JPH0320276A

JPH0320276A - 抗痙攣性ピラジン

Info

Publication number: JPH0320276A
Application number: JP2145565A
Authority: JP
Inventors: James Leroy Kelley; ジェームス　レロイ　ケリィ
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1989-06-06
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1991-01-29
Anticipated expiration: 2015-04-04
Also published as: AU5684290A; DD294944A5; CA2018308A1; ES2091796T3; ATE141604T1; EP0402096A3; GB8913011D0; DE69028147T2; NZ233928A; EP0402096B1; DE69028147D1; US5095018A; CA2018308C; JP3027762B2; EP0402096A2; AU628581B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は１群の１．２．４−トリアゾロ［４．３−ａ］
ピラジン化合物、これらを含有する医薬品組成物、これ
らの製造法、ならびにてんかんのような中枢神経系障害
の治療法に関する。

てんかんは、１群の慢性中枢神経系障害に対する総称で
あって、共通した症状として、運動性（痙彎）、感覚的
、自律性あるい（ま精神的な原因から来る異常現象が突
然にしかも一時的に挿間的発作として起こる。これらの
発作は殆ど常に脳の異常な電気的活動と相関する。

てんかんの罹患率は世界の全人口のおよそ１％であると
計算されている。現行の治療法ではかなり大きい割合（
１０〜２０％）の患者が十分に管理されておらず、この
ような患者は手に負えないと言われている。開業医が現
在利用できる薬剤は使用上幾つかの制限があり、また幾
つかの副作用た。

このようなわけで、新しい抗てんかん薬に対する要望が
あることは明白である。

本発明者等は、一連の新規１．　２．　４−トリアゾロ
［４．３−ａｌ　ピラジン類が強力な抗痙学活性をもち
、抗てんかん薬として有用であることをここに見出した
。

従って、本発明の第一の方向は式Ｉ：ＲＩ　　Ｒ２Ｎ１５７６３７号として発行）は１群の６−アミノ−９−
（フルオロベンジル）　−９Ｈ−プリン類が抗痙牽剤の
活性をもっと開示している。しかし、これら化合物をヒ
トに投与すると嘔吐および悪心を起こすので抗てんかん
薬としての用途には不適当である。これら化合物の類縁
体、とりわけ３一デアザプリン類が抗痙傘活性をもっこ
とが報告された［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ１ｃ　Ｃｈ
ｅｓ．　２　５．　　１　２　５　５　（　１９８８）
］が、もっと毒性が大きいことが分かつ（式中、Ｒ　お
よびＲ２は同一のこともまたは異ｌなることもあり、そして水素、Ｃ　　　アルキル、１　
〜４Ｃ　　　分枝アルキル、Ｃ　　　シクロアルキル３〜４
　　　　　　　　　３〜４またはシクロプロビルメチルから選ばれ、Ｒ３は水素、
八ロまたはジハロであり、ｎは１か２である）を有する
化合物あるいはその塩を提供することにある。

特に適当な化合物は、Ｒ３がフルオロである場合、更に
詳しく言えば、Ｒ３が２−フルオロ、３−フルオロ、４
−フルオロ、２．６−ジフルオロ、２．５−ジフルオロ
、２．４−ジフルオロ、２，３−ジフルオロ、３．４−
ジフルオロおよび３．５−ジフルオロである場合である
。また、Ｒ３が水素の化合物も適当である。

