JP2922122B2

JP2922122B2 - アミノキノリン誘導体

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Publication number: JP2922122B2
Application number: JP6262657A
Authority: JP
Inventors: ヴェルナー・ホーフハインツ; カトリーヌ・ジャクィート; シネーズ・ジョリドン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1993-10-28
Filing date: 1994-10-26
Publication date: 1999-07-19
Anticipated expiration: 2014-07-19
Also published as: EP0656353A1; ES2118294T3; IL111355A; CA2133620A1; ZA948305B; US5596002A; ATE166868T1; AU696109B2; IL111355A0; DE59406126D1; AU7741994A; NZ264763A; JPH07188174A; MY113383A; CN1106389A; CN1054124C; CN1245168A; EP0656353B1; SG47958A1; CN1130345C

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化６】

【０００３】〔式中、基Ｒ¹ ないしＲ⁶ は、水素を表す
か、又はそれらの基の１つ若しくは２つはアルキルを表
し、他は水素を表し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、アルキル、アル
ケニル若しくはアラルキルを表すか、又は窒素原子と一
緒になってピロリジン若しくはピペリジン（これらは、
場合により、アルキルで置換されていてもよい）、オク
タヒドロインド−ル若しくは３−アザビシクロ〔３，
２，２〕ノナンを表し、そしてｎは０若しくは１である
か；或は、Ｒ¹ とＲ³ は、一緒になって、トリ−又はテ
トラメチレンを表し、Ｒ⁶ までの他の残りのすべての基
は、水素を表し、ｎは０であり、そしてＲ⁷ 及びＲ⁸
は、上記と同義であるか；或は、Ｒ¹ とＲ⁷ は、一緒に
なって、メチレン又はジメチレンを表し、かつｎは０で
あり、Ｒ¹ とＲ⁷ は、一緒になって、ジ−又はトリメチ
レンを表し、かつｎは０であり、Ｒ³ とＲ⁷ は、一緒に
なって、ジ−又はトリメチレンを表し、かつｎは１であ
り、Ｒ³とＲ⁷ は、一緒になって、トリ−又はテトラメ
チレンを表し、かつｎは０であり、Ｒ⁵ とＲ⁷ は、一緒
になって、トリ−又はテトラメチレンを表し、かつｎは
１であり、Ｒ¹ とＲ⁵ は、一緒になって、ジ−又はトリ
メチレンを表し、かつｎは１であり、そして他の残りの
すべての基は、水素を表すが、Ｒ⁸ だけは、アルキル、
アルケニル又はアルキニルを表すか、或は、Ｒ³ 及びＲ
⁵ は、一緒になって、トリ−又はテトラメチレンを表
し、かつｎは１であり、Ｒ⁶ までの他の残りのすべての
基は、水素を表し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、アルキル、アルケ
ニル若しくはアラルキルを表すか、又は窒素原子と一緒
になってピロリジン若しくはピペリジン（これらは、場
合により、アルキルで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ⁹ は、水素又はハロゲンを表し、そしてＲ¹⁰は、ハロ
ゲン又はトリフルオロメチルを表す」で示されるアミノ
キノリン誘導体、及び一般式（Ｉ）で示される塩基性化
合物の薬理学的に許容し得る塩に関する。

【０００４】これらの化合物は、以下の例を除いて新規
である。Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ
₁ −ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、Ｎ₂ −（７
−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁−ジエチ
ル−エタン−１，２−ジアミン、Ｎ₃ −（７−クロロ−
キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパ
ン−１，３−ジアミン、Ｎ₃ −（７−クロロ−キノリン
−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プロパン−１，
３−ジアミン、（７−クロロ−キノリン−４−イル）−
（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、（７
−クロロ−キノリン−４−イル）−〔（１−エチル−ピ
ロリジン−２−イル）−メチル〕−アミン、（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−（１−メチル−ピロリジン
−２−イル−メチル）−アミン、（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−（１−メチル−ピペリジン−２−イル
−メチル）−アミン、及び（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−ア
ミン。そして、これらの化合物には、これらが、クロロ
キン感受性マラリア病原体に対してだけでなく、クロロ
キン耐性マラリア病原体に対しても同等の優れた効果を
有し、すなわち、これらは、クロロキンに対して交叉耐
性を示さないという驚くべき性質を示す。

【０００５】クロロキンとある程度まで比較されるが、
これらの化合物は、交叉耐性が存在しない点だけでなく
優れた活性をもつことで驚異的である。いままでは、ク
ロロキン様化合物の間には交叉耐性が存在すると考えら
れていた。２つのキノリン環を含み、クロロキンと構造
的関連性がほとんどないある種のビスキノリン類だけ
は、特に、J.L.Vennerstorm （J.L.Vennerstrom et al,
J.Med.Chem.,35,2129-2134(1992) ）によって記載され
た化合物は、クロロキン耐性マラリア病原体に対して顕
著な活性を示す。さらに、短い側鎖又は長い側鎖を有す
るクロロキン類似体は、クロロキンに比べてマラリア病
原体に対する活性が弱いと考えられている（J.L.O'Brie
n and F.E.Hahn, Chloroquin Structural Requirements
for Binding to Deoxyribonucleic Acid and Antimala
rial Activity, Antimicrob.AgentsChemother,1965,315
-320 ）。

【０００６】従って、いままでは、クロロキンの単純な
類似体は、無視され、マラリアの治療に不適切であると
見られていた。この考えに反して、今や、式（Ｉ）で示
される化合物は、マラリアの予防とその治療に、特に病
原体がクロロキンに耐性を示す場合に、極めて適してい
ることが見いだされた。

【０００７】この発明の目的は、疾病の抑制又は予防、
特にクロロキン耐性及びクロロキン感受性マラリア病原
体の抑制において、式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的
に使用可能な塩の用途、式（Ｉ）で示される新規化合物
及びその塩自体、治療上での活性物質としての用途、こ
の新規化合物及び塩の製造方法、この新規化合物又は塩
を含む医薬、並びにこのような医薬の製造方法を提供す
ることである。

【０００８】この明細書で使用される「アルキル」と
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの
直鎖又は分岐飽和炭化水素を意味する。ハロゲンは、塩
素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。

【０００９】基Ｒ¹ ないしＲ⁶ が、水素を表すか、又は
それらの基の１つ若しくは２つが、アルキルを表し、他
は水素を表し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、アルキル、アルケニル
若しくはアラルキルを表すか、又は窒素原子と一緒にな
って、ピロリジン若しくはピペリジン（これらは、場合
により、アルキルで置換されていてもよい）を表し、そ
してｎが０又は１である化合物が特に好ましい。

【００１０】一般式（Ｉ）で示される特に好ましい化合
物は、以下のものである。（Ｓ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−
Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｒ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−
Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン、
Ｎ₁ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−２，Ｎ
₂ ，Ｎ₂ −トリメチル−プロパン−１，２−ジアミン、
Ｎ₃ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ
₁ −ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン、（ＲＳ）
−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−（１−メチル
−ピペリジン−３−イル）−アミン、及び（ＲＳ）−
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−（１−メチル−
ピロリジン−３−イル）−アミン。

【００１１】以下の化合物も好ましい。（ＲＳ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）
−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−１，２−ジアミ
ン、（ＲＳ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イ
ル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プロパン−１，２−ジア
ミン、（Ｓ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イ
ル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プロパン−１，２−ジア
ミン、（Ｒ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イ
ル）−Ｎ₁,N₁ −ジエチル−プロパン−１，２−ジアミ
ン、（ＲＳ）−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−
（１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
アミン、Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−
Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、Ｎ
₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁
−ジエチル−エタン−１，２−ジアミン、Ｎ₃ −（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル
−プロパン−１，３−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ₁ −（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル
−プロパン−１，２−ジアミン、（Ｓ）−Ｎ₁ −（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₂，Ｎ₂ −ジメチル
−プロパン−１，２−ジアミン、及び（ＲＳ）−（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−（１−メチル−ピロリ
ジン−２−イル−メチル）−アミン。

【００１２】式（Ｉ）で示される新規化合物は、本発明
に従い、ａ）一般式（II）：

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、上記と同義であ
り、そしてＲは、脱離基を表す）で示されるキノリン誘
導体を、一般式（III ）：

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、基Ｒ¹ ないしＲ⁸ は、上記と同義
である）で示されるアミノ化合物と反応させるか、又は

【００１７】ｂ）一般式（IV）：

【００１８】

【化９】

【００１９】（式中、Ｒ¹ ないしＲ⁶ 並びにＲ⁹ 及びＲ
¹⁰は、上記と同義であり、そしてＲは、脱離基を表す）
で示されるアルキルアミノ−キノリン誘導体を、一般式
（Ｖ）：

【００２０】

【化１０】

【００２１】（式中、基Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、上記と同義で
ある）で示されるアミンと反応させるか、又は

【００２２】ｃ）式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ ないしＲ⁶ 並び
にＲ⁹ 及びＲ¹⁰は、上記と同義であり、そしてＲ⁷ 及び
Ｒ⁸ は、水素を表すか、又はそれらの一方は水素を表し
他方がアルキル基を表す）で示される化合物を、アミノ
基のアルキル化に適しているアルキル化剤と反応させ、
そして

【００２３】ｄ）必要に応じて、式（Ｉ）で示される塩
基性化合物を酸により薬理学的に使用可能な塩に変換す
ることにより、製造することができる。

【００２４】本発明の方法の変法ａ）によれば、４位に
脱離基をもつ対応して置換されたキノリン誘導体を、一
般式（III ）（ここで、置換基は上記と同義であり、そ
してＲは脱離基を表す）のアミノ化合物と反応させる。

【００２５】脱離基としては、ハロゲン、Ｏ−メチルス
ルホニル又はＯ−トルエンスルホニルが好都合である。
反応は、溶媒中で１２０〜１８０℃の温度で都合よく行
われ、その溶媒として、フェノ−ル、エトキシエタノ−
ル、ジメチルアセトン又はＮ−メチルピリジンが特に好
ましい。反応時間は、２〜２８時間の間で変えることが
できる。

【００２６】一般式（Ｉ）で示される化合物の別の可能
な製造方法は、変法ｂ）を用いることを含む。

【００２７】好都合なことに、Ｒが脱離基を表し、そし
て他のすべての基が上記と同義である式（IV）の化合物
は、密封試験管中で対応して置換されたアルキルアミノ
−キノリン誘導体の塩酸塩の形態で、式（Ｖ）で示され
る脂肪族又は環式アミンと反応し、その際、このアミン
は同時に溶媒としても働く。反応は２４時間を要するこ
とがある。好ましい温度範囲は、９０から１１０℃の間
である。この反応は、両方の反応体が、例えば、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン又はアセトニトリル
に溶解可能な溶媒中で行うことができる。薬理学的に使
用可能な塩への変換は、酸の添加により行われる。その
中でも、得られる塩酸塩に生理的適応性があるため、塩
酸が特に好ましい。特に好適な溶媒としては、イソプロ
パノ−ル、ジエチルエ−テル又はジオキサンが挙げられ
る。

