FI81801B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81801B FI81801B FI863139A FI863139A FI81801B FI 81801 B FI81801 B FI 81801B FI 863139 A FI863139 A FI 863139A FI 863139 A FI863139 A FI 863139A FI 81801 B FI81801 B FI 81801B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- triazolo
- pyridine
- hydrazine
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
81 801
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-kloori-s-triatso-lo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappojen valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien 5-kloori-s-triatsolo-5 [4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappojen ja vastaavien 3-
asemassa substituoitujen yhdisteiden valmistusmenetelmää. Näillä yhdisteillä on yleinen kaava I
COOH
10 x\
Cl^^N
\ 7 1 15 jossa R on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu kloorilla, fenyyli, halogeeni f enyy li tai (Cx. 4-alkyyli)fenyyli.
Esimerkkejä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, n-butyyli ja n-heptyyli. Esimerkkejä kloorilla 20 substituoiduista alkyyliryhmistä ovat kloorimetyyli, 2-kloorietyyli ja 3-klooripropyyli.
Esimerkkejä halogeenifenyyliryhmistä ovat fluorife-nyyli, kloorifenyyli ja bromifenyyli.
Esimerkkejä (Cx_4-alkyyli)fenyyliryhmistä ovat me-25 tyylifenyyli ja t-butyylifenyyli.
Keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja myös hydraatit ja niiden suolat. Termiä "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" käy-30 tetään tässä siten, että se käsittää myrkyttömät kationi-suolat, kuten alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja ka-liumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium-, magnesium tai bariumsuolat; suolat ammoniakin kanssa; ja suolat orgaanisten emästen, esim. amiinien, kuten trietyyli-35 amiinin, n-propyyliamiinin ja tri-n-butyyliamiinin kanssa.
2 81 801
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti hydratsidista, jolla on kaava II
ά 8
Cl N NHNH-C-R
jossa R on edellä määritelty ja Z on -CN tai -CC13. Hydr-10 atsidia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa 150 - 160°C:ssa, jolloin tapahtuu syklisaatio ja muodostuu tri-atsolirengas. Samanaikaisesti hydrolysoituu Z-substituent-ti -CN tai CC13, jolloin saadaan vapaa karboksiryhmä. Haluttaessa vapaa karboksyylihappo voidaan muuttaa vastaa-15 vaksi suolaksi reaktiolla emäksen kanssa standardimenetelmillä.
Edellä esitettyjen hydratsidilähtöaineiden saamiseksi annetaan hydratsiinin, jolla on kaava III
z 20 1 Λ
Cl N NHNH2 25 reagoida sopivan happokloridin kanssa. Prosessi suoritetaan tertiäärisen amiinin tai pyridiinin läsnäollessa, joka neutraloi reaktiossa syntyvän hapon. Tämän tertiäärisen amiinin ylimäärä voi toimia reaktion liuottimena tai liuottimeksi voidaan lisätä tetrahydrof uraani a tai vastaa-30 vaa inerttiä ainetta.
Kun R on H, saadaan hydratsidi lämmittämällä hydr-atsiinia muurahaishapon kanssa. Tämä menetelmä antaa itse asiassa halutun hydratsidin ja tämän hydratsidin sykli-sointituotteen seoksen. Näitä kahta yhdistettä ei tarvitse 3 81801 erottaa, vaan seosta voidaan yksinkertaisesti kuumentaa polyfosforihapon kanssa samalla tavalla kuin puhtaita hydratsideja.
