FI74964B - Pyranokinolinonmellanprodukt. - Google Patents

Description

1 74964

Pyranokinolinonivälituote - Pyranokinolinonmellanprodukt Tämän keksinnön kohteena on pyranokinolinonijohdos, joka on käyttökelpoinen valmistettaessa farmakologisesti arvokkaita pyranokinolinonijohdoksia.

Tällä uudella johdoksella on kaava I

l5 1 rrx i1» R? i y- e R8 Rg jossa vierekkäinen pari ryhmistä R5, Rg, R7 ja Rg muodostaa ketjun -COCH=C(Ei)-0- ja loput ryhmistä R5, Rg, R7 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyä, hydroksia, Ci_g alkyyliä, halogeenia, C2-g alkenyyliä, Ci_g alkoksi tai ryhmää -NH2, Rg on vety tai C]__g alkyyli, toinen tai molemmat ryhmistä E ja Ei tarkoittavat COOH-ryhmäksi hydrolysoituvaa ryhmää, ja toinen COOH-ryhmää.

Keksintö koskee myös kaavan I mukaisen johdoksen alkali-metallisuolaa.

Kaavan I mukaisesta yhdisteestä voidaan helposti valmistaa farmakologisesti arvokkaita uusia pyranokinolinonijohdannaisia, joiden kaava vastaa edellä esitettyä kaavaa I, mutta jossa E ja Ei molemmat tarkoittavat COOH-ryhmää. Kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä voidaan hydrolysoida -COOH-ryhmäksi. Hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella tekniikalla, esimerkiksi lievästi emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä natriumkarbonaattia, natriumhydroksidia, 2 74964 natriumbikarbonaattia tai happamissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä vesipitoisen dioksaanin ja suolahapon seosta tai bromivetyä etikkahapossa. Hydrolyysi voidaan suorittaa lämpötilassa noin 25 - 120°C riippuen käytetyistä yhdisteistä.

Kaavan I mukainen pyranokinolinonijohdos voidaan esimerkiksi valmistaa saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste

Rc (IX) R? NHRg R8 jossa Rg, R5, Rg, R7 ja Re tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa E - C s C - E (X) jossa E on esteriryhmä, kaavojen XI ja XII mukaisten yhdisteiden seokseksi "ώ i "Άχ

Rv/k^^XKi /\E R7 N/ksE (XU)

Rg Rg Rg U

jossa Rg, E, R5, Rg, R7 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan XI ja XII mukaiset yhdisteet syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.

3 74964

Kaavan I mukaisten yhdisteiden sopivia suoloja ovat alkali-metallisuolat, esimerkiksi natrium-, kalium- ja litiumsuolat.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä valmistetut uudet yhdisteet, joiden kaava vastaa kaavaa I mutta jossa sekä E että E^ tarkoittavat COOH-ryhmää, ovat hyödyllisiä, koska niillä on farmakologinen aktiivisuus; erityisesti ne ovat tähdellisiä, koska ne inhiboivat farmakologisten väliteaineiden vapautumista ja/tai vaikutusta, mikä on seuraus tietyn tyyppisen vasta-aineen ja spesifisen antigeenin _in vivo yhtymisestä, esimerkiksi reagiinisen vasta-aineen yhtymisestä spesifisen antigeenin kanssa (kts. englantilaisen patenttijulkaisun 1,292,601 esimerkki 27). Yhdisteiden on havaittu myös vaikuttavan refleksiivisiin reaktioteihin, jotka liittyvät keuhkon toimintaan. Yhdisteet inhiboivat ihmisissä sellaisia sekä subjektiivisia että objektiivisia muutoksia, jotka johtuvat siitä, että herkistyneet henkilöt ovat hengittäneet spesifistä antigeeniä. Siten yhdisteet sopivat rever-siibelin ilmatiehyttukoksen hoitoon ja/tai liiallisen limanerityksen estämiseen. Yhdisteet sopivat siten allergeenisen astman, nk. "sisäsyntyisen" astman (jossa mitään herkkyyttä sisäsyntyiselle antigeenille ei voida osoittaa) hoitoon, bronkiittisen, yskän ja nasaalisten tai bronkiaalisten esteiden, joihin liittyy tavallinen kylmettyminen, hoitoon. Yhdisteet voivat olla myös hyödyllisiä hoidettaessa muita tiloja, jotka johtuvat antigeeni-vasta-ainereaktioista tai liiallisesta erittymisestä limakalvoissa tai jotka liittyvät tiettyyn tautiin, esimerkiksi heinäkuumeeseen; tiettyihin silmäsairauksiin, esimerkiksi tragomaan; ravitsemusallergiaan, esimerkiksi urticariaan tai atooppiseen ekseemaan; ja gastro-intestinaalisiin tiloihin, esimerkiksi gastrointestinaaliseen allergiaan, esityisesti lapsissa, esimerkiksi maitoallergiaa tai haavautuvaan paksusuolen tulehdukseen.