【００２８】変法ｃ）に適したアルキル化剤は、例え
ば、ギ酸と組み合わせたホルムアルデヒドであり、この
場合、反応を過剰のギ酸中で行うことが好ましい。考え
られる他のアルキル化剤は、水素化ホウ素ナトリウム又
は水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化錯体と脂
肪族又は芳香族アルデヒドの組み合わせである。このよ
うな反応は、アルコ−ル溶液又は水溶液中で都合よく行
うことができる。

【００２９】合成の変法ａ）に必要とされる一般式（I
I）のキノリン誘導体は、市販品であるか、又はそれ自
体既知方法に従って製造することができ、例えば、７−
クロロ−４−ヒドロキノリンは、オキシ臭化リンを使っ
て７−クロロ−４−ブロモ−キノリンに変換することが
できる。

【００３０】一般式（III ）で示される脂肪族又は芳香
族アミンは、ある程度市販品として入手できるか、又は
それ自体既知の方法に従って製造することができる。好
都合なことに、出発物質は、環式アミン、例えばピロリ
ジン若しくはピペリジン、又は脂肪族アミン、例えば、
ジメチルアミン若しくはジエチルアミンであることがで
き、これらの化合物は、ニトロエタン又は２−ニトロプ
ロパンと反応することができる。続いて、得られたニト
ロ化合物は、例えばラネーニッケルを使った水素化によ
るそれ自体既知の方法に従って、一般式（III ）の化合
物に還元することができる。

【００３１】一般式（III ）で示される化合物の別の可
能な製造方法は、ジエチルアミン及び過塩素酸塩を使っ
て、シクロアルカンオキシドを２−（ジエチルアミノ）
−シクロアルカノ−ルに変換することを含む。さらなる
精製を行わずに、これらをＴＨＦに溶解し、フタルイミ
ド及びトリフェニルホスフィンで処理して、数時間室温
で撹拌する。精製後、得られたＮ，Ｎ−ジエチル−２−
フタルイミド−シクロアルキルアミンを濃塩酸でけん化
する。

【００３２】上記と類似して、ジエチルアミン及び他の
脂肪族アミンに代えて、例えば、ピロリジンなどの環式
アミンを使用することもできる。環式アミン、例えば、
ピペリジンをアクリロニトリルと反応させる場合、対応
するプロピオニトリルが得られ、これを室温１０バ−ル
で二酸化白金の存在下に対応するプロピルアミンに水素
化することができる。

【００３３】脱離基がハロゲン、好ましくは塩素であ
る、一般式（IV）の対応のアルキルアミン−キノリン誘
導体は、合成の変法ｂ）の出発物質として必要であっ
て、以下のように都合よく製造することができる。

【００３４】対応するキノリンアミノ−エタノール（こ
れは、R.C.Elderfield, J.Am.Chem.Soc.68,1250(1946)
の合成法に従って製造し得る）の懸濁物は、塩化チオニ
ルで処理され、その際、反応温度は、３０℃を越えては
ならない。続いて、混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発
乾固して、精製する。

【００３５】前記の通り、一般式（Ｉ）で示されるアミ
ノキノリン誘導体及びその薬理学的に使用可能な塩は、
極めて有用な薬理学的性質を持つ。

【００３６】クロロキン耐性及びクロロキン感受性マラ
リア病原体に対するこれらの活性は、以下の表から明ら
かである。

【００３７】生体外でＰ．ファルシパルム(P.falciparu
m)に対する活性を測定するための試験方法

【００３８】調製物（本発明の化合物）は、Desjardin
ら〔Desjardins,R.E.et al:Quantitative assessment o
f antimalarial activity in vitro by semiautomated
microdilution technique.Antimicrob.Agents Chemothe
r.16,710-718,(1979) 〕の方法に従う非同調培養物から
のＰ．ファルシパルムの内部赤血球段階で試験した。

【００３９】培地は、２５mMＨＥＰＥＳ、２５mMＮａＨ
ＣＯ₃ 、１００μg/mlのネオマイシン及び１０％のヒト
血清（Ａ⁺ ）が添加されたＲＰＭＩ１６４０からなる。
ヒトのＡ⁺ 赤血球を、Ｐ．ファルシパルムの宿主細胞と
して使用した。この寄生虫は、３％Ｏ₂ 、４％ＣＯ₂ 、
９３％Ｎ₂ の雰囲気下、相対湿度９５％で３７℃に維持
した。

【００４０】活性を測定するために、調製物をＤＭＳＯ
に溶解し、培地中で適切な出発濃度まで予め希釈し、次
いでその第２段階で６〜７段階にわたりマイクロタイタ
ープレート中に滴下した。寄生虫培養物（２．５％の赤
血球懸濁物中で０．７％寄生虫血液）を添加した後、試
験プレートを上記の条件下に４８〜７２時間温置した。
種々の調製物の濃度における寄生虫の増殖は、〔Ｇ−³
Ｈ〕−ヒポキサンチンの取り込みを測定し、同一試験プ
レート上の未処理対照培養物と比較して決定した。５０
％増殖阻害（ＩＣ５０）は、ロジット回帰分析（logit
regression）に従って、得られた用量−活性曲線から計
算した。

【００４１】調製物は、少なくとも１つのクロロキン耐
性及びクロロキン感受性Ｐ．ファルシパルム株を用い
て、試験した。別の特徴決定では、別の感受性及び耐性
株を対象とした。

【００４２】生体内で、プラスモジウム・ベルゲイ（Pl
asmodium berghei）に対する活性を測定する試験方法

【００４３】マラリア病原体（プラスモジウム・ベルゲ
イ）に感染させたマウスで、調製物を試験した。試験動
物として、体重約２５g のオスの白変種マウス〔IBM:MO
RO(SPF),FULELLINSDORF 〕を使用した。これらのマウス
は、１ケ−ジあたり５匹の群として２１〜２２℃に温度
調節された部屋で飼育した。これらのマウスは、低ＰＡ
ＢＡ含有の餌（NAFAG FUTTER (商標） No.9009 PAB-45
、ＰＡＢＡ含有量４５mg/kg ）及び飲料水を自由に摂
取させた。試験の初日（Ｄ０）で、試験動物にプラスモ
ジウム・ベルゲイ（ANKA株）を感染させた。そのため
に、約３０％の寄生虫血症液を含む、供血マウスから採
取したヘパリン添加血液を使用し、その血液は、１mlあ
たり１０⁸ 個の寄生虫感染赤血球を含むように、生理食
塩水で希釈した。この懸濁物０．２mlを、処理マウス及
び対照マウスに静脈注射した。未処理の対照マウスで
は、通常、寄生虫血症が感染後３日（Ｄ＋３）で３０〜
４０％に見られ、これらのマウスは、５日から７日の間
に死亡した。

【００４４】試験される物質は、蒸留水若しくは７％の
Tween ８０と３％のアルコール（９６％）と水との混合
物に溶解するか、又は懸濁した。通常、この溶液又は懸
濁物０．２５mlを、５匹からなる群の各マウスに１回皮
下又は経口投与した。処置は、感染後２４時間に行っ
た。１回の試験あたり、１０匹のマウスに、同じ方法で
溶媒又は懸濁培地で処理した。

【００４５】最初の試験において、１０mg/kg の単回用
量ですべての物質を試験した。この試験（１０mg/kg ）
で、寄生虫血症が９０％低下する物質だけを滴定に使用
した。

【００４６】処理後４８時間（Ｄ＋３）で、尾の静脈か
ら採取した血液を使用してすべてのマウスの塗抹標本を
作成し、ギムザ液で染色した。対照群、及び試験化合物
で処理した群で赤血球の平均感染率（寄生虫血症、％）
を、顕微鏡下での計数によって測定した。対照群（１０
０％）及び処理群の感染率の平均値の差を計算し、パー
セント減少（ＧＩ％）として表した。ＥＤ５０及びＥＤ
９０は、ＪＭＰプログラム（非線形適合）を使って数学
的に決定した。mg/kg で表したＥＤ５０（又はＥＤ９
０）とは、対照群に比べて、単回投与後に赤血球の平均
感染率が５０％（又は９０％）だけ減少する用量であ
る。

【００４７】第１表は、ヒト病原性プラスモジウム・フ
ァルシパルムのクロロキン感受性及びクロロキン耐性株
の増殖阻害について、生体外で測定したＩＤ５０値を含
む。

【００４８】第２表は、マウスでプラスモジウム・ベル
ゲイに対して測定された活性に関するデータを含む。Ｇ
Ｉ％は、経口（ｐｏ）又は皮下（ｓｃ）投与の試験物質
１０mg/kg を単回用量で投与した後に見られる寄生虫血
症のパーセント減少である。ＥＤ５０及びＥＤ９０は、
経口又は非経口投与される試験物質の有効用量である。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【表２】

【００５１】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するが、その
範囲を限定するものではない。ここでの温度は摂氏で示
される。２５０Ｍｚで¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルを室温で
測定した。化合物のδ（ppm ）は、δ（ＴＭＳ）＝０．
０ppm に関連する。

【００５２】実施例１：（ＲＳ）−Ｎ₂ −（７−クロロ
−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁−ジメチル−プロ
パン−１，２−ジアミン５g の４，７−ジクロロキノリン、６．５mlの１−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ−２−プロピルアミン及び０．８g
のフェノールを１４０℃で６時間反応させた。冷却後４
０mlの水を添加し、混合物を濃水酸化ナトリウム溶液に
よりｐＨ１２に調節して、それぞれ１５０mlの酢酸エチ
ルで３回抽出した。溶媒を蒸発させた後の残渣を、イソ
プロパノールから１回及びアセトニトリルから１回再結
晶した。無色の結晶３．４８g （融点、１６８〜１７０
℃）を得た。

【００５３】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.29(d, J=
7Hz, 3H)、 2.24(s, 6H)、 2.36(dd,J=6Hz 及び12.5Hz, 1
H)、 2.59(dd, J=9Hz 及び12.5Hz, 1H)、 3.62(m, 1H)、
5.90（巾広，1H)、 6.44(d, J=6Hz, 1H) 、7.34(dd, J=3
Hz及び9Hz, 1H)、7.74(d, J=9Hz, 1H)、7.95(d, J=3Hz,
1H)、8.53(d, J=6Hz, 1H)。

【００５４】以下の化合物を、類似の方法で製造するこ
とができた。

【００５５】実施例２：（ＲＳ）−Ｎ₂ −（７−クロロ
−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁−ジエチル−プロ
パン−１，２−ジアミン５g の４，７−ジクロロキノリン及び６．５６g の１−
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−プロピルアミンから３．
９１g の塩基（融点、９０〜９２℃）を得た。

【００５６】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.01(t, J=
7Hz, 6H)、1.30(d, J=6.5Hz, 3H)、2.4-2.7(m, 6H)、3.
57(m, 1H) 、6.13( 巾広，1H) 、6.44(d, J=6Hz, 1H)、
7.36(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H ）、7.70(d, J=9Hz, 1H)、
7.95(d, J=3Hz, 1H)、8.53(d, J=6Hz, 1H)。

【００５７】イソプロパノ−ル中の溶液に塩酸を添加す
ることによって二塩酸塩（無色：融点、２６８〜２７０
℃）を得た。

【００５８】実施例３：（ＲＳ）−（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−（１−メチル−２−ピロリジン−１
−イル−エチル）−アミン３．１８g の４，７−ジクロロキノリン及び４．１２g
の２−（ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミンか
ら３．３６g の塩基を得た。次いで、アセトニトリルか
ら無色の結晶（融点、１６０〜１６３℃）を得た。