Hydratsiinilähtöaine saadaan 2,6-dikloori-4-(syaani 5 tai trikloorimetyyliJpyridiinistä reaktiolla hydratsiini-hydraatin kanssa. Yksi klooreista reagoi hydratsiinin kanssa antaen substituoidun tuotteen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on allergiaa vastustava vaikutus. Siten ne ovat käyttökelpoi-10 siä hoidettaessa tiloja, joissa antigeeni-vasta-aine-reak-tiot ovat taudin aiheuttajina ja erityisesti hoidettaessa allergisia sairauksia, kuten (mutta ei näihin rajoittuen) ulkosyntyistä astmaa, heinänuhaa, nokkosihottumaa, rohtumaa tai atooppista ihotulehdusta ja ylempien hengitystei-15 den sairauksia, kuten allergista heinänuhaa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat rakenteeltaan ja/tai ominaisuuksiltaan s-triatsolo-[4,3-a]pyridiineistä, joita on aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Esimerkiksi DE-hakemusjulkaisu 1 670 139 kos-20 kee nitrofuryylisubstituoituja yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia antimikrobisina aineina. EP-patenttijulkaisu 17 438 koskee yhdisteitä, joiden pyridiinirenkaassa on fenyylisubstituentti eikä karboksyyliryhmää; nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuutta ehkäisevinä ai-25 neina. US-patenttijulkaisussa 4 358 453 kuvatuissa yhdisteissä ei ole karboksyyliryhmää ja ne esitetään käyttökelpoisiksi maha- tai pohjukaissuolihaavan hoitoon. Julkaisussa J. Org. Chem. 31 (1966):1, ss. 251 - 260 kuvatuissa yhdisteissä ei ole karboksisubstituutiota pyridiiniren-30 kaassa ja julkaisussa on vain yleisiä viittauksia vastaavan tyyppisten yhdisteiden aikaisempiin käyttökuvauksiin. Julkaisussa J. Het. Chem. 15 (1978):3, ss. 439 - 444 kuvatuissa yhdisteissä ei ole vapaita karboksyyliryhmiä eikä julkaisussa esitetä yhdisteille mitään käyttöalaa. Keksin-35 nön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antiallergista 81 801 4 tehoa ei siten voida pitää näiden julkaisujen perusteella ennalta odotettuna.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostella joko yksittäisinä terapeuttisina aineina 5 tai seoksena toisten terapeuttisten aineiden kanssa. Ne voidaan annostella yksin, mutta tavallisesti ne annostellaan farmaseuttisen koostumuksen muodossa, siis aktiivisen aineen seoksena sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden tai laimentimien kanssa. Esimerkkejä tällaisista koostu-10 mukeista ovat tabletit, pastillit, kapselit, jauheet, aerosoli suihkeet, vesi- tai öljysuspensiot, siirapit, eliksiirit ja injektointiin tarkoitetut vesiliuokset. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää tavanomaisia kantaja-aineita, laimentimia ja lisäaineita, kuten sideai-15 netta (esim. siirappi, akaasia, gelatiini, sorbitoli, tra-ganttikumi tai polyvinyylipyrrolidoni), täyteaineita (esim. laktoosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsiumfosfaat-ti, sorbitoli tai glysiini), liukastimia (esim. magnesium-strearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli tai silikaatti), 20 hajottimia (kuten tärkkelys) tai kostuttimia (esim. nat-riumlauryylisulfaatti).
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet testattiin allergiaa vastustavan aktiivisuuden suhteen rotilla IgE-välitteinen Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA)-tes-25 tiliä. Dinatriumkromoglykaatti on aktiivinen tässä kokeessa annosteltaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, mutta ei suun kautta annosteltaessa.
Menetelmää voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti: PCA-koemenetelmä 30 1. Antiseerumit
Erilaisia kirjallisuudessa esitettyjä menetelmiä käytettiin valmistettaessa ovalbumiinin reagiinisia anti-seerumeja aikuisissa Hooded Lister- tai Btown Norway-rotissa.
5 81 801 2. Eläimet
Alkuisia urospuolisia Sprague-Dawley- tai naaraspuolisia Wistar Kyoto-rottia käytettiin antiseerumin vastaanottajina kokeessa. Eläinten annettiin mukautua 5-14 5 päivää, jona aikana ne saivat ruokaa ja vettä mielin määrin.
