JPS63196584A - テトラヒドロピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔２，３−ｃ〕キノリン類 - Google Patents

テトラヒドロピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔２，３−ｃ〕キノリン類

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JPS63196584A
JPS63196584A JP63022968A JP2296888A JPS63196584A JP S63196584 A JPS63196584 A JP S63196584A JP 63022968 A JP63022968 A JP 63022968A JP 2296888 A JP2296888 A JP 2296888A JP S63196584 A JPS63196584 A JP S63196584A
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hydrogen
lower alkyl
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halogen
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JP63022968A
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カルル・シエーナフインガー
ヘレン・ヒュー・オング
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Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血圧低下剤として有用な式Ｉ〔式中Ｘおよび
Ｙは独立的に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、）１０ゲン、トリフルオロメチルまたはニト
ロであり；Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２
は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは
アリールカルボニルであり；そしてＲ５は水素、低級ア
ル（式中ｎは１〜６の整数であり、セして２は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲ
ンである）、低級アルキルカルボニルまたはアリールカ
ルボニルである〕で示される化合物、およびそれらの薬
学的に許容し得る酸付加塩；かかる化合物を有効量含ん
で成る薬学的組成物；かかる化合物を血圧を低下させる
必要のある患者に投与することより成るかかる患者の治
療方法およびかかる化合物の合成方法：二関する。
本発明は更に、血圧低下剤として、および前（式中Ｘ、
ＹおよびＲ１は前記のとおりの意味を表わし、Ｒダは水
素または低級アルキルであり。
モしてＲ４は水素、低級アルキルまたはアリールである
）で示される化合物（二関する。
本明細書全体にわたり、所与の化学式または名称は、立
体、光学および幾何異性体が存在する場合そのような異
性体のすべて包含すると共に、それらの薬学的に許容し
得る酸付加塩およびそれらの溶媒和物例えば水和物など
を包含するものとする。
本明細書全体にわたり、用語に関する次の一般則を適用
するものとする。
特に記載または示唆されない限り、低級アルキルという
用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
アルキル基を表わす。かかる低級アルコキシとしては例
えばメトキシ、ニドキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ
、ｔ−ブトキシ、および直鎖および分枝鎖Ｒメトキシお
よびヘキソキシなどが挙げられる。
特：：記載または示唆されない限り、ハロゲンという用
語は弗素、塩素、臭素または沃素な意味するものとする
。
特：＝記載または示唆されない限り、アリールという用
語は、０，１．２または３個の置換基（それらの各々は
独立的にヒドロキシ、二）０、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である）を有するフェニ
ル基を意味するものとする。
式１および式■で示される化合物は、後述する反応工程
の一以上を用いることにより製造される。それら合成工
程の記載全体にわたって。
Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４お
よびｎの定義は特に記載または示唆されない限り前記の
とおりであり、またその他の命名法は特に記載または示
唆されない限り、それぞれそれらが最初に現われたとこ
ろで与えられた定義を有するものとする。
工程　Ａ 弐■で示される化合物を当該技術分野においで知られる
常法により式■で示される化合物と反応させて式Ｖで示
される化合物とする。
（ＩＩＩ）　　　　　　　（ＩＶ）　　　　　（Ｖ）工
程　Ｂ 化合物■を弐■で示される化合物と反応させて式■で示
される化合物とする。
（■）（■） 前記の反応は典型的には適当な溶媒、例えば低級アルカ
