NO161067B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)-kinoliner og (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)(1,8)naftyridiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)-kinoliner og (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)(1,8)naftyridiner. Download PDF

Info

Publication number
NO161067B
NO161067B NO841156A NO841156A NO161067B NO 161067 B NO161067 B NO 161067B NO 841156 A NO841156 A NO 841156A NO 841156 A NO841156 A NO 841156A NO 161067 B NO161067 B NO 161067B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrazol
mixture
solution
quinoline
filtration
Prior art date
Application number
NO841156A
Other languages
English (en)
Other versions
NO841156L (no
NO161067C (no
Inventor
Terry L Wright
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO841156L publication Critical patent/NO841156L/no
Publication of NO161067B publication Critical patent/NO161067B/no
Publication of NO161067C publication Critical patent/NO161067C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en gruppe av forbindelser inneholdende to tetrazolringer hvor én av tetrazolringene er kondensert i et tricyklisk system, og den andre er en substituent på dette ringsystem Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori Tet er den divalente tetrazolgruppe av formel
som er bundet til ringsystemet under dannelse av den ene eller andre isomere form, A er -CH= eller -N=; n er 0; 1 eller 2; X er en substituent i 7-stilling når n er 1, eller i 7- og 8-stilling når n er 2, idet X er H, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer, halogen, methylmercapto eller methylsulfonyl, forutsatt at når X er methylmercapto eller methylsulfonyl, skal n være lik 1,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ekvivalent med de ovenfor angitte tetrazoler for oppfinnelsens formål er de farmasøytisk akseptable salter og også hydratene av forbindelsene og deres salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her innbefatter ikke-toksiske kationiske salter slik som alkalimetallsaltene, f.eks. natrium og kalium, jordalkalimetallsalter slik som calcium, magnesium eller barium, salter med ammoniakk, og salter med organiske baser, f.eks. aminer slik som triethyl-amin, n-propylamin, tri-n-butylamin, tromethamin, triethanolamin og N-methylglucamin. Selv om de angitte salter kan betraktes som ekvivalente med tetrazolene når det gjelder de farmakologiske virkninger, har visse av disse salter den ytterligere fordel at de har bedre fysikalske egenskaper. Således gir de eksempelvis faste former som kan håndteres mer enkelt enn tetrazolet i seg selv.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en halocyanoforbindelse av formel
hvor -CN er bundet til 4^ eller 5-stillingen, n, A og X er som ovenfor angitt og Z er -N=C(Hal)-, hvori Hal er klor eller brom; omsettes med natrijumazid og ammoniumklorid i et inert løsningsmiddel, og eventuelt etterfulgt av omsetning med en egnet base under dannelse av det ønskede salt. Selv om klorcyanidet er foretrukket i den ovenfor angitte prosedyre, kan det tilsvarende bromcyanid også anvendes.
Hvor utgangsmaterialet er et 2-klor-3-cyanokinolin, kan dette fremstilles ved å starte fra et egnet substituert acetanilid. Dette oppvarmes med fosforylklorid og dimethylformamid under dannelse av det tilsvarende 2-klor-3-kinolin-carboxyaldehyd. Fremgangsmåten er diskutert i detalj av Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1981, 1520. Klorkinolincarboxyaldehydet omsettes deretter med hydroxylamin-hydroklorid, maursyre og natriumforraiat under oppvarming, under dannelse av det tilsvarende 3-cyano-2(1H)-kinolinon. Dette oppvarmes deretter med et overskudd av fosforylklorid under dannelse: av det ønskede 2-klor-3-cyanokinolin.
Alternativt er det mulig å oppnå det ønskede 2-klor-3-cyanokinolin direkte fra et egnet acetanilid. Acetanilidet oppvarmes med dimethylformamid og fosforoxyklorid, og etter at den første reaksjon er fullført, tilsettes hydroxylamin (hydroklorid) til reaksjonsblandingen og det tidligere angitte produkt isoleres. Således finner det sted en cyklisering til et kinolin og et cyano-substituert produkt erholdes.