3. Herkistäminen
Vastaanottavat rotat herkistettiin passiivisesti ruiskuttamalla ihon alaisesti 100 mikrolitraa kahta anti-10 seerumin laimennosta (yksi ruiskutus selän molemmille puolille). Herkistäminen suoritettiin 48 - 72 tuntia ennen antigeenin stimulointia.
4. Koeyhdisteen annostelu 4-6 eläintä käytettiin kullekin koeyhdisteelle/-15 laimennokselle. Yhdisteet homogenisoitiin sopivaan kanta-jaliuokseen ja annosteltiin ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti 60 mg/kg 5 minuuttia ennen stimulointia tai oraalisesti 100 mg/kg 5-60 minuuttia ennen stimulointia.
5. Antigeenin stimulointi ja reaktion arviointi 20 Ovalbumiinia (0,1 - 1,0 mg 0,5-%:isessa Evans'in
Blue Dye-liuoksessa) suolaliuoksessa annettiin jokaiselle rotalle ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. 30 minuuttia myöhemmin mitattiin tuloksena olevat PCA-reaktiot keskimääräisen halkaisijan ja värinvoimakkuuden suhteen ihon 25 heijastuspinnalta. Koeyhdisteen aktiivisuus annetaan prosentuaalisena ehkäisynä vertailureaktioihin verrattuna.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittautuivat edellä kuvatulla kokeella testattuina aktiivisiksi sekä oraalisesti että parenteraalisesti annettuina. 30 Jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 5 ja 6 valmistettu 3-metyyliyhdiste sekä esimerkin 7 3-propyyli-, 3-heptyyli-, 3-(2-kloorietyyli)-, 3-fenyyli-, 3-(2-fluorifenyyli)- ja 3-(4-fluorifenyyli)-yhdisteet aikaansaivat 80 - 100-pro-senttisen inhibition testattuina parenteraalisesti. Kun 35 esimerkin 7 3-fenyyliyhdistettä käytettiin esitetyssä me- 6 81 801 netelmässä antamalla sitä oraalisesti 60 minuuttia ennen stimulointia, se aikaansai 81-prosenttisen inhibition; 3-(2-fluorifenyyli)- ja 3-(2-kloorietyyli)-yhdisteillä saatiin 78 - 100 %:n inhibitio.
5 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkit 1-3 kuvaavat keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 4-7 kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistusta.
Esimerkki 1 10 6-kloori-2-hydratsinopyridiini-4-karbonitrllli
Liuos, jossa oli 30,6 g 2,6-diklooripyridiini-4-karbonitriiliä ja 100 ml dimetyylisulfoksidia, jäähdytettiin jäähauteessa 0°C;seen ja lisättiin 26 g hydratsiini-hydraattia tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpö-15 tila pysyi alle 30°C:ssa. Muodostui raskas keltainen saostuma ja 2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä. Keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-kloori-2-hydr-atsinopyridiini-4-karbonitriili, joka sulaa noin 208 -20 210°C:ssa.
Esimerkki 2 N-asetyyll-N'-(6-kloori-4-syaani-2-pyridyyli)hydr-atslini
Suspensio, jossa oli 5,0 g 6-kloori-2-hydratsinopy-25 ridiini-4-karbonitriiliä 50 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteessa ja lisättiin tipoittain 3,1 g asetyylikloridia 10 minuutin aikana. Lisäyksen jälkeen seoksesta tuli homogeeninen ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadet-30 tiin 180 ml:aan vettä ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-asetyyli-N'-(6-kloori-4-syano-2-pyridyyli)hydratsilni, joka puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etanolista.