【００５９】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.32(t, J=
7Hz, 3H)、1.75(m, 4H)、2.55(m, 5H) 、2.83(dd, J=9Hz
及び12Hz, 1H) 、3.67(m, 1H) 、5.92（巾広，1H) 、6.
44(d, J=6Hz, 1H)、7.35(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.72
(d, J=9Hz, 1H)、7.95(d, J=3Hz, 1H)、8.52(d, J=6Hz,
1H)。

【００６０】塩酸のイソプロパノール溶液（０．３５N
）中の塩基の溶液を４倍容のジエチルエ−テルに滴下
することによって、１４３℃で分解する無色の結晶状態
で二塩酸塩を得た。

【００６１】実施例４：（ＲＳ）−（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−（１−メチル−２−ピペリジン−１
−イル−エチル）−アミン５．２２g の４，７−ジクロロキノリン及び７．５g の
２−（ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミンから
表題の化合物３，６２g を得た。次いで、エタノールか
ら無色の結晶（融点、１６８〜１７１℃）を得た。

【００６２】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.30(d, J=
6.5Hz, 3H)、1.3-1.6(m, 6H)、2.3-2.6(m, 6H)、3.62
(m, 1H) 、6.20( 巾広，1H) 、6.44(d, J=6Hz, 1H)、7.
39(dd,J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.75(d, J=9Hz, 1H)、7.95
(d, J=3Hz, 1H)、8.53(d, J=6Hz, 1H)。

【００６３】実施例５：Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン
−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−エタン−１，２
−ジアミン５．９g の４，７−ジクロロキノリン及び５．３g の２
−ジメチルアミノ−エチルアミンから表題の化合物１．
０９g を得た。次いで、酢酸エチルから無色の結晶（融
点、１２２〜１２４℃）を得た。

【００６４】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：2.30(s, 6H
z)、2.68(m, 2H)、3.28(m, 2H) 、5.91( 巾広ｔ，1H) 、
6.37(d, J=5.5Hz, 1H)、7.36(dd, J=2.5Hz及び9Hz, 1
H)、7.71(d, J=9Hz, 1H)、7.95(d, J=2.5Hz, 1H)、8.53
(d, J=5.5Hz, 1H)。

【００６５】実施例６：Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン
−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−エタン−１，２
−ジアミン４，７−ジクロロキノリン及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−エチルアミンから表題の化合物を得た。次い
で、イソプロパノ−ルから無色の結晶（融点、２５０℃
以上）を得た。

【００６６】¹H-NMR(DMSO-d₆/D₂O) 、δ（ppm ）：1.28
(t, J=7.5Hz, 6H)、3.28(q, J=7.5Hz, 4H)、3.49(t, J=
Hz, 2H)、 4.00(t, J=Hz, 2H)、7.06(d, J=7Hz, 1H)、7.
75(dd, J=2.5Hz及び9Hz, 1H)、8.02(d, J=2Hz, 1H)、8.
59(d, J=7Hz, 1H)、8.65(d,J=9Hz, 1H)。

【００６７】実施例７：（７−クロロ−キノリン−４−
イル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミ
ン３．９６g の４，７−ジクロロキノリン及び５mlの１−
（２−アミノエチル）−ピロリジンから３．３７g の塩
基を得た。再結晶に先立って、粗生成物を、３００g の
酸化アルミニウム（活性度II）上で酢酸エチルを使った
濾過により精製した。４００mlの溶出液から黄色の結晶
を得、これを９５mlのアセトニトリルから再結晶したと
ころ、３．３７g の無色の結晶生成物（融点、１３４〜
１３６℃）を得た。

【００６８】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.83(m, 2
H) 、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ及び７Ｈｚ，２Ｈ）、3.33(m, 2H) 、5.9
2( 巾広，１H)、6.38(d, J=6Hz, 1H)、7.36(dd, J=3Hz
及び9Hz, 1H)、7.70(d, J=9Hz, 1H)、7.95(d, J=3Hz, 1
H)、8.53(d, J=6Hz, 1H)。

【００６９】イソプロパノ−ル中の塩基の溶液に塩酸を
添加することによって、無色の結晶状態の二塩酸塩（融
点、２１２〜２１３℃）を得た。

【００７０】実施例８：（７−クロロ−キノリン−４−
イル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミ
ン３．９６g の４，７−ジクロロキノリン及び４．８g の
１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（反応時間、１
４０℃で５時間）から３．５７g の塩基を得た。次い
で、アセトニトリルから黄色の結晶（融点、１４８〜１
５１℃）を得た。

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.45-1.7
(m, 6H) 、2.46(m, 4H) 、 2.72(t, J=6Hz, 2H)、3.29
(m, 2H) 、6.12( 巾広，1H) 、6.36(d, J=6Hz, 1H)、7.
38(dd, J=2.5Hz及び8.5Hz, 1H)、7.67(d, J=8.5Hz, 1
H)、7.95(d, J=2.5Hz, 1H)、8.53(d, J=6Hz)。

【００７２】実施例９：（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｎ₁ −
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジ
エチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン１５．２g の４，７−ジクロロキノリン及び１３．４g
の２−（ジエチルミノ）−シクロヘキシルアミン（反応
時間、１４０℃で１６時間）から１１．３g の塩基を得
た。次いで、アセトニトリルから無色の結晶（融点、１
１０〜１１４℃）を得た。

【００７３】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：0.98(t, J=
7Hz, 6H)、1.1-1.45(m, 5Hz)、1.75-2.0(m, 2H) 、2.38
(m, 2H) 、2.54(m, 2H) 、2.70(m, 1H) 、3.10(m, 1H)
、6.43(d, J=6Hz, 1H)、6.55( 巾広ｓ，1H) 、7.36(d
d, J=2.5Hz及び9Hz, 1H)、7.71(d, J=9Hz, 1H)、7.94
(d, J=2.5Hz, 1H)、8.52(d, J=6Hz, 1H)。

【００７４】塩酸のイソプロパノール溶液から二塩酸塩
を得た。次いで、アセトニトリルから無色の結晶（１９
８℃で分解）を得た。

【００７５】実施例１０：（１ＲＳ，２ＲＳ）−（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−（２−ピペリジン−１
−イル−シクロヘキシル）−アミン

【００７６】３．６g の４，７−ジクロロキノリン及び
３．０６g の（２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキ
シル）−アミン（反応時間、１２０℃で２４時間）から
表題化合物の３．８７g を得た。次いで、アセトニトリ
ル／エタノ−ルから無色の結晶（融点、２２８〜２３１
℃）を得た。

【００７７】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.25-2.0
(m, 12H)、2.22(m, 1Hz)、3.11(m,1H) 、3.40(m, 1H
z)、3.98(m, 1Hz)、4.47(m, 1Hz)、7.16(d, J=7.5Hz, 1
H)、7.75(dd, J=2.5Hz及び9.5Hz, 1H)、8.12(d, J=2.5H
z, 1H)、8.64(d, J=7.5Hz, 1H)、8.98(d, J=9.5Hz, 1
H)、9.65(d, J=9.5Hz, 1H)、10.15(巾広ｓ，1Hz)、14.6
3(巾広ｓ，1Hz)。

【００７８】実施例１１：（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｎ₁ −
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジ
エチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン１６g の
４，７−ジクロロキノリン及び１２．７g の２−（ジエ
チルミノ）シクロペンチルアミン（反応時間、１４０℃
で１６時間）から８．１６g の塩基を得た。塩酸のイソ
プロパノール溶液で、それから７．８４g の二塩酸塩を
得た。次いで、アセトニトリル／エタノ−ルから無色の
結晶（融点、１８６〜１９０℃）を得た。

【００７９】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.45(d,
J=6Hz, 6H)、1.8-2.4(m, 6H)、2.56(m, 1H)、 3.1-3.5
(m, 4H)、 5.20(m, 2H)、6.90(d, J=7.5Hz, 1H)、7.45(d
d, J=2.5Hz及び9.5Hz, 1H)、8.15(d, J=2.5Hz, 1H)、8.
24(d, J=7.5Hz, 1H)、9.41(d,J=9.5Hz, 1H)、11.55(巾
広ｓ，1Hz)、14.55 ( 巾広ｓ，1Hz)。

【００８０】実施例１１ａ：（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｎ₁
−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−（２−ピロリ
ジン−１−イル−シクロペンチル）−アミン３．５６g の４，７−ジクロロキノリン及び２．７９g
の２−（ピロリジン−１−イル）−シクロペンチルアミ
ンから１．７８g の塩基を得た。

【００８１】Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ （３１５．８５）計算値：Ｃ：６８．４５％、Ｈ：７．０２％、Ｃｌ：
１１．２２％、Ｎ：１３．３０％実測値：Ｃ：６８．３２％、Ｈ：７．００％、Ｃｌ：
１１．３６％、Ｎ：１３．１１％

【００８２】塩酸のイソプロパノール溶液で、それから
１．６４g の二塩酸塩を得た。次いで、アセトニトリル
／エタノールから無色の結晶（融点、１７３℃で分解）
を得た。

【００８３】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.7-2.0
(m, 8H)、2.3-2.4(m, 2H)、3.09(m,2H) 、3.53(m, 2H
z)、4.40(m, 1Hz)、4.79(m, 1H) 、 7.01(d, 1H, J=7H
z)、 7.79(dd, J=2.5Hz及び9Hz, 1H)、8.11(d, J=2.5Hz,
1H)、8.66(d, J=7Hz, 1H)、9.04(d, J=9Hz, 1H)、9.86
(d, J=7.5Hz, 1H)、10.75(巾広ｓ，1H) 、14.55(巾広
ｓ，1H) 。

【００８４】実施例１２：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（１−エチル−ピロリジン−２−イル−メチ
ル）−アミン８．５g の４，７−ジクロロキノリン及び１１g の２−
（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジンから９．６
４g の塩基を得た。再結晶に先立って、粗反応生成物
を、酸化アルミニウム（活性度II）のクロマトグラフィ
ーによって精製した。溶出液として、酢酸エチルとヘキ
サンとの１：１混合液を使用した。４００mlの溶出液で
カラムをコンディショニングしてから、１．５リットル
の溶出液で生成物を溶出させた。１２０mlのヘキサンか
ら再結晶したのち、無色の結晶９．６４g （融点、８５
〜８６℃）を得た。

【００８５】１５mlのイソプロパノ−ルに溶解し、塩酸
のイソプロパノール溶液（３．６規定）２０mlを添加
し、そして１００mlのジエチルエーテルを滴下すること
によって、１２g の無色の二塩酸塩結晶（融点、２３９
〜２４０℃）を得た。

【００８６】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.28(t,
J=7.5Hz, 3H)、1.95(m, 3H) 、2.27(m, 1Hz)、3.16(m,
2H) 、3.48(m, 2Hz)、3.88(m, 1Hz)、4.14(m, 2Hz)、7.
09(d, J=8Hz, 1H)、7.78(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、8.24
(d, J-3Hz, 1H)、8.69(d, J=8Hz, 1H)、8.94(d, J=9Hz,
1H)、10.08(t, J=6Hz, 1H) 、11.20(巾広ｓ，1Hz)、1
4.80(巾広ｓ，1Hz)。