Selv om alle hovedreaktantene er de samme, avviker denne prosedyre for fremstilling av cyanoforbindelsene fra denne tidligere beskrevne ved at reaksjonen ikke utføres trinn-vis med isolering av produkt etter hvert trinn av prosedyren. Med denne forskjell i prosedyrer er de aktuelle serier av reaktanter involvert i de to prosedyrer ikke identiske.
Med acetanilid som utgangsmaterialet gir reaksjonen med dimethylformamid og fosforylklorid det cykliserte kinolin med en løsning med en 3-iminium [-CH=N ^]-substituent. Dette iminium (salt) kan anvendes som sådant i løsningen uten å ty til isolering, hvori iminiumet forandres til det tilsvarende (kinolin)-3-carboxaldehyd. I den trinnvise prosedyre omsettes carboxaldehydet med hydroxylamin under dannelse av oximet som deretter dehydratiseres til nitrilet, men under dette reak-sjonsforløp i den her betraktede kinolinprosedyre hydrolyseres 2-klor-substituenten til et keton, og et ytterligere separat trinn er nødvendig for å komme tilbake til 2-klor-substitusjo-nen. I éntrinnsprosedyren kan derimot iminiumsaltet betraktes som en aldehydekvivalent og dette reagerer direkte med hydroxylamin under dannelse av oximet. Da et overskudd av dehydratiseringsmiddel imidlertid er tilstede (fosforylklorid) dehydratiseres oximet umiddelbart til nitrilet uten å påvirke 2-kloratomet. Selv om prosedyren er beskrevet for en aldehyd-ekvivalent (iminiumsalt) er det mulig å utføre samme prosess også på aldehyder. Det vil si omsetning av et aldehyd med fosforoxyklorid og hydroxylamin som også gir et nitril direkte.
Den ovenfor angitte metode kan generaliseres til en prosess for generell omdannelse av et aldehyd eller en alde-hydekvi valent (slik som et iminiumsalt) til det tilsvarende nitril ved omsetning med hydroxylamin og fosforylklorid. Den her beskrevne prosess kan ytterligere generaliseres til å innbefatte det umiddelbart foregående trinn for dannelse av et aldehyd eller aldehyd-ekvivalent som erholdt i syntesen av iminium-mellomproduktene anvendt i den foreliggende søknad, eller aldehyder som erholdt fra en aromatisk forbindelse ved en Vilsmeier-type reaksjon.
Tetrazolene omdannes til de tilsvarende farmasøytisk akseptable .salter ved omsetning av disse med en hovedsakelig ekvimolar mengde av den egnede base i en vandig løsning eller i et egnet organisk løsningsmiddel slik som methanol eller ethanol. Saltene gjenvinnes ved standard metoder slik som filtrering hvis de er uløselige i det opprinnelige medium, eller hvis de er løselige i dette medium, utfelles saltet ved fordampning av løsningsmidlet eller ved tilsetning.av et ikke-løsningsmiddel for saltet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviser antiallergisk aktivitet. Således er de anvendbare ved behandling av tilstander hvori antigen-antistoff-reaksjoner er ansvarlige for sykdommer, og i særdeleshet ved behandling av allergiske sykdommer slik som ytre astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatitis og øvre respirasjonstilstahder slik som allergisk rhinitis.
Den antiallergiske aktivitet av forbindelsene demonstreres ved den IgE formidlede, passive, cutane anafylaksetest (PCA) på rotter. Denne test er generelt akseptert som en av de beste dyremodeller for kvalitativ bestemmelse av antiallergisk aktivitet. Dinatriumkromo-glycat er aktivt ved denne test når det administreres intraperitonealt, men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger:
PCA testmetode
1. Antisera - forskjellige standard-metoder beskrevet i lit-teraturen ble anvendt for fremstilling av reaginisk antisera overfor ovalbumin i enten Hooded Lister eller Brown
Norway voksne rotter.
2. Dyr - voksne Sprague-Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunn-rotter ble anvendt som antisera-recipienter i testen. Dyrene fikk akklimatisere seg i 5 - 14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - recipient-rotter ble passivt sensibilisert ved intradermal injeksjon av 100 mikroliter av to fortynninger av antiserum (én injeksjon på hver side av ryggen). Sensibilisering fant sted 48 - 72 timer før
antigen utfordring.