81 801 7
Toistamalla edellä esitetty menetelmä käyttäen sopivaa happokloridia ja hydratsiinia, saatiin seuraavat yhdisteet: N-bentsoyyli-N' - (6-kloori-4-syano-2-pyridyyli )hydr-5 atsiini, joka sulaa noin 238 - 240°C:ssa (haj.) asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; N-asetyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyri-dyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 198 - 210°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; ja 10 N-(2-bromibentsoyyli)-N' -(6-kloori-4-trikloorime- tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa 226 - 228°C;ssa (haj.), kun tuote on puhdistettu pesemällä useita kertoja kuumalla metanolilla.
Esimerkki 3 15 N- (3-kloor ipropionyyli) -N1 - (6-kloorl-4-trikloorime- tyyli-2-pyridyyll)hydratsiini
Liuos, jossa oli 9,7 g 3-klooripropionyylikloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 g 6-kloori-2-hydratsino-20 4-trikloorimetyylipyridiiniä ja 11 ml trietyyliamiinia 0°C:ssa. Raskas trietyyliamiinin hydrokloridisakka muodostui lähes välittömästi. 2 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin vakuumissa noin 50 ml:n tilavuuteen ja kaadettiin 500 mitään vettä voimakkaasti sekoittaen. Muodostunut 25 kellanruskea sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(3-klooripropionyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 196 - 199°C:ssa (haj.) metanolista tapahtuneen uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
30 Toistamalla edellä esitetty menetelmä ja käyttämäl lä sopivaa happokloridia, saatiin seuraavat yhdisteet: N-butanoyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-py-ridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 211 - 212°C:ssa metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 81 801 8 N-oktanoyyli-N’-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-py-ridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 136 - 138°C:ssa; N-klooriasetyyli-N' -(6-kloori-4-trikloorimetyyli- 2-pyrldyyli)hydratsilni, joka sulaa noin 177 - 179°C:ssa 5 asetonista uudelleenklteyttämlsen jälkeen; N-(4-klooributanoyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 183 -185°C:ssa; N-bentsoyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-py-10 ridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 204 - 206°C;ssa (haj.); N-(2-fluoribentsoyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 184 -188°C:ssa (haj.) asetonista uudelleenklteyttämlsen jäl-15 keen; N-(4-fluoribentsoyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 223 -224°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenklteyttämlsen jälkeen; ja 20 N- [4- (t-butyyli )bentsoyyli] -N' -(6-kloori-4-trikloo- rimetyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 216 -217°C:ssa dietyylieetteristä uudelleenklteyttämlsen jälkeen .
Esimerkki 4 25 5-kloori-s-triatsolo[4,3-a]pyrldlini-7-karboksyyli- happo (1/6-hydraattl)
Seosta, jossa oli 10,5 g 6-kloori-2-hydratsinopyri-diini-4-karbonitriiliä ja 30 ml 97-%:ista muurahaishappoa, kuumennettiin 90°C:ssa 5 tuntia. Reaktio sammutettiin 150 30 ml:11a vettä ja saostuma erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin keltainen tuote. Tämän kiinteän aineen NMR-spektri osoitti sen olevan formyylihydratsiinin ja vastaavan syk-lisoidun tuotteen seos. Tämä tuoteseos lisättiin 150 ml:aan polyfosforihappoa ja kuumennettiin 160°C:seen. 3 35 tunnin kuluttua tummanruskea liuos kaadettiin 300 ml:aan 81801 9 vettä, lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta pH-arvoon 5 asti ja vesiliuoksen annettiin seistä 16 tuntia. Muodostunut keltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja saatu raakatuote liuotettiin natriumhydroksidin vesiliuok-5 seen ja suodatettiin. Suodos tehtiin happamaksi konsentroidulla suolahapolla, jolloin muodostui kiinteä saostuma, joka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 5-kloori-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappo (1/6-hyd-raatti), joka sulaa noin 249 - 251°C:ssa samalla hajoten. 10 Esimerkki 5 5-kloorl-3-metyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyy1ihappo N-asetyyli-N’-(6-kloori-4-syaani-2-pyridyyli)hydr-atsiinia (5,6 g) lisättiin noin 80 ml:aan polyfosforihap-15 poa ja sekoitettua liuosta kuumennettiin 150°C:seen. Tässä lämpötilassa seoksesta tuli homogeeninen. 3 tunnin kuluttua tummanruskea liuos kaadettiin 150 ml:aan vettä nopeasti sekoittaen. Tämän jälkeen vesiliuos jäähdytettiin jäissä ja syntyvä kellanruskea saostuma erotettiin suodatta-20 maila, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-kloori-3-metyyli-2-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyy-lihappo.