【００８７】実施例１２ａ：（７−クロロ−キノリン−
４−イル）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル−メ
チル）−アミン実施例１２と同様にして、２．９１g の４，７−ジクロ
ロキノリン及び１．６８g の２−（アミノメチル）−１
−メチル−ピロリジンから６０mgの塩基を得た。次い
で、ヘキサンから無色の結晶（融点、１１４〜１１６
℃）を得た。

【００８８】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.5-1.7
(m, 3H)、1.80-2.0(m, 1H) 、2.17(m, 1Hz)、2.35(m, 3
H) 、2.55-2.60(m, 1H)、2.98(m, 1H) 、3.14(m, 1H
z)、3.40(m, 1Hz)、6.50(d, J=5Hz, 1Hz) 、7.21(t, J=
6Hz, 1H)、7.45(dd, J=2.5Hz及び9.5Hz, 1H)、7.79(d,
J=2.5Hz, 1H)、8.24(d, J=5Hz, 1H)、8.40(d, J=9.5Hz,
1H)

【００８９】実施例１３：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−
イル−エチル）−アミン４．９５g の４，７−ジクロロキノリン、７．１g の２
−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−プロピルア
ミン及び５g のフェノールを１４０℃で１６時間反応さ
せた。この溶解物を冷却してから、２５mlの水を添加
し、少量の濃塩酸を使ってこの混合物をｐＨ１に調節
し、そして５０mlの酢酸エチルでそれぞれ３回抽出し
た。その後、濃水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１
２とし、生成物を１００mlの酢酸エチルでそれぞれ３回
抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を、
酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：４）を使って４
００g の酸化アルミニウム（活性度II）のクロマトグラ
フィ−により精製した。ヘキサンから再結晶させた後、
無色の結晶２．３７g （融点、８９〜９１℃）を得た。

【００９０】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.48(s, 6
H) 、1.86(m, 4H)、 2.71(s, 2H)、2.75(m, 4H) 、6.60
(d, J=6Hz, 1H)、6.84（巾広，1H) 、7.33(dd, J=3Hz及
び9Hz,1H)、7.62(d, J=9Hz, 1H)、7.91(d, J=3Hz, 1
H)、8.45(d, J=6Hz, 1H)。

【００９１】ジオキサン中の塩酸（３．３規定）を、無
水ジオキサン中の塩基の溶液に添加することによって二
塩酸塩を得た。これは、無色の結晶（融点、２４９〜２
５２℃）であった。

【００９２】実施例１４：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−
イル−エチル）−アミン４．５７g の４，７−ジクロロキノリン、７．５g の２
−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−プロピルア
ミン及び０．７５g のフェノールを１８０℃で１６時間
反応させた。粗反応生成物を、前実施例の通りに単離し
て、再結晶に先立って２００g の酸化アルミニウム（活
性度II）のクロマトグラフィーにより精製した。溶出液
として、トルエンとアセトンとの１：１混合液を使用し
た。４，７−ジクロロキノリンを含むものの後に、生成
物が溶出した。５mlのアセトニトリルからの再結晶を行
って、無色の結晶０．８g （融点、１４３〜１４７℃）
を得た。

【００９３】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.46(s, 6
H) 、1.50(m, 2H) 、1.65(m, 4H) 、2.51(s, 2H) 、2.6
5(m, 4H) 、6.62(d, J=6Hz, 1H)、6.83( 巾広ｓ，1H)
、7.37(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.71(d, J=9Hz, 1
H)、7.93(d, J=3Hz, 1H)、8.46(d,J=6Hz, 1H)。

【００９４】実施例１５：Ｎ₃ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−
１，３−ジアミン４，７−ジクロロキノリン及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−プロピルアミンから表題の化合物を得た。次
いで、酢酸エチル／ヘキサンからの無色の結晶（融点、
１１１〜１１３℃）を得た。

【００９５】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.86( ４重
線，J=6Hz, 2H)、 2.37(s, 6H) 、2.58(m, 2H) 、3.39
(m, 2H) 、6.31(d, J=5.5Hz, 1H)、7.32(dd, J=2Hz及び
9Hz, 1H)、7.58(d, J=9Hz, 1H)、7.92(d, J=2Hz, 1H)、
7.94( 巾広ｓ，1H) 、8.48(d,J=5.5Hz)。

【００９６】実施例１６：Ｎ₃ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プロパン−
１，３−ジアミン３．９６g の４，７−ジクロロキノリン及び５．２g の
３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピルアミン（反
応時間、１４０℃で４時間）から２．９９g の塩基を得
た。次いで、アセトニトリルから無色の結晶（融点、７
７〜７８℃）を得た。

【００９７】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.10(t, J=
7Hz, 6H)、1.92( ４重線，J=6Hz, 2H)、2.65(m, 6H) 、
3.38(m, 2H) 、6.29(d, J=5.5Hz, 1H)、7.32(dd, J=2.5
Hz及び9Hz, 1H)、7.68(d, J=9Hz, 1H)、7.92(d, J=2.5H
z, 1H)、8.18( 巾広ｓ，1H)、8.50(d, J=5.5Hz)。

【００９８】塩酸のイソプロパノール溶液で、二塩酸塩
を得た。次いで、イソプロパノールから無色の結晶（１
１８℃から分解）を得た。

【００９９】実施例１７：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−
アミン７．２２g の４，７−ジクロロキノリン及び５g の３−
（ピロリジン−１−イル）−プロピルアミンから表題の
化合物３．０８g を得た（反応時間、１４０℃で１６時
間）。この塩基を、塩酸のイソプロパノール溶液で二塩
酸塩に転化した。これを、アセトニトリル／エタノール
から再結晶して、無色の結晶（融点、２０４〜２０６
℃）を得た。

【０１００】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.96(m,
4H) 、2.14(m, 2H) 、3.00(m, 2H)、3.26(m, 2H) 、3.5
1(m, 2Hz)、3.67(m, 2Hz)、6.96(d, J=7Hz, 1H)、7.78
(dd,J=2.5Hz及び9Hz, 1H)、8.13(d, J=2.5Hz, 1H)、8.5
9(d, J=7Hz, 1H)、8.81(d,J=9Hz, 1H)、9.86(d, J=6Hz,
1H)、11.13(巾広ｓ，1Hz)、14.55(巾広ｓ，1Hz)。

【０１０１】実施例１８：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−
アミン３．９４g の４，７−ジクロロキノリン及び２．８３g
の３−（ピペリジン−１−イル）−プロピルアミンから
表題の化合物２．７３g を得た（反応時間、１４０℃で
１６時間）。この塩基を、塩酸のイソプロパノール溶液
で二塩酸塩に転化した。これを、アセトニトリル／エタ
ノールから再結晶して、無色の結晶（融点、１３７〜１
４１℃）を得た。

【０１０２】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.28(m,
1H) 、1.54-1.76(m, 5H)、2.08(m,2H) 、2.78(m, 2H)
、3.07(m, 2H) 、3.27-3.38(m, 2H)、3.53(m, 2Hz)、
6.21(d, J=7Hz, 1H)、7.55(dd, J=2.5Hz及び9Hz, 1H)、
8.01(d, J=2.5Hz, 1H)、8.43(d, J=7Hz, 1H)、8.73(d,
J=9Hz, 1H)、9.88(d, J=6Hz, 1H)、10.67(巾広ｓ，1H
z)、14.63(巾広ｓ，1Hz)。

【０１０３】実施例１９：（１−ベンジル−ピペリジン
−４−イル）−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−
アミン１０g の４，７−ジクロロキノリン及び１０．２６mlの
４−アミノ−１−ベンジルピペリジンから表題の化合物
５．６５g を得た。次いで、アセトニトリルから無色の
結晶（融点、１６６〜１６８℃）を得た。アセトニトリ
ル／エタノ−ルからの無色の結晶、二塩酸塩（融点、２
５℃以上）は、それから塩酸のイソプロパノール溶液で
得た。

【０１０４】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：2.1-2.4
(m, 4H)、3.04(m, 2H) 、3.44(m, 2H) 、4.08( 巾広
ｓ，1H) 、4.30(s, 2Hz)、7.04(d, J=7.5Hz, 1H)、7.48
(m, 3H)、7.67(m, 2H) 、7.78(dd, J=2.5Hz及び9Hz, 1
H)、8.12(d, J=2.5Hz, 1H)、8.61(d, J=7.5Hz, 1H)、8.
81(d, J=9.5Hz, 1H)、9.30(d, J=7.5Hz, 1H)、11.50(巾
広ｓ，1Hz)、14.55(巾広ｓ，1Hz)。

【０１０５】実施例１９ａ：（ＲＳ）−（７−クロロ−
キノリン−４−イル）−（１−メチル−ピペリジン−３
−イル）−アミン１１．２９g の４，７−ジクロロキノリン及び６．５g
の３−アミノ−１−メチル−ピペリジンから４g の表題
の化合物を得た。

【０１０６】Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃ （２７５．７８）計算値：Ｃ：６５．３３％、Ｈ：６．５８％、Ｃｌ：
１２．８６％、Ｎ：１５．２４％実測値：Ｃ：６５．２５％、Ｈ：６．６４％、Ｃｌ：
１２．８７％、Ｎ：１５．１１％

【０１０７】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.3-1.95
( 多重線ｍ，6H) 、2.02(s, 3H) 、2.67(m, 1H) 、2.92
(m, 1H) 、3.67(m, 1Hz)、6.54(d, J=6H, 1H) 、 6.83
(d, J=8Hz, 1H)、7.44(dd, 2.5Hz及び9Hz, 1H)、7.78
(d, J=2.5Hz, 1H)、8.32(d, 9Hz,1H)、8.39(d, J=6Hz,
1H)。

【０１０８】実施例２０：（５−アミノ−２，２，４−
トリメチル−シクロペンチルメチル）−（７−クロロ−
キノリン−４−イル）−アミン３．１g の４−ブロモ−７−クロロキノリン及び１１ml
の２−（アミノメチル）−３，３，５−トリメチル−シ
クロペンチルアミンから異性体の混合物として表題の化
合物４８０g を得た。次いで、塩酸のイソプロパノ−ル
溶液で無色の結晶（融点、２５０℃以上）を得た。¹ Ｈ
−ＮＭＲ（２５０Ｍｚ）によれば、２つの主ピ−クと２
つの副ピ−クが混在していた。

【０１０９】Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₃ Ｃｌ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂
Ｏ計算値：Ｃ：５４．０８％，Ｈ：６．８１％，Ｎ：１
０．５１％，Ｃｌ：２６．６０％実測値：Ｃ：５４．２４％，Ｈ：６．８２％，Ｎ：１
０．７６％，Ｃｌ：２６．７１％