ノール（例えばメタノールおよびエタノール）、ジエチ
レングリコールまたはニドキシエタノール中、約Ｏ℃〜
１４０℃の温度で行われる。
工８Ｃ 化合物■は環化して式Ｗで示される化合物と前記環化は
典型的には適当な溶媒例えばジメチレングリコールまた
はトリメチレングリコール中、約１５０〜２００℃の温
度で行われる。還流条件が好ましい。
工程　Ｄ 化合物■を加水分解して式■で示される化合物とする。
（ＩＸ） 前記加水分解は典型的（：は、濃塩酸巾約２０’〜１０
０℃の温度で好ましくは還流下に行われる。
工程　Ｅ 化合物■を式Ｒ５Ｈａｌ　（式中Ｈａｌは塩素、臭素。
沃素または弗素であり、そしてＲ５は低級アルキである
）で示される化合物と反応させて式Ｘで示される化合物
とする。
（Ｘ） 前記反応は典型的には適浩な溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒトミフランまたはトルエン中
そして酸捕獲剤例えば粉状に２Ｃ０５またはＮａ２ＣＯ
３の存在下に約２０°〜１３０℃の温度で行われる。
工程　Ｆ 工程Ｅの別法として、化合物■をパラホルムアルデヒド
および蟻酸と反応させて式Ｘで示されるメチル置換化合
物とする。
（至） 前記反応は典型的には、化合物Ｘ１．ｃラホルムアルデ
ヒドおよび蟻酸の適当な混合物を調製し、そしてそれを
約４０〜８０℃の温度で加熱することにより行われる。
工程　Ｇ 前記工程のうちの一つから得られた式Ｘで示される化合
物を弐Ｒ６−Ｃｏ−Ｃｌ　（式中Ｒ６は低級アルキルま
たはアリールである）で示される化合物と当該技術分身
において知られる常法により反応させて弐刈で示される
化合物とする。
本発明の式Ｉおよび■で示される化合物は１乳動物の血
圧を下げることができるため抗高血圧剤として有用であ
る。抗高血圧活性は自然発症高血圧ラットを用いて間接
テール・カフ（ｔａｉｌｃｕｆｆ）法（”Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ａ、５ｃｈ−
Ｗａｒｔｚ、Ｅｄ−、Ｖｏｌ、ＬＡｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃ
ｅｎｔｕｒｙ　Ｃｒａｆｔｇ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、　、１９７１　、ｐ、１３
５参照）により測定する。この手法においては、一群５
匹を供試化合物で５日間経口処理し同数の対照群と対比
する。
投与後３８目（二面圧低下を測定する。収縮期圧低下分
（ｍｍＨ？　）として表わされる一部の化合物について
の抗高血圧活性を第１表に示す。
第１表 抗高血圧活性 キノリン ノー２−イリデシ〕−ピはリジン （従来化合物） α−メチルドーパ　　　　　４０　　５０有効量の本発
明化合物は任意の各種方法により、例えば、カプセルま
たは錠剤として経口的に、滅菌溶液または懸濁溶液とし
て非経口的：二、また場合によっては滅菌溶液として静
脈内的に患者に投与することができる。最終生成物の遊
離塩基はそれら自体で有効であるが、安定化。
結晶化の便宜、溶解度増大等の目的で、それらの薬学的
に許容し得る酸付加塩として組成投与することもできる
。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の調製に有用な酸
としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸および過塩素酸など、および有機酸、例えば酒
石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸およびシュウ酸などが挙げられる。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または可食性
担体と共に経口投与することができ。
あるいはそれらはゼラチンカプセル中に被包してもよく
、あるｂ（はそれらは錠剤に圧縮することもできる。経
口投与療法に対しては、本発明の活性化合物な賦形剤と
配合して錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁
液、シロップ、クエーハ、チューインガムなどとして用
いることができる。これらの製剤は少くとも０．５チの
活性化合物を含有すべきであるが１個々の剤型に応じて
変えてもよく、また便宜上、ユニットの４〜約７０重量
％としてもよい。かかる組成物中の活性化合物の量は、
適当な用量が得られるようなものとする。本発明による
好ましい組成物および製剤は、経口単位剤型が１．０〜
３００ｊ９の活性化合物を含有するように調製される。
錠剤、九痢、カプセル、トローチ等は更に、次の成分を
含有していてもよい：結合剤例えば微結晶セルロース、
トラガカントガムまたはゼラチン：賦形剤例えばデンプ
ンまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモ
ゲル（Ｐｒｉ−ｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなど；潤
滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテッ
クス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）；滑沢剤例えばコロイド状二
酸化ケイ素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッ
カリン、または香味剤例えばイパーミント。
サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などを添加し
てもよい。単位投与剤型がカプセルである場合、それは
前述のタイプの材料のほかに液状担体例えば脂肪油など
を含有してもよい。
他の単位投与剤型は、例えばコーティングとして投与単
位の物理的形態を修飾するその他の物質を含有していて
もよい。錠剤または火剤は、糖、シェラツク、またはそ
の他の腸溶コーティング剤で被覆されていてもよい。シ
ロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのスクロ
ースおよびある種の保存剤１色素、着色料および香味料
を含んでいてもよい。これら様々な組成物の調製に用い
られるものは、薬学的に純粋でかつ使用量において無毒
であるべきである。
非経口投与療法には１本発明の活性化合物を溶液または
懸濁液中に配合してもよい。これらの製剤は、少くとも
０．１チの活性化合物を含有すべきであるが、その重量
の０．５〜約３０チの幅で変えてもよい。かかる組成物
中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるようなも
のとする。
本発明による好ましい組成物および製剤は単位非経口投
与剤型が０．５〜１００Ｑの活性化合物を含有するよう
に調製される。
前記溶液または懸濁液は更）二次の成分を含んでいても
よい二滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、固定油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コール、またはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジ
ルアルコール、またはメチルパラベン；抗酸化剤１例え
ばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム：キレート
剤例えばエチレンジアミン四酢酸：緩衝剤例えばアセテ
ート、サイトレート、またはホスフェートおよび張ｌＬ
ｉ１ｌｉｌ整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースなど。非経口製剤は、使い捨てシリンジまたはガラ
スもしくはプラスチック製の多数回投与用のバイアル中
に装入することができる。
本発明の化合物としては次のものが挙げられる：１−ア
セチルー４−（１−（７−クロロ−４−キノリニル）−
ヒドラジノ−２−イリデンコピはリジン：８−アセチル
−３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１１
Ｈ−ピリド（３’、４’：４，５］ピロロ〔２，３−ｃ
）キノリン； ８−アセチル−５−クロロ−１１−メチル−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−ピリド（３’、４’：４，５］
ピ。
コロ（２，３−ｃ〕キノリン；− ３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１１Ｈ
。
−ピリド（５’、４’：４，５］ピロロ（２、５−ｃ〕
キノリン；３−クロロ−８−（５−（６−フルオロペン
ズイソオキチゾールー３−イル）プロピル）−７，８，
９，１゜−テトラヒドロ−１１Ｈ−ピリド［：３’、４
’：４．５：ｌピロロ［：２．５−ｃ］キノリン； ３−クロロ−１１−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−ピリド（３’、４’：４．５）ピロロ（２，３
−ｃ）キノリ　ン　； ６−クロロ−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒ
トＣ７−１１Ｈ−ピリド（３’、４’：４．５］ビｏ　
ｃｒ（２，３−ｃ）キノリン；および ６−クロロ−８，１１−ジメチル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−ピリド〔３′、４′：４．５〕ピロロ［
２、３−ｃ］キノリン。
以下実施例を挙げて本発明を例示する。
実施例　１ １−アセチル−４−［１−（７−クロロ−４−キノリニ
ル）−ヒドラジノ−２−イリデン〕ビ堅リジン ４６ｆの７−クロロ−４−ヒドラジノ−キノリン、５５
．６ｔのＮ−アセテルー４−ピはリドンおよび２００−
のエタノールから調製された溶液を室温で２日間攪拌し
、次いで５００−の水で希釈した。生成固体を一過しそ
してエタノールから再結晶した。収量は５５ｆであった
・ｍｐ＝１５３〜１５４℃。
分析：　（Ｃ１６Ｈ１７ＣＩＮ４０として）計算値：　
６０．６６　５．４１　　１７．６９実測値：　６０．
５１　　５．２５　１７．５９実施例　２ ８−アセテルー３−クロロ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−１１Ｈ−ピ″リド（３’、４’：４．５）ピロ
ロ〔２，！Ｔ−ｃ〕キノリン 実施例１で得られた１０Ｆの粗製１−アセチル−４−（
１−（７−クロロ−４−キノリニル）−ヒドラジノ−２
−イリデンコピはリジンおよび２０−のジエチレングリ
コールから調製された溶液を２２０℃（還流）で１時間
加熱した。その混合物を水（２００ｍ）で希釈しそして
２時間攪拌した。生成固体な一過し、エトキシエタノー
ルから再結晶しそしてエタノールで洗浄した。
収量は５．Ｏｆであった。ｍｐ＝２３５〜２３７℃。
分析：　（ｃ１６Ｈ１４ｃｌＮ３ｏとして）計算値：　
６４．１１　　４．６７　１４．０２実測値：　６４．
０Ｂ　　４．７９　１４．０３実施例　３ ８−アセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１１
Ｈ−ピリド（５’、４’：４．５）ピロロ（２，？１−
ｃ）キノリン１０Ｆの４−ヒドラジノキノリンおよび８
．１５２のＮ−アセチル−４−ピはリドンのジエチレン
グリコール中の混合物を１９０〜２１０℃で２時間攪拌
した。この時間経過後は反応が完了していることが薄層
クロマトグラフィにより示された。氷水で急冷しそして
有機物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させて
得られた固体をインプロパツールから再結晶して２１８
〜２２１℃の融点を有する化合物８．４ｆを得た。
分析＝（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５０として） 計算値：　７３．０９　６．１４　１５．０４実測値：
　７３．０６　５．９８　１５．１６実施例　４ ８−アセテルー３−クロロ−１１−メチル−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−ピリド（３’、４’：４．５）
ピロロ〔２，３−ｃ）キノリン ７ｆの塩酸７−クロロ−４−（１−メチルヒドラジノ）
キノリン、４．１ｆのＮ−アセチル−４−ピ０リドに６
ｆの炭酸ナトリウムおよび５０ｍｔのメタノールから調
製された混合物を７０℃で３０分間加熱した。その混合
物を放冷浸濾過した。
Ｆ液を濃縮しそして油状残分を３０Ｗ１ｔのジエチレン
グリコール中１８０℃で３０分間加熱した。
その混合物を熱時Ｅ　２００−の氷水に注いだ。
攪拌後生じた固体を一過し、イソプロパツールからそし
てエタノールから再結晶した。収量は５．５２であった
。ｍｐ＝２９９℃（分解）。
分析：　（ＣＩ７Ｈ１６ＣＪＮ５０として）計算値：６
５．０７　５．１０　　１３．４０実測値：６５．０５
５．１７　１３．４７実施例　５ ３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１１Ｈ
−ピリド（！ｌ’、４’：４．５）ピロロ（２、３−ｃ
”ｌキノリン２７Ｆの８−アセテルー３−クロロ−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−１１Ｈ−ピリド〔３′、
４′：４，５〕ピロロ（２，３−ｃ）キノリンおよび２
００−の濃塩酸から調製された混合物を１時間還流加熱
すると固体が沈殿した。その混合物を室温で一夜攪拌し
。
そしてその固体を戸数して２００−の水に溶解した。こ
の溶液を２５チ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし
た後、固体状遊離塩基をＦ遇しそしてエタノールで洗浄
した。収量は１７？であった。ｍｐ＝２８５℃（分解）
。
分析：　ＣＣ１４Ｈ１２ＣＩＮ５として）計算値：　６
５．２４　４．６６　１６．５１実測値：　６５．０７
　４．８０　１６．２０実施例　６ ３−クロロ−８−’（”３−（６−フルオロベンゾイソ
オキサゾール−５−イル）プロピル］−７．８．９．１
０−テトラヒドロ−１１Ｈ−ピリド（３’、４’：４，
５：ｌピロロ（２，５−ｃ）キノリン ５．１５Ｆの３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒ
トＣ７−１１Ｈ−ピリド（３’、４’：４．５）ピｏ　
Ｃ７（２，り−Ｃｌキノリン、７．Ｏｆの３−１−クロ
ロプロピル）−６−フルオロベンゾイソオキサゾール、
４．Ｏｆの炭酸カリウム（粉状）および３０１ｒｌｔの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製された混合物を
１００℃で２時間攪拌した。その混合物を１５０ｍ１の
水で希釈しそして油状沈殿物をジクロロメタン／メタノ
ール混合物（９５：５および１０：１比）を用いた高速
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ’）により精製した。
透明画分を合一しそして濃縮した。残分なイソプロパツ
ール中で攪拌しそしてＦ遇した。収量は１．２２であっ
た。ｍｐ＝２２１〜２２２℃。
分析：　（Ｃ２４Ｈ２ＱＣ１ｌＦＮ４０として）Ｃチ　
　　　Ｈチ　　　　Ｎチ 計算値：　６６．２Ｂ　　４．６４　１２．８８実測値
：　６６．６５　４．７９　１２．７４実施例　７ ３−クロロ−１１−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−ピリ　ド（３’、４’：４．５）ピロロ（２，
３−ｃ〕キノリン１Ｚ５？の８−アセチル−３−クロロ
−１１−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドローピ
リドで！、＃、ｌ：４．５〕ピロロ［２、３−ｃ）キノ
リンおよび１２５−の濃塩酸から調製された混合物を１
時間還流した。
生成物が塩酸塩として沈殿しそしてそれを濾過により回
収した。その塩を水に懸濁しそしてその混合物を５０％
水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。生成固体を戸数
しそしてイソプロパツールから再結晶して２０９〜２１
２℃の融点を有する１１ｆの結晶性固体を得た。
分析：　（Ｃ１５Ｈ１４Ｃ’ｌＮ３として）Ｃチ　　　
　Ｈチ　　　　Ｎチ 計算値：（１３０５，１９１５，４６ 実測値：　６６．０１　　５．０７　１５．２９実施例
　８ ３−クロロ−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−１１Ｈ−ピリド［３’、４’：４．５］ピロロ［
２，３−ｃ］キノリン ろ、７りの３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−１１Ｈ−ピリドＣ５’、４’：４．５）ピロロ（２
，３−ｃ）キノリン、０．４５　ｆのパラホルムアルデ
ヒドおよび１００−の蟻酸から調製された混合物を９０
℃で１時間加熱した。反応を水でクエンチし、そしてそ
の溶液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐ）１９
　）にした。結晶性生成物を濾過し、水洗しそ２してジ
クロロメタン／メタノール＝８：２を溶出液として用い
てＨＰＬＣにより精製した。透明画分を合一し濃縮し、
そして結晶性残分なイソプロパツール中で攪拌しそして
一過した。収量は２，１ｖであった。ｍｐ＝２８６〜２
８７℃。
分析’　（Ｃ１ｓＨ１４Ｃｊ！Ｎｇとして）計算値：６
６３０　５．１９　１５．４６実測値：　６６．２８　
５．２０　　１５．５９実施例　９ ６−クロロ−８，１１−ジメチル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−ピリド（３’、４’：４．５）ピロロ（
２，３−ｃ〕キノリン ６ｔの６−クロロ−１１−メチル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−ピリドＩｊ’、４’：４．５）ピロロ（
２，３−ｃ〕キノリン、１６−の蟻酸および０．７−の
ホルムアルデヒドから調製された溶液を９０℃で４時間
攪拌した。その混合物を室温に冷却しモして５０−の水
でクエンチした。その混合物を２５チ水酸化ナトリウム
溶液で塩基性にした際沈殿した固体な戸数し、１０：１
ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いてＨＰ
ＬＣにより精製した。酢酸エチルから再結晶して１．４
４　ｆの１８８〜１９０℃の融点を有する固体を得た。
分析：　（Ｃ１１ＳＨＩＣＪＮ５として）０％　　　　
Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値：　６７．２４　５．６４　１４．７０実測値：
　６６．９７　５．４１　　１４．８６外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸおよびＹは独立的に水素、低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
    チルまたはニトロであり；Ｒ＿１は水素または低級アル
    キルであり；Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルキ
    ルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；そして
    Ｒ＿３は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは１〜 ６の整数であり、そしてＺは水素、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンである）、低級
    アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである〕
    で示される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る
    酸付加塩。 ２）式中Ｙが水素であり、Ｘが水素またはハロゲンであ
    り、Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２が水素または低級アル
    キルであり、そしてＲ＿３が水素、低級アルキル、低級
    アルキルカルボニルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜３の整数であり、そしてＺはハロゲンで
    ある） である請求項１記載の化合物。 ３）８−アセチル−５−クロロ−１１−メチル−７，８
    ，９，１０−テトラヒドロ−ピリド〔３′，４′：４，
    ５〕ピロロ〔２，３−ｃ〕キノリンである請求項３記載
    の化合物。 ４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、ＸおよびＹは各々独立的に水素、低級アルキル
    、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチルまたはニトロであり；Ｒ＿１は水素または低級
    アルキルであり；Ｒ＿２′は水素または低級アルキルで