4. Administrering av testforbindelse - fire til seks dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i en egnet bærerløsning og ble administrert intraperitonealt til 6 0 mg/kg 5 minutter før utfordring eller peritonealt til 100 mg/kg 5 - 240 minutter før utfordring. 5. Antigen utfordring og reaksjonsvurdering - Ovalbumin (0,1 - 1,0 mg i en 0,5 % løsning av Evan's blått farve-stoff) i saltvann ble gitt til hver rotte ved intravenøs administrering. 30 minutter senere ble deresulterende PCA-reaksjoner målt med hensyn til midlere diameter og farveintensitet fra den reflekterte overflate av huden. Aktiviteten av testforbindelsen er uttrykt som prosent inhibering basert på kontrollreaksjoner.
Når forbindelsene ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre, var de aktive både intraperionealt og oralt.
I tillegg til aktiviteten i PCA-testen som ovenfor beskrevet, inhiberer forbindelsene også
frigivelsen av histamin i den passive peritoneale anafylaksetest (PPA) på rotter. Denne metode kan kort beskrives som følger:
PPA testmetode
1. Antisera - reaginisk antistoff overfor ovalbumin for denne test ble fremstilt i voksne ^^ 2F1 nannmus • 2. Dyr-voksne Sprague Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antistoff-recipienter. Dyrene fikk akklimatisere seg i 5 - 14 dager med mat og vann ad
lib.
2. Sensibilisering - recipient-rotter ble sensibilisert intraperitonealt med 2 ml av en egnet saltvannfortynning av muse anti-ovalbumin antiserum bestemt fra tidligere forsøk. Sensibilisering fant sted 2 timer før antigen utfordring. 4. Administrering av testforbindelse - fem til 10 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelser ble homogenisert i saltvann med en ekvivalent natrium-bicarbonat for å bevirke oppløseliggjøring om nødvendig, og ble administrert intraperitonealt til 60 yg, 30 sekun-der før antigen utfordring eller peritonealt 5-60
før antigen utfordring.
5. Antigenutfordring og forsøksvurdering - 2 mg ovalbumin i
5 ml modifisert Tyrode's løsning ble administrert ved
intraperitoneal injeksjon, og dyrene ble avlivet 5 minutter senere. Peritoneale sjokkvæsker ble oppsamlet og klassifisert ved sentrifugering. Protein ble fjernet fra prøvene med perklorsyre-utfelling og etterfølgende sentrifugering. Prøvene ble deretter analysert for histamininn-hold ved automatisk fluorometrisk bestemmelse. Histamin-nivåer i peritoneale sjokkvæsker fra behandlede dyr ble deretter sammenlignet med de sjokkvæsker fra kontrolldyr. Legemiddeleffekten uttrykkes som prosent inhibering av histamin frigivelse.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. Mellomprodukter
Eksempel I
Til en blanding av 11880 ml fosforylklorid og
2500 g acetanilid ble tilsatt ved avkjøling og under omrøring i et isbad, 3380 g dimethylformamid med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 6 0° C. Tilsetningen tok ca. 4 5 minutter, ved hvilket tidspunkt kjølebadet ble fjernet og blandingen ble oppvarmet til 75° C i 22 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og overskudd av fosforylklorid ble fjernet ved rotas jonsfordampning. Den mørkebrune restolje ble deretter helt over i 32 liter vann under omrøring. Is ble tilsatt til den vandige blanding for å holde temperaturen under 50° C. Det mørkegule faste materiale som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og tørket i en luftsirkulasjonsovn ved 70° C under dannelse av 2-klor-3-kinolincarboxaldehyd som smelter ved 145 - 14 7° C.