下記の化合物およびそれらの塩類は特に適当である：３−べ冫ジノレ−８−（メチノレアミノ）−１．２．４
−トリアゾロ［４．　　３−ａｌ　　ピラジン、３−（
２−フルオロベンジル）−８−　（メチルアミノ）−１
．２．４−トリアゾロ［４．３−ａｌピラジン、８−アミノ−３−（２−フルオロベンジル）−１．２．
４−トリアゾロ［４．３−ａｌ　ピラジン、３−（３−
フルオロベンジル）−８−　（メチルアミノ）−１．２
．４−トリアゾロ［４．　　３−ａ］ピラジン、３−（４−フルオロベンジル）−８−　（メチルアミノ
）−１．２．４−トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン、３−（２．５−ジフルオロベンジル）−８−　（メチル
アミノ）−１．２．４−トリアゾロ［４．３−ａｌ　ピ
ラジン、８−アミノ−３−　（２．５−ジフルオロベンジル）−
１．２．４−トリアゾロ［４．３−ａｌ　ピラジン、３−　（２．６−ジフルオロベンジル）−８−　（メチ
ルアミノ）−１．２．４−トリアゾロ［４，３−ａ］　
　ピラジン、８−アミノ−３−　（２．６−ジフルオロベンジル）−
１．２．４−トリアゾロＣ４．３−ａｌ　ピラジン、８−（シクロプロピルアミノ）−３−　（２．６一ジフ
ルオロベンジル）−１．２．４−トリアゾロ［４．３−
ａ］　　ピラジン、８−（シクロプロピルアミノ）　−３−　（２−フルオ
ロベンジル’）−１．２．４−トリアゾロ［４，３−８
１ピラジン式Ｉの化合物の適当な酸付加塩には有機酸および無機酸
両方から生ずる塩が含まれる。このような付加塩は製薬
上容認しうるのが普通である。

このようにして、特に適当な塩にはハロゲン化水素酸、
例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、イセチオン酸、酒石酸
、リン酸、乳酸、ビルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ
酸、フマル酸、マレイン酸、ラクトビオン酸、オキサロ
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ一トルエンスルホン酸、お
よびベンゼンスルホン酸が包含される。

また本発明に係る新規化合物あるいは前に定義したこれ
らの製薬上容認しつる塩類の医学的使用法も提供される
。なるべくは、ヒトのＣＮＳ障害、とりわけてんかんの
治療に対して使用するのがよい。本発明化合物はフェニ
トイン様の活性をもち、原発性全身性の強直性一間代性
（大発作）てんかんの治療に特に有用である。

更にもう一つの方向は、本発明化合物を製薬上容認しう
る担体と混合した医薬品製剤を提供することである。

本発明組成物に存在する製薬上容認しうる担体は薬剤投
与の目的のために推奨される物質である。

これらは液体でも固体物質でもよく、他の点では不活性
か医学的に容認することのできるもので、活性成分と融
和しうる材料である。

これら医薬品組成物は経口投与が有利であるが、非経口
的に与えることもでき、坐薬として用いてもよく、ある
いは軟膏、クリームまたは粉末として局所適用してもよ
い。組成物の経口および非経口投与が特によい。

経口投与のための微細粉末あるいは顆粒は希釈剤、分散
剤および（または）界面活性剤を含み、一回分の水薬と
して、あるいはシロップとして、乾燥状態でカプセルに
入れて、あるいは一回分の薬包として、あるいは非水性
懸濁系（懸濁剤を含めることがある）として、あるいは
水中懸濁系としてまたはシロップとして提供できる。望
ましい場合あるいは必要である場合、フレーバ剤、防腐
剤、懸濁剤、濃厚化剤、あるいは乳化剤を含めることが
できる非経口投与のために、本発明化合物を無菌水性注射溶液
（酸化防止剤あるいは緩衝剤を含むことがある）として
提供できる。

前述した通り、遊離塩基あるいはその塩は、他の誘導体
と併用せずに純粋な形で投与することができ、この場合
、カプセルか薬包が特に適当な担体である；別法として活性化合物を、例えば錠剤などのように圧縮
した有効単位剤形のような純粋な形で提供することもで
きる。

添加できる他の化合物は、例えば医学的に不活性な成分
、例えば固体および液体の希釈剤、例えば錠剤あるいは
カプセル用には乳糖、デンプンまたはリン酸カルシウム
；軟質カプセル用にはオリーブ油またはオレイン酸エチ
ル、および懸濁系または乳濁系用には水または植物油；
潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム
；ゲル化剤、例えばコロイド状クレー；濃厚化剤、例え
ばトラガカントゴムあるいはアルギン酸カルシウム；お
よびこのような製剤における担体として役立つ他の治療
上容認し得る付属成分、例えばヒュメクタント、防腐剤
、緩衝剤および酸化防止剤である。

個々の単位として提供される錠剤または他の投与形は、
ある量の前記新規化合物を含むのが便利であり、本化合
物は、例えば５■ｇから５００■、通常は１０ｍｇから
２５０ｓ＋ｇを含む単位、といった投薬量あるいはこれ
の倍数で有効である。

