NO164100B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-(4,3-a)-pyridin-7-carboxyl-syrer. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-(4,3-a)-pyridin-7-carboxyl-syrer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164100B NO164100B NO863094A NO863094A NO164100B NO 164100 B NO164100 B NO 164100B NO 863094 A NO863094 A NO 863094A NO 863094 A NO863094 A NO 863094A NO 164100 B NO164100 B NO 164100B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- pyridine
- triazolo
- hydrazine
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IDRJLNSCIBUCLZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=NN=C21 IDRJLNSCIBUCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 3-chloropropyl Chemical group 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZDSDKASWBQINY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydrazinylpyridine-4-carbonitrile Chemical compound NNC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 PZDSDKASWBQINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADNBWBULHRYWRG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]benzohydrazide Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(NNC(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 ADNBWBULHRYWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPRILAVJSCEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound ClCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 VMPRILAVJSCEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNIRZHIFTFAIGS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-5-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1Br XNIRZHIFTFAIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUHYPTQYNDHA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-5-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NN=C2N1C(Cl)=CC(C(O)=O)=C2 QHTUHYPTQYNDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCOLWPGNJJLTL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]butanehydrazide Chemical compound ClCCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 FKCOLWPGNJJLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYVGEQKQKDLSME-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chloroethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCCl)=NN=C21 DYVGEQKQKDLSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPGJEXWBTRWNRN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1F LPGJEXWBTRWNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHVMTADQDTJFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=C(F)C=C1 RBHVMTADQDTJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPLTHSNOAYDFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(chloromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCl)=NN=C21 FIPLTHSNOAYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHAILBBWIPPHM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-heptyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(CCCCCCC)=NN=C21 IQHAILBBWIPPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBUGDONABFLCW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid hydrate Chemical compound O.C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(C)=NN=C21 QYBUGDONABFLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBBGJCKFZFGRT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1 VSBBGJCKFZFGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGNECVAOPCAKI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-propyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(CCC)=NN=C21 GRGNECVAOPCAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXOXGJYAJBVMY-UHFFFAOYSA-N ClCCC(=O)N(N)C1=NC(=CC(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)Cl Chemical compound ClCCC(=O)N(N)C1=NC(=CC(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)Cl HTXOXGJYAJBVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- RXUACONZHFIMRL-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 RXUACONZHFIMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTZGBAOEPPKTCB-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl)acetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 QTZGBAOEPPKTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKSKTHXYSLJGAD-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl)benzohydrazide Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(NNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 BKSKTHXYSLJGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZLTUNVSRHOQIS-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzohydrazide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 TZLTUNVSRHOQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYMYGODJQXFGK-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]-4-fluorobenzohydrazide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 SRYMYGODJQXFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGXVUKOYQJBLT-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 RHGXVUKOYQJBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNZZBRLRDBYHL-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]benzohydrazide Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(NNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 KPNZZBRLRDBYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAKHELJBPXDKDD-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 QAKHELJBPXDKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJNFPFSMLJMNP-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]octanehydrazide Chemical compound CCCCCCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 AVJNFPFSMLJMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 5-klor-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre og beslektede forbindelser substituert i 3-stilling. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyrer av formel
hvori R er hydrogen; alkyl med 1-7 carbonatomer, eventuelt substituert med klor; fenyl, halogensubstituert fenyl eller (C1_4~alkyl)-fenyl.
Eksempler på alkylgruppene er methyl, ethyl, propyl,
n-butyl og n-heptyl. Eksempler på alkylgrupper substituert med klor, er klormethyl, 2-klorethyl og 3-klorpropyl. Halogensubstituert fenyl kan eksemplifiseres ved fluorfenyl, klor-
fenyl og bromfenyl. Eksempler på (C^_4~alkyl)-fenyl er methyl-
fenyl og t-butylfenyl.
Ekvivalent for oppfinnelsens formål er de farmasøytisk akseptable salter og også hydrater av forbindelsene og deres salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" som an-
vendt her, er beregnet på å innbefatte ikke-toksiske, kat-
ioniske salter slik som alkalimetallsaltene, f.eks. natrium og kalium; jordalkalimetallsalter slik som calcium, magnesium eller barium; salter med ammoniakk; og salter med organiske baser, f.eks. aminer slik som triethylamin, n-propylamin og tri-n-butylamin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-
tegnet ved at et hydrazid av formel
hvori R som ovenfor definert og Z er -CN eller -CC13, oppvarmes med polyfosforsyre til 150-160°C.