【０１１０】実施例２１：Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−Ｎ₂
−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−
エタン−１，２−ジアミン１５０mlのジメチルアセトアミド中の５g の４−クロロ
−７−（トリフルオロメチル）−キノリン及び１０g の
２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−エチルアミンを１２０℃
で１６時間撹拌した。冷却後、混合物を水流式による真
空で濃縮し、残渣を１５０mlの水に取って、ｐＨが４．
８になるように少量の塩酸を加えた。１００mlの酢酸エ
チルでそれぞれ３回抽出した後、混合物のｐＨを１規定
水酸化ナトリウム溶液により調節して、１００mlの塩基
性生成物を酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。溶媒を
蒸発させた後、生成物をアセトニトリルから再結晶した
ところ、１．９６g の無色結晶（融点、１２２〜１２４
℃）を得た。

【０１１１】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.08(t, J=
7Hz, 6H)、2.61(q, J=7Hz, 4H)、2.83(t, J=6Hz, 2H)、
3.27(m, 2H) 、6.23(m, 1H) 、6.45(d, J=6Hz, 1H)、7.
60(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.85(d, J=9Hz, 1H)、8.26
(m, 1H) 、8.61(d, J=6Hz, 1H)。

【０１１２】類似の方法により、以下の化合物の製造を
行った。

【０１１３】実施例２２：Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−Ｎ₂
−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−
エタン−１，２−ジアミン４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−キノリン及
び２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチルアミンから表題
の化合物を得た。次いで、ヘキサンから無色の結晶（融
点、１１０〜１１３℃）を得た。

【０１１４】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：2.31(s, 6
H) 、2.69(m, 2H) 、3.29(m, 2H) 、6.05(m, 1H) 、6.4
4(d, J=6Hz, 1H)、7.51(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.90
(d, J=9Hz, 1H)、8.26(m, 1H) 、8.61(d, J=6Hz, 1H)。

【０１１５】実施例２３：（ＲＳ）−（７−クロロ−キ
ノリン−４−イル）−〔２−（３−メチル−ピペリジン
−１−イル）エチル〕−アミン２５mlの３−メチルピペリジン中の２．５g のＮ−（２
−クロロエチル）−７−クロロ−４−キノリンアミン塩
酸塩を、密封した反応管中で２４時間１００℃に保っ
た。その後、１００mlの水を添加し、混合物のｐＨを濃
水酸化ナトリウム溶液により１２に調節して、５０mlの
酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。抽出物を一緒に
し、これを少量の水で洗浄してから濃縮した。残渣を、
８０mlのアセトンから再結晶したところ、無色結晶０．
８８g （融点、１４８〜１５１℃）を得た。

【０１１６】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：0.90(d, J=
6Hz, 3H)、0.98(m, 1H) 、1.6-1.75(m, 5H) 、2.04(dt,
J=3.5Hz及び7Hz, 1H)、2.75(m, 2H) 、2.84(m, 2H) 、
3.31(m, 2H) 、6.20( 巾広，1H) 、6.37(d, J=6Hz, 1
H)、7.38(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.70(d, J=9Hz, 1
H)、7.96(d, J=3Hz, 1H)、8.53(d, J=6Hz, 1H)。

【０１１７】適切なアミンを使って類似の方法により以
下の化合物を製造することができた。

【０１１８】実施例２４：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−〔２−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチル〕−アミン２．５g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物２．７５g を
得た。次いで、アセトニトリルから無色結晶（融点、１
５４〜１５６℃）を得た。

【０１１９】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：0.96(d, J=
6Hz, 3H)、1.28(m, 2H) 、1.43(m,1H) 、1.68(m, 1H)
、2.06(m, 2H) 、2.73(m, 2H) 、2.90(m, 2H) 、3.29
(m, 2H) 、6.10( 巾広，1H) 、6.36(d, J=6Hz, 1H)、7.
36(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.68(d, J=9Hz, 1H)、7.95
(d, J=3Hz, 1H)、8.52(d, J=6Hz, 1H)。

【０１２０】実施例２５：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１
−イル）エチル〕−アミン２．５g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物２．１g を得
た。次いで、アセトニトリルから無色結晶（融点、１５
１〜１５３℃）を得た。

【０１２１】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：0.98(s, 6
H) 、1.29(m, 2H) 、1.66(m, 1H)、 2.12(m, 2H)、2.45
(m, 2H) 、2.69(m, 2H) 、3.28(m, 2H) 、6.20( 巾広，
1H) 、6.36(d, J=6Hz, 1H)、7.37(dd, J=3Hz及び9Hz, 1
H)、7.68(d, J=9Hz, 1H)、7.96(d, J=3Hz, 1H)、8.52
(d, J=6Hz, 1H)。

【０１２２】実施例２６：（ＲＳ）−（７−クロロ−キ
ノリン−４−イル）−〔２−（２−メチル−ピペリジン
−１−イル）エチル〕−アミン２．５g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物１．４g を得
た。次いで、アセトニトリルから無色結晶（融点、１３
３〜１３４℃）を得た。

【０１２３】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.12(d, J=
6.5Hz, 6H)、1.30-1.75(m, 6H)、2.17(dt, J=4Hz及び10
Hz, 2H) 、2.45-2.55(m, 2H)、2.86(tm, 1H)、3.1-3.3
(m, 3H)、6.13( 巾広，1H) 、6.36(d, J=6Hz, 1H)、7.3
8(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.67(d, J=9Hz, 1H)、7.95
(d, J=3Hz, 1H)、8.52(d, J=6Hz, 1H)。

【０１２４】実施例２７：（ＲＳ）−（７−クロロ−キ
ノリン−４−イル）−〔２−（２−エチル−ピペリジン
−１−イル）エチル〕−アミンＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４−キノリン
アミン塩酸塩から表題の化合物１．５２g を得た。次い
で、アセトニトリルから無色結晶（融点、１１５〜１１
７℃）を得た。

【０１２５】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：0.93(t, J=
7.5Hz, 3H)、1.30-1.75(m, 8H)、2.21(m, 2H) 、2.39
(m, 2H) 、2.57(m, 1H) 、2.85(m, 1H) 、3.16(m, 1H)
、 3.26(m, 2H) 、5.17( 巾広，1H) 、6.36(d, J=6Hz,
1H)、7.37(dd, J=3Hz及び9Hz, 1H)、7.65(d, J=9Hz, 1
H)、7.95(d, J=3Hz, 1H)、8.52(d, J=6Hz, 1H)。

【０１２６】実施例２８：（２Ｒ，６Ｓ）−（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−〔２−（２，６−ジメチル
−ピペリジン−１−イル）エチル〕−アミン２．５g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物０．４g を得
た。次いで、アセトニトリルから無色結晶（融点、１３
８〜１３９℃）を得た。

【０１２７】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.14(d, J=
6.5Hz, 3H)、1.2-1.7(m, 6H)、2.57(m, 2H) 、2.94(t,
J=7Hz, 2H)、3.31(m, 2H) 、5.85( 巾広，1H) 、6.38
(d, J=6Hz, 1H)、7.37(dd, J=2.5Hz及び9.5Hz, 1H)、7.
70(d, J=9.5Hz, 1H)、7.95(d,J=2.5Hz, 1H)、8.53(d, J
=6Hz, 1H)。

【０１２８】実施例２９：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−〔２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１
−イル）エチル〕−アミン２．５g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミンヒドロクロリドから表題の化合物０．
６７g （シス：トランス＝３：１の異性体混合物）を得
た。次いで、アセトニトリルから無色結晶（融点、１４
２〜１４３℃）を得た。

【０１２９】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：0.88及び
1.00(d,J=6.5Hz,6H、3:1の比)、1.3-2.0(数個のm,4H)、2.2
-2.84( 数個のm,6H)、3.29(m,2H)、6.12 及び6.20( 巾広,
1H,3:1 の比)、6.37(d,J=6Hz,1H)、7.37(dd,J=3Hz及び9H
z,1H)、7.66(d,J=9Hz,1H)、7.95(d,J=3Hz,1H)、8.53(d,J=6
Hz,1H)。

【０１３０】実施例３０：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−〔２−（２，５−ジメチル−ピペリジン−１
−イル）−エチル〕−アミン１．３g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物０．３５g
（シス：トランス＝１５：１の異性体混合物）を得た。
次いで、アセトンから黄色結晶（融点、１２７〜１３０
℃）を得た。

【０１３１】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：0.94及び
1.06(d,J=6.5Hz,6H、15:1 の比)、1.29(m,2H)、1.80(m,2
H)、2.67(m,2H)、2.79(m,2H)、3.34(m,2H)、6.47(d,J=6Hz,1
H)、7.05( 巾広t,1H)、7.46(dd,J=3Hz 及び9Hz,1H)、7.78
(d,J=3Hz,1H)、8.19(d,J=9Hz,1H)、8.40(d,J=6Hz,1H)。

【０１３２】実施例３１：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−〔２−オクタヒドロ−インドール−１−イ
ル）−エチル〕−アミン２．２g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物０．３g を得
た。次いで、酢酸エチルから無色結晶（融点、１１５〜
１１７℃）を得た。

【０１３３】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.1-2.0
(m,11H)、2.15-2.45(m,2H)、2.95(m,1H)、3.18(m,1H)、3.36
(m,4H)、6.48(d,J=6Hz,1H)、7.22(t,J=6Hz,1H)、7.45(dd,J
=3Hz及び9Hz,1H)、7.91(d,J=3Hz,1H)、8.19(d,J=9Hz,1H)、
8.40(d,J=6Hz,1H)。

【０１３４】実施例３２：２−（３−アザビシクロ
〔３．２．２〕ノナン−３−イル）−エチル−（７−ク
ロロ−キノリン−４−イル）１．４８g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−
４−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物０．４５g
を得た。次いで、エタノールから黄色結晶（融点、２０
５〜２０７℃）を得た。

【０１３５】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：1.60-1.82
(m,8H)、1.95( 巾広,2H)、2.66(d,J=4.5Hz,4H)、2.81(m,2
H)、3.27(m,2H)、6.30( 巾広,1H)、6.36(d,J=6Hz,1H)、7.39
(dd,J=3Hz 及び9Hz,1H)、7.69(d,J=9Hz,1H)、7.95(d,J=3H
z,1H)、8.53(d,J=6Hz,1H)。

【０１３６】実施例３３：Ｎ₁ −アリル−Ｎ₂ −（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁−メチル−エタン
−１，２−ジアミン２．５g のＮ−（２−クロロエチル）−７−クロロ−４
−キノリンアミン塩酸塩から表題の化合物０．５６g を
得た。次いで、アセトニトリルから無色結晶（融点、９
１〜９３℃）を得た。

【０１３７】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：2.24(s,3
Hz)、2.62(t,J=7Hz,2H)、3.04(d,J=7Hz,2H)、3.37(m,2H)、
5.1-5.2(m,2H)、5.84(m,1H)、6.49(d,J=6Hz,1H)、7.21(t,J
=6Hz,1H)、7.45(dd,J=3Hz 及び9Hz,1H)、7.78(d,J=3Hz,1
H)、8.22(d,J=9Hz,1H)、8.40(d,J=6Hz,1H)。