本発明に係る医薬品組成物は、前に定義した新規化合物
あるいは塩と製薬上容認しうる担体との混合により調製
される。通常の製薬用賦形剤を必要に応じ混入できる。

本発明は無毒性治療有効量の式Ｉの化合物、あるいは製
薬上容認しうる塩、あるいは前に定義した組成物を投与
することによる、啼乳動物のＣＮＳ陣害、とりわけてん
かんの治療法を提供するものである。

なるべくは、前記補乳動物はヒトであるのがよい。

処置を開始する前に、問題の啼乳動物は一般にＣＮＳ陣
害、とりわけてんかんに罹っていることを確認されてし
まっているであろう。

このようにして、本発明の特に適当な一興体例において
は、ヒトにおけるてんかんの治療法が提供され、そして
本法は投与を要するヒトへ、無毒性治療有効量の前に定
義した式Ｉの化合物または製薬上容認しうる塩または組
成物を投与することからなる。

前記の通り、式Ｉの化合物は、経口、非経口（皮下、皮
肉、筋肉内、および静脈内）および直腸から選ばれる経
路により、ヒトあるいは動物受薬者へ投与することによ
る前記障害の治療に一般に有用である。化合物の有効用
量の大きさは幾つかの因子、例えば治療を受ける啼乳動
物（例えば、ネコ、イヌまたはヒト）、関係するてんか
んの型、例えば大発作、限局性発作および精神運動性痙
寧、治療すべき症状の軽重、および投与経路により左右
され、究極的には主治医の裁量にある。治療法の効果と
満足度を評価する上で指針となるように、医師は治療の
進行につれて受薬者の全体的症状の変化に頼ることにな
ろう。

てんかんの治療に対するこのような有効用量は１日３回
投与として動物あるいはヒト受薬者の体ｉ１１ｋｇ当り
０．１から１５■の範囲内、なるべくは体ｆＪ　１　ｋ
ｇ当り０．２５から７■の範囲内、そして最も好ましく
は体重１ｋｇ当り０．５から２■の範囲内にあるであろ
う。１．０■／ｋｇとして体重７０ｋｇの平均的なヒト
に対する用量は７０■となるであろう。特に断らない限
り、すべての重量は式Ｉの化合物の塩酸塩として計算す
る。他の塩に対しては、これらの数を相応に修正する。

望む用量を２回から４回の小用量に分割して１日を通じ
て適当な間隔で投与するように提供するのがよい。

本発明は更に式Ｉの化合物の製造法を提供するもので、
本法は式■：る。

式■の化合物は式■：の化合物を式ＨＮＲ，Ｒ２　（式中、Ｘは脱離基であり
、Ｒ，，Ｒ２およびＲ３およびｎは前に定義した通りで
ある）のアミンでアミノ化することからなる。この反応
は水性アルカノール溶液、例えばエタノール溶液中で行
なうのがよいが、他の溶媒、例えばＤＭＦ，エーテル類
、なども適当である。反応は−２０から１００℃で行な
いうるが、室温で行なうのが便利である。

適当な脱＃ｉ基にはハロゲン、Ｃ　　　アルキル１　〜
８チオ、ＣＢ〜１０アリールチオ、Ｃ　　　アルキル７　
〜ｌ２チオあるいはＣｌ〜４アルキル、フェニル、ベンジル、
フェニルエチルあるいはナフチルメチル、置換スルホニ
ルまたはスルフィニルが含まれる。

特に適当な脱Ｎ基はハロゲン、とりわけ塩素であの化合
物と弐■：（式中、Ｒ３およびｎは本明細書中で定義した通りであ
る）の化合物との縮合によりつくる。この反応は有機溶
媒、例えばキシレン中還流状態で行なうのがよい。

式■の化合物は公知の２．３　（ＩＨ．４Ｈ）−ピラジ
ンジオン：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ＊１９７２　　３７　　　（２）
ｐ２２１）から、二塩化フエニルリン酸で１６０℃にお
いて塩素化し、続いて得られた２．３−ジクロロピラジ
ンをエタノール中室温で抱水ヒドラジンと反応させるこ
とにより製造できる。