Samtidig hydrolyseres -CN- eller -CCl^-gruppene under dannelse av en fri carboxygruppe. Om ønsket, kan den frie carboxylsyre omdannes til det tilsvarende salt ved omsetning med den egnede base etter standardprosedyrer.
For å oppnå hydrazid-utgangsmaterialene som ovenfor anvendt, omsettes et hydrazin av formel
med et egnet syreklorid. Fremgangsmåten utføres i nærvær av et tertiært amin slik som triethylamin eller pyridin som nøytraliserer syren dannet ved reaksjonen. Et overskudd av dette tertiære amin kan tjene som løsningsmiddel for reaksjonen, eller tetrahydrofuran eller en lignende inert substans kan anvendes som løsningsmiddel.
Når R er H, erholdes hydrazidet ved oppvarming av hydrazinet med maursyre. Denne fremgangsmåte gir en blanding av det ønskede hydrazid og cykliseringsprbduktet av dette hydrazid. Ingen anstrengelser foretas for å separere de to forbindelser idet blandingen derimot enkelt oppvarmes med polyfosforsyre på samme måte som de rene hydrazider.
Hydrazin-utgangsmaterialet erholdes fra 2,6-diklor-4-(cyano eller triklormethyl)-pyridin ved hydrazinhydrat.
Et av kloratomene reagerer med hydrazinet under dannelse av det substituerte produkt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviser antiallergisk aktivitet. Således er de anvendbare ved behandling av tilstander hvori antigen-antistoffreaksjoner er ansvarlige for sykdommen og i særdeleshet for behandling av allergiske sykdommer slik som (men ikke begrenset til)
ytre astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atopisk derma-titis og øvre respirasjonstilstander slik som allergisk rhinitis.
Foreliggende forbindelser ble testet med hensyn til antiallergisk aktivitet ved den IgE-formidlede passive, kutane anafylaksetest (PCA) på rotter. Dinatriumkromoglycat er aktivt i denne test når det administreres i.p., men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger:
PCA testmetode
1. Antisera - Forskjellige standardmetoder beskrevet i litteraturen, ble anvendt for fremstilling av reaginisk antisera overfor ovalbumin i enten Hooded Lister eller Brown Norway voksne rotter. 2. Dyr - Voksne Sprague-Dawlay hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antisera-resipienter i testen. Dyrene fikk akklimatisere seg i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - Resipientrottene ble passivt sensi-bilisert ved intradermal injeksjon av 100 mikroliter av to fortynninger av antiserum (en injeksjon på hver side av ryggen). Sensibiliseringen fant sted 48-72 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - 4 til 6 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i en egnet bærerløsning og administrert i.p. med 60 mg/kg 5 minutter før utfordring, eller p.o. i 100 mg/kg 5 til 60 minutter før utfordring. 5. Antigenutfordring og reaksjonsbedømmelse - Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5% løsning av Evan's Blue farvestoff)
i saltvann ble gitt til hver rotte ved i.v.-administrering. 30 minutter senere ble de resulterende PCA-reak-sjoner målt med hensyn til midlere diameter og farve-intensitet fra den reflekterte overflate av huden. Test-forbindelsesaktiviteten er uttrykt som prosent inhibering basert på kontrollreaksjoner.
Testet ved den ovenfor angitte prosedyre var forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, aktive både i.p. og oralt.
Således utviste 3-methylforbindelsen ifølge eksempel 2 og 3 og 3-propyl-, 3-heptyl-, 3-(2-klorethyl)-, 3-fenyl-, 3-(2-fluorfenyl)- og 3-(4-fluorfenyl)-forbindelsene ifølge eksempel 4 alle 80-100% inhibering.
Når de ble testet oralt ved den angitte prosedyre til 60 minutter, utviste 3-fenylforbindelsen ifølge eksempel 4 81% inhibering, mens 3-(2-fluorfenyl)- og 3-(2-klorethyl)-forbindelsene utviste 78-100% inhibering.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1
En løsning av 30,6 g 2,6-diklorpyridin-4-carbonitril og 100 ml dimethylsulfoxyd ble avkjølt til 0°C på et isbad, og 26 g hydrazinhydrat ble dråpevis tilsatt i en slik hastig-het at temperaturen forble under 30°C. Et voluminøst, gult bunnfall ble dannet, og etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml vann. Det gule, faste materiale ble opp-samlet ved filtrering og tørket under dannelse av 6-klor-2-hydrazinopyridin-4-carbonitril som smelter ved 208-210°C.
