KR900001885B1 - 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법 - Google Patents

5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법 Download PDF

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Description

5-클로로-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법
본 발명은 5-클로로-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산 및 3-위치에서 치환된 관련 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소; 염소에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬; 페닐, 할로페닐 또는 (C1-4알킬)페닐이다.
알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 및 n-헵틸이 있다. 염소로 치환된 알킬 그룹의 예로는 클로로메틸, 2-클로로에틸 및 3-클로로프로필이 있다. 할로페닐은 플루오로페닐, 클로로페닐 및 브로모페닐로 예시될 수 있다. (C1-4알킬)페닐의 예는 메틸페닐 및 3급-부틸페닐이다.
본 발명의 목적에서 또한 약제학적으로 허용되는 염, 및 화합물 및 이들의 염의 수화물이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 ＂약제학적으로 허용되는 염＂이란 용어는 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속의 염; 칼슘, 마그네슘 또는 바륨과 같은 알칼리토금속의 염; 암모니아와의 염; 및 아민(예를 들어 트리에틸아민, n-프로필아민 및 트리-n-부틸아민)과 같은 유기염기와의 염등의 비독성 양이온성 염을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(II)의 하이드라지드로부터 제조된다.
Figure kpo00002
상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같고, Z는 -CN 또는 -CCl3이다. 하이드라지드를 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열하여 폐환시킴으로써 트리아졸환을 형성시킨다. 동시에 -CN 또는 CCl3그룹을 가수분해시켜 유리카복시그룹을 형성시킨다. 필요시, 유리 카복실산은 표준방법에 의해 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용한 하이드라지드 출발물질을 수득하기 위해서는, 하기 일반식 (III)의 하이드라진을 적합한 산클로라이드와 반응시킨다.
Figure kpo00003
이 반응은, 반응에서 형성되는 산을 중화시키는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급아민의 존재하에서 수행한다. 과량의 3급아민이 반응을 위한 용매로서 사용될 수 있거나, 테트라하이드로푸란 또는 유사한 불활성 물질을 용매로서 사용될 수 있다.
R이 H인 경우, 하이드라지드는 하이드라진을 포름산과 함께 가열하여 수득한다. 이 반응에서는 실제로 목적하는 하이드라지드와 하이드라지드의 폐환생성물과의 혼합물이 수득된다. 두개의 화합물을 분리시킬 필요는 없으며, 대신에 혼합물을 단순히 순수한 하이드라지드의 경우와 동일한 방법으로 다중인산과 함께 가열한다.
하이드라진 출발물질은 2,6-디클로로-4-(시아노 또는 트리클로로메틸)피리딘을 하이드라진 수화물과 반응시켜 수득한다. 염소중의 하나가 하이드라진과 반응하여 치환된 생성물을 형성한다.
본 발명의 화합물은 항알레르기 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 항원-항체 반응이 관여하는 질병상태의 치료 및 특히 외인성천식, 고초염, 담마진 습진 또는 과민성 피부염과 같은 알레르기성 질병(단, 이들로 제한 되는 것은 아니다)과 알레르기성 비염과 같은 상부 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독의 치료제로서 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 단독적으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 약제학적 조성물, 즉 활성성분과 적합한 약제학적 담체 또는 희석제와의 혼합물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물의 예로는 정제, 로렌지, 캅셀제, 산제, 에어로졸 분무제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 주사용 수용액이 포함된다.
약제학적 조성물 및 약제학적 담체 또는 희석제의 종류는 물론, 목적하는 투여경로에 따라, 즉 경구 또는 비경구 투여하느냐 또는 흡입에 의해 투여하느냐에 따라 달라진다. 경구용 조성물은 정제 또는 캅셀제의 형태일 수 있으며, 이는 결합제(예; 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈), 충진제(예; 락토오즈, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 활탁제(예; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예; 전분) 또는 습윤제(예; 나트륨라우릴 설페이트)와 같은 통상적 부형제를 함유할 수 있다. 경구용 액체 제제는 수성 또는 유성 현탁제, 용액, 유제, 시럽제, 엘릭서제 등의 형채일 수 있거나, 사용하기전에 물 또는 다른 적합한 비히클(vehicle)로 재조제 하는 건조한 제제로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁화제, 향미제, 희석제 또는 유화제와 같은 통상적 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여 또는 흡입투여용으로서는, 통상적인 약제학적 비히클과 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁제를, 예를 들어 흡입용 에어로졸 분무제로서, 정맥주사용 수용액으로서 또는 근육주사용 유성 현탁제로서 사용할 수 있다. 화합물은 또한 건조한 분말 형태의 활성화합물이 폐와 직접 접촉하도록 흡입기 또는 다른 장치를 사용하여 투여할 수도 있다. 상술한 조성물의 제조방법은 표준문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 인가 천식환자에게 활성성분 약 1 내지 100mg을 함유하는 흡입용 단일단위용량을 사용하여 활성성분이 일일 총 약 400mg까지가 되도록 수회 투여할 수 있다. 이들 수치는 단지 예로 제공된 것이며, 개개환자에 대해 가장 적합한 투여용량은 물론, 궁극적으로 나이, 체중, 진단결과, 증상의 중증도 및 투여될 개개 약제와 같은 요인을 기초로 하여 전문의가 결정한다.
본 발명의 화합물을 IgE-매개된 래트의 수동피부 과민반응(Passive Cutaneous Anaphylaxis; PCA)시험에서 항알레르기 활성에 대해 시험한다. 이 시험에서 디나트륨 크로모글리케이트는 경구투여가 아니라 복강내투여를 하는 경우에만 활성이 있다. 방법은 다음과 같이 간단히 기술할 수 있다.
[PCA 시험방법]
1. 항혈청(antisera)-문헌에 기술된 여러 가지 표준방법을 사용하여 후디드 리스터(Hooded Lister)종 또는 브라운 노르웨이(Brown Norway)종의 성숙한 렛트에서 오브알부민에 대한 반응성 항혈청을 제조한다.
2. 동물-성숙한 수컷 스파라그-도울리(Sprague Dawley)종 또는 암컷 위스타 교또(Wister Kyoto)종 래트를 시험에서의 항혈청 수용제로서 사용한다. 동물을 5 내지 14일동안 무제한의 음식과 물로 적응시킨다.
3. 감작(Sensitization)-수용체 래트를 항혈청의 두개의 희석액 100마이크로리터씩을 피내주사하여(등의 각면에 각각 주사)수동적으로 감작시킨다. 항원공격 48 내지 72시간 전에 감작이 나타난다.
4. 시험화합물의 투여-4내지 6마리의 동물을 각 시험화합물/희석액에 대해 사용한다. 화합물을 적합한 담체 용액중에서 균질화시켜, 항원공격 5분전에 600mg/kg을 복강내 투여하거나 항원공격 5 내지 60분전에 100mg/kg을 경구투여한다.
5. 항원공격 및 반응평가-염수증의 오브알부민(Evan's Blus Dye 0.5% 용액중에서 0.1 내지 1mg)을 정맥내투여에 의해 각 렛트에세 투여한다. 30분후, 생성된 PCA 반응은 피부의 반영된 표면으로부터 평균직경 및 색상강도를 측정한다. 시험화합물 활성은 대조군의 반응을 기준으로 한 억제율(%)로서 나타낸다.
상기 방법에 의해 시험하는 경우, 본 발명의 화합물은 복강내투여 및 경구투여방법 모두에 의해 활성이다. 하시 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 어떤식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
2,6-디클로로피리딘-4-카보니트릴 30.6g 및 디메틸설폭사이드 100ml의 용액을 빙욕중에 0℃로 냉각시키고 하이드라진 수화물 26g을, 온도가 30℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 적가한다. 무거운 황색 침전물이 형성되고 2시간후, 반응혼합물을 물 200ml중에 붓는다. 황색 고체를 여과에 의해 모아 건조시켜 융점 약 208 내지 210℃ 의 6-클로로-2-하이드라지노피리딘-4-카보니트릴을 수득한다.
[실시예 2]
파리딘 50ml중의 6-클로로-2-하이드라지노피리딘-4-카보니트릴 5.0g의 현탁액을 빙욕중에서 0℃로 냉각시키고 아세틸 클로라이드 3.1g을 10분에 걸쳐 적가한다. 첨가후에 혼합물은 균질하게 되며, 이를 주위온도로 가온한다. 2시간후, 반응혼합물을 물 180ml중에 붓고 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고 건저시켜 N-아세틸-N'-(6-클로로-4-시아노-2-피리딜)하이드라진을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 정제한다.
적합한 산클라이드 및 하이드라진을 사용하여 상기 방법을 반복수행하여, 다음과 같은 화합물을 수득한다; 아세톤으로부터 재결정화후 융점이 약 238 내지 240℃(분해)인 N-벤조일-N'-(6-클로로-4-시아노-2-피리딜)하이드라진; 메탄올로부터 재결정화후 융점이 약 198 내지 201℃(분해)인 N-아세틸-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 열메탄올로 수회 세척하여 정제한 후의 융점이 약 226 내지 228℃(분해)인 N-(2-브로모벤조일)-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진.