    あり；そしてＲ＿４は水素、低級アルキルまたはアリー
    ルである） で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る酸付
    加塩。 ５）Ｘが水素またはハロゲンであり、Ｙが水素であり、
    Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２′が水素または低級アルキ
    ルであり、そしてＲ＿４が水素または低級アルキルであ
    る請求項４記載の化合物。 ６）１−アセチル−４−〔１−（７−クロロ−４−キノ
    リニル）−ヒドラジノ−２−イリデン〕−ピペリジンで
    ある請求項４記載の化合物。 ７）活性成分として請求項１または５項記載の化合物を
    薬学的に許容し得る担体および／または補助剤と共に含
    んで成る薬学的組成物。 ８）請求項１または５記載の化合物の血圧低下活性を有
    する医薬調製のための使用。 ９）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＸおよびＹは独立的に水素、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、またはニトロであり；Ｒ＿１は水素または低級アル
    キルであり；Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルキ
    ルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；そして
    Ｒ＿３は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは１〜 ６の整数でありそしてＺは水素、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンである）、低級ア
    ルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩の製造方法であつて、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｘ、ＹおよびＲ＿１は前記のとおりの意味を表
    わし、Ｒ＿２は水素または低級アルキルであり、そして
    Ｒ＿４は水素、低級アルキルまたはアリールである） で示される化合物を環化して式 I （式中Ｒ＿３は基▲
    数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿４は前記の
    とおりの意味を表わす）である） で示される化合物とし、 ｂ）所望により、式 I （式中Ｒ＿３は基▲数式、化学
    式、表等があります▼である）で示される化合物を加水
    分解して式 I （式中Ｒ＿３は水素である）で示される
    化合物とし、 ｃ）所望により、式 I （式中Ｒ＿３は水素である）で
    示される化合物を式Ｒ＿３−Ｈａｌ（式中Ｈａｌはハロ
    ゲンであり、そしてＲ＿３は低級アルキル、アリール低
    級アルキルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎおよびｚは前記のとおりの意味を有する）であ
    る）で示される化合物と反応させて、式 I （式中Ｒ＿
    ３は前記の意味を有する）で示される化合物とし、また
    は ｄ）所望により、式 I （式中Ｒ＿３は水素である）で
    示される化合物をパラホルムアルデヒドおよび蟻酸と反
    応させて式 I （式中Ｒ＿３はメチルである）で示され
    る化合物とし、 ｅ）所望により、式 I （式中Ｒ＿２は水素である）で
    示される化合物を式▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中Ｒ＿６は低級アルキルまたはアリール）で示され
    る化合物と反応させて式 I （式中Ｒ＿２は低級アルキ
    ルカルボニルまたはアリールカルボニルである）で示さ
    れる化合物とし、 そして常法によりその薬学的に許容し得る酸付加塩を製
    造する ことより成る前記製造方法。 １０）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、ＸおよびＹは各々独立的に水素、低級アルキル
    、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチルまたはニトロであり；Ｒ＾１は水素またはアル
    キルであり；Ｒ＿２′は水素または低級アルキルであり
    ；そしてＲ＾４は水素、低級アルキルまたはアリールで
    ある）で示される化合物の製造方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示される 化合物と反応させて前記化合物とすることより成る前記
    製造方法。
JP63022968A 1987-02-05 1988-02-04 テトラヒドロピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔２，３−ｃ〕キノリン類 Pending JPS63196584A (ja)

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