Fremstilling 2
En suspensjon av 5,0 g 6-klor-2-hydrazinopyridin-4-carbonitril i 50 ml pyridin ble avkjølt til 0°C på et isbad, og 3,1 g acetylklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble homogen etter tilsetning, og den ble
oppvarmet til omgivende temperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 180 ml vann, og det dannede bunnfall ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av N-acetyl-N1 -(6-klor-4-cyano-2-pyridyl)-hydrazin som ble renset ved omkrystallisering fra ethanol.
Når den ovenfor beskrevne prosedyre ble gjentatt under anvendelse av egnede syreklorider og hydrazin, ble følgende forbindelser erholdt: N-benzoyl-N'-(6-klor-4-cyano-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 238-240°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra aceton.
N-acetyl-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 198-201°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra methanol.
N-(2-brombenzoyl)-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 226-228°C (spaltn.) etter rensing med flere gangers vasking med varm methanol.
Fremstilling _3
En løsning av 9,7 g 3-klorpropionylklorid i 20 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 20 g 6-klor-2-hydrazino-4-triklormethylpyridin og 11 ral triethylamin ved 0°C. Et voluminøst bunnfall av triethylamin-hydroklorid ble dannet praktisk talt umiddelbart. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til et volum på ca. 50 ml og ble helt over i 500 ml vann under kraftig omrøring. Det brune bunnfall som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av N-(3-klorpropionyl)-N1 -(6-klor-4-triklormethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 196-199°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra methanol.
Når den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av det egnede syreklorid, ble følgende forbindelser erholdt: N-butanoyl-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 211-212°C etter omkrystallisering fra methanol.
N-octanoyl-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 136-138°C.
N-kloracetyl-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 177-179°C etter omkrystallisering fra aceton.
N-(4-klorbutanoyl)-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyri-dyl)-hydrazin som smelter ved 183-185°C.
N-benzoyl-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 204-206°C (spaltn.).
N- (2-fluorbenzoyl)-N' - (6-klor-4-triklorrnethyl-2-pyridyl)-hydrazin som smelter ved 184-188°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra aceton.
N-(4-fluorbenzoyl)-N'-(6-klor-4-triklormethyl-2-pyri-dyl)-hydrazin som smelter ved 223-224°C (spaltn.) etter omkrystallisasjon fra methanol.
N-[ 4- (t-butyl) -benzoyl]-N' - (G-klor^-triklormethyl^-pyridyl) -hydrazin som smelter ved 216-217°C etter om-krystallisas jon fra diethylether.
Eksempel 1
En blanding av 10,5 g 6-klor-2-hydrazinopyridin-4-carbonitril og 30 ml 97% maursyre ble oppvarmet til 90°C i 5 timer. Reaksjonen ble stanset med 150 ml vann, og bunn-fallet ble fraskilt ved filtrering under dannelse av et gult produkt. NMR-spektret av dette faste materiale viste at det var en blanding av formylhydrazin og det tilsvarende cyk-liserte produkt. Denne produktblanding ble tilsatt til 150 ml polyfosforsyre og oppvarmet til 160°C. Etter 3 timer ble den mørkebrune løsning helt over i 300 ml vann, vandig natriumhydroxyd ble tilsatt for å bringe løsningen til en pH på 5, og blandingen fikk stå i 16 timer. Det gule, faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og tørket, og det resulterende, urene produkt ble oppløst i vandig natriumhydroxyd og filtrert. Surgjøring av filtratet med konsentrert saltsyre ga et fast materiale som ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 5-klor-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre (1/6 hydrat) som smelter ved 249-251°C under spaltning.
Eksempel 2
5,6 g N-acetyl-N'-(6-klor-4-cyano-2-pyridyi)-hydrazin ble tilsatt til 80 ml polyfosforsyre, og den omrørte blanding ble oppvarmet til 150°C. Blandingen ble homogen ved denne temperatur. Etter 3 timer ble den mørkebrune løsning helt over i 150 ml vann under kraftig omrøring. Den vandige løsning ble deretter avkjølt på is, og det resulterende brune bunnfall ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket under dannelse av 5-klor-3-methyl-2-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre.