74964 4

Keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksyyli happo_________ (a) 4-asetamido-2-allyylioksiasetfenoni 4-asetamido-2-hydroksiasetofenonia (19,3 g), allyylibromidia (12,1 ml) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (21,5 g) sekoitettiin kuivassa dimetyyliformamidissa (250 ml) huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen orgaaninen liuos pestiin hyvin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Aliotsakkeen tuotetta saatiin nahanvärisenä värillisenä kiinteänä aineena (20,5 g). Tuotteen rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(b) 4-asetamido-3-allyyli-2-hydroksiasetofenoni

Edellä olevaa allyylieetteriä (18,4 g) kuumennettiin 4 tuntia 200 - 210°C:ssa. Ruskeana kiinteänä aineena saatiin 17,1 g termisesti muuntunutta aliotsakkeen tuotetta. Rakenne vahvistettiin jälleen NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(c) 4-asetamido-2-hydroksi-3-propyyli-asetofenoni

Vaiheen (b) tuotetta (17 g) liuotettiin jääetikkaan ja hydrat-tiin Adams-katalyytin läsnäollessa, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla piimaa-suodattimen läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 13,0 g melkein väritöntä kiinteätä ainetta. NMR- ja massa-spektrit vahvistavat tuotteen rakenteen.

5 74964 (d) Etyyli 7-asetamido-4-okso-8-propyyli-4H-l-bentsopyraani- 2-karboksylaatti_______

Dietyylioksalaatin (19,3 g; 17,9 ml) ja edellä saatua vaiheen (c) tuotetta (12,4 g) kuivassa etanolissa (100 ml) seosta lisättiin natriumetoksidin sekoitettuun liuokseen etanolissa (valmistettu liuottamalla natriumia (6,1 g) kuivaan etanoliin (200 ml)). Reaktioseosta refluksoitiin 3 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen laimeaan suolahappoon ja kloroformiin. Kloroformi-kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeaa kiinteätä ainetta, joka liuotettiin etanoliin (300 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (3 ml), ja koko seosta refluksoitiin 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin, joka pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 10 g tahmeaa kiinteää ainetta, jonka massa- ja NMR-spektrit vastasivat odotetun tuotteen spektrejä.

(e) Etyyli 7-amino-4-okso-8-propyyli-4H-l-bentsopyraani-2- karboksylaatti_

Vaiheen (d) amidin (10 g) liuosta etanolissa (300 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (5 ml), refluksoitiin 8 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeaa puolikiinteää ainetta. Tämä käsiteltiin kromatograafisesti silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena eetteriä, jolloin saatiin 4,8 g haluttua tuotetta, jonka rakenne vahvistettiin massa- ja NMR-spektrien avulla; sp. 84 - 87°C.

6 74964 (f) 8-etoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-4,6-diokso-10- propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini_

Vaiheen (e) aminobentsopyraania (2,0 g) ja dimetyyliasety-leenidikarboksylaattia (1,24 g; 1,01 ml) refluksoitiin 26 tuntia etanolissa (30 ml). Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een ja liukenematon kellanruskea kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g tuotetta, joka oli maleiini- ja fumaariestereiden seosta saatuja Michael-addi-tioimalia amiinia asetyleeniin.