Eksempel II
Til blandingen erholdt ved tilsetning av 210 g 4-(methylthio)acetanilid til 1246 g fosforylklorid ble tilsatt 254 g dimethylformamid i løpet av 30 minutter under omrøring. Reaksjonen var eksoterm og tilsetningshastigheten ble regulert slik at temperaturen ikke oversteg 75° C. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 75° C
i 2,5 timer. Blandingen ble deretter slukket i vann, og det gule bunnfall som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og ble tørket under dannelse av 2-klor-6-methylthio-3-kinolin-carboxaldehyd.
Når den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av 3,4-dimethoxyacetanilid, var det erholdte produkt 2-klor-6,7-dimethoxy-3-kinolincarboxaldehyd.
Eksempel III
En blanding ble skilt fra 6"liter 97 %-ig maursyre, 300 g hydroxylaminhydroklorid, 500 g natriumformiat og 700 g 2-klor-3-kinolincarboxaldehyd, og denne blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning (110° C). Den resulterende løsning ble deretter opprettholdt ved 110° C i 18 timer. Løsningen ble deretter avkjølt, og det faste materiale som omkrystalli-serte, ble fraskilt ved filtrering og ble deretter suksessivt vasket to ganger med vann, én gang med ethanol og én gang med methylenklorid under dannelse av 3-cyano-2(1H)-kindlin.
Eksempel IV
En blanding ble fremstilt fra 15 g 2-klor-6,7-di-raethyl-3-kinolincarboxaldehyd, 5,4 g hydroxylaminhydroklorid, 8,5 g natriumformiat og 155 ml 97 %-ig maursyre og denne blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 3 timer. Først ble blandingen en massiv gul pasta, men en homogen brun løsning ble deretter dannet. Ved slutten av den 3-timer lange tilbakeløpskokningsperiode ble blandingen igjen heterogen og den ble avkjølt og helt over i 30 0 ml vann. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 3-cyano-6,7-dimethyl-2(1H)-kinolin som smelter rundt 300° C. Det angitte produkt inneholdt 1/4 mole-kyl hydratvann.
Når den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av egnede utgångsmaterialer, ble følgende forbindelser etholdt:
3-cyano-6,7-dimethoxy-2(1H)-kinolinon (1/4 H20)
som smelter over 300° C.
3-cyano-6-methylthio-2(1H)-kinolinon (1/6 H20)
som smelter ved 287 - 288° C.
Eksempel V
Til en løsning av 10 ml 30 %-ig hydrogenperoxyd og
i
100 ml eddiksyre ble tilsatt 4,0 g 3-cyano-6-methylthio-2(1H)-kinolinon og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 timer. En homogen løsning ble først dannet, men under reaksjonsforløpet fremkom et lyst gult bunnfall. Blandingen ble avkjølt og det faste materiale ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 3-cyano-6-methylsulfonyl-2(1H)-kinolin som smelter over 310° C.
Eksempel VI
En blanding av 50 g 3-cyano-2(1H)-kinolinon og 250 ml fosforylklorid ble oppvarmet ved tilbakeløpskokning i 18 timer. Flyktig materiale ble fordampet fra blandingen under redusert trykk, og det resulterende residuum ble forsiktig tilsatt til vann. Det faste materiale som ble dannet ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under dannelse av et urent produkt. Dette ble oppløst i methylenklorid, og den resulterende løsning ble behandlet med silica-gel og ble filtrert under dannelse av en lys gul løsning. Hexan ble tilsatt til løsningen som deretter ble anbragt på
et dampbad til krystallisering fant sted. Det faste materiale ble deretter fraskilt ved filtrering under dannelse av 2-klor-3-cyanokinolin. Forbindelsen smelter ved ca. 16 3 - 164° C.
Eksempel VII
En blanding ble fremstilt fra 67,5 g 3-cyano-6,7-dimethyl-2(1H)-kinolinon og 340 ml fosforylklorid, og denne ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, overskudd av fosforylklorid ble fjernet ved vakuumfordampning og residuet ble forsiktig tilsatt til vann under kraftig omrøring. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og ble orakrystallisert fra methylenklorid under dannelse av 2-klor-3-cyano-6,7-dimethyl-kinolin som smelter ved 189 - 190° C.
Når den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser erholdt: 2-klor-3-cyano-6,7-dimethoxykinolin.