: Esimerkki 6 5-kloori-3-metyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-25 karboksyylihappo (hydraatti)
Seosta, jossa oli 1,4 g N-asetyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli)hydratsiinia ja 30 ml poly-fosforihappoa, kuumennettiin 160°C:seen sekoittaen. Reak-tiolämpötilassa tapahtui reaktioseoksen voimakas vaahtoa-30 minen, oletettavasti aiheutuen vetykloridin vapautumisesta, joka syntyi trikloorimetyyliryhmän hydrolyysistä. Vaahtoaminen loppui 10 minuutin kuluttua ja syntyi kirkas ruskea liuos. Liuosta pidettiin 3 tuntia 160°C:ssa ja reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja annettiin seis-35 tä 16 tuntia. Kiinteää ainetta ei ollut läsnä, joten li- 81 801 10 sättiin natriumhydroksidin vesiliuosta pH-arvoon 5 asti, jolloin ruskea kiinteä aine saostui liuoksesta. Tämä kiinteä aine erotettiin suodattamalla, liuotettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen, käsiteltiin jauhemaisella puuhii-5 lellä ja suodatettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen liuos. Tämä liuos tehtiin happamaksi kloorivetyhapon vesi-liuoksella, jolloin saatiin kiinteä saostuma. Tämä erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-kloo-ri-3-metyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihap-10 po (hydraatti), joka sulaa noin 259 - 260°C:ssa samalla hajoten. Tällä yhdisteellä on seuraava rakennekaava:
COOH
Ä
15 CI^'N^n IV
\_ /
V=-N
CH3
Esimerkki 7 20 Toistamalla esimerkissä 6 esitetty menetelmä käyt täen sopivaa hydratsiinia, saatiin seuraavat yhdisteet: 5-kloori-3-fenyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappo (1/6-hydraatti), joka sulaa noin 239 -243°C:ssa samalla hajoten; 25 5-kloori-3-propyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7- karboksyylihappo, joka sulaa noin 200 - 202°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-heptyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappohydraatti, joka sulaa noin 149 - 151°C:ssa 30 metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-kloorimetyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridii-ni-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 207 - 213°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-(2-kloorletyyli )-s-triatsolo[4,3-a] pyri-35 diini-7-karboksyylihappohydraatti, joka sulaa noin 179 - 81801 11 185°C:ssa. Tämä tuote puhdistettiin liuottamalla se emäksen vesiliuokseen ja seostamalla sitten hapolla.
