = C/ /J2Z—. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R5a oznacza atom wodoru, R8 oznacza rodnik metylowy, a pozostale symbole maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym grupa E jest przylegla do jednego z ato¬ mów N, a pozostale symbole maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa D jest przylegla do jednego z atomów N. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R4 jest w polozeniu para do pojedynczego ato¬ mu N, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6-chlorowco-4- -keto-10-propyilo-4H-.pirano(3,2-g)-chinolinodwukar- boksylowego-2,8, hydrolizie poddaje sie ester kwasu 6-chlorowco-8-metoksykarbonylo-4-keto-10-propy- lo-4H-pirano(3,2-g)chinolinokarboksylowego-2 i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6-ewentualnie podstawionego alkilo-4nketo-10-propylo-4H-pirano- -(3,2-g)chinolinokarboksylowego-2,8 hydrolizie pod- !5 20 25 30 35 40 45 50 55 63130 691 27 28 daje sie ester kwasu 6-ewentualnie podstawionego -pirano(3,2-g)chinolinokarboksylowego-2 i ewentual alkilo-8jmetoksykarbonylo-4-keto-10-'propylo-4H- nie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól.Ro WZÓR 1 R5a Ra RQa WZÓR 2 ZGK 1761/1131/5 — 85 egi.Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hetero¬ cyklicznych o wzorze 1, w którym przylegla para sposród podstawników R5, Re, R7 i R8 tworzy piers¬ cien —CZC{Gi) = (G2)—Z—; R4, R, i pozostale spos¬ ród podstawników R5, R6, R7 i Rs maja znaczenia takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy lub alkenylowy, grupe —NOz, —NRiR2, —OR,, —S(0)nR3 lub rodnik alki¬ lowy podstawiony grupa wodorotlenowa, aminowa lub alkoksylowa lub karbonylowym atomem tlenu; n oznacza liczbe 0, 1 lub 2; Ri i R2 maja znaczenia takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe —CONHR,, rodnik fenylowy lub fenylowy podstawiony rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca lub Ri i R2 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza 5— lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny; R« oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, alkenylowy lub fenylowy; jeden sposród symboli Gx i G2 oznacza atom wodoru, a pozostaly oznacza podstawnik E; podstawnik E oznacza grupe —COOH, symbole Z moga miec znaczenia takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom tlenu lub siarki; jeden lub dwa sposród symboli a, b, c i d oznaczaja atom azotu, a pozostale oznaczaja atomy wegla; R9 nie ma zadnego znacze¬ nia, gdy» dwa sposród symboli a, b, c i d oznaczaja atomy azotu; gdy (a) a, b i c oznaczaja atomy wegla, a d oznacza atom azotu; (b) E oznacza gru¬ pe polozona w stosunku orto do atomu azotu; (c) R» oznacza atom wodoru; (d) Gi oznacza atom wodoru, a G2 oznacza podstawnik E; czaja atom wodoru lub chlorowca, grupe wodoro¬ tlenowa, rodnik alkilowy lub alkenylowy lub grupe akoksylowa lub —NRiR2, a kazdy sposród symboli Z oznacza atom tlenu, to R4 nie oznacza grupy —OH w polozeniu para w stosunku do atomu azotu; oraz dopuszczalnych w farmacji pochodnych tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w ktfó- rym R#a, R#a, R7a i R8a maja to samo znaczenie co wyzej okreslone R$, R«, R7 i R8, przy czym przyleg¬ la para sposród podstawników Rs, R«a, R7a i R©a moze tworzyc lancuch o wzorze —CZC(Ji) = C/ /J2Z—; jeden sposród symboli Ji i J2 oznacza atom wodoru, a ipozostaly oznacza grupe Di; jeden lub 5 oba symbole D i Di oznaczaja grupe ulegajaca hydrolizie do grupy —COOH, a pozostaly moze oznaczac grupe — COOH; znaczenia syboli a, b, c, d, R4, R« i Z oraz ograniczenie maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie wybiórczej hydrolizie i je¬ zeli to jest konieczne lub pozadane, przeprowadza zwiazek o wzorze 1 i w dopuszczalna w formacji pochodna lub odwrotnie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Ri, R2, R$, R4, R5, R«, R7, Rs i R* zawie¬ raja atomy wegla w ilosci najwyzej 8, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, hydro¬ lizie podddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R«, R4, Rsa, R«a, R7a, R8a i R« zawieraja atomy we^la w ilosci najwyzej 8.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym lancuch —CZC(Gi) = dG^—Z— jest przylaczony w polozeniach R« i R7 z tym, ze przy¬ laczona w polozeniu R7 jesl? czesc —Z—, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, hydro¬ lizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rea i R7a tworza lancuch o wzorze —CZC(Ji) = C/J2Z—.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym lancuch n—CZC(Gi) = C{G2)—Z— stano¬ wi grupe —COOH = C(COOH)—O—, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, hydro¬ lizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R«a i R7a tworza lancuch o wzorze —CZC(Ji) = C/ /J2Z—.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R5a oznacza atom wodoru, R8 oznacza rodnik metylowy, a pozostale symbole maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym grupa E jest przylegla do jednego z ato¬ mów N, a pozostale symbole maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa D jest przylegla do jednego z atomów N.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R4 jest w polozeniu para do pojedynczego ato¬ mu N, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6-chlorowco-4- -keto-10-propyilo-4H-.pirano(3,2-g)-chinolinodwukar- boksylowego-2,8, hydrolizie poddaje sie ester kwasu 6-chlorowco-8-metoksykarbonylo-4-keto-10-propy- lo-4H-pirano(3,2-g)chinolinokarboksylowego-2 i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6-ewentualnie podstawionego alkilo-4nketo-10-propylo-4H-pirano- -(3,2-g)chinolinokarboksylowego-2,8 hydrolizie pod- !5 20 25 30 35 40 45 50 55 63130 691 27 28 daje sie ester kwasu 6-ewentualnie podstawionego -pirano(3,2-g)chinolinokarboksylowego-2 i ewentual alkilo-8jmetoksykarbonylo-4-keto-10-'propylo-4H- nie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól. Ro WZÓR 1 R5a Ra RQa WZÓR 2 ZGK 1761/1131/5 — 85 egi. Cena 100 zl PL PL PL PL PL