2-klor-3-cyano-6-(methylthio)kinolin som smelter ved 227 - 228° C.
2-klor-3-cyano-6-methylsulfonylkinolin som smelter ved 2 33 - 2 35° C.
Eksempel VIII
Til en blanding av 118 ral fosforylklorid og 25 g acetanilid ble tilsatt under avkjøling og under omrøring i et isbad, 41 g dimethylformamid ved en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 75° C. Etter at tilsetningen var full-ført, ble en varmelampe tilført og temperaturen ble opprettholdt ved 75° C i 20 timer. Oppvarmingen ble deretter stoppet og blandingen fikk avkjøles i noen få minutter, og temperaturen falt til 62° C. 14 g hydroxylaminhydroklorid ble tilsatt alt på én gang til den omrørte blanding. Etter 2-3 minutter startet en langsom eksoterm reaksjon, og blandingen begynte å koke med betydelig gassutvikling. Temperaturen steg langsomt frå 62° C til 77° C over en periode på 15 minutter. Ved dette tidspunkt hadde gassutviklingen praktisk talt stoppet. Blan-dingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur, og et om-fangsrikt gult fast materiale ble utfelt. Blandingen ble deretter slukket forsiktig ved tilsetning av 1000 ml vann under kraftig omrøring. Det faste materiale ble deretter fraskilt ved filtrering og ble oppløst i methylenklorid, og methylenkloridløsningen ble behandlet med benkull, ble filtrert, konsentrert og avkjølt. Filtrering ga deretter lysegule krystaller av 2-klor-3-cyanokinolin.
Eksempel IX
En blanding ble fremstilt fra 10 g 2-klor-3-kinolin-carboxaldehyd, 5,2 g hydroxylaminhydroklorid og 100 ml fosforylklorid og ble oppvarmet med en varmelampe. Blandingen var heterogen inntil temperaturen nådde 90° C, og det var ingen påvisbar eksoterm eller gassutvikling. Etter oppvarming ved tilbakeløpskokning i 30 minutter ble blandingen kjølt avkjølt i 16 timer. Den ble deretter slukket i 700 ml vann. Det brune faste materiale som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 7 g urent 2-klor-3-cyanokinolin.
Sluttprodukter
Eksempel 1
Til en løsning av 10,0 g 2-brom-4-cyanokinolin i 150 ml dimethylformamid ble tilsatt 5,3 g ammoniumklorid og 6,5 g natriumazid. Den heterogene blanding ble oppvarmet til 120° C i 16 timer, og ble deretter avkjølt og filtrert for å fjerne det tilstedeværende faste materiale. Filtratet ble helt over i 500 ml vann og ble surgjort med konsentrert saltsyre. Et stort kremaktig hvitt bunnfall ble dannet, og dette ble fraskilt ved filtrering og tørket. Det faste materiale ble deretter oppløst på nytt i vandig base, og den alkaliske løsning ble ekstrahert med methylenklorid for å fjerne ethvert uløselig materiale. Den vandige løsning ble deretter surgjort ved tilsetning av saltsyre, og bunnfallet som ble dannet ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 5-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin som smelter ved 250 - 251° C
under spaltning.
Eksempel 2
En blanding av 7,0 g 2-klor-3-cyano-l,8-nafthyridin, 4,4 g ammoniumklorid og 5,3 g natriumazid i 200 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 12 0° C i 16 timer. Blandingen ble deretter helt over i 600 ml vann og ble surgjort til en pH på 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Bunnfallet som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og ble tilsatt til 1500 ml vandig IN natriumhydroxydløsning. Det var nødvendig å opp-varme blandingen til 4 5° C for å oppnå en homogen løsning. Løsningen ble deretter behandlet med aktivt carbon og ble filtrert gjennom Celite under dannelse av en lys gul løsning. Surgjøring av denne løsning ga et lysegult-hvitt faste materiale som ble fraskilt og tørket under dannelse av 4- (1H-tetrazol-5-yl)-tetrazol[l,5-a][1,8]nafthyridin som smelter ved 280 - 282° C under spaltning.