5-kloori-3-(3-klooripropyyli)-s-triatsolo[4,3-a]-pyrid i ini-7-karboksyy1ihappo; 5 5-kloori-3-(2-bromif enyyli)-s-triatsolo[4,3-a] pyri - diini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 235 - 238°C:ssa (haj.) asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-(2-fluorifenyyli)-s-triatsolo[4/3-a]py-ridiini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 225 -10 255°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jäl keen; 5-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-s-triatsolo[4,3-a]py-ridiini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 252 -254°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jäl-15 keen; ja 5-kloori-3-[4-(t-butyyli)fenyyli]-s-triatsolo-[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 244-245°C:ssa samalla hajoten. Tässä tapauksessa raakatuote pestiin lukuisia kertoja vedellä ja kuivattiin, ja pestiin 20 sitten metyleenikloridilla, jolloin saatiin puhdistettu tuote.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-kloori-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappojen valmis- 5 tamiseksi, joilla on kaava I COOH «Ä. R X Jossa R on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu kloorilla, fenyyli, halogee-15 nifenyyli tai (C2_4-alkyyli)fenyyli; tai niiden hydraattien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydratsidia, jolla on kaava II
20 Z Xl s Cl N NHNH-C-R 25 jossa R on edellä määritelty ja Z on -CN tai CC13 , kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 - 160°C:ssa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste far-30 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-formyyli-N'-(6-kloori-4-syaani-2-pyridyyli)hydratsiinia kuumennetaan po- 35 lyfosforihapon kanssa noin 150 - 160°C:ssa. Il 81 801 13
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-3-metyyli-s-triätsolo[ 4,3 - a ]pyridi ini-7-karboksyyliha-pon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-ase-tyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli Jhydrat- 5 siinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 -160° C:ssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-3-( 2-kloorietyyli )-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-kar-boksyylihapon valmistamiseksi, tunne t tu siitä, 10 että N-(3-klooripropionyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli )hydratsiinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 - 160oC:ssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-3-fenyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyyliha- 15 pon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-bent-soyyli-N' -(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli )hydrat-siinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 -160°C:ssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo- 20 ri-3-(2-fluorifenyyli)-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-kar- boksyyllhapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(2-fluoribentsoyyli )-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyy-li-2-pyridyyli)hydratsiinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 - 160°C:ssa. 25 81801 14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/761,464 US4650872A (en) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents |
| US76146485 | 1985-08-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863139A0 FI863139A0 (fi) | 1986-07-31 |
| FI863139A FI863139A (fi) | 1987-02-02 |
| FI81801B true FI81801B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81801C FI81801C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=25062272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863139A FI81801C (fi) | 1985-08-01 | 1986-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650872A (fi) |
| EP (1) | EP0210648B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6233175A (fi) |
| KR (1) | KR900001885B1 (fi) |
| CN (1) | CN1013863B (fi) |
| AR (1) | AR241083A1 (fi) |
| AT (1) | ATE58735T1 (fi) |
| AU (1) | AU581834B2 (fi) |
| CA (1) | CA1302412C (fi) |
| DE (1) | DE3675838D1 (fi) |
| DK (1) | DK161458C (fi) |
| ES (1) | ES2000383A6 (fi) |
| FI (1) | FI81801C (fi) |
| GR (1) | GR861949B (fi) |
| HU (1) | HU194229B (fi) |
| IL (1) | IL79555A0 (fi) |
| NO (1) | NO164100C (fi) |
| NZ (1) | NZ217017A (fi) |
| PH (1) | PH21043A (fi) |
| PT (1) | PT83116B (fi) |
| ZA (1) | ZA865633B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2657610A1 (fr) * | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
| DE4326758A1 (de) * | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
| WO2008006540A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Syngenta Participations Ag | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597423A (en) * | 1966-08-31 | 1971-08-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | 5-nitrofuryl-2-s-triazolo-(4,3-a)-pyridine derivatives |
