JPS6233175A - ５−クロロ−ｓ−トリアゾロ〔４．３−ａ〕ピリジン−７−カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−クロロ−５−）リアゾロ［４，３−ａ］ヒ
ドラジン７−カルボン酸及び３−位置に於て置換されて
いる関連される化合物に間するものである。より詳しく
は本発明は一般式 ［式中Ｒは水素、任意付加的に塩素で置換されることも
ありうる１〜７個の炭素原子のアルキル、フェニル、ハ
ロフェニル又は（ＣＩ−４アルキル）フェニルであるコ
を有する化合物に間する。

アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロ
ピル及びｎ−ブチル及びｎ−へブチルである。

塩素によって置換されているアルキル基の例はクロロメ
チル、２−クロロエチル及び３−クロロプロピルである
。ハロフェニルはフルオロフェニル、クロロフェニル及
びブロモフェニルによって例示される。（Ｃ１１アルキ
ル）フェニルの例はメチルラエニル及びｔ−ブチルフェ
ニルである。

本発明の目的に均等なものは製薬上受入れられろ塩及び
化合物の水和物及びそれらの塩である。

本明細嘗て使用される製薬上受入れられる塩という用語
はアルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩等
、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウ
ム又はバリウム等、アンモニアとの塩及び有機塩基、例
えばトリエチルアミン。

ｎ−プロピルアミン及びトリーｎ−ブチルアミン等のア
ミンとの塩等の無毒性の陽イオン塩を含むものと意図さ
れろ。

本発明の化合物は式 ［式中Ｒは上に定義される通りであり、Ｚは−ＣＮ、又
は−ＣＣｌ２である］のヒドラジドから製造される。ヒ
ドラジドを１５０〜１６０℃に於てポリ燐酸と加熱する
と環（ヒしトリアゾール環を与える。同時に−ＣＮ又は
−ＣＣｌ＋基は加水分解されて遊離カルボン酸を与えろ
。望まれろときには遊離カルボン酸は標準手順によって
適当な塩基と反応させろことによって対応する塩に変換
することが出来ろ。

上に庚用したヒドラジド出発物質を得るために式 のヒドラジンを適当な酸塩化物と反応させる。この方法
は第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はとリジン
の存在下で実施し、これらは反応中に生成される酸を中
和させる。この第三級アミンの過剰は反応の溶媒として
役立ち、又はテトラヒドロフランやこれに類似の不活性
物質を溶媒として使用することもてきる。

ＲがＨのときはヒドラジドはヒドラジンを９Ｆ！酸と加
熱することによって得られろ。この工程は実際は所望の
ヒドラジドとそのヒドラジドの環化生成物の混合物を与
える。二つの化合物を分離する努力はせずに混合物は純
粋なヒドラジドの場合と同し方法でポリ燐酸と単に加熱
される。ヒドラジン出発物質は２．６−ジクロロ−４−
（シアノ又はトリクロロメチル）ピリジンからヒドラジ
ン水和物との反応によって得られる。塩素の一つがヒド
ラジンと反応し置換された生成物を与える。

本発明の化合物は抗アレルギー活性を有する。

従ってこれらは抗原抗体反応が病気の原因である症状、
特にアレルギー病、例えば（これらには限られないが〉
外因のぜん息、枯草熱、じん麻疹、湿疹、アトピー性皮
膚炎及びアレルギー性鼻炎等の上部呼吸症状等の治療に
特に有用である。

本発明の化合物は独立した治療剤として又は池の治療剤
との混合物の何れかで投与できる。これらは単独で投与
できるが、一般に製薬組成物の形、即ち活性剤と適当な
製薬担体又は希釈剤との混合物として投与される。その
ような組成物の例は錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉剤、
エロゾルスプレー、水性又は油性懸濁液、シロップ、エ
ルキシル及び注射用水溶液が含まれる。

製薬組成物及び製薬担体又は希釈剤の性質は勿論所望の
投与経路、即ち径口、非径口又は吸引によってかわる。

径口組成物は錠剤又はカプセルの形態であり得、慣用の
賦形薬、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム
、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニ
ルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、トウモロ
コシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン
）、！４滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石
、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例え
は澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム
）などの慣用の賦形薬を含有することができる。径口液
体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ
ロップ、エルキシルなとの形態であり得るか、又は水又
は他の適当な賦形薬て使用前に戻すための乾燥製品とし
て提供することが出来る。そのような液体製剤は慣用の
添加剤、例えば懸濁剤、香味剤、希釈剤、又は乳化剤等
を添加することができる。非径口投与又は吸引の為には
本発明の化合物の溶液又は懸濁液の慣用の製薬賦形薬を
有するものが使用出来、例えば吸引の為のエロゾルスプ
レー、静脈内注射の為の水溶液又は筋肉内注射の為の油
性懸濁液を使用することができる。化合物は又乾燥粉末
の形態の活性化合物が肺と直接接触することが出来るよ
うにする吸引器又は他の装置によって投与することもで
きる。上に議論した組成物の製造の為の手順は標準のテ
キスト、例えばレミントンズフ７−マスーテイカルサイ
エンス（ペンシルバニア州イーストンのメルクパブリッ
シングカンパニーの出版）中に記載されている。

本発明の化合物又はその製薬組成物はおよそ１〜１００
ｍｇの活性成分を含有している吸引の為の単一単位投与
を用いることによってぜん息愚者に投与出来、複数投与
は合計で約４００ｍｇ／日の活性成分までである。これ
らの値は単に例示の為であって、医者は勿論究極的に年
齢、体重、診断、症状のひどさ、及び投与される特定の
薬剤等の要因を基にして個々の患者にもっとも適した投
与量を決定するであろう。

本化合物はＩｇＥに媒介されるラットの受動的皮膚アナ
フラキシ−（ＰＣＡ）試験に於てアレルギー活性の試験
をした。ジナトリウムクロモグリケートはこの試験で腹
腔内に投与されたときに活性であるが、経口では活性で
ない。この方法は端的に以下のように記載できる。

ＰＣＡ試験法 １、抗血清−文献に記載された種々の標準法をフッデッ
ドリスター（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ）又は褐色ノ
ルウェイ（Ｂ「０讐ｎ　Ｎｏｒ讐ａｙ）成熟広巾で卵ア
ルブミンへのレアギン抗血清の調製に使用した。

２、動物−成熟雄のスブラギュードーレイ（Ｓｐｒａ３
ｕｅ　Ｄａｗｒｅｙ）　　又は雌のウイスターキヨウト
（Ｗｉｓｔｅｒにｙｏｔｏ）鼠が試験で抗血清を受ける
ものくレシピエンド）として使われた。動物は５〜１４
日間食物と水を自由に与えて順応させられた。

３、感作−レシピエンドのヱは抗血清の希釈物ｌＯＯμ
ｍの皮内注射二回により受動的に感作されたく背中の各
側に一ヶの注射）。感作は抗原挑戦４８〜７２時間前に
起こった。

４、試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して４
〜６匹の動物が使われた。化合物は適当な担体溶液中で
均一化され挑戦５分前に６０　ｍｇ／ｋｇの　□腹腔内
投与か又は挑戦５〜６０分前に１００　ｍｇ／ｋｇの径
口投与をした。

５、抗原挑戦と反応評価−食塩水中の卵アルブミン（エ
バンス青染料の０．５１溶液中の０．１〜１．ＯＢ）は
静脈内投与て各鼠に与えられた。３０分後、生じたＰＣ
Ａ反応を平均直径と、皮膚の反射表面からのき強度に対
して測定した。化合物の活性は対照反応をもとにして阻
止％として表現される。

上記手順によって試験される時、本発明の化合物は腹腔
内および径口投与の両方で活性であった。

次の実施例は本発明を例示するために提供するが、決し
て制限するものと解釈すべきではない。

調製例１ ３０．６ｇの２，６−ジルコロピリジン−４−カルボニ
トリル及び１００　ｍｌのジメチルスルホキサイドの溶
液を０°Ｃに水浴中で冷却し、２６ｇのヒドラジン水和
物を温度が３０℃以下のままである速度で滴下した。重
い黄色の沈殿が形成され、２時間後反応？Ｈ合物を２０
０ｍ　ｌの水中に注いだ。黄色の固体を濾過によって集
め乾燥し６−クロロ−２−ヒドラジノピリジン−４−カ
ルボニトリル、融点、約２８０〜２１０℃を与えた。

調製例２ ５０ｍ　Ｉ中のピリジン中の５．０ｇの６−クロロ−２
−ヒドラジノピリジン・４−カルボニトリルの懸濁液を
水浴中で０℃に冷却し、３．１ｇの塩化アセチルを１０
分間かけて滴下した。混合物は添加後均質となり、これ
を環境温度に温めた。２時間後反応混合物を１８０ｍ１
の水中に注ぎ、生成する沈殿を濾過によって分離し、乾
燥し、Ｎ−アセチル−Ｎ′−（６−クロロ−４−シアノ
−２−ピリジル）ヒドラジンを与え、エタノールからの
再結晶により精製した。

上の手順を適当な酸塩化物及びヒドラジンを用いて繰返
したとき次の化合物を得た。

Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（６−クロロ−４−シアノ−２
−ピリジル）−ヒドラジン、アセトンからの再結晶後、
融点的２３８〜２４０℃（分解）、 Ｎ−アセチル−Ｎ’−（６−クロロートトリクロロメチ
ル−２−ピリジル）−ヒドラジン、メタノールからの再
結晶後、融点的１９８〜２０１℃（分解）、Ｎ−（２−
ブロモベンゾイル）−Ｎ’−（６−クロロ−４−トリク
ロロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジン、熱いメタノ
ールで数回洗浄することによって精製後、融点２２６〜
２２８℃（分解）。

調製例３ ２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の９．７ｇの３−クロ
ロプロピオニルクロライドの溶ｉ夜を２０８の６−クロ
ロ−２−ヒドラジノ−４−トリクロロメチルピリジン及
びｌ１ｍ１のトリエチルアミンの撹はん溶液に０℃に於
て滴下した。トリエチルアミン塩酸塩の重い沈殿が殆ど
即座に形成された。２時間後反応混合物を真空中で凡そ
５０ｍ　ｌの容量に濃縮し５００ｍ　ｌの水中に激しく
攪拌しながら注いだ。生成する褐色の沈殿を濾過によっ
て分離し、乾燥してＮ−（３−クロロプロピオニル）−
Ｎ’−（６−クロロ−４−トリクロロメチル−２−・ピ
リジル）−ヒドラジン、メタノールから再結晶の後、融
点的１９６〜１９９℃（分解）を得た。

上の手順を適当な酸塩化物を使用して繰返したとき次の
化合物が得られた。

Ｎ−１タノイルーＮ’−（６−クロロ−４−トリクロロ
メチル−２−ピリジル）−ヒドラジン、メタノールから
再結晶の後、融点的２１１〜２１２℃。

Ｎ・オクタノイル−Ｎ’−（６−クロロ−４−トリクロ
ロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジン、融点的１３６
〜１３８℃。

Ｎ・クロロアセチル−Ｎ’−（６−クロロ−４−トリク
ロロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジン、７セトンか
ら再結晶の後、融点的１７７〜１７９℃。

Ｎ−（４−クロロブタノイル）−Ｎ−（６−クロロ−４
−トリクロロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジン、融
点的１８３〜１８５℃。

Ｎ−ベンゾイル−「−（６−クロロ−４−トリクロロメ
チル−２−ピリジル）−ヒドラジン、融点的２０４〜２
０６℃（分解）。

Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ’−（６−クロロ
−４−トリクロロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジン
、アセトンから再結晶の後、融点的１８４〜１８８℃（
分解）。

Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ’−（６−クロロ
−４−トリクロロメチルー２−ピリジル）−ヒドラジン
、メタノールから再結晶の後融点約２２３〜２２４℃（
分解）。

Ｎ−［：４−（ｔ−ブチル）ヘンゾイルコ−Ｎ’−（５
−クロロ−４−トリクロロメチル−２−ピリジル）−ヒ
ドラジン、ジエチルエーテルから再結晶の後、融点的２
１６〜２１７℃（分解）。

実施例１ １０．５ｇの６−クロロ−２−ヒドラジノピリジン−４
−力ルポニトリル及び３０ｍ１の９７ｚ蟻酸の混合物を
９０″Ｃて５時間加熱した。反応を１５０ｍ１の水で急
冷し・、沈殿を濾過で分離し、黄色の生成物を与えた。

この固体のｎｍｒスペクトルはこれがホルミルヒドラジ
ンと対応する環化生成物の混合物であることを示した。

この生成物混合物を１５０ｍ１のポリ燐酸に加え、１６
０°Ｃに加熱した。３時間後暗褐色溶液を３００ｍ１の
水中に注ぎ、水性水酸化ナトリウムを加えてｐＨを５に
し、混合物を１６時間放置した。生成する黄色の固体を
１過て分離し乾燥し、生じる徂生成物を水酸化ナトリウ
ム水溶液中に溶解し濾過した。