【０１３８】実施例３３ａ：（Ｒ，Ｓ）−（７−クロロ
−キノリン−４−イル）−（１−メチル−ピロリジン−
３−イル）−アミン０．４２g の（Ｒ，Ｓ）−（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（ピロリジン−３−イル）−アミン二臭化水
素酸塩を、２mlのギ酸及び２mlの３７％ホルマリン溶液
中で一晩還流下に沸騰させた。その後、１０mlの水を添
加し、この混合物を濃塩酸でｐＨ２に調節して、２０ml
の酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。その後、濃水酸
化ナトリウム溶液の添加によって水相をｐＨ１２に調節
し、２０mlの酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。溶媒
を蒸発させた後、残渣を第３ブチルメチルエーテル及び
アセトンから再結晶したところ、無色結晶２０mg（融
点、１５０〜１５２℃）を得た。

【０１３９】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.75-24
(m,1Hz)、2.29(s,3H)、2.3-2.8(多重線,m,5H)、4.13(m,1
H)、6.47(d,J=6Hz,1H)、7.29(d,J=6.5Hz,1H)、7.45(dd,J=3
Hz 及び9Hz,1H)、7.78(d,J=3Hz,1H)、8.39(d,J=6Hz,1H)、
8.40(d,J=9Hz,1H)。

【０１４０】実施例３３ｂ：Ｎ₁ −（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−２，Ｎ₂ ，Ｎ₂ −トリメチル−プロ
パン−１，２−ジアミン３０g のＮ₁ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）−
２−メチル−プロパンを、２１．６mlのホルムアルデヒ
ド水溶液（３７％）及び４５．３mlのギ酸中で３時間還
流下に沸騰させた。その後、混合物を真空中で蒸発乾固
し、残渣を１００mlの水に取って、濃水酸化カリウム溶
液を使ってｐＨ１２に調節した。沈殿生成物をアセトニ
トリルから再結晶したところ、表題の化合物２５．１g
（融点、１１４〜１１６℃）を得た。

【０１４１】Ｃ₁₁Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ （２７７．８０）計算値：Ｃ：６４．８５％，Ｈ：７．２６％，Ｃｌ：
１２．７６％，Ｎ：１５．１３％実測値：Ｃ：６４．６４％，Ｈ：７．１８％，Ｃｌ：
１２．７９％，Ｎ：１５．０７％

【０１４２】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.09(s,6
H)、2.22(s,6Hz)、3.18(d,J=5.5Hz,2H)、6.46(t,J=5.5Hz,1
H)、6.51(d,J=6Hz,1H)、7.48(dd,J=2Hz 及び9.5Hz,1H)、7.
82(d,J=2.5Hz,1H)、8.07(d,J=9.5Hz,1H)、8.42(d,J=6Hz,1
H)。

【０１４３】実施例３３ｃ：（Ｓ）−Ｎ₂ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プ
ロパン−１，２−ジアミン１９g の（Ｓ）−２−アミノ−１−クロロ−Ｎ−（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−プロパン塩酸塩を、ジ
メチルアミン溶液（エタノール中３３％）１９０mlに溶
解し、オートクレーブ中で１５時間１１０℃に保った。
この溶液を冷却して溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロ
ロメタン２００mlに溶解して、１規定の水酸化ナトリウ
ム溶液２００mlで抽出した。塩基性の水相を２００mlの
ジクロロメタンで逆抽出した。ジクロロメタン相を乾燥
して蒸発させた。粗生成物を、中性の酸化アルミニウム
（活性度II）のクロマトグラフィーにかけた。溶出液
は、ヘキサンン／酢酸エチル（２：１）、次いで酢酸エ
チル単独とした。得られた油状物を１００mlのジエチル
エーテルと混ぜ合わせ、結晶化を行った後に５０mlのヘ
キサンで希釈した。白色結晶１３．５g （７９％）を得
た（融点、１１０℃；〔α〕_D ＝＋１１５°（ｃ＝１．
０，ＭｅＯＨ））。

【０１４４】二塩酸塩を製造するために、遊離の塩基１
９．８g を２００mlのアセトンに溶解し、氷中で冷却
し、次いで７５mlの２規定塩酸で処理して、１０分間撹
拌した。溶媒の蒸発後、残渣を２００mlのトルエンで処
理して、再び溶媒を蒸発させた。得られた油状物を温め
ながら２００mlのエタノールに溶解し、濾過して結晶化
を行った後、５０mlのジエチルエーテルで希釈した。白
色結晶２３．７g （９４％）を得た（融点、＞２６０
℃；〔α〕_D ＝＋１３６．５°（ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ））。

【０１４５】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.31(d,J
=6.3,3H)、2.81(s,6Hz)、3.39(dd,1H)、4.00(dd,1H)、4.73
(m,1H)、7.08(d,J=7Hz,1H)、7.75(dd,J₁=9Hz,J₂=2Hz,1H)、
8.15(d,J=2Hz,1H)、8.65(d,J=7Hz,1H)、9.06(d,J=9Hz,1
H)、9.67(d,J=9H,1H)、10.5( 巾広,1H)、15.0(巾広,1H)。

【０１４６】実施例３３ｄ：（Ｒ）−Ｎ₂ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プ
ロパン−１，２−ジアミン（Ｒ）−２−アミノ−１−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−
キノリン−４−イル）−プロパン塩酸塩を出発物質と
し、実施例３３ｄと同様にして、（Ｒ）−Ｎ₁ −（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル
−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩を製造した。白色
結晶を得た（融点、＞２６０℃；〔α〕_D＝−１３２°
（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ））。

【０１４７】実施例３３ｅ：（Ｓ）−Ｎ₂ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プ
ロパン−１，２−ジアミン１５g の（Ｓ）−２−アミノ−１−クロロ−Ｎ−（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−プロパン塩酸塩を、１
００mlのメタノール及び５０mlのジエチルアミンに溶解
し、オートクレーブ中で１５時間１２５℃に保った。こ
の溶液を冷却して溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロ
メタン２００mlに溶解して、１規定の水酸化ナトリウム
溶液２００mlで抽出した。塩基性の水相を２００mlのジ
クロロメタンで逆抽出した。ジクロロメタン相を乾燥し
て蒸発させた。粗生成物を、中性の酸化アルミニウム
（活性度II）のクロマトグラフィーにかけた。溶出液
は、ヘキサンン／酢酸エチル（２：１）とした。得られ
た油状物を４０mlのジエチルエーテル溶解し、２００ml
のヘキサンでゆっくりと希釈した。白色結晶１０．３g
（６９％）を得た（融点、８９℃；〔α〕_D ＝＋１２
２．６°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）））。

【０１４８】二塩酸塩を製造するために、遊離の塩基１
８．１g を１９０mlのアセトンに溶解し、氷中で冷却
し、次いで６２．５mlの２規定塩酸で処理して、１０分
間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を２００mlのトルエン
で処理して、再び溶媒を蒸発させた。得られた油状物を
温めながら２００mlのエタノールに溶解し、濾過して１
００mlに濃縮し、結晶化のために５０mlのジエチルエー
テルで２回希釈した。白色結晶２１．８g （９６％）を
得た（融点、１６５〜１７０℃；〔α〕_D ＝＋１５０．
６°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ））。

【０１４９】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.26(t,J
=7.6Hz)、1.36(d,J=6.3Hz,3H)、3.17(q,J=7Hz,4H),3.35(d
d,1H)、4.01(dd,1H)、4.72(m,1H)、7.10(d,J=7Hz,1H)、7.75
(dd,J₁=9Hz,J₂=2Hz,1H)、8.17(d,J=2Hz,1H)、8.65(d,J=7H
z,1H)、9.08(d,J=9Hz,1H)、9.81(d,J=9H,1H)、10.5(巾広,1
H)、15.0(巾広,1H)。

【０１５０】実施例３３ｆ：（Ｒ）−Ｎ₂ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プ
ロパン−１，２−ジアミン（Ｒ）−２−アミノ−１−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−
キノリン−４−イル）−プロパン塩酸塩を出発物質と
し、実施例３３ｅと同様にして、（Ｒ）−Ｎ₁ −（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル
−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩を製造した。白色
結晶を得た（融点、１６５〜１７０℃；〔α〕_D ＝−１
４０．３°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ））。

【０１５１】実施例３３g ：４mlの１−メチル−２−ピ
ロリドン中の２．２g の（Ｓ）−Ｎ₂，Ｎ₂ −ジメチル
−１，２−プロパンジアミン及び２g の４，７−ジクロ
ロキノリンを、オートクレーブ中で６．５時間１５０℃
に保った。冷却の後、反応混合物を２０mlの３規定塩酸
に注ぎ、２０mlのジクロロメタンで４回抽出した。酸性
の水相を２８％の水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして
から、２０mlのジクロロメタンで３回抽出した。粗生成
物を、中性の酸化アルミニウム（活性度II）のクロマト
グラフィーにかけた。溶出液を、ヘキサン／酢酸エチル
（１０：３）を用い、黄色油状物１．２５g を得た。こ
れを１０mlのエタノールに溶解してから、塩酸のエタノ
ール溶液で二塩酸塩に転化した。白色結晶４５０mgを得
た（融点、１６５℃；〔α〕_D ＝−１５．１°（ｃ＝
１．０，ＭｅＯＨ））。

【０１５２】¹H-NMR(DMSO-d₆) 、δ（ppm ）：1.34(d,J
=6.1Hz,3H)、2.79(s,6H)、3.80(m,2H)、4.01(m,1H)、7.16
(d,J=7Hz,1H)、7.78(dd,J₁=9Hz,J₂=2Hz,1H)、8.17(d,J=2H
z,1H)、8.65(d,J=7Hz,1H)、8.93(d,J=9Hz,1H)、9.92(,巾
広,1H)、11.1(巾広,1H)、15.0(巾広,1H)。

【０１５３】実施例３３ｈ：（Ｒ）−Ｎ₁ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル−プ
ロパン−１，２−ジアミン（Ｒ）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル−１，２−プロパンジア
ミン塩酸塩を出発物質とし、実施例３３g と同様にし
て、（Ｒ）−Ｎ₁ −（７−クロロ−キノリン−４−イ
ル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル−プロパン−１，２−ジア
ミン塩酸塩を製造した。白色結晶を得た（融点、２５０
℃；〔α〕_D ＝−９．４°（ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ））。

【０１５４】Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｃｌ₃ Ｎ₃ （３３６．６９）計算値：Ｃ：４９．９４％，Ｈ：５．９９％，Ｃｌ：
３１．５９％，Ｎ：１２．４８％実測値：Ｃ：４９．６９％，Ｈ：６．１８％，Ｃｌ：
３１．８５％，Ｎ：１２．２８％

【０１５５】中間体の製造

【０１５６】実施例３４：（７−クロロ−キノリン−４
−イル）−（２−クロロ−エチル）−アミン外部から冷却することなく温度を約３０℃に保てるよう
な方法で、２０mlの塩化チオニルを撹拌しながら２−
（７−クロロ−キノリン−４−アミノ）−エタノール
〔R.C.Elderfield et al.,J.Am.Chem.Soc.68,1250(194
6) に従って製造した〕１２．３g の懸濁物にゆっくり
と滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸
発乾固した。残渣を１２０mlの氷酢酸から結晶化した。
無色の結晶を得たが、これを２５０mlのトルエンに懸濁
した後、水流による真空下に５０℃で乾燥した。無色の
結晶性生成物（融点、２３９〜２４０℃）を得た。