| DE1670139A1 (de) * | 1966-08-31 | 1970-10-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitrofuryl-2)-s-triazolo[4.3-a]pyridin-Derivaten |
| US4242515A (en) * | 1979-03-28 | 1980-12-30 | American Cyanamid Company | Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines |
| US4358453A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
-
1985
- 1985-08-01 US US06/761,464 patent/US4650872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-24 GR GR861949A patent/GR861949B/el unknown
- 1986-07-28 PH PH34076A patent/PH21043A/en unknown
- 1986-07-28 KR KR1019860006157A patent/KR900001885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 ZA ZA865633A patent/ZA865633B/xx unknown
- 1986-07-28 JP JP61175850A patent/JPS6233175A/ja active Pending
- 1986-07-28 CA CA000514803A patent/CA1302412C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 AT AT86110451T patent/ATE58735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 DE DE8686110451T patent/DE3675838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-29 EP EP86110451A patent/EP0210648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 NZ NZ217017A patent/NZ217017A/xx unknown
- 1986-07-29 IL IL79555A patent/IL79555A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 AR AR304731A patent/AR241083A1/es active
- 1986-07-30 AU AU60692/86A patent/AU581834B2/en not_active Ceased
- 1986-07-30 ES ES8600743A patent/ES2000383A6/es not_active Expired
- 1986-07-30 HU HU863239A patent/HU194229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 NO NO863094A patent/NO164100C/no unknown
- 1986-07-31 DK DK365186A patent/DK161458C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 PT PT83116A patent/PT83116B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 FI FI863139A patent/FI81801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 CN CN86104954A patent/CN1013863B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT41406A (en) | 1987-04-28 |
| IL79555A0 (en) | 1986-10-31 |
| US4650872A (en) | 1987-03-17 |
| EP0210648B1 (en) | 1990-11-28 |
| ES2000383A6 (es) | 1988-02-16 |
| CN86104954A (zh) | 1987-04-08 |
| AR241083A2 (es) | 1991-10-31 |
| KR900001885B1 (ko) | 1990-03-26 |
| AU6069286A (en) | 1987-02-05 |
| NO863094D0 (no) | 1986-07-31 |
| AR241083A1 (es) | 1991-10-31 |
| DE3675838D1 (de) | 1991-01-10 |
| PT83116A (en) | 1986-08-01 |
| DK365186D0 (da) | 1986-07-31 |
| DK161458C (da) | 1992-03-23 |
| DK161458B (da) | 1991-07-08 |
| KR870002138A (ko) | 1987-03-30 |
| FI81801C (fi) | 1990-12-10 |
| CA1302412C (en) | 1992-06-02 |
| GR861949B (en) | 1986-11-25 |
| ATE58735T1 (de) | 1990-12-15 |
| FI863139A (fi) | 1987-02-02 |
| NO863094L (no) | 1987-02-02 |
| DK365186A (da) | 1987-02-02 |
| JPS6233175A (ja) | 1987-02-13 |
| PT83116B (pt) | 1988-07-01 |
| HU194229B (en) | 1988-01-28 |
| FI863139A0 (fi) | 1986-07-31 |
| CN1013863B (zh) | 1991-09-11 |
| EP0210648A1 (en) | 1987-02-04 |
| NZ217017A (en) | 1989-02-24 |
| NO164100B (no) | 1990-05-21 |
| ZA865633B (en) | 1987-03-25 |
| AU581834B2 (en) | 1989-03-02 |
| NO164100C (no) | 1990-08-29 |
| PH21043A (en) | 1987-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3168565B2 (ja) | ３−アミドインドリル誘導体類 | |
| US5378848A (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| EP0572259A1 (en) | Aminoquinolone derivatives as anti-HIV agents | |
| IE47965B1 (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| CZ292311B6 (cs) | Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| FI81801B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. | |
| CA1241001A (en) | (1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinones | |
| JPH06116241A (ja) | アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 | |
| US4390541A (en) | Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
| JPH0826028B2 (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| NZ203034A (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinone derivatives | |
| CS207499B2 (en) | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds | |
| IE43028B1 (en) | Substituted pyrimido-quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4134981A (en) | Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4581448A (en) | Thienotriazines | |
| JP2514812B2 (ja) | ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類 | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
| EP1009748A1 (en) | 3-ALKYLPYRROLO 3,2-$i(c)]QUINOLINE DERIVATIVES | |
| JPH06509800A (ja) | 新規な３−（置換テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製法 | |
| NZ210870A (en) | Substituted 2-amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide derivatives | |
| HU211903A9 (hu) | Új 3-(szubsztituált-tetrazolil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pírimidinek és sóik, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |