JP2815614B2 - ４―アミノ―３―カルボキシ―ナフチリジン誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents

４―アミノ―３―カルボキシ―ナフチリジン誘導体、その製法および医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は４−アミノ−３−カルボキシ−ナフチリジ
ン、その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物に
関する。
〔発明の構成〕
本発明の要旨は式I: 〔式中、 R1およびR2は独立して、水素、C1−C6のアルキル、フ
ェニル、またはベンジルから選ばれるか、またはR1およ
びR2はそれらが結合している窒素原子と一体とともに、
C4−C8の飽和異項環を形成していてもよく、R3およびR4
は独立して、水素、またはC1−C6のアルキルから選ば
れ、R5は水素、ハロゲン、またはC1−C4のアルキル、C1
−C4のアルコキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチ
ル、ｎは１、２、または３、および記号Ａ、Ｂ、Ｃ、ま
たはＤのうち１つはＮを表わし、その他はCH、および異
項環窒素のＮ−オキシドを表わす〕 の化合物および薬学的に許容し得る酸、またはR3がＨで
あるときに薬学的に許容し得る塩基との付加塩である。
アルキル基は直鎖、分枝、または環状であってもよ
い。フェニル、またはベンジル基は、所望によりC1−C6
アルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ま
たはニトロ基、またはハロゲン原子（複数も可）で置換
されていてもよい。
酸の付加塩は、ハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸
のなどの無機酸と、またはモノーもしくはジーカルボン
酸、例えば酢酸、蟻酸、こはく酸、酒石酸、修酸もしく
はアスパラギン酸などの有機酸と、またはメタスルホン
酸もしくはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸と形成
してもよい。
塩基との塩は、アルカリ、またはアルカリ土類の塩、
またはリジン、ピペラジンもしくはエタノールアミンな
どのアミンと形成していてもよい。
本発明の好ましい化合物のうちで、1,5−ナフチリジ
ン〔式中、R3はメチル、またはエチル、R4は水素および
ｎは１〕の誘導体類、すなわち、グリシンアミド類、お
よびさらに詳細には、1,5−ナフチリジン誘導体〔式
中、R1およびR2はC3−C5のアルキル基、またはR1もしく
はC1もしくはC2のアルキル基およびR2はフェニル基〕、
およびその塩が挙げられる。
さらに、本発明は、式II: の化合物と式III:R4NH（CH2）nCONR1R2のアミン〔各式
中、R1、R2、R4、R5、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは式Ｉにおけ
ると同意義を有し、Ｒ′３は、アルキル基、およびＸ
は、ハロゲン元素、もしくは脂肪族もしくは芳香族スル
ホネート基から選ばれる］ を反応させることからなる、式Ｉの化合物の製造方法に
関する。
アミンIIIの置換は、標準的条件下、60℃−150℃の温
度にて、好ましくは生成した酸HXと結合させるため三級
アミンまたは無機塩基の存在下で芳香族炭化水素、アル
コール、または極性非プロトン溶媒などの溶媒中で行う
ことができる。（III）は、反応液中でアミンを遊離さ
せるため相当量の塩基と共に塩の形で反応混合物に添加
することができる。
式Ｉ〔式中、R3＝Ｈ〕の化合物は、酸性または塩基性
媒体中で相当するエステルを加水分解することによって
得られる。
アミンの塩は、通常の方法で、式Ｉのアミンに少なく
とも酸の１モル当量を作用させて得られる。
式IIの化合物は公知である；特に、式： の1,5−ナフチリジン誘導体はケミカル・アブストラク
ト（Chem.Abstr.）第97巻162862nに記載されている；こ
れは相当する３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−1,5−ナフチリジンにPOCl3を作用させて製造されてい
る。
化合物IIは通常、次の反応式： 〔各式中、Ｒ′３、R5、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは式IIにおける
と同じである〕 により、アミノピリジンから出発して、相当するヒドロ
キシ化誘導体である中間体から得られる。
これらの化合物または相当する塩化物誘導体のＮ−オ
キシド体は、通常の方法により過酸を作用させて製造す
る。
これらの製造方法は、ヘテロサイクリック・コンパウ
ンド（Heterocyclic Compounds）第７巻第199−236頁
（1961年）、ジョン・ウィリー刊、およびコンプリヘン
シブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Comprehens
ive Heterocyclic Chemistry）第582−625頁（1984
年）、ペルガモン刊、に記載されている。
式IIIの化合物のいくつかは公知である；その他は、
アール・ディ・ハワースら、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサィエティ（J.Chem.Soc.）第2972−2980（1952
年）に記載された化合物などの類似化合物について記載
された方法により製造することができる。これらでは式
III: 〔式中、R4＝Ｈ〕の化合物をフタルイミド中間体を経由
して製造している。またはジー．ビー．ベットロおよび
ジェイ・エフ・カバリャ、カゼッタ・ヒミカ・イタリア
ナ（Gazz.Chem.Ital.）第896−907（1954年）記載の、
アミンR2NH2を、ClCH2COClにNHR1R2を作用させて得られ
たCl−（CH2）−CONR1R2塩素化誘導体と反応させてるも
のである〔各式中、R1、R2およびR4は式Ｉにおけると同
じである〕。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、インビトロおよび
インビボで、ベンゾジアゼピンの中枢および末梢受容体
に対し著しい親和性を示し、本発明の別の目的は、本発
明の化合物の少くとも１つを活性成分として含む医薬組
成物である。
ベンゾジアゼピンの中枢受容体に作用するナフチリジ
ン類は、ヨーロッパ特許公開第0234971号に記載の1,8−
ナフチリジン類などがすでに公知であるが、この先行文
献に記載された異項環の置換体は、式Ｉの生成物のそれ
と非常にかけ離れている一方、ケミカル・アブストラク
ト（Chem.Abstr.）第97巻第162862n記載４−アミノ−1,
5−ナフチリジン−３−イル−カルボン酸類などの、他
のより類似の構造の誘導体は、抗菌活性、すなわち、非
常に異種の活性を有するにすぎない。
これらの化合物は、経口、直腸もしくは腸管外経由で
投与することができ、医薬組成物は、錠剤、カプセル、
顆粒製剤、シロップ、坐剤または注射液の調製に通常使
用される賦形剤とともに式Ｉの化合物およびそれらの塩
を含む。
ベンゾジアゼピンの中枢受容体に対する作用薬が抗不
安、鎮痙、鎮静および緊張緩和活性を有し、一方、末梢
受容体のバインダーは抗不安、心臓血管拡張、または免
疫変調活性を有し得ることが知られている。
本発明の化合物は、5mg−300mgの１日当り投与量で病
的状態の処置に有効であり、化合物の製造、患者の年
令、およびその症状の重大性により１−３回投与するこ
とが可能である。
本発明の化合物は生化学的試薬として使用することが
できる。
下記の実施例は、本発明を具体的に説明するものであ
る。製造化合物の元素分析値は許容標準値に相当する；
掲載融点は瞬間融点である。核磁気共鳴スペクトルにお
ける化学シフトは、Si（OH3）３を内部標準として測定
したものである;qはカドルプレット、ｔはトリプレッ
ト、ｍはマルチプレット、ｓはシングレット、ｄはダブ
レットおよび（XH）はＸプロトンに相当するシグナルで
ある。
式IIの化合物の製造 １）４−クロロ−1,5−ナフチリジン−３−イル−カル
ボン酸エチル（式II:R3＝C2H5,R5＝H,A＝N,B＝Ｃ＝Ｄ＝
CH,X＝Cl）。
POCl30.64mlを、還流テトラヒドロフラン25ml中ケミ
カル・アブストラクト（Chem.Abstr.）第97巻162862nに
引用された方法を使用して製造した４−ヒドロキシ−1,
5−ナフチリジン−３−イル−カルボン酸エチル1.27gお
よびトリエチルアミン0.98mlの溶液に滴下しつつ加え、
溶媒および過剰のPOCl3を減圧下留去する；残渣を氷水
にて処理し、混合物を濃NH4OHを添加して中和し、水層
をエチルエーテルで抽出する。
有機溶媒を除去後、得られた固体をシリカカラム上ク
ロマトグラフィーにより、シクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの混合物（80/20）で溶出して精製する。精製物の
融点は71℃である。
２）4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−３−イル−カ
ルボン酸エチル（II:X＝Cl,R3＝C2H5,R5＝６−Cl,A＝N,
B−Ｃ＝Ｄ＝CH） ａ）ナフチリジンの製造 ５−アミノ−２−クロロピリジン10.2gおよびエチル
−エトキシメチレンマロネート16mlを140−145℃に加熱
する。生成すると同時にエタノールを留去する。シリカ
カラム上クロマトグラフィーによりシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの混合物（8/2）で溶出して精製後、エチ
ル−Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジル）アミノメチレン
マロネートを回収する。m.p.＝126℃（シクロヘキサ
ン）。収率:85％。
前記化合物17gとダウテルムＡ（ジフェニルエーテル1
15.7mlおよびビフェニル45gから製造する）中に240℃に
て添加する。
ついで、この溶液を245℃に加熱し、この温度を45分
間維持する。生成すると同時にエタノールを留去する。
室温に冷却後、沈澱を濾取し、石油エーテルで洗滌す
る。以上の条件下、（６−クロロ−４−ヒドロキシ−1,
5−ナフチリジン−３）−イル−カルボン酸エチルおよ
び（６−クロロ−４−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン
−３）−イル−カルボン酸エチルを前者に対し95重量％
含有するものを得る。
２種の異性体の分離は誘導体IIの段階で行う。
ｂ）塩素化 前記異性体の混合物12gをPOCl3100mlに添加し、還流
温度に0.5時間維持し、つぎに過剰のPOCl3を減圧下留去
する。
ついで、残渣を氷水にして処理し、５−10℃の温度
で、NaOH水溶液を添加して中和する；水層をジクロロメ
タン150mlで２回抽出し、有機層をMgSO4で乾燥後濃縮す
る。
式II〔式中、Ｘ＝Cl and A−N,B＝Ｃ＝Ｄ＝CH（1,5−
ナフチリジンＣ＝N,A＝Ｂ＝Ｄ＝CH（1,7−ナフチリジ
ン〕 の化合物をシリカカラム上クロマトグラフィーにかけ、
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（95/5）で溶
出して分離する。
シクロヘキサンから再結晶後、1,5−誘導体の融点は1
14℃である：1 H NMR（60 MHz,CDCl3）:1.10−1.30（t,3H）4.10−4.6
0（q,2H）7.40−7.50（d,1H）8.05−8.30（d,1H）9.15
（s,1H）,9.40（s,1H）。
1,7−誘導体は同一条件下異なるNMRスペクトルを示
す:1.40−1.75（t,3H）4.40−4.89（q,2H）8.20（s,1
H）9.15（s,1H）9.40（s,1H）。
３）（4,7−ジクロロ−1,8−ナフチリジン−３）−イル
−カルボン酸エチル POCl3 36mlおよび上記２−ａ記載の方法で、６−アミ
ノ−２−クロロピリジンから出発して製造した（７−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−３）−イ
ル−カルボン酸エチル10gの混合物を還流下１時間加熱
する。シクロヘキサンから再結晶後融点は134−136℃で
ある。
４）（４−クロロ−1,6−ナフチリジン−３）−イル−
カルボン酸エチル（II:R3＝C2H5,R5＝H,A＝Ｃ＝Ｄ＝CH,
B＝N,X＝Cl）。
この化合物は、エム・ジェイ・ワイス、ヘテロサイク
リック・コムパウンド（Hetero cyclic Compound）（19
61年）第７巻第216頁、エルダーフィールドに記載の方
法を用い、（４−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−
３）−イル−カルボン酸エチルから出発して製造する。
融点は71℃である。
５）（4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−３）−イル
−カルボン酸エチルの１−オキシド （II:R3＝C2H5,R5＝６−Cl,A＝N,B＝Ｃ＝Ｄ＝CH,X＝C
l） （4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−３）−イル−
カルボン酸エチル10gおよびメタクロロ過安息香酸13.8g
を、酢酸200ml中、室温にて96時間撹拌する。ついで溶
媒を減圧下留去し、残渣を冷ヘキサンから再結晶する。
沈澱物をジクロロメタンに溶解、溶液を炭酸ナトリウ
ムの水溶液、ついで水で洗滌する。溶媒を留去し、残渣
をエタノールから再結晶する。融点は140−150℃の範囲
である。
実施例１ ［６−クロロ−４−（N,N−ジプロピルカルバモイルメ
チルアミノ）1,5−ナフチリジン−３］−イル−カルボ
ン酸エチル（参照:SR25966）。
式I:R1＝R2＝C3H7,R3＝C2H5,R4＝H,R5＝６−Cl,A＝N,B
＝Ｃ＝Ｄ＝CH,n＝１。
（4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−３）−イル−
カルボン酸エチル3.9gを前記と同様に製造し、２−アミ
ノ−N,N′−ジプロピルアセトアミド塩酸塩2.7gおよび
エタノール30ml中トリエチルアミン4.5mlとともに還流
する。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン50ml
中に溶解し、有機層を水洗し、乾燥後、溶媒を除去す
る。
残渣は、シラカカラム上クロマトグラフィーにかけ、
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出し、つ
いでシクロヘキサンから再結晶することができる。M.P.
＝126℃（収率72％）。
1H NMR（80MHz,CDCl3）δ（ppm）:0.80−1.2（q,6H）1.
25−1.50（t,3H）1.50−1.85（m,4H）3.10−3.50（q,4
H）4.20−4.50（q,2H）4.80−5.00（d,2H）7.18−7.36
（d,1H）7.90−8.10（1H）9.10（s,1H）10.30−10.55
（m,1H、互変性） 実施例２−27 式Ｉの1,5−ナフチリジン〔式中、ｎ＝１または２〕
を、実施例１記載の方法を用いて製造し、下記第１表に
示す。
実施例22の酸は、相当するエステル2.5gに0.5N NaOH6
0mlを還流下２時間作用させて製造する。
実施例27の化合物は実施例26の化合物のＮ−オキシド
である。
実施例28: ［６−クロロ−４−（N,N−ジプロピルカルバモイルメ
チルアミノ）1,7−ナフチリジン−３］−イル−カルボ
ン酸エチル（SR26224）：式I:R1＝R2＝C3H7;R3＝C2H5;R
4＝H;R5＝６−Cl;A＝Ｂ＝Ｄ＝CH;C＝N;n＝１）。
（4,6−ジクロロ−1,7−ナフチリジン−３）−イル−
カルボン酸エチル0.83g、２−アミノ−（N,N−ジプロピ
ル）アセトアミド塩酸塩0.65g、トリエチルアミン0.94m
lおよび無水アルコール20mlから出発して実施例１の方
法により製造。シリカカラム上（溶出剤：トルエンおよ
びエタノール、99/1）精製後、残渣をシクロヘキサンか
ら再結晶する。M.p.＝150℃ 収率＝85％）。1 H NMR（60 MHz,CDCl3）δ:0.80−1.10（t,6H）1.20−
1.95（m,7H）2.10−2.50（q,4H）4.30−3.65（m,4H）7.
95（s,1H）9.05（s,1H）10.10−10.30（m,1H）。
実施例29: ［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロフェニル−カルバモイ
ルメチルアミノ）1,7−ナフチリジン−３］−イル−カ
ルボン酸エチル（SR26773式）式I:R1＝CH3;R2＝（４−C
l）C6H4;R3＝C2H5;R4＝R5＝H;A＝Ｂ＝Ｄ＝CH;C＝N;n＝
１。
ジェイ・シー・ムレイおよびシー・アール．ハウザ
ー、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem）第2008−2014頁（1954年）記載の（４−
クロロ−1,7−ナフチリジン−３）−イル−カルボン酸
エチル0.69g、エタノール10ml中２−アミノ（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−４−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩0.66
gから出発して、トリエチルアミン0.8mlの存在下、実施
例１記載の方法により製造。最終生成物を、シラカカラ
ム上、クロマトグラフィーにかけ、トルエンおよびエタ
ノール（95/5−v/v）で溶出し分離し、トルエンから再
結晶する。M.p.＝242℃（収率:32％）1 H NMR（80 MHz,CDCl3）δ1.2−1.5（t,3H）;3.3（s,3
H）;4.1−4,6（m,4H）7.1−7.6（m,5H）;8.3−8.5（d,1
H）;9.1（s,1H）;9.2（s,1H）;9.8−10.1（m,1H）。
実施例30−32: 1,8−ナフチリジン誘導体を前記と同様に製造して得
る。
実施例30:（SR26305） 式I:R1＝R2＝C3H7,R3＝C2H5;R4＝H,R5＝７−Cl,A＝Ｂ＝
Ｃ＝CH,D＝N,n＝１。
２−アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド塩酸塩1.2
8g、（4,7−ジクロロ−1,8−ナフチリジン−３）−イル
−カルボン酸エチル、エタノール30ml中トリエチルアミ
ン1.85mlを２時間還流する。
揮発性物質を減圧下で除去し、最終生成物をシクロヘ
キサンで残渣からソックスレーで抽出する。
収率75％。M.p.＝151℃1 H NMR（60 MHz,CDCl3）:0.70−1.10（t,6H）1.30−1.9
0（m,7H）3.00−3.60（q,4H）4.20−4.70（m,4H）7.00
−7.20（d,1H）8.30−8.50（d,1H）9.0（s,1H）10.5
（m,1H）。
実施例31:（SR26285） 式I:R1＝R2＝C3H7,R3＝C2H5,R4＝H,R5＝７−CH3,A＝Ｂ
＝Ｃ＝CH,D＝N,n＝１。
M.p.＝162℃（酢酸エチルから再結晶）1 H NMR（60 MHz,CDCl3）δ:0.70−1.05（m,6H）1.30−
1.90（m,7H）2.60（s,3H）3.0−3.55（q,4H）4.20−4.6
0（m,4H）6.95−7.10（d,1H）8.30−8.50（d,1H）9.10
（s,1H）10.10−10.40（m,1H）。
実施例32: 式I:R1＝CH3,R2＝（４−Cl）C6H4,R3＝C2H5,R4＝H,R5＝
７−Cl,A＝Ｂ＝Ｃ＝CH,D＝N,n＝１。
M.p.＝174℃（アセトニトリルから再結晶） 実施例33: ［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルカルバモ
イルメチルアミノ）1,6−ナフチリジン−３］−イル−
カルボン酸エチル（SR26625） （式I:R＝R1＝CH3;R2＝（４−Cl）C6H4;R3＝C2H5;R4＝R
5＝H;A＝Ｃ＝Ｄ−CH;B＝N,n＝１。
M.p.＝232℃（エタノールから再結晶後）1 H NMR（80 MHz CDCl3）δ:1.20−1.60（t,3H）;3.4
（s,3H）;4.1−4.6（m,4H）;7.1−7.7（m,5H）;8.4−8.
6（d,1H）:9−9.2（d,2H）;10.4−10.7（m,1H）。
実施例34: ［４−（N,N−ジプロピルカルバモイルメチルアミノ）
1,6−ナフチリジン−３］−イル−カルボン酸エチル（S
R25874） （式I:R1＝R2＝C3H7;R3＝C2H5;R4＝R5H,A＝Ｃ＝Ｄ＝CH;
B＝Ｎ）。
M.p.＝145゜シクロヘキサンから再結晶後。
実施例35: 実施例15の生成物を含む錠剤 錠剤は従来技術により、SR26130の30mgおよび賦形剤
として、ラクトース（80mg）、トウモロコシデンプン
（4mg）、ステアリン酸マグネシウム（1mg）およびポリ
ビニルピロリドン（2mg）を用いて調製する。
実施例36: 実施例１の生成物を含むカプセル セルローズ10mg、ラクトーズ30mg、タルク5mg、ナト
リウムカルボキシメチルデンプン5mgおよびステアリン
酸マグネシウム1mgを充填したサイズ１のゼラチンカプ
セルに、SR25966の25mgを封入する。
前述の実施例による化合物はほとんど毒性がない：記
載のように、マウスにおけるLD50は経口投与において実
施例１の化合物では1800mg/kgである。中枢性および末
梢性ベンゾジアゼピン受容器に対するインビトロにおけ
る親和性を、インビボにおいて抗不安、緊張緩和および
鎮痙作用を有するものについて測定した。
ａ）インビトロにおける中枢性ベンゾジアゼピン受容体
に対する親和性： ブレストラップおよびスクワィア、プロシーディング
・オブ・ナショナル・アカデミィ（Proc.Nat.Acad.）US
A、第74巻（９）第3805−3809頁（1977年）に記載に類
似する方法を使用したがインキュベーションは４℃にて
90分間、1.5mM−フルニトラゼパムの存在下で行った。
結果を第２表に示す。
ｂ）インビトロにおける末梢性ベンゾジアゼピン受容体
に対する親和性 IC50は公知の末梢型受容体の結合体であるPK11195の
特異的結合を50％阻害する被験化合物の濃度である;N−
１−メチルプロピル（２−クロロ−１−フェニル）−３
−イソキノリル−カルボキサミド（セー・エ・ア社製、
フランス）の粉剤。ジェイ．ベナヴィドら、ブレイン・
リサーチ・ブレタン（Brain Res.Bull.）第60−77頁（1
984年）記載の方法と類似する方法を用いた。
得られた結果を下記の第３表に示す。
ｃ）鎮痙作用 生成物の動物についてのエベレットおよびリチャー
ド、ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・イ
クスペリメンタル・テラプチク（J.Pharm.Exp.Ther.）
第402−407頁（1944年）記載の方法により、ペンテトラ
ゾール（pentetrazole）投与による痙攣発作トリガーに
対する抑制の程度を測定した。被験化合物をマウス10匹
の各群に経口投与し、30分後、ペンテトラゾール125mg/
kgの皮下注射をする。痙攣剤投与後30分間に緊張性発作
のなかった動物数を計数し、有効投与量50、すなわち、