弐■の化合物は式Ｖ：（式中、Ｒ３およびｎは前記の通りである）の化合物か
ら無水エタノールを用いてつくられる。

式Ｖの化合物はそれぞれの置換ペンジルシアニドからエ
タノール中Ｏ℃において塩酸と反応させることによりつ
くりうる。

下記の例により本発明を説明するが、本発明の制限とみ
なすべきではない。

例１乾燥塩化水素ガス（２９。８ｇ％Ｏ、８１７モル）を、
無水エタノール（３７．６ｇ，０．８１７モル）中２−
フルオロフエニルアセトニトリル（１００ｇ，０．７４
３モル）　　（Ａｌｄｒｉｃｈ　）の溶液中に０℃で通
じた。塩化水素の吸収が終了後、反応物を０℃で４８時
間保った。固体をエーテル（３Ｘ２００ｍｌ）中ですり
まぜ、吸引濾過により白色固体を集めた。水酸化ナトリ
ウムベレットと五酸化リンを含むデシケーター中真空下
で数日間乾燥し、！４８ｇ　（９１％）のエチル２−　
（２−フルオロフェニル）アセトイミデート塩酸塩、融
点９６−９９℃　；ｒｔｓｒ　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６　
）　　：　　δ１１．５８　（ｂｒ　　ｓ．２Ｈ，ＮＨ
２）、６．９５−７．５０　（１ｉ雑な多重線．４Ｈ，
Ａ　ｒ　Ｈ）　、４＝　４　０，　（Ｑ．２　ＨｌＯ　
Ｃ　Ｈ２　）、４．　０６　（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２　
）　、１．　２４　（ｔ，３Ｈ，　　ＣＨ３　）　　　
：ｍｓ：　　　ｓ／ｅ　　　　１８１　　　　（Ｍ＋）
　　、１６２　（Ｍ−Ｆ十）　、１５３　（Ｍ−Ｃ２Ｈ
４＋）、１　３６　（Ｍ−ＯＥ　ｔ　＋）　、１　０９
　（Ｃ７Ｈ．Ｆ＋）を得た。

分析：　Ｃ，ｏＨｌ３Ｃｌ７　ＦＮＯに対する計算値：
Ｃ，５５．１８；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．４３。

実測値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，６．０７；Ｎ，６．５７
。

エチル２−（２−フルオロフェニル）アセトイミデート
塩酸塩（３４．４ｇ，０．１５８モル）と無水エタノー
ル（５０ｍｌ）との混合物を室温で１８時間かきまぜた
。この混合物にジェチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、
固体を吸引濾別した。固体をエーテル（２Ｘ２５ｍｌ）
ですすぎ、合わせた濾液を真空で回転蒸発させ、３４．
７ｇ　（８６％）の１−フルオロー２−　（２．２．２
−１−リエトキシエチル）ベンゼンを半固体：ｎｉｒ　
　（ＤＭＳＯ　−ｄ６）＝６６．　７−７．　　７　（
複雑な多重線，４Ｈ，ＡｒＨ）　、３．４８　（ｑ，６
Ｈ，ＯＣＨ２）、３．　０３　（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２
　）　、１．０３　（ｔ，９Ｈ，ＣＨ３）として得た。

（ロ）　３−ベンジル−８−クロロー１．２．４一トリ
アゾ口［４．３−ａ］　ピラジンの製造２−クロロ−３−ヒドラジノピラジンを４段階でつくっ
たｏ　Ｊ．Ａｄａｃｈｌ　ａｎｄ　Ｎ．Ｓａｔｏ．Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３７，２２１　（１９７２）の手順
を川いて２，３（ＩＨ，４Ｈ）一ピラジンジオンを２段
階でつくり、続いて塩素化し、そのジクロロピラジンを
Ｓ．Ｉｆ．Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｊ．Ｌ．Ｍａ
ｙ，Ｊ．ＩＩｅｔ．Ｃｈｅａ＋．　１　５，９８７　（
１９７８）記載のようにようにヒドラジンと反応させた
。２−クロロ−３−ヒドラジノピラジン（８．５１ｇ，
５８．９ミリモル）、１（イ）から得られた１−フルオ
ロ−２−　（２，２．２−トリエトキシエチル）ベンゼ
ン（３４．７ｇ．１３５ミリモル）およびキシレン（１
２５ｍｌ）（塩化カルシウム上で乾燥）を３時間還流し
た。