１店液の濃塩酸による酸性化は固体沈殿を生じ、これを
濾過で分離して５−クロロ−５−）リアゾロ［４，３−
ミコピリジン−７−カルホン酸くｌ／６永和物）、融点
的２４９〜２５＋’Ｃ（分解を伴う）を得た。

実施例２ Ｎ−アセチル−Ｎ’−（６−クロロ−４−シアノ−２−
ピリジル）−ヒドラジン（５，６ｇ）を約８０ｍ　ｌの
ポリ燐酸に加え、撹拌混合物を１５０℃に加熱した。混
合物はこの温度で均一となった。３時間後暗褐色溶液を
１５０ｍ１の水中にで、速攪拌しながら注いだ。水、′
８液を次に氷中て生じろ褐（タン）邑の沈殿を濾過て分
離し、水で洗って５−クロロ−３−メチル−５−）リア
ソロ［４，３−ミコピリジン−７−カルボン酸を１４た
。

実施例３ １．４３のＮ−７セチルーＮ　＋　−（６−クロロ−４
−トリクロロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジン及び
３０ｍ１のポリ燐酸の混合物を１６０°Ｃに撹拌し・な
がら加熱した。

この反応温度で反応混合物の激しい発泡が起こり、恐ら
くこれはトリクロロメチル基の加水分解から形成されろ
塩化水素ガスの発生の結果である。発泡は約１０分後お
さまり、透明な褐色溶液が生じた。

１６０Ｃで３時間後反応混合物を２００ｍ　ｌの水中に
注ぎ、１６時間放置した。固体が存在せず、従って水酸
（ヒナトリウム水溶液を加えてｐＨを５にし、これによ
って褐色の溶液が固体から分離した。この固体を５１過
て分離し、重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、粉末木炭
で処理し、濾過して白黄！！溶液を与えた。

溶液の塩酸水溶液による酸性化によって固体生成物の沈
殿が生じた。これを濾過によって分離し、乾燥し、５−
クロロ−３−メチル−５−）リアソロ［４，：３−ミコ
ピリジン−７−カルホン酸（水和物）、融点的２５９〜
２６０°に（分解を伴う）を得た。二の１ヒ合物は以下
１１Ｉ３ 実施例４〜１３ 実施例３０手ｌｌｌ！ｌを適当なヒドラジンを用いて繰
返したとき次の化合物を得た。

５−クロロ−３−フェニル−ｓｉミリアゾロ４．３−ミ
コピリジンづ−カルボン酸（ｌ／６永和物）、融点的２
３９〜２４３℃（分解を伴う）、 ５−クロロ−３−プロピル−５−）リアゾロ［４，３−
ａコピリジン−７−カルボン酸、メタノールから再結晶
後、融点的２００〜２０２℃（分解）、 ５−クロロ−３−ヘプチル−５−）リアゾロ［４，３−
ａコピリジン−７−カルボン散水和物、メタノールから
再結晶後、融点的１４９〜１５１’Ｃ１ ５−クロロ−３−クロロメチル−５−）リアゾロ［４，
３−ａコピリジン−７−カルボン酸、メタノールから再
結晶後、融点的２０７〜２１３℃（分解）、５−クロロ
−３−（２−クロロエチル戸Ｓ−トリアゾロ［４゜３−
ミコピリジン−７−カルボン散水和物、融点的１７９〜
１８５℃、この生成物はこれを水性塩基中に溶解し、続
いて敢て再沈殿することによって精製した。