[실시예 3]
테트라히드로푸란 200ml중의 3-클로로프로피오닐클로라이드 9.7g의 용액을 0℃에서 6-클로로-2-하이드라지노-4-트리클로로메틸 피리딘 20g 및 트리에틸아민 11ml의 교반용액에 적가한다. 트리에틸아민의 무거운 침전물이 거의 즉시 형성된다. 2시간후, 반응혼합물을 진공하에 약 50ml의 부피로 농축시키고 격렬히 교반하면서 물 500ml에 붓는다. 형성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 분리하고 건조시켜, 메탄올로부터 재결정화한 후의 융점이 196 내지 199℃(분해)인 N-(3-클로로프로피오닐)-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진을 수득한다.
적합한 산클로라이드를 사용하여 상기 방법을 반복수행하여 다음과 같은 화합물을 수득한다; 메탄올로부터 재결정한 후의 융점이 약 211 내지 212℃인 N-부타노일-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 융점 약 136 내지 138℃의 N-옥타노일-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 아세톤으로부터 재결정화한 후의 융점이 약 177 내지 179℃인 N-클로로아세틸-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 융점 약 183 내지 185℃의 N-(4-클로로부타노일)-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 융점 약 204 내지 206℃(분해)의 N-벤조일-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 아세톤으로부터 재결정화한 후의 융점이 약 184 내지 188℃(분해)인 N-(2-플루오로벤조일)-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 메탄올로부터 재결정화한 후의 융점이 약 223 내지 224℃인 N-(4-플루오로벤조일)-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진; 디에틸 에테르로부터 재결정화한 후의 융점이 약 216 내지 217℃인 N-[4-(3급-부틸)벤조일]-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진.
[실시예 4]
6-클로로-2-하이드라지노피리딘-4-카보니트릴 10.5g 및 97% 포름산 30ml의 혼합물을 90℃에서 5시간동안 가열한다. 반응물을 물 150ml로 처리한후, 침전물을 여과에 의해 분리하여 황색생성물을 수득한다. 이 고체의 NMR 스펙트럼은 이 고체가 포르밀하이드라진과 상응하는 폐환생성물의 혼합물인 것을 나타낸다. 이 생성물 혼합물을 다중인산 150ml에 가하고 160℃로 가열한다. 3시간후, 암갈색용액을 물 30ml에 붓고 수성수산화나트륨을 가하여 pH 5로 조정한 다음 혼합물을 16시간동안 정치시킨다. 형성된 황색고체를 여과에 의해 분리하고 건조시켜 수득된 조생성물을 수성수산화나트륨중에서 용해시키고 여과한다. 여과물을 진한 염산으로 산성화시켜 고체 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 분리하여 융점 약 249 내지 251℃(분해)의 5-클로로-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산(1/6 수화물)을 수득한다.
[실시예 5]
N-아세틸-N'-(6-클로로-4-시아노-2-피리딜)하이드라진(5.6g)을 다중인산 약 80ml에 가하고 교반된 혼합물을 150℃로 가열한다. 혼합물은 이온도에서 균질하게 된다. 3시간후, 생성된 암갈색용액을 신속히 교반하면서 물 150ml에 붓는다. 이어서, 수용액을 얼음중에서 냉각시키고 생성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 분리하여 물로 세척하고 건조시켜 5-클로로-3-메틸-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산을 수득한다.