溶媒を真空で回転蒸発により除去した。固体残留物をエ
ーテル（２００ｍｌ）中ですりまぜ、固体を吸引濾過に
より集めた。固体をエーテルですすぎ、アスビレーター
吸引により乾燥して１４．９．（９６％）の粗製３−ベ
ンジルー８−クロロ−１，２．４−トリアゾロ［４．３
−ａ］　ピラジンを得た。粗製３−ベンジル−８−クロ
ロー１．　　２．　４一トリアゾロ［４．３−ａｌ　ピ
ラジン１．０ｇをエタノール：水から再結晶し分析純度
の生成物（０．６９７ｇ）、融点１２６−１２７℃；Ｕ
Ｖ（０．　　ＩＮ塩酸＋１０％エタノール）：λｗａｘ
　３００ｎｍ（ξ４２００）；　　（ｐＨ７．０緩衝液
＋１０％エタノール）：λｍａｘ３００ｎｓ（ξ４３０
０）；ｎｏｒ　　（ＤＭＳＯ−ｄ８）：δ８．　５８　
（ｄ．　ＩＨ，Ｊ　−４．　　７Ｈｚ，　Ｈ−５　ｏｒ
　Ｈ−６）　、７．　　７９（ｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝
４，７１１ｚ，Ｈ−５　　ｏｒ　Ｈ−６）、７．　０９
−７．　４０　（複雑な多重線１４Ｈ，ＡｒＨ）　、４
．　６０　（ｓ，　２Ｈ．　ＣＨ２）　；ｓｓ：Ｉｌ／
ｅ　　２６２　　　（Ｍ＋）　　、２６１　　（Ｍ−１
＋）　、２４３　（Ｍ−Ｆ＋）　、２２７　（Ｍ−Ｃｌ
）　十）、１０９　（Ｃ，｝ｔ８Ｆ＋）。

分折：Ｃ　　Ｈ　　ＣｆｌＦＮ４に対する計算値：１２
　　８Ｃ．５４．８７　．Ｈ，３．０７　．Ｎ，２１．３３。

実測値：Ｃ．５４．９６；Ｈ．３．０８；Ｎ，２１．２
９を臀た。

（ハ）　　３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチ
ルアミノ）−１．２．４−｝リアゾ４０％メチルアミン
水溶液（５０ｍｌ）を３−ベンジル−８−クロロー１．
２．４−トリアゾロ［４．３−ａｌ　ピラジン（４．ｏ
ｏｇ，１５．２ミリモル）とエタノール（６０ｍｌ）と
の混合物へ加えた。１．５時間かきまぜ後、混合物を吸
引濾過し、固体を乾燥して３．３１ｇ　（８５％）の粗
製３−（２−フルオロベンジル）−８−　（メチルアミ
ノ）　−１．２．４−トリアゾロ［４．　　３−ａｌピ
ラジンを得た。この固体を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して２．５７ｇ　（６６％）の３−（２−フルオロ
ベンジル）−８−（メチルアミノ）−１．２．４−トリ
アゾロ［４．３−ａ］　ピラジンを分析純度の生成物と
して得た。融点１６５一１６７℃、ＵＶ　（０．ＩＮ塩
酸＋１０％！夕／−ル）：λｍａｘ　２　３　２ｎ＠（
ξ２７０００）；　　（ｐＨ７．０緩衝液＋１０％エタ
ノール）：λｍａｘ２３６ｎｍ（ξ１７０００）；　　
（０．ＩＮ水酸化ナトリウム＋１０％エタノーノレ）−
；λｍａｘ２３６ｎｓ（ξ１６０００）。分析”　１３
Ｈｌ２ＦＮ５に対する計算値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，４
．７０；Ｎ，２７．２２。実測値：Ｃ，６０．６０；Ｈ
，４．７５：Ｎ，２７．１９。