５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−Ｓ−）リア
ゾロ［４，３−ａコピリジン−７−カルボン酸、５−ク
ロロ−３−（２−ブロモフェニル）−Ｓ−）リアゾロ［
４，３−ミコピリジン−７−カルボン酸、アセトンから
再結晶後、融点的２３５〜２３８℃（分解）、５−クロ
ロ−３−（２−フルオロフェニル）−３−）リアゾロ［
４，３−ａ］コピリジンーカルボン酸、メタノールから
再結晶後、融点的２２５〜２５５°Ｃ（分解）、５−ク
ロロ−３−（４−フルオロフェニルｌｓ−トリアゾロ［
４，３−ａコピリジンづ−カルボン酸、メタノールから
再結晶後、融点的２５２〜２５４°Ｃ（分解）、５−ク
ロロ−３−［４，−（七−ブチル）フェニルトコ−Ｓ−
トリアソロ［４，３−ａ］コピリジン７−カルボン酸、
融点キ勺２４４〜２４５’Ｃ（分解を伴う）、この場合
は粗生成物を数回水て洗って乾燥し、次に塩化メチレン
で洗って精製された生成物を得た。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティ力スズインコ
ーボレーテット 代理人　弁理士　　佐々井弥太部 （外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素、任意付加的に塩素で置換されることも
   ありうる１〜７個の炭素原子のアルキル、フェニル、ハ
   ロフェニル又は（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）フェニルで
   ある］を有する化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ′は水素、任意付加的に塩素で置換されること
   もありうる１〜７個の炭素原子のである］を有する特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、５−クロロ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
   ン−７−カルボン酸である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ５、５−クロロ−３−メチル−ｓ−トリアゾロ［４，３
   −ａ］ピリジン−７−カルボン酸である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ６、５−クロロ−３−（クロロエチル）−ｓ−トリアゾ
   ロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ″はフェニル、ハロフェニル又は（Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキル）フェニルである］を有する化合物である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８、５−クロロ−３−フェニル−ｓ−トリアゾロ［４，
   ３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ９、５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−ｓ−
   トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素、任意付加的に塩素で置換されることも
   ありうる１〜７個の炭素原子のアルキル、フェニル、ハ
   ロフェニル又は（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）フェニルで
   ある］を有する化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは上に定義した通りであり、Ｚは−ＣＮ又は−
   ＣＣｌ＿３である］のヒドラジドをポリ燐酸とともに約
   １５０〜１６０℃で加熱することからなる上記化合物の
   製法。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ′は水素又は任意付加的に塩素で置換されるこ
   ともありうる１〜７個の炭素原子のアルキルである］を
   有する化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ′は上に定義した通りであり、Ｚは−ＣＮ又は
   −ＣＣｌ＿３である］のヒドラジドをポリ燐酸とともに
   約１５０〜１６０℃で加熱することからなる特許請求の
   範囲第１０項に記載の化合物の製法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を製造するにあたり、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のヒドラジドをポリ燐酸とともに約１５０〜１６０℃で
   加熱することからなる特許請求の範囲第１０項に記載の
   化合物の製法。 １３、Ｎ−ホルミル−Ｎ′−（６−クロロ−４−シアノ
   −２−ピリジル）−ヒドラジンをポリ燐酸と約１５０〜
   １６０℃で加熱することからなる５−クロロ−ｓ−トリ
   アゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を製造
   する特許請求の範囲第１０項に記載の方法。 １４、Ｎ−アセチル−Ｎ′−（６−クロロ−４−トリク
   ロロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジンをポリ燐酸と
   約１５０〜１６０℃で加熱することからなる５−クロロ
   −３−メチル−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
   −７−カルボン酸を製造する特許請求の範囲第１０項に
   記載の方法。 １５、Ｎ−（３−クロロプロピオニル）−Ｎ′−（６−
   クロロ−４−トリクロロメチル−２−ピリジル）−ヒド
   ラジンをポリ燐酸と約１５０〜１６０℃で加熱すること
   からなる５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−ｓ−
   トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を
   製造する特許請求の範囲第１０項に記載の方法。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ″はフェニル、ハロフェニル又は（Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキル）フェニルである］を有する化合物を製造
   するにあたり、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ″は上に定義した通りである］のヒドラジドを
   ポリ燐酸とともに約１５０〜１６０℃で加熱することか
   らなる特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １７、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−（６−クロロ−４−トリ
   クロロメチル−２−ピリジル）−ヒドラジンをポリ燐酸
   と約１５０〜１６０℃で加熱することからなる５−クロ
   ロ−３−フェニル−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリ
   ジン−７−カルボン酸を製造する特許請求の範囲第１０
   項に記載の方法。 １８、Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ′−（６−
   クロロ−４−トリクロロメチル−２−ピリジル）−ヒド
   ラジンをポリ燐酸と約１５０〜１６０℃で加熱すること
   からなる５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−
   ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン
   酸を製造する特許請求の範囲第１０項に記載の方法。