[실시예 6]
N-아세틸-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진 1.4g 및 다중인산 300ml의 혼합물을 교반하면서 160℃로 가열한다. 반응온도에서, 반응혼합물의 격렬한 발포가 일어나는데, 이는 트리클로로메틸 그룹의 가수분해로부터 형성된 염화수소개스의 방출의 결과로서 나타난다. 약 10분후에 발포가 가라앉으면 맑은 갈색용액이 생성된다. 160℃에서 3시간후, 반응혼합물을 물 200ml중에 붓고 16시간동안 정치시킨다. 고체가 존재하지 않으므로, 수성 수산화나트륨을 가해 pH 5로 조정하여 용액으로부터 갈색고체를 분리한다. 고체를 여과에 의해 분리하여 수성 중탄산나트륨중에 용해시키고 분말상 목탄으로 처리한 후, 여과하여 연황색 용액을 수득한다. 용액을 수성염산으로 산성화하여 고체생성물을 침전시킨다. 이를 여과에 의해 분리하고 건조시켜 융점 약 259 내지 260℃(분해)의 5-클로로-3-메틸-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산(수화물)을 수득한다, 이 화합물은 하기 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00004
[실시예 7]
적합한 하이드라진을 사용하여 실시예 6의 방법을 반복수행하여 다음과 같은 화합물을 수득한다; 융점 약 239 내지 243℃(분해)의 5-클로로-3-페닐-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산(1/6화합물); 메탄올로부터 재결정화한 후의 융점이 약 200 내지 202℃(분해)인 5-클로로-3-프로필-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산; 메탄올로부터 재결정화한 후의 융점이 약 149 내지 151℃인 5-클로로-3-헵틸-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산 수화물; 메탄올로부터 재결정화한 후의 융점이 약 207 내지 213℃(분해)인 5-클로로-3-클로로메틸-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산; 융점이 약 179 내지 185℃인 5-클로로-3-(2-클로로에틸)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산 수화물, 이 생성물은 수성염기중에 용해시킨 다음 산으로 재침전 시켜 정제한다; 5-클로로-3-(3-클로로프로필)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산; 아세톤으로부터 재결정화한 후의 융점이 약 235 내지 238℃(분해)인 5-클로로-3-(2-브로모페닐)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산; 메탄올로부터 재결정화한 후의 융점이 약 225 내지 255℃(분해)인 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산; 메탄올로부터 재결정화한 후의 융점이 약 252 내지 245℃(분해)인 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산; 융점 약 244 내지 245℃(분해)의 5-클로로-3-[4-(3급-부틸)페닐]-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산, 이경우에, 조생물은 물로 수회 세척하고 건조시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 세척하여 정제된 생성물을 수득한다.

Claims (18)

  1. 일반식(I)의 화합물.
    Figure kpo00005
    상기식에서 R은 수소; 염소로 임의 치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬; 페닐; 할로페닐 또는 (C1-4알킬).
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (I-A)의 화합물.
    Figure kpo00006
    상기식에서 R'는 수소; 또는 염소로 임의 치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 일반식 (I-B)의 화합물.
    Figure kpo00007
  4. 제1항에 있어서, 5-클로로-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 5-클로로-3-메틸-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 5-클로로-3-(2-클로로에틸)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 일반식 (I-C)의 화합물.
    Figure kpo00008
    상기식에서 R''는 페닐, 할로페닐 또는 (C1-4알킬)페닐이다.
  8. 제1항에 있어서, 5-클로로-3-페닐-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산인 화합물.
  10. 일반식 (II)의 하이드라지드를 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기식에서 R은 수소; 염소로 임의 치환된 탄소수 1 내지 7의 알킬; 페닐 :할로페닐 또는 (C1-4알킬)페닐이고 Z는 -CN 또는 -CC13이다.
  11. 제10항에 있어서, 일반식 (II-A)의 하이드라지드를 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 일반식 (I-A)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기식에서 R'은 수소; 또는 염소로 임의 치환된 탄소수 1 내지 7 의 알킬이며; Z는 -CN 또는 -CC13이다.
  12. 제10항에 있어서, 일반식 (II-B)의 하이드라지드를 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 일반식 (I-B)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
  13. 제10항에 있어서, N-포르밀-N'-(6-클로로-4-시아노-2-피리딜)하이드라진을 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 5-클로로-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산을 제조하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, N-아세틸-N'-(6-클로로-4-트리클로로에틸-2-피리딜)하이드라진을 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 5-클로로-3-메틸-S-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산을 제조하는 방법.
  15. 제10항에 있어서, N-(3-클로로프로피오닐)-N'-(6-클로로-트리클로로메틸-2-피리딘)하이드라진을 다중인산과함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 5-클로로-3-(2-클로로에틸)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산을 제조하는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 일반식 (II-C)의 하이드라지드를 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 일반식 (I-C)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기식에서 R''는 페닐, 할로페닐 또는 (C1-4알킬)페닐이다.
  17. 제10항에 있어서, N-벤조일-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진을 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 5-클로로-3-페닐-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산을 제조하는 방법.
  18. 제10항에 있어서, N-(2-플루오로벤조일)-N'-(6-클로로-4-트리클로로메틸-2-피리딜)하이드라진을 다중인산과 함께 약 150 내지 160℃에서 가열함을 특징으로 하여, 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-s-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카복실산을 제조하는 방법.
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