Eksempel 3
En blanding av 1,4 g N-acetyl-N'-(6-klor-4-triklor-methyl-2-pyridyl)-hydrazin og 30 ml polyfosforsyre ble oppvarmet til 160°C under omrøring. Ved reaksjonstemperaturen fant det sted en kraftig skumming av reaksjonsblandingen, sannsynligvis som et resultat av utvikling av hydrogenklorid-gass dannet fra hydrolyse av triklormethylgruppen. Skumm-ingen avtok etter ca. 10 minutter, og en klar, brun løsning ble erholdt. Etter 3 timer ved 160°C ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml vann og fikk stå i 16 timer. Ikke noe fast materiale var til stede slik at vandig natriumhydroxyd ble tilsatt for å bringe pH til 5, hvorved et brunt, fast materiale utskiltes fra løsningen. Dette faste materiale ble fraskilt ved filtrering, oppløst i vandig natriumbicarbonat, behandlet med pulverformet carbon og filtrert under dannelse av en lys gul løsning. Surgjøring av løsningen med vandig saltsyre bevirket utfelling av et fast produkt. Dette ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 5-klor-3-methyl-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre (hydrat) som smelter ved 259-260°C under spaltning. Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 4
Når prosedyren beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av egnet hydrazin, ble følgende forbindelser erholdt: 5-klor-3-fenyl-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre (1/6 hydrat) som smelter ved 239-243°C under spaltning.
5-klor-3-propyl-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre som smelter ved 200-202°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra methanol.
5-klor-3-heptyl-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxyl-syrehydrat som smelter ved 149-151°C etter omkrystallisering fra methanol.
5-klor-3-klormethyl-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre som smelter ved 207-213°C (spaltn.) etter omkrystallisasjon fra methanol.
5-klor-3-(2-klorethyl)-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-car-boxylsyrehydrat som smelter ved 179-185°C. Dette produkt ble renset ved oppløsning i vandig base etterfulgt av utfelling med syre.
5-klor-3-(2-bromfenyl)-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre som smelter ved 235-238°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra aceton.
5-klor-3-(2-fluorfenyl)-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre som smelter ved 225-255°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra methanol.
5-klor-3-(4-fluorfenyl)-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre som smelter ved 252-254°C (spaltn.) etter omkrystallisering fra methanol.
5-klor-3-[4-(t-butyl)-fenyl]-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre som smelter ved 244-245°C under spaltning. I dette tilfelle ble det urene produkt vasket flere ganger med vann og tørket og deretter vasket med methylenklorid under dannelse av det rensede produkt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyrer av formelhvori R er hydrogen; alkyl med 1-7 carbonatomer, eventuelt substituert med klor; fenyl, halogensubstituert fenyl eller (C1_4-alkyl)-fenyl,karakterisert ved at et hydrazid av formel hvori R som ovenfor definert og Z er -CN eller -CC13, oppvarmes med polyfosforsyre til 150-160 C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/761,464 US4650872A (en) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863094D0 NO863094D0 (no) | 1986-07-31 |
| NO863094L NO863094L (no) | 1987-02-02 |
| NO164100B true NO164100B (no) | 1990-05-21 |
| NO164100C NO164100C (no) | 1990-08-29 |
Family
ID=25062272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863094A NO164100C (no) | 1985-08-01 | 1986-07-31 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-(4,3-a)-pyridin-7-carboxyl-syrer. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650872A (no) |
| EP (1) | EP0210648B1 (no) |
| JP (1) | JPS6233175A (no) |
| KR (1) | KR900001885B1 (no) |
| CN (1) | CN1013863B (no) |
| AR (1) | AR241083A1 (no) |
| AT (1) | ATE58735T1 (no) |
| AU (1) | AU581834B2 (no) |
| CA (1) | CA1302412C (no) |
| DE (1) | DE3675838D1 (no) |
| DK (1) | DK161458C (no) |
| ES (1) | ES2000383A6 (no) |
| FI (1) | FI81801C (no) |
| GR (1) | GR861949B (no) |
| HU (1) | HU194229B (no) |
| IL (1) | IL79555A0 (no) |
| NO (1) | NO164100C (no) |
| NZ (1) | NZ217017A (no) |
| PH (1) | PH21043A (no) |
| PT (1) | PT83116B (no) |
| ZA (1) | ZA865633B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2657610A1 (fr) * | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
| DE4326758A1 (de) * | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
| US20100035756A1 (en) * | 2006-07-12 | 2010-02-11 | Syngenta Limited | Triazolophyridine derivatives as herbicides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670139A1 (de) * | 1966-08-31 | 1970-10-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitrofuryl-2)-s-triazolo[4.3-a]pyridin-Derivaten |
| US3597423A (en) * | 1966-08-31 | 1971-08-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | 5-nitrofuryl-2-s-triazolo-(4,3-a)-pyridine derivatives |
| US4242515A (en) * | 1979-03-28 | 1980-12-30 | American Cyanamid Company | Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines |
| US4358453A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
-
1985
- 1985-08-01 US US06/761,464 patent/US4650872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-24 GR GR861949A patent/GR861949B/el unknown
- 1986-07-28 CA CA000514803A patent/CA1302412C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-28 PH PH34076A patent/PH21043A/en unknown
- 1986-07-28 KR KR1019860006157A patent/KR900001885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 ZA ZA865633A patent/ZA865633B/xx unknown
- 1986-07-28 JP JP61175850A patent/JPS6233175A/ja active Pending
- 1986-07-29 AT AT86110451T patent/ATE58735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 NZ NZ217017A patent/NZ217017A/xx unknown
- 1986-07-29 EP EP86110451A patent/EP0210648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 DE DE8686110451T patent/DE3675838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-29 IL IL79555A patent/IL79555A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 AR AR304731A patent/AR241083A1/es active
- 1986-07-30 AU AU60692/86A patent/AU581834B2/en not_active Ceased
- 1986-07-30 ES ES8600743A patent/ES2000383A6/es not_active Expired
- 1986-07-30 HU HU863239A patent/HU194229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 DK DK365186A patent/DK161458C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 FI FI863139A patent/FI81801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 NO NO863094A patent/NO164100C/no unknown
- 1986-07-31 PT PT83116A patent/PT83116B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 CN CN86104954A patent/CN1013863B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO863094D0 (no) | 1986-07-31 |
| US4650872A (en) | 1987-03-17 |
| EP0210648B1 (en) | 1990-11-28 |
| ZA865633B (en) | 1987-03-25 |
| KR900001885B1 (ko) | 1990-03-26 |
| NZ217017A (en) | 1989-02-24 |
| CA1302412C (en) | 1992-06-02 |
| FI863139A (fi) | 1987-02-02 |
| ES2000383A6 (es) | 1988-02-16 |
| FI863139A0 (fi) | 1986-07-31 |
| DE3675838D1 (de) | 1991-01-10 |
| HU194229B (en) | 1988-01-28 |
| PT83116A (en) | 1986-08-01 |
| GR861949B (en) | 1986-11-25 |
| EP0210648A1 (en) | 1987-02-04 |
| AR241083A1 (es) | 1991-10-31 |
| HUT41406A (en) | 1987-04-28 |
| KR870002138A (ko) | 1987-03-30 |
| DK365186A (da) | 1987-02-02 |
| DK161458B (da) | 1991-07-08 |
| JPS6233175A (ja) | 1987-02-13 |
| CN1013863B (zh) | 1991-09-11 |
| AU581834B2 (en) | 1989-03-02 |
| NO164100C (no) | 1990-08-29 |
| DK365186D0 (da) | 1986-07-31 |
| PH21043A (en) | 1987-07-03 |
| AU6069286A (en) | 1987-02-05 |
| ATE58735T1 (de) | 1990-12-15 |
| AR241083A2 (es) | 1991-10-31 |
| FI81801B (fi) | 1990-08-31 |
| CN86104954A (zh) | 1987-04-08 |
| NO863094L (no) | 1987-02-02 |
| DK161458C (da) | 1992-03-23 |
| PT83116B (pt) | 1988-07-01 |
| FI81801C (fi) | 1990-12-10 |
| IL79555A0 (en) | 1986-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| CN109422726A (zh) | CD47/SIRPα的阻断剂及其应用 | |
| NO150361B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater | |
| NO151137B (no) | Rengjoeringsredskap for stoevsuging | |
| NO154426B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater. | |
| US4735948A (en) | (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof | |
| NO164100B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-klor-s-triazolo-(4,3-a)-pyridin-7-carboxyl-syrer. | |
| KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| CA1094063A (en) | Thieno ¬2,3-d| pyrimidine antiallergic agents | |
| NO165294B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)thieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-oner. | |
| JPS61137881A (ja) | クロメン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
| DE2746750C2 (no) | ||
| EP1009748A1 (en) | 3-ALKYLPYRROLO 3,2-$i(c)]QUINOLINE DERIVATIVES | |
| JPS58121215A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| NO162019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. | |
| JPS591705B2 (ja) | アミノフエニルテトラゾ−ル誘導体及びその塩 | |
| JPS6238356B2 (no) | ||
| JPS5823693A (ja) | イミダゾキノキザリン化合物類 | |
| JPH06287176A (ja) | ２−アミノ−３−ニトロピリジン類の製造方法 | |
| JPH0670061B2 (ja) | ２−ピペリジノアミノ置換ピリミドピリミジン誘導体 | |
| NO134374B (no) | ||
| JPS6261591B2 (no) | ||
| JPS58177991A (ja) | ピリミドベンゾオキサゾ−ル誘導体 |