３−（２−フルオロベンジル）−８−　（メチルアミノ
）−１．２．４−トリアゾロ［４．　　３−ａｌピラジ
ン（２．４５ｇ）を温エタノール（１７５ｍｌ）に溶か
し、続いてこの溶液にエーテル性塩化水素を氷上で冷却
しつつ加えることにより沈殿を得た。吸引濾過により固
体を集め表題化合物２．３１ｇ−（回収率９４％）を分
析純度の物質として得た。融点２９２−２９５℃（分解
）：ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ，）：δ１０．　０７　（ｂ
ｒ　　ｓ，ＩＨ，ＮＨ）　、７．８３　（ｄ，ＩＨ，Ｊ
−５．４Ｈｚ．　Ｈ−６　ｏｒ　Ｈ−５）　、７．　　
１２−７．　４０（複雑な多重線，５Ｈ，ＡｒＨとＨ−
５またはＨ　　６）　、４．　５３、（ｓ，　２Ｈ，　
ＣＨ２　）、３．　０７　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＭ３）　
：ｍｓ：　ｔｓ／ｅ　２５７　（Ｍ＋）　、２２９（（
Ｍ＋１）−ＣＨ２ＮＨ＋）、１　２１（Ｃ，　ＨＢＦ＋
）　、１　０９　（Ｃ７Ｈ，　Ｆ＋）。

分折：Ｃ１４Ｈ１３ＣｆＩＦＮ５に対する計算値：Ｃ，
５３．１６；Ｈ，４．４６；Ｎ，２３．８４。

実測値：Ｃ，５３．１３；Ｈ，４．５０．Ｎ．２３．７
７。

例２造この化合物およびその塩酸塩は１　（ハ）におけるメチ
ルアミンの代りにアンモニアを用いて、例１の化合物と
類似の方法でつくった。融点２８９−２９２℃（分角ｔ
４）および２８６−２８９℃（分解）（塩酸塩）。

例３３−ベンジル−８−（メチルアミノ）−１．２．４−ト
リアゾロ［４．３−ａ］　ピラジンの製造この化合物お
よびその塩酸塩は、例１（イ）における２−フルオロフ
エニルアセトニトリルをフェニルアセトニトリル（ＡＩ
ｄｒ１ｃｈ　）で置き換えることにより、例１の化合物
と類似の方法でつくった。融点１７８〜１８０℃および
２８０〜２８２℃（分解）ＨＣＪ塩。

例４３−（３−フルオロベンジル）−８−（メチルアピラジ
ンの製造この化合物およびその塩酸垣は、例１（イ）における２
−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに３−フルオ
ロフェニルアセトニトリル（Ａｌｄｒｌｅｈ　）を用い
、例１の化合物と同様な方法でつくった。融点１６７〜
１６８℃および〉２５０℃（塩酸塩）。

例５３−（４−フルオロベンジル）−８−　（メチルアミノ
）−１．２．４−トリアゾロ［４．　　３−ａｌピラジ
ンの製造この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における２
−フルオロフエニルアセトニトリルの代りに４−フルオ
ロフェニルアセトニトリル（Ａｌｄｒｌｃｈ　）を用い
、例１の化合物と同様な方法でつくった。融点１９９〜
２０１℃および〉２５０℃（塩酸塩）。

例６３−　（２．５−ジフルオロベンジル）−８−（メチル
アミノ）−１．２．４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラ
ジンの製造この化合物およびその垣酸塩は、例１（イ）における２
−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに２．５−ジ
フルオロフエニルアセトニトリル（＾ｌｄｒ１ｃｈ　）
を用い、例１の化合物と同様の方法でつくった。融点１
９２〜１９４℃および〉２５０℃（塩酸塩）。

例７８−アミノ−３−　（２．５−ジフルオロベンジル）（
Ａｌｄｒｉｃｈ　）を用い、例１の化合物と同様にして
つくった。融点２０５〜２０７℃および〉２５０℃（塩
酸塩）。

例９８−アミノ−３−（２．６−ジフルオロベンジル）ンの
製造この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における２
−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに２．５−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Ａｌｄｒ１ｅｈ　）
を用い、例２の化合物と同様にしてつくった。融点〉２
５０℃および〉２５０℃（塩酸塩）。