その投与量で動物の50％が防御される、を測定した。
これらの化合物および公知の鎮痙剤について得られた
結果を第４表に示す；フィニーの方法を適用して、信頼
限界は95％であった。
ｄ）抗不安作用 アール・ジェイ・スチーフン、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジィ（Brit.J.Pharm.）記
載の方法を使用した。
不慣れな環境に置かれたり、未経験の食物を与えられ
たマウスに観察される摂食抑制を減少させることが知ら
れている。
実施例19の化合物は、32mg/kgの経口投与量で、食物
摂取を130％に増大したが、同一条件下で、クロルジア
ゼポキシドは16mg/kg投与で73％、ジアゼパムは4mg/kg
投与で80％、メプロバメートは60mg/kg投与で95％に減
少させただけであった。
ｅ）インビボにおける催眠作用： 作用をジャンセン、ジャーナル・オブ・メディシン・
アンド・ファーマコロジカル・ケミストリー（J.Med.Ph
arm.Chem）第281頁（1959年）記載の方法により検討し
た。この方法によると、実施例１の化合物のED50はI.V.
投与で、8/mg/kgであるが、チオペンタールナトリウム
のそれは17mg/kgであった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ (72)発明者 ペテル・ユジエーヌ・カーン フランス国31120 ポルテーシュル‐ガ ロンヌ ロケット、リュ・マルセル・ド ル ８番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 A61K 31/435

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 R1およびR2は独立して、水素、C1−C6のアルキル、フェ
    ニル、またはベンジルから選ばれるか、またはR1および
    R2はそれらが結合している窒素原子と一体とともに、C4
    −C8の飽和異項環を形成していてもよく、R3およびR4は
    独立して、水素、またはC1−C6のアルキルから選ばれ、
    R5は水素、ハロゲン、またはC1−C4のアルキル、C1−C4
    のアルコキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチル、ｎ
    は１、２、または３、および記号Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ
    のうち１つはＮ、またはＮ−オキシドを表わし、その他
    はCHを表わす〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る酸
    または塩基の付加塩。
  2. 【請求項２】式ＩのＡがＮ、およびＢ、Ｃ、Ｄが各々CH
    を表わす、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉ〔式中、R4がＨを表わし、ｎが１であ
    る〕の化合物である、請求項１および２のいずれか１項
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】式II: 〔式中、Ｘはハロゲン、またはスルホニルから選ばれ、
    Ｒ′３はアルキル、R5およびＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄは式Ｉにお
    けると同じ意義を有する〕の誘導体を、式III: 〔式中、R1、R2、R4およびｎは式Ｉにおけると同じ意義
    を有する〕 のアミンと反応させ、所望により、かくして得られたエ
    ステル（Ｉ）を相当する酸（R3＝Ｈ）に加水分解するこ
    とを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方
    法。
  5. 【請求項５】請求項１−３のいずれか１項記載の化合物
    の有効量を含有する抗不安、鎮痙、鎮静および催眠剤と
    して用いられる医薬組成物。
  6. 【請求項６】請求項１−３のいずれか１項記載の化合物
    の有効量を含有する血管拡張剤または免疫調節剤として
    用いられる医薬組成物。
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