【０１５７】¹H-NMR(CDCl₃) 、δ（ppm ）：３．９４
（ｓ，４Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ及び９Ｈｚ，１Ｈ）、８．
１４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、
９．８５（巾広ｓ, 1H)、14.63(巾広ｓ, 1H) 。

【０１５８】実施例３５：４−ブロモ−７−クロロ−キ
ノリン８３．９g の７−クロロ−４−ヒドロキシキノリンを少
量づつ、１５０g のオキシ臭化リンに６０℃で添加し
た。その後、この混合物を１４０℃で６時間加熱した。
冷却後、この混合物を３リットルの氷水で処理して、
１．５リットルジクロロメタンで２回抽出した。溶媒を
蒸発させて１．３リットルのヘキサンから結晶化したと
ころ、無色結晶として３４g の生成物（融点、１０２〜
１０３℃）を得た。

【０１５９】実施例３６：１−メチル−２−ピロリジン
−１−イル−エチルアミン１５mlのホルムアルデヒド水溶液（３７％）を、１６．
５mlのピロリジンに５℃にて１時間以内に滴下した。そ
の後、５７．２mlのニトロエタンを添加し、この混合物
を一晩室温で撹拌した。１５０mlの酢酸エチル及び４０
０mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加して、有機相を分
離し、水流真空下に蒸留した。生成物、１−（２−ニト
ロプロピル）−ピロリジン（１８．９g ）は、８５〜８
７℃の融点を有した。

【０１６０】次いで、０．６５g のラネーニッケルを添
加した後に８０℃で１００バ−ルの気圧下に、１００ml
のメタノール中でこの中間体１３．１g を水素化した。
水流真空下に４９〜５２℃で蒸留することによって、生
成物、１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル
アミン（４．７g 、無色の結晶）を得た。

【０１６１】対応するアミン類を使った類似の方法によ
って以下のジアミン類を製造することができた。１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，２−ジアミン、
及びＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン。

【０１６２】実施例３７：Ｎ，Ｎ−ジエチル−シクロヘ
キサン−１，２−ジアミン３０g の酸化シクロヘキサンを、３００mlのアセトニト
リル中のジエチルアミン４４．８g 及び過塩素酸リチウ
ム３２．６g と還流下に撹拌しながら一晩反応させた。
その後、２００mlの水を添加し、生成物を１５０mlの酢
酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させると、３０．
４g の２−（ジエチルアミノ）−シクロヘキサノールが
残った。この化合物を精製せずに１５０mlのテトラヒド
ロフランに溶解したが、３８．６g のフタルイミド及び
６８．７g のトリフェニルホスフィンを添加した後、１
０〜１５℃の温度で４５．９g のジエチルアゾジカルボ
キシレートを滴下して、この混合物を室温で一晩撹拌し
た。その後、混合物から溶媒を蒸発させ、残渣を希塩酸
（２００ml、ｐＨ１）に懸濁し、１５０mlの酢酸エチル
で３回洗浄した。次いで、濃水酸化ナトリウム溶液を添
加することによって、このｐＨを１２〜１３に調節し
た。そして、２００mlの酢酸エチルで３回抽出して中間
体を得た。溶媒を蒸発させた後、黄色結晶状態のＮ，Ｎ
−ジエチル−２−フタルイミド−シクロヘキシルアミン
（３６．８g ）が残った。

【０１６３】この結晶を還流下に２５０mlの濃塩酸中で
一晩けん化した。それぞれ２００mlのジクロロメタンで
３回洗浄した後、濃水酸化ナトリウム溶液を添加するこ
とによりｐＨを１３〜１４に調節した。２００mlの酢酸
エチルで３回抽出して溶媒を蒸発させた後、黄色油状物
として精製物（１３．４g ）を得たが、これをさらに精
製処理することはしなかった。

【０１６４】ジエチルアミンに代えてピロリジンを使っ
た同様の方法によって、２−ピロリジン−１−イル−シ
クロヘキシルアミンを製造した。

【０１６５】同様の方法により、シクロペンテンオキシ
ド及びジエチルアミンからＮ、Ｎ−ジエチル−シクロペ
ンタン−１，２−ジアミンを得、そして、シクロペンテ
ンオキシド及びピロリジンから２−ピロリジン−１−イ
ル−シクロペンチルアミンを得た。

【０１６６】実施例３８：１，１−ジメチル−２−ピロ
リジン−１−イル−エチルアミン１８mlの２−ニトロプロパン及び１６．５mlのピロリジ
ンを、６０mlのジオキサンに溶解した。ホルムアルデヒ
ド水溶液（３７％）１５ml及び２％水酸化ナトリウム溶
液８mlを５℃で添加した。この混合物を１時間撹拌しな
がら９０℃で加熱し、冷却した後、１５０mlの酢酸エチ
ルで３回抽出した。水流真空下に蒸留して、１９g の１
−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−ピロリジンを
得た。

【０１６７】次いで、この中間体を、８０℃で１．５g
のラネーニッケルを添加し１００バールの気圧下で１０
mlのメタノール中にて水素化した。５２〜５７℃で水流
真空下に蒸留することによって、生成物の１，１−ジメ
チル−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（無色
の液体、１３．１g ）を得た。

【０１６８】ピロリジンに代えてピペリジンを使って同
様の方法により、１，１−ジメチル−２−ピペリジン−
１−イル−エチルアミンを製造することができた。

【０１６９】実施例３９：３−ピペリジン−１−イル−
プロピルアミン３．７g のピペリジン及び２．３g のアクリロニトリル
を一緒にして、１００℃で３時間加熱した。冷却後、こ
の混合物を４０mlのイロプロパノールに取った。そし
て、塩酸のイソプロパノール溶液（３．６規定）１２．
８mlを使って３−（１−ピペリジノ）−プロピオニトリ
ルを沈殿させた（無色結晶６．６８g ；融点、１８６〜
１９０℃）。

【０１７０】気圧１０バールの室温で０．１３g の二酸
化プラチナの存在下、この中間体を２５％塩酸３１ml及
び氷酢酸３１ml中で水素化した。水素化溶液を蒸発させ
た後、残渣を５０mlの水にとり、濃水酸化ナトリウム溶
液でｐＨ１２に調節してから、１５０mlの酢酸エチルで
３回抽出した。蒸留により、無色の油状物として３−ピ
ペリジン−１−イル−プロピルアミン（沸点、４５〜５
０℃／０．１mmHg）を得た。

【０１７１】実施例４０：（Ｒ，Ｓ）−（７−クロロ−
キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル）−アミ
ン９０mlのジクロロメタン、１７．７mlのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド及び２５．５mlのトリエチルアミン中で
０℃にて、８．８５g の３−アミノピリリジンを１６g
の塩化ベンゾイルによりベンゾイル化した。室温にまで
温めた後、この混合物を濾過して、濾液を蒸発乾固し
た。残渣を１００mlの水（ｐＨ８）に取り再び蒸発乾固
した。残渣を９０mlのトルエン、酢酸エチル及びジクロ
ロメタンと続けて温振した。溶液をその都度デカントし
たが、残渣は、最初は油状物であって後から結晶となっ
た。有機相を一緒にして蒸発させた。暗色の油状物
（２．７g ）を得、そして、２．１g の４，７−ジクロ
ロキノリン及び２．１g のフェノールとともに１４０℃
で一晩反応させた。反応混合物を５０mlの水に取り、濃
塩酸の添加によりｐＨを２に調節し、５０mlの酢酸エチ
ルでそれぞれ３回抽出した。その後、濃水酸化ナトリウ
ム溶液を使って水相のｐＨを１２に調節した。溶媒を蒸
発させた後、１０mlの酢酸エチル／トルエンから残渣を
晶出した。次いで、得られた生成物を１０mlの４８％臭
化水素溶液中で１２時間沸騰させることによってけん化
し、（Ｒ，Ｓ）−（７−クロロ−キノリン−４−イル）
−（ピロリジン−３−イル）−アミン二臭化水素酸塩と
した。

【０１７２】実施例４１：Ｎ₁ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジア
ミン５３０mlのＮ−メチル−２−ピロリジン中の４，７−ジ
クロロキノリン５２．８g 及び１，２−ジアミノ−２−
メチルプロパン３０．８５g を、１５０℃のアルゴン雰
囲気下で５時間撹拌した。その後、溶媒を真空中で蒸発
させ、残渣を１２５０mlの水に取った。濃塩酸でｐＨを
１に調節した後、この混合物を２００mlの酢酸エチルで
１回及び１００mlの酢酸エチルで２回それぞれ抽出し、
続いてｐＨが１２になるまで約１７０mlの３０％水酸化
カリウムで処理した。これによって、Ｎ₁ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−２−メチル−プロパン−
１，２−ジアミン８８g を結晶（融点、１６９〜１７１
℃）として単離した。

【０１７３】実施例４２：（Ｓ）−２−アミノ−１−ク
ロロ−Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−プロ
パン１００mlの１−メチル−２−ピロリドン中の２３g のＬ
−アラニノール及び５７．４g の４，７−ジクロロキノ
リンを、６時間１５０℃に保った。冷却後、この反応混
合物を５００mlの２規定冷塩酸に注ぎ、２００mlのジク
ロロメタンで３回抽出した。酸性の水相を２８％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にしたところ、粗生成物が沈殿
した。これを氷浴中で３０分間撹拌し、濾過してから、
２−プロパノ−ル３００ml／エタノール１５０mlから再
結晶した。白色結晶の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−１−プロパノール（融
点、２２５℃；〔α〕_D ＝＋３５°（ｃ＝１．０，Ｍｅ
ＯＨ））を得た。

【０１７４】¹H-NMR(DMSO-d₆) (250MHz)、δ（ppm ）：
1.24(d,J=6.4Hz,3H)、3.45(m,1H)、3.58(m,1H)、3.73(m,1
H)、4.87(t,J=5.6Hz,1H)、6.53(d,J=7Hz,1H)、6.84(d,J=7.
7Hz,1H)、7.44(dd,J₁ =9Hz,J₂=2Hz,1H)、7.78(d,J=2Hz,1
H)、8.35(d,J=7Hz,1H)、8.39(d,J=9Hz,1H)。

【０１７５】２７．３g の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−１−プロパノー
ルを、２７０mlのクロロホルムに懸濁した。次いで、７
０mlのクロロフォルム中の７２mlの塩化チオニルの溶液
を、氷で冷やしながら３０分かけて滴下した。その際、
温度は２５℃を超えてはならない。続いて、この混合物
を室温でさらに３０分間、そして７０℃で９０分間撹拌
した。この反応混合物を冷却して溶媒を蒸発させてか
ら、トルエンで処理し、再び溶媒を蒸発させた。得られ
た泡抹を温めながら５００mlのエタノールに溶解し、濾
過して約３００mlに濃縮したところ、結晶が生じた。白
色結晶として、３１．６g （９４％）の（Ｓ）−２−ア
ミノ−１−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−
イル）−プロパン（融点、２１０℃；〔α〕_D ＝＋９０
°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ））を得た。

【０１７６】Ｄ−アラニノールから出発した場合、Ｒ対
掌体の（Ｒ）−２−アミノ−１−クロロ−Ｎ−（７−ク
ロロ−キノリン−４−イル）−プロパン（白色結晶；融
点、２１０℃；〔α〕_D ＝−８８°（ｃ＝１．０，Ｍｅ
ＯＨ））を得た。