例８３−　（２．６−ジフルオロベンジル）−８−　（メチ
ルアミノ）−１．２．４−トリアゾロ［４．３−ａ］　
ピラジンの製造この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における２
−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに２．６−ジ
フルオロフェニルアセトニトリルンの製造この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における２
−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに２．６−ジ
フルオロフエニルアセトニトリル（Ａｌｄｒｌｃｈ　）
を用い、例２の化合物と同様にしてつくった。融点〉２
５０℃および〉２５０℃（塩酸塩）。

例１０８−（シクロプロピルアミノ）−３−　（２．６−ジフ
ルオロベンジル）−１．２．４−トリアゾロ［４．３−
ａ］ピラジンの製造この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における２
−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに２．６−ジ
フルオロフエニルアセトニトリル（Ａｌｄｒｌｅｈ　）
を、また例１（ハ）におけるメチルアミンの代りにシク
ロブ口ビルアミン（Ａｌｄｒｌｃｈ　）を用い、！Ｉ！
４１の化合物と同様にしてつくった。融点１８６〜１８
８℃および２４６〜２５６℃（分解）（塩酸塩）。

例１１８−（シクロブロピルアミノ）−３−　（２−フルオロ
ベンジル）−１．２．４−トリアゾロ［４．３−ａ］ピ
ラジンの製造この化合物およびその塩酸塩は、例１（ハ）におけるメ
チルアミンの代りにシクロプ口ビルアミン（Ａｌｄｒｉ
ｅｈ　）を用い、例１の化合物と同様にしてつくった。

融点１４３〜１４５℃および２５２〜２６０℃（分解）
（塩酸塩）。

薬理活性本発明に係る幾つかの化合物の抗痙撃活性を標準最大電
気衝撃試験（ＭＥＳ）により測定した。

この試験法はＬ．Ａ．ＩｆｏｏｄｂｕｒｙおよびＶ．Ｄ
．Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ　．＾ｒｃｈ．ＩｎＬ．　Ｐｈａ
ｒｍａｅｏｄｙｎ．，　　１　９　５　２，　９　２．
　９　７に記載されている。

化合物の例番号　塩１　　　　ＨＣＮ２　　　　１１Ｏｆｆ３　　　　ＨＣ＃４　　　　１１ｃｊｔ５　　　　ＨＣＩ６　　　　１１ＣＮ７　　　　ＨＣｊ）８　　　　１１Ｏｆｆ９　　　　ＨＣＩ１０　　　　１１Ｃ＃１１　　　　ＩＩＣＩ製剤例Ｉ一製剤化合物コーンスターチポリビニルピロリドンステアリン酸ステアリン酸マグネシウム乳糖ＥＤ５Ｇ（経　口）（■／ｋｇ）８．３８．０１５．８２５■ｇ４５■ Ｂｍｇ１２■ ２■ ３００■とする量化合物を微粉砕し、粉末化した賦形剤乳糖およびコーン
スターチと均密に混合する。粉末を純水および変性アル
コールにポリビニルビロリドンを溶かした溶液で湿らせ
顆粒につくる。顆粒を乾燥し、粉末にしたステアリン酸
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に混合
物を圧縮して各々およそ３００ｍｇの重量をもつ錠剤と
する。

■一カプセル活性成分　　　　　　　　　　２５ｍｇコーンスターチ
　　　　　　　４５−ｇステアリン酸　　　　　　　　
１２■ 乳　糖　　　　　　　　　３００■とする量微粉砕した
活性成分を粉末化した賦形剤乳糖およびコーンスターチ
、およびステアリン酸と混合し、硬殻ゼラチンカプセル
に詰める。

■一坐剤活性成分　　　　　　　　　　２５−ｇカカオ脂　　　
　　　　　　１９７５■カカオ脂を加熱して融かし、十
分良く混合して活性戊分を分散させる。次に混合物を各
々約２０００■の目方をもつ坐剤につくる。