Tätä estereiden seosta (2,0 g) käsiteltiin polyfosforihapolla (30 ml) ja kuumennettiin 20 minuuttia höyryhauteella samalla sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin sen jälkeen jäihin ja sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 1,6 g keltaisenoranssia kiinteätä ainetta. Kun tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, saatiin haluttua tuotetta untuvaisina, oranssinvärisinä neulasina, sp. 187 - 188°C.

Analyysi tulos: C 62,0 %; H 5,1%; N 3,7% c20H19NO7 laskettu: C 62,3 %; H 4,9 %; N 3,6 % (g) 4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini-2,8- dikarboksyylihappo__________

Edellä olevaa bis-esteriä (2,5 g) refluksoitiin natriumbikarbonaatin kanssa (1,64 g) etanolissa (100 ml) ja vedessä (50 ml) puolitoista tuntia. Koko seos kaadettiin veteen ja tehtiin happameksi, jolloin saostui gelatiinimaista kiinteätä ainetta. Tämä otettiin talteen suodattamalla, refluksoitiin etanolin 7 74964 kanssa ja tuote erotettiin sentrifugoimalla (1,4 g), sp. 303 - 304°C. Tuotteen rakenne vahvistettiin massa- ja NMR-spektroskopian avulla.

Esimerkki 2 4,6-diokso-l-etyyli-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-gIkinoliini- 2,8-dikarboksyylihappo_ (a) 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-2-allyylioksiasetofenoni 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-2-hydroksiasetofenonia (92,6 g), allyylibromidia (51 ml) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (90,4 g) sekoitettiin 17 tuntia kuivassa dimetyyliformamidissa (500 ml). Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin eetterillä. Orgaaninen liuos pestiin sen jälkeen hyvin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.

Tuote saatiin öljynä (102,5 g). Tuotteen rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(b) 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-propyyli-2-hydroksiaseto- fenoni_

Vaiheen (a) allyylieetteriä (100,5 g) refluksoitiin 3 tuntia dietyylianiliinissa (300 ml). Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin eetteriin, jälkimmäinen pestiin laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen liuos uutettiin natriumhydroksidin 10-prosenttisella liuoksella, joka sen jälkeen tehtiin happa-meksi. Saostunut tuote uutettiin eetterillä, joka kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Saatu eetteriliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kellanruskeaa öljyä (78,7 g). Tämä öljy oli 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-allyyli-2-hydroksiasetofenonin ja 6-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-allyyli-2-hydroksiasetofenonin seos.

8 74964 Tämä seos liuotettiin etanoliin (500 ml) ja jääetikkaan (20 ml) ja hydrattiin Adams-katalyytin läsnäollessa, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin niin, että jäljelle jäi 79,9 g ruskeaa öljyä. Tämä ruskea öljy oli seos ja erotettiin suur-paineisella nestekromatografiällä käyttämällä liuottimena eetteri/petrolieetteriä (1:1), jolloin saatiin 42,2 g ali-otsakkeen yhdistettä ja 23,8 g 6-(N-asetyyli-N-etyyli)amino- 3- propyyli-2-hydroksiasetofenonia.

(c) 4-N-etyyliamino-3-propyyli-2-hydroksiasetofenoni 4- (N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-propyyli-2-hydroksiasetofenonia (44 g) refluksoitiin 48-prosenttisessa bromivedyssä jääetikassa (100 ml), jääetikassa (500 ml) ja vedessä (20 ml) 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen uudelleen vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi punaisena öljynä aliotsakkeen yhdistettä (34 g). Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(d) Metyyli 6-asetyyli-l-etyyli-7-hydroksi-4-okso-8-propyyli- 4H-kinoliini-2-karboksylaatti_

Vaiheen (c) amiini-tuotetta (17 g) ja dimetasetyleenidikar-boksylaattia (11, 3ml) refluksoitiin 17 tuntia etanolissa (300 ml). Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi tummanpunaista öljyä. Tämä öljy kromato-grafoitiin silikageelipylvässä käyttämällä eetteri/petrolieetteriä (1:1) eluointiaineena, jolloin saatiin 19,1 g dimetyyli 1-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenyyli)-N-etyyliamino-maleaattia, sp. 83 - 87°C.