【０１７７】¹H-NMR(DMSO-d₆) (250MHz)、δ（ppm ）：
1.41(d,J=6.5Hz,3H)、3.88-4.06(m,2H)、4.48(m,1H)、7.03
(d,J=7.3Hz,1H)、7.79(dd,J₁ =9Hz,J₂=2Hz,1H)、8.15(d,J
=2Hz,1H)、8.59(d,J=7.3Hz,1H)、8.89(d,J=9Hz,1H)、9.44
(d,J=8.4Hz,1H)、14.66(s,1H)。

【０１７８】実施例４３：（Ｓ）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチ
ル−１，２−プロパンジアミン７．６g のＬ−アラニノールを、２０mlのギ酸及び２０
mlの３７％ホルムアルデヒド溶液中で１４時間９０℃に
て撹拌した。冷却後、この反応混合物を１００g の氷及
び６０mlの２８％水酸化ナトリウムに注ぎ、１００mlの
ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン相を蒸
発させた後、粗生成物を常圧で蒸留した。無色の油分と
して７．８g の（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロ
パノール（沸点、１４７℃；〔α_D 〕＋２．７°（ｃ＝
１．０，ＭｅＯＨ））を得た。

【０１７９】７．３g の（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−
１−プロパノール、３７g のトリフェニルホスフィン及
び２０．８g のフタルアミドを、アルゴン雰囲気下で７
０mlのテトラヒドロフランに懸濁して、氷浴中で冷却し
た。次いで、２４mlのジエチルアゾジカルボキシレート
を３０分かけて滴下して、この混合物を室温でさらに５
時間撹拌した。次いで、この混合物を２００mlの１規定
冷塩酸に注ぎ、２００mlの酢酸エチルで３回抽出した。
この酸性水相を２８％水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
してから、２００mlのジクロロメタンで３回抽出した。
ジクロロメタン相を乾燥及び蒸発させた後、１２g の粗
生成物（ＧＣ、７８％；位置異性体１６％）を、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶出し
た。６gの黄色油状物を得、これは凝固した（位置異性
体は分離されなかった）。この６g の生成物を５０mlの
濃塩酸中で還流下に２０時間沸騰させた。冷却後、沈殿
したフタル酸を濾過した。濾液を５０mlのジクロロメタ
ンで２回洗浄し、氷浴中で冷却しながら固体の水酸化カ
リウムで注意深く塩基性にして、最後に８０mlのジクロ
ロメタンで３回抽出した。このジクロロメタン相を乾燥
及び蒸発させた後、粗生成物を常圧で蒸留した。無色の
油状物として１．２g の（Ｓ）−Ｎ₂ ，Ｎ₂−ジメチル
−１，２−プロパンジアミン（沸点、１２７℃）を得
た。

【０１８０】¹H-NMR(CDCl₃) (250MHz)、δ（ppm ）：0.
89(d,J=6.4Hz,3H)、1.37(s,2H)、2.22(s,6H)、2.48-2.67
(m,3H)。

【０１８１】Ｄ−アラニノールから出発した場合、類似
の方法で、Ｒ対掌体の（Ｒ）−２−Ｎ_2,Ｎ₂ −ジメチル
−１，２−プロパンジアミンを得た。

【０１８２】実施例Ａ：それ自体既知の方法に従って、
（ＲＳ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリン−４−イル）
−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン
を活性成分として配合し、以下の組成をもつ薬剤を得る
ことができた。

【０１８３】１５００mgの錠剤活性成分５００mg 粉末ラクトース１４９mg ポリビニルピロリドン１５mg ジオクチルナトリウムスルホスクシネート１mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム３０mg ステアリン酸マグネシウム５mg ７００mg

【０１８４】２．５mgの錠剤活性成分５０mg 粉末ラクトース５０mg 微結晶セルロース８２ｍｇカルボキシメチル澱粉セルロース１５ｍｇ２００mg

【０１８５】３．１００mgのカプセル活性成分１００．０mg 粉末ラクトース１０４．７mg とうもろこし澱粉７０．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０．０mg ジオクチルナトリウムスルホスクシネート０．３mg タルク１２．０mg ステアリン酸マグネシウム３．０ mg ３００．０mg

【０１８６】４．５００mgの坐薬活性成分５００mg 坐薬剤加えて２０００mg

【０１８７】５．１００mgのソフトゼラチンカプセル有効成分１００mg 中程度の鎖長のトリグリセリド３００mg ４００mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シネーズ・ジョリドンスイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェルデン、シラーシュトラーセ５ (56)参考文献特開昭57−171973（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−255265（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 215/46 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、基Ｒ¹ ないしＲ⁶ は、水素を表すか、又はそれ
らの基の１つ若しくは２つはアルキルを表し、他は水素
を表し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、アルキル、アルケニル若しく
はアラルキルを表すか、又は窒素原子と一緒になってピ
ロリジン若しくはピペリジン（これらは、場合により、
アルキルで置換されていてもよい）、オクタヒドロイン
ド−ル又は３−アザビシクロ〔３，２，２〕ノナンを表
し、そしてｎは、０若しくは１であるか；或は、Ｒ¹ と
Ｒ³ は、一緒になって、トリ又はテトラメチレンを表
し、Ｒ⁶ までの他の残りのすべての基は、水素を表し、
ｎは０であり；そしてＲ⁷ 及びＲ⁸ は、上記と同義であ
るか；或は、Ｒ¹ とＲ⁷ は、一緒になって、メチレン又
はジメチレンを表し、かつｎは、１であるか、Ｒ¹ とＲ
⁷ は、一緒になって、ジ−又はトリメチレンを表し、か
つｎは０であるか、Ｒ³とＲ⁷ は、一緒になって、ジ−
又はトリメチレンを表し、かつｎは１であるか、Ｒ³ と
Ｒ⁷ は、一緒になって、トリ−又はテトラメチレンを表
し、かつｎは０であるか、Ｒ⁵ とＲ⁷ は、一緒になっ
て、トリ−又はテトラメチレンを表し、かつｎは１であ
るか、又はＲ¹ とＲ⁵ は、一緒になって、ジ−又はトリ
メチレンを表し、かつｎは１であり、他の残りのすべて
の基は水素を表すが、Ｒ⁸ だけはアルキル、アルケニル
又はアルキニルを表すか；或は、Ｒ³ とＲ⁵ は、一緒に
なって、トリ−又はテトラメチレンを表し、かつｎは１
であり、Ｒ⁶ までの他の残りのすべての基は、水素を表
し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、アルキル、アルケニル若しくはア
ラルキルを表すか、又は窒素原子と一緒になってピロリ
ジン若しくはピペリジン（これらは、場合により、アル
キルで置換されていてもよい）を表し；Ｒ⁹ は、水素又
はハロゲンを表し、そしてＲ¹⁰は、ハロゲン又はトリフ
ルオロメチルを表す〕で示されるアミノキノリン誘導
体、又は一般式（Ｉ）で示される塩基性化合物の薬理学
的に許容し得る塩を含む、クロロキン耐性及びクロロキ
ン感受性マラリア病原体抑制剤。
【請求項２】基Ｒ¹ ないしＲ⁶ が、水素を表すか、又
はそれらの基の１つ若しくは２つはアルキルを表し、他
は水素を表し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、アルキル、アルケニル
若しくはアラルキルを表すか、又は窒素原子と一緒にな
って、ピロリジン若しくはピペリジン（場合によって、
これらはアルキルで置換されていてもよい）を表し；そ
してｎが０又は１である、式（Ｉ）の化合物である請求
項１記載のマラリア病原体抑制剤。
【請求項３】式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ₂ −
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジ
メチル−プロパン−１，２−ジアミンである請求項２記
載のマラリア病原体抑制剤。
【請求項４】式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）−Ｎ₂ −
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジ
メチル−プロパン−１，２−ジアミンである請求項２記
載のマラリア病原体抑制剤。
【請求項５】式（Ｉ）の化合物が、Ｎ₁ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−２，Ｎ₂ ，Ｎ₂ −トリメチ
ル−プロパン−１，２−ジアミンである請求項２記載の
マラリア病原体抑制剤。
【請求項６】式（Ｉ）の化合物が、Ｎ₃ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プ
ロパン−１，３−ジアミンである請求項２記載のマラリ
ア病原体抑制剤。
【請求項７】式（Ｉ）の化合物が、（ＲＳ）−（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−（１−メチル−ピペリ
ジン−３−イル）−アミンである請求項２記載のマラリ
ア病原体抑制剤。
【請求項８】式（Ｉ）の化合物が、（ＲＳ）−（７−
クロロ−キノリン−４−イル）−（１−メチル−ピロリ
ジン−３−イル）−アミンである請求項２記載のマラリ
ア病原体抑制剤。
【請求項９】式（Ｉ）の化合物が、（ＲＳ）−Ｎ₂ −
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジ
メチル−プロパン−１，２−ジアミン、（ＲＳ）−Ｎ₂
−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −
ジエチル−プロパン−１，２−ジアミン、（Ｓ）−Ｎ₂
−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −
ジエチル−プロパン−１，２−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ₂
−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −
ジエチル−プロパン−１，２−ジアミン、（ＲＳ）−
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−（１−メチル−
２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン、Ｎ₂ −
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジ
メチル−エタン−１，２−ジアミン、Ｎ₂ −（７−クロ
ロ−キノリン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−エ
タン−１，２−ジアミン、Ｎ₃ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−
１，３−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ₁ −（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル−プロパン−
１，２−ジアミン、（Ｓ）−Ｎ₁ −（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル−プロパン−
１，２−ジアミン、又は（ＲＳ）−（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−（１−メチル−ピロリジン−２−イ
ル−メチル）−アミンである請求項２記載のマラリア病
原体抑制剤。
【請求項１０】（Ｓ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−
１，２−ジアミン。
【請求項１１】（Ｒ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル−Ｎ₁，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−１，
２−ジアミン。
【請求項１２】Ｎ₁ −（７−クロロ−キノリン−４−
イル）−２，Ｎ₂ ，Ｎ₂ −トリメチル−プロパン−１，
２−ジアミン。
【請求項１３】（ＲＳ）−（７−クロロ−キノリン−
４−イル）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−
アミン。
【請求項１４】（ＲＳ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジメチル−プロパン−
１，２−ジアミン。
【請求項１５】（ＲＳ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノ
リン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プロパン−
１，２−ジアミン。
【請求項１６】（Ｓ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プロパン−
１，２−ジアミン。
【請求項１７】（Ｒ）−Ｎ₂ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₁ ，Ｎ₁ −ジエチル−プロパン−
１，２−ジアミン。
【請求項１８】（ＲＳ）−（７−クロロ−キノリン−
４−イル）−（１−メチル−２−ピロリジン−１−イル
−エチル）−アミン。
【請求項１９】（Ｒ）−Ｎ₁ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル−プロパン−
１，２−ジアミン。
【請求項２０】（Ｓ）−Ｎ₁ −（７−クロロ−キノリ
ン−４−イル）−Ｎ₂ ，Ｎ₂ −ジメチル−プロパン−
１，２−ジアミン。