■一注射剤活性或分　　　　　　　　　２５ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　　　０．９％防腐剤　　　　
　　　　　　　０．１％塩酸または水酸化　　　　　ｐ
Ｈ調節に必要とすナトリウム　　　　る量注射用の水　　　　　　　　２〜３ｍｌとする量注射用
の水の一部分に活性或分、塩化ナトリウム、および防腐
剤を溶かす。溶液のｐＨを塩酸か水酸化ナトリウムで調
節する。注射用の水を追加して最終体積とし、溶液を十
分よく混合する。溶液を０．２２マイクロメートル膜フ
ィルターを通して濾過することにより滅菌し、無菌容器
中に無菌的に詰める。

■−シロップ活性成分　　　　　　　　　　１５■ グリセリン　　　　　　　　５００■ シヨ糖　　　　　　　　　　３５００■フレーバ剤　　
　　　　　　十分量着色剤　　　　　　　　　　十分量防腐剤　　　　　　　　　　０．１％純　水　　　　　　　　　５ｍｌとする量活性成分とシ
ヨ糖をグリセリンおよび純水の一部分に溶かす。防腐剤
を熱純水の別の一部分に溶かし、次に着色剤を加えて溶
かす。これら二つの溶液を混合し冷却した後にフレーバ
剤を加える。純水を加えて最終体積とする。得られたシ
ロップを十分よく混合する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一のことも異なること
もあり、そして水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿３
＿〜＿４分枝アルキル、Ｃ＿３＿〜＿４シクロアルキル
あるいはシクロプロピルメチルから選ばれ、Ｒは水素、
ハロまたはジハロであり、ｎは１または２である）で表
わされる化合物あるいはその塩。
（２）Ｒ＿３はフルオロまたは水素である、請求項第１
項記載の化合物または塩。
（３）Ｒ＿３は２−フルオロ、３−フルオロ、４−フル
オロ、２，６−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、２，
４−ジフルオロ、２，３−ジフルオロ、３，４−ジフル
オロおよび３，５−ジフルオロから選ばれる、請求項第
１項または第２項記載の化合物あるいは塩。
（４）３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチルア
ミノ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピ
ラジンあるいはその塩。
（５）下記ピラジン類：３−ベンジル−８−（メチルアミノ）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピラジン、３−（２−フル
オロベンジル）−８−（メチルアミノ）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピラジン、８−アミノ−３−（２−フルオロベンジル）−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピラジン、３−（３
−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピラジン、３−（４−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピラジン
、３−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−（メチルア
ミノ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピ
ラジン、８−アミノ−３−（２，５−ジフルオロベンジル）−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピラジン、３−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（メチルア
ミノ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］ピ
ラジン、８−アミノ−３−（２，６−ジフルオロベンジル）−１
，２，４−トリアゾロ　［４，３−￥ａ￥］ピラジン、８−（シクロプロピルアミノ）−３−（２，６−ジフル
オロベンジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ
］ピラジン、８−（シクロプロピルアミノ）−３−（２−フルオロベ
ンジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−￥ａ￥］
ピラジンから選ばれる化合物あるいは塩。
（６）請求項第１項から第５項のいずれか１項に記載の
化合物あるいは塩と製薬上容認される担体との混合物か
らなる医薬品組成物。
（７）治療用としての請求項第１項から第５項のいずれ
か１項記載の化合物あるいは塩。
（８）てんかん治療薬製造のための、請求項第１項から
第５項のいずれか１項記載の化合物あるいは塩の使用。
（９）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一のことも異なること
もあり、そして水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿３
＿〜＿４分枝アルキル、Ｃ＿３＿〜＿４シクロアルキル
、またはシクロプロピルメチルから選ばれ、Ｒ＿３は水
素、ハロまたはジハロであり、ｎは１または２である）
で表わされる化合物あるいは塩の製造法において、式I
I ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる化合物を、式ＨＮＲ＿１Ｒ＿２（式中、Ｘ
は脱離基であり、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３およびｎは上
で定義した通りである）のアミンと反応させることから
なる上記方法。
（１０）Ｘは塩素である、請求項第９項記載の方法。
（１１）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｘはハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿
６＿〜＿１＿０アリールチオ、Ｃ＿７＿〜＿１＿２アル
アルキルチオまたはＣ＿１＿〜＿４アルキル、フェニル
、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチルメチル、置
換スルホニルまたはスルフィニルである）で表わされる
化合物あるいは塩。