Eksempel 3
En blanding av 6,6 g 2-klor-3-cyanokinlin, 5,0 g natriumazid og 4,2 g ammoniumklorid i 10 0 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 120° C i 17 timer. Blandingen ble helt over i 500 ml vann og ble deretter surgjort til pH 2 med saltsyre. Et stort gult bunnfall ble dannet, og dette ble fraskilt ved filtrering. Det faste materiale ble deretter opp-løst på nytt i vandig base under anvendelse av 1500 - 2 000 ml vann på grunn av den lave løselighet av natriumsaltet. Konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt til den klare gule løsning inntil en pH på 2 ble oppnådd. Et stort bunnfall ble dannet, og dette ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[l,5-a]kinolin som smelter ved 280 - 282° C under spaltning. Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 4
Prosedyren beskrevet i det foregående eksempel, ble gjentatt under anvendelse av egnede substituerte kinoliner, men re-oppløsning og re-utfelling av produktet ble utelatt. Følgende forbindelser ble erholdt: 7,8-dimethyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]-kinolin (inneholdende 1/4 mol hydratvann) som smelter ved 284 - 286° C under spaltning.
7,8-dimethoxy-4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]-kinolin (inneholdende 1,5 mol hydratvann) som smelter ved 275 - 276° C under spaltning.
7-methylsulfonyl-4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol-[1,5-a]kinolin som smelter ved 274 - 275° C under spaltning.
7-methylthio-4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]-kinolin som smelter ved 26 9 - 271° C under spaltning.
7-klor-4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin erholdes også på samme måte, med utgangsmaterialet erholdt ved prosedyren beskrevet i eksempler 4 og 7.
Eksempel 5
En blanding av 7,0 g l-klor-4-cyanoisokinolin, 4,3
g ammoniumklorid, 5,3 g natriumazid og 100 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 120° C i 16 timer. Blandingen ble helt over i 600 ml vann og ble surgjort til en pH 2 med saltsyre. Det kremfarvede bunnfall som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og ble tørket og ble deretter omkrystallisert fra dimethylsulfoxyd under dannelse av 5-(lH-tetrazol-5-yl)tetra-zol [ 5, l-a] isokinolin-hemihydrat som smelter ved 235 - 250° C under spaltning.
Eksempel 6
En blanding av 128 g 2-klor-3-cyanokinolin, 80 g ammoniumklorid og 97 g natriumazid i 1800 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 110° C i 15 timer. Blandingen ble deretter helt over i 4 liter vann. Den resulterende, praktisk talt homogene løsning ble deretter omrørt og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2. Et omfattende bunnfall som ble dannet ble fraskilt ved filtrering, og mens dette fremdeles var vått, ble det tilsatt til 4 liter vann inneholdende 1,1 ekvivalent (basert på teoretisk utbytte) av natriumhydroxyd.
Den resulterende vandige blanding ble deretter oppvarmet til 50 - 60° C men viste ingen tegn til å bli homogen. Blandingen (i 2 deler) ble deretter fortynnet med vann til et totalt volum på 8 liter og oppvarmet til 80° C. Løsningene ble behandlet med carbon og ble filtrert gjennom Celite under anvendelse av lysegule filtrater. Disse ble kombinert og av-kjølt i 16 timer. Det faste materiale som ble dannet ble deretter fraskilt ved filtrering under dannelse av natriumsaltet av 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin.
Eksempel 7
120 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin ble oppløst i en løsning av 22 g natriumhydroxyd og 6 liter vann ved 80° C. Pulverformet carbon ble tilsatt til den brune løsning som ble filtrert varm under dannelse av et lyst gult klart filtrat. Løsningen fikk avkjøles i 18 timer, og det faste materiale som ble utfelt ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av natriumsaltet av 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin (2 - 1/3 H20) som smelter ved 315 - 317° C under spaltning.