9 74964

Maleiinihappoesteriä (5 g) kuumennettiin ja sekoitettiin poly-fosforihapossa (100 ml) höyryhauteella 10 minuuttia. Reaktio-seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen liuos erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Tämä tuote puhdistettiin korkeapaineisella nestekromatografiällä, jolloin saatiin 2,6 g aliotsakkeen yhdistettä, sp. 121 - 123°C.

Analyysi tulos: C 65,5%; H 6,6 %; N 4,2 % c18h21no5 laskettu: C 65,3 %; H 6,34 %; N 4,23 %

Metyyli 6-asetyyli-l-etyyli-5-hydroksi-4-okso-4H-kinoliini- 2-karboksylaattia saatiin puhdistusvaiheesta vaaleankeltaisena kiinteänä massana (100 mg).

(e) Dietyyli 4,6-diokso-l-etyyli-10-propyyli-4H,6H-pyrano-[3,2-q]kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_

Vaiheen (d) hydroksi-ketonituotetta ja dietyylioksalaattia (3,3 ml) kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) lisättiin eetterillä pestyyn 50-prosenttiseen natriumhydridiin (0,581 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sen jälkeen veteen, tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka sen jälkeen pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin etanoliin (100 ml) ja lisättiin väkevää suolahappoa (muutama pisara). Liuosta refluksoitiin puoli tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin öljyksi, joka tehtiin kiinteäksi 10 74964 jauhamalla 40 - 60-asteisen petrolieetterin (1,2 g) kanssa. Yhdisteen rakenne vahvistettiin NMR-spektroskopian avulla.

(f) 4,6-diokso-l-etyyli-10-propyyli-4H,6H-pyranoI3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_

Edellä mainittua bis-esteriä (1,0 g) ja natriumkarbonaattia (0,787 g) etanolissa (85 ml) ja vedessä (32 ml) refluksoitiin 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin happameksi ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Tuote puhdistettiin jauhamalla kiehuvan etanolin kanssa ja sen jälkeen kaksi kertaa kiehuvan asetonin kanssa. Kunkin jauhamisen jälkeen seos sentrifugoitiin ja päälle jäänyt liuos erotettiin dekantoimalla. Jäljelle jäänyt kiinteä aines kuivattiin, jolloin saatiin 0,547 g haluttua di-happoa keltaisena jauheena, sp. 298 - 300°C, hajoaa.

Analyysi tulos: C 61,3%; H 5,0 %; N 3,6 % C19H17NO7 laskettu: C 61,5 %; H 4,6 %; N 3,79 %

Esimerkki 3

Seuraavat lopputuoteyhdisteet voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä: (i) 5-etyyli-4,8-diokso-10-propyyli-4H,8H-pyrano[2,3—h]— kinoliini-2,6-dikarboksyylihappo (ii) 4,10-diokso-4H,10H-pyrano[2,3-f]kinoliini-2,8- dikarboksyylihappo (iii) 10-bromi-4,6-diokso-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo (iv) 5-hydroksi-4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2—g]— kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo (v) 4,9-diokso-4H,10H-pyrano[2,3-g]kinoliini-2,7-dikarbok-syylihappo.

Claims (2)

11 74 9 6 4

1. Pyranokinolinonivälituote, jolla on kaava I R5 ° (yu (I) R7 νΛ e R8 Rg jossa vierekkäinen pari ryhmistä Rs, Rg, R7 ja Rg muodostaa ketjun -COCH=C(Ei)-0- ja loput ryhmistä R5, Rg, R7 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyä, hydroksia, Ci_g alkyyliä, halogeenia, C2-6 alkenyyliä, C^_g alkoksia tai ryhmää -NH2, Rg on vety tai Ci_g alkyyli, toinen tai molemmat ryhmistä E ja Εχ tarkoittavat COOH-ryhmäksi hydrolysoituvaa ryhmää, ja toinen COOH-ryhmää, tai sen alkalimetallisuola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen pyranokinolinonivälituote, tunnettu siitä, että se on 4,6-diokso-l-etyyli-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g Jkinoliini-2,8-dikarboksyylihapon Ci_g alkyyliesteri.