Eksempel 8
En blanding av 20 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol-[1,5-a]kinolin, 5,1 g kaliumhydroxyd og 200 ml vann ble oppvarmet til 80° C. Carbon ble tilsatt og løsningen ble filtrert varm. Når filtratet var avkjølt krystalliserte et fast materiale fra løsningen. Dette ble fraskilt ved filtrering under dannelse av kaliumsaltet av 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetra-zol [1, 5-a]kinolin (1/3 H20) som smelter ved 310° C.
Eksempel 9
20 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[l,5-a]kinolin og 7,4 g kalsiumacetat ble tilsatt til 1800 ml vann og blandingen ble oppvarmet til 90° C. De faste materialer oppløstes langsomt og løsningen ble erholdt etter 2 timer. Carbon ble deretter tilsatt og løsningen ble filtrert varm. Bunnfallet som ble dannet ved avkjøling, ble fraskilt ved filtrering under
dannelse av kalsiumsaltet av 4-(lH-tetrazol-5-yl}-tetrazol-[1,5-a]kinolin (3,5 H20) som et flokket lyserødt fast materiale som smelter over 310° C.
Eksempel 10
En løsning ble fremstilt fra 20 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin, 15 g tromethamin og 150 ml vann ved 80° C. Demne ble behandlet med carbon og ble filtrert,
og filtratet ble avkjølt. Bunnfallet som deretter ble dannet, ble fraskilt ved filtrering under dannelse av tromethaminsal-tet av 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin som et lyst gult krystallinsk pulver som smelter ved 263 - 264° C under spaltning.
Eksempel 11
20 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin og 14,7 g triethanolamin ble tilsatt til 150 ml vann, og en klar løsning ble erholdt under oppvarming til 50° C. Løsningen ble behandlet med carbon og ble filtrert varm, og filtratet ble fortynnet med 2-propanol inntil utfellingen startet. Løsningen ble deretter; avkjølt til 0° C, og det faste materiale som ble dannet ble fraskilt ved filtrering under dannelse av triethanolaminsaltet av 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol-[1,5-a]kinolin som et brunt pulver som smelter ved 148 - 150°C.
Eksempel 12
En løsning ble fremstilt fra 800 g N-methyl-D-gluca-min og 5000 ml vann, og 940 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol-[1,5-a]kinolin ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 50° C i 1 time for å løse opp de faste materialer. 40 g pulverformig carbon ble tilsatt til den homogene brune løs-ning, og denne ble filtrert under dannelse av en klar brun løsning. Til filtratet ble tilsatt 15000 ml ethanol,
og blandingen fikk stå over natten. Et fast materiale krystalliserte fra løsningen i form av fnokkede hvite nåler.
Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med ethanol og ble tørket under dannelse av N-methyl-D-gluca-minsaltet av 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]kinolin som smelter ved 153 - 155° C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av tera
    peutisk aktive forbindelser av formel
    hvori Tet er den divalente tetrazolgruppe av formel
    som er bundet til ringsystemet under dannelse av den ene eller andre isomere form, A er -CH= eller -N=; n er 0; 1 eller 2; X er en substituent i 7-stilling når n er 1, eller i 7- og 8-stilling når n er 2, idet X er H, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1 - 4 C-atomer, halogen, methylmercapto eller methylsulfonyl, forutsatt at når X er methylmercapto eller methylsulfonyl, skal n være lik 1,
    og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en halocyanoforbindelse av formel
    hvor -CN er bundet til 4- eller 5-stillingen, n, A og X er som ovenfor angitt og Z er -N=C(Hal)-, hvori Hal er klor eller brom, omsettes med natriumazid og ammoniumklorid i et inert løsningsmiddel, og eventuelt etterfulgt av omsetning med en egnet base under dannelse av det ønskede salt.
NO841156A 1983-03-25 1984-03-23 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)-kinoliner og (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)(1,8)naftyridiner. NO161067C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/478,964 US4496569A (en) 1983-03-25 1983-03-25 Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841156L NO841156L (no) 1984-09-26
NO161067B true NO161067B (no) 1989-03-20
NO161067C NO161067C (no) 1989-06-28

Family

ID=23902115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841156A NO161067C (no) 1983-03-25 1984-03-23 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)-kinoliner og (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)(1,8)naftyridiner.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4496569A (no)
EP (1) EP0120484B1 (no)
JP (1) JPS59176287A (no)
KR (1) KR900003649B1 (no)
AT (1) ATE26717T1 (no)
AU (1) AU558762B2 (no)
CA (1) CA1252100A (no)
DE (1) DE3463271D1 (no)
DK (1) DK165694C (no)
ES (1) ES530876A0 (no)
GR (1) GR81463B (no)
IE (1) IE57072B1 (no)
IL (1) IL71318A (no)
MX (1) MX9203341A (no)
NO (1) NO161067C (no)
NZ (1) NZ207582A (no)
PH (1) PH20353A (no)
PT (1) PT78288B (no)
ZA (1) ZA842067B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4014171A1 (de) * 1990-05-03 1991-11-07 Basf Ag Cyanochinolinverbindungen
CN1043644C (zh) * 1994-03-25 1999-06-16 默里尔药物公司 制备(1H－四唑－5－基)四唑并[1,5－a]喹啉和1,8－二氮杂萘的方法
JP3674407B2 (ja) 1999-09-21 2005-07-20 ヤマハ株式会社 演奏データ編集装置、方法及び記録媒体
WO2005030774A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitors and methods of using them
US7569580B2 (en) 2004-06-03 2009-08-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as HCV inhibitors
KR101101950B1 (ko) * 2011-11-04 2012-01-02 이동진 왕복 페달식 자전거

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX9203341A (es) 1992-08-01
IE57072B1 (en) 1992-04-22
DE3463271D1 (en) 1987-05-27
GR81463B (no) 1984-12-11
ES8601970A1 (es) 1985-11-01
DK165584A (da) 1984-09-26
NO841156L (no) 1984-09-26
CA1252100A (en) 1989-04-04
NO161067C (no) 1989-06-28
ZA842067B (en) 1984-10-31
US4496569A (en) 1985-01-29
DK165694B (da) 1993-01-04
KR900003649B1 (ko) 1990-05-28
JPS59176287A (ja) 1984-10-05
DK165694C (da) 1993-06-07
PT78288A (en) 1984-04-01
ES530876A0 (es) 1985-11-01
ATE26717T1 (de) 1987-05-15
KR840008156A (ko) 1984-12-13
AU558762B2 (en) 1987-02-05
IL71318A0 (en) 1984-06-29
DK165584D0 (da) 1984-03-23
PH20353A (en) 1986-12-04
EP0120484A1 (en) 1984-10-03
AU2595384A (en) 1984-09-27
JPH0415791B2 (no) 1992-03-19
IL71318A (en) 1986-11-30
PT78288B (en) 1986-04-22
EP0120484B1 (en) 1987-04-22
IE840719L (en) 1984-09-25
NZ207582A (en) 1986-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
CA1094556A (en) Derivatives of 5,6-dihydrobenzo 5,6 cyclohepta [1,2- b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1h)ones and 11(1h)- imines
NO136150B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere.
NO134212B (no)
JPH0146514B2 (no)
US4735948A (en) (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof
NO161067B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)-kinoliner og (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)(1,8)naftyridiner.
CA1173445A (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
US3429887A (en) 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and their preparation
JPH0450310B2 (no)
Elderfield et al. Synthesis of 2-Phenyl-4-chloroquinolines1
NO164100B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-(4,3-a)-pyridin-7-carboxyl-syrer.
EP0177924B1 (en) (tetrazolyl)thienopyridinones
JPH0122276B2 (no)
NO165294B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)thieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-oner.
JPH05163272A (ja) ５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ［１，４ジアゼピンの調製方法
CZ284595B6 (cs) Nové deriváty kyseliny fluorchinolin-3-karboxylové a způsob jejich přípravy
FI74964B (fi) Pyranokinolinonmellanprodukt.
JPS5823693A (ja) イミダゾキノキザリン化合物類
JPS58426B2 (ja) 低級アルキル１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−３−キノリンナルボキシレ−トの製造方法
NZ210870A (en) Substituted 2-amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide derivatives