KR100235506B1 - 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련화합물,이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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빅터 제이. 보이어
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Abstract

본 발명은 테트라하이드로퀴놀린 및 관련 화합물에 관한 것이다. 보다 특히는, 본 발명은 하기 일반식의 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 이의 기하학적 및 광학적 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이며, 이는 기억장애를 완화시키는데 유용하다.
상기식에서, X-Y는 일반식(여기에서, R은 수소, 알킬,알케닐, 알키닐 또는 아릴알킬이다)의 그룹 또는 일반식(여기에서, R1은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이다)의 그룹이고, R2및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 알콕시, 아릴알콕시 또는 알카노일이거나, R2및 R3는 함께, 이들이 결합한 질소원자와 함께 일반식(여기에서, p는 0또는 1이다)의 그룹, 일반식[여기에서, Z는 0, S 또는 일반식 NR6(여기에서, R6은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이다)이다]의 그룹을 형성하고, R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며, R5는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 테트라하이드로퀴놀린 및 관련 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식(1)의 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 이의 기하 이성체 및 광학 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이며, 이는 단독으로 또는 보조제와 혼합되어 기억 기능 장애(memory dysfunction), 예를 들어 알쯔하이머 질환(Alzheimer's disease)에서 콜린성 기능 감소와 관련된 기억 기능 장애를 경감시키는데 유용하다.
상기식에서, X-Y는 일반식의 그룹(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴일킬이다) 또는 일반식의 그룹(여기서, R1은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이다)이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 디아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 알콕시, 아릴알콕시 또는 알카노일이거나, R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식의 그룹(여기서, p는 0 또는 1이다) 또는 일반식의 그룹(여기서, Z는 0, S 또는 일반식 NR6의 그룹이고, R6은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이다)을 형성하고, R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고, m은 0,1 또는 2이며, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린에 대한 아류 화합물로는, a) X-Y가 일반식의 그룹이고 m이 1인 화합물 및 b) X-Y가 일반식의 그룹이고 m이 1인 화합물이 있다.
본 발명은 또한 하기 일반식(1-1)의 5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, 또는 이의 기하 이성체 또는 광학 이성체에 관한 것이며, 이는 본 발명의 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 제조하는데 있어서 중간체로서 유용하다.
상기식에서, X-Y는 일반식의 그룹(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴알킬이다) 또는 일반식의 그룹(여기서, R1은 알킬 또는 아릴알킬이다)이고, R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이다.
명세서와 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐, 용어 ＂알킬＂은 불포화결합을 함유하지 않으며 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸 등이 있다. 용어 ＂알케닐＂은 탄소수가 3내지 8이고 1개의 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹의 예로는 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등이 있다. 용어 ＂알키닐＂은 탄소수가 3내지 7이고 1개의 탄소 대 탄소 삼중결합 형태의 불포화 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 4-메틸-2-펜티닐 및 4,4-디메틸-2-부티닐 등이 있다. 용어＂사이클로알케닐＂은 탄소수가 4내지 6인 카보사이클릭 환 1개와 1개의 탄소 대 탄소 이중결합을 갖는 탄화수소 그룹을 나타낸다. 사이클로알케닐 그룹의 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이 있다. 용어 ＂아릴＂은 페닐, 또는 하나 이상의 클로로, 브로모, 플루오르, 메톡시, 탄소수 1내지 8의 알킬, 니트로, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐을 나타낸다. 용어 ＂아르알킬＂은 알킬 작용기가 아릴 잔기에 결합되어 형성된 라디칼을 나타낸다. 용어 ＂알칸올＂은 알킬 그룹과 하이드록시 라디칼의 조합으로 형성된 화합물을 나타낸다. 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 1,2-디메틸에탄올, 헥산올 및 옥탄올 등이 있다. 용어＂알카노산＂은 카복실 그룹과 수소원자 또는 알킬 그룹의 조합으로 형성된 화합물을 나타낸다. 알카노산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산, 헥사노산 및 옥타노산 등이 있다. 용어 ＂할로겐＂은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 이루어진 부류의 한 구성원을 나타낸다. 용어 ＂알카노일＂은 알카노산으로부터 하이드록실 작용기를 제거함으로써 형성된 라디칼을 나타낸다. 알카노일 그룹의 예로는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일 및 옥타노일 등이 있다. 용어 ＂알콕시＂는 에테르 산소를 통해 연결된 알킬 그룹으로 이루어지고 에티르 산소로부터 이의 자유 원자가(free valence)결합을 갖는 일가 치환체를 나타내고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-에틸펜톡시 및 옥톡시 등이 있다. 용어 ＂저급＂은 상기 언급한 어떠한 그룹에 대해서도 적용되며 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 탄소 골격을 갖는 그룹을 의미한다.
대칭 원소를 갖지 않는 본 발명의 화합물은 광학적 대장체 및 이의 라세미 형태로서 존재한다. 이러한 광학적 대장체는 표준 광학적 분할법(standard optical resolution technique), 예를 들어 염기성 아미노 그룹 및 광학 활성산의 존재로 특징지워지는 상기 화합물의 부분입체이성체 염을 분리하거나 광학 활성 전구체로부터 합성시킴으로써 상응하는 라세미 형태로부터 제조할 수 있다.
본 발명은 본원에서 기술되고 청구되는 화합물의 모든 광학 이성체 및 이의 라세미 형태를 포함하며, 본원에 나타낸 화합물의 일반식은 기술되어 있는 가능한 모든 광학 이성체를 포함하는 것을 의도한다.
본 발명의 신규한 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련 화합물은 반응도식 A 및 B에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다. 하기의 논의는 테트라하이드로퀴놀린 계열에 초점을 두고 있다. 반응도식에 나타낸 방법들은 관련 화합물의 합성에도 적용할 수 있다.
일차 아미노 그룹(NH2)이 존재함을 특징으로 하는 일차 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 시스템(1a/1b), 즉 호변이성체성 2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(1a)/5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(1b)를 제조하기 위해, 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(2) [호변이성체로서 나타냄, 이의 제조는 문헌에 기술되어 있다; 참조 문헌 : L. Mosti, et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 22, 1503(1985)를 2-알콕시-(또는 -아릴알콕시)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(3)으로 0-알킬화시키고, 이를 2-알콕시-(또는 -아릴옥시)-5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(4)로 전환시키고, 5-알카노일아미노-2-알콕시-(또는 아릴알콕시)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(5)로 아민화시킨다. 다시, 5-알카노일아미노-2-알콕시-(또는 아릴알콕시)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(5)를 5-알카노일아미노-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(6a)/5-알카노일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(6b)로 분해하고 1차 아미노퀴놀린(1a/1b)로 가수분해시킨다.
0-알킬화 반응은 편의상 염기(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산은)의 존재하에 방향족 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 등의 중에서 2(1H)-퀴놀리논(2)를 일반식(11)의 할라이드로 처리하여 수행한다.
R1Hal (11)
상기식에서, R1은 알킬 또는 아릴알킬이며, Hal은 할로겐이다.
당해 반응에서는, 톨루엔 및 탄산은이 바람직하다. 이 알킬화 반응은 대략 주위 온도(약 25℃)에서 용이하게 수행한다. 그러나, 감온(약 0℃ 내지 약 25℃) 및 승온(약 25℃ 내지 약 50℃)에서 수행할 수도 있다.
5-옥소퀴놀린(3)을, R4가 알킬 또는 아릴알킬인 5-하이드록시퀴놀린(4)로 전환시키는 공정은 그리냐드법(Grignard technique)으로 수행한다. 따라서, 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌) 또는 에테르성 용매 (예 : 디에틸 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산)중에서 약 0℃ 내지 약 50℃의 반응 온도에서, 5-옥소퀴놀린(3)을 일반식(12)의 그리냐드 시약으로 처리하여 5-하이드록시퀴놀린(4)를 수득한다.
R4MgHal (12)
상기식에서, R4는 알킬 또는 아릴알킬이며, Hal은 상기 정의한 바와 같다.
당해 공정에서는, 방향족 용매가 바람직하고, 톨루엔이 가장 바람직하다. 바람직한 반응 온도는 약 25℃이다. R4가 수소인 5-하이드록시퀴놀린(4)는 통산적인 조건하에 알칸올(예 : 에탄올 또는 2-프로판올)중에서 5-옥소퀴놀린(4)를, 예를 들어 알칼리 금속 보로하이드라이드(예 : 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨)를 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다.
5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(4)를 5-알카노일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(5)로 아민화시키는 공정은, 강산의 존재하에 카비놀(4)를 일반식(13)의 니트릴로 처리함으로써 수행한다.
R7CN (13)
상기식에서, R7은 알킬이다.
강산의 예로는 무기산(예 : 염산, 브롬산 및 황산) 및 유기산(예 : 벤젠설폰산 및 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산, 및 트리플루오로아세트산과 같은 아세트산)이 있다. 이중에서는 무기산이 바람직하고, 황산이 가장 바람직하다. 아민화 반응은 일반적으로 과량의 반응물(13)중에서 수행하고, 니트릴은 아민화제 및 용매 둘다로 작용한다. 반응 온도의 범위는 협의적으로 제한되지는 않으며, 약 25℃(주위 온도)에서 통상적인 속도로 수행한다. 특정한 반응물에 따라서, 약 0℃ 내지 약 25℃의 감온 범위 및 약 25℃ 내지 약 50℃의 승온 범위가 사용될 수 있다.
R1이 페닐메틸 또는 치환된 페닐메틸인 2-아릴알콕시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(5)를 2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(6a)/5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(6b)로 분해시키는 공정은, 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올이 있고, 에탄올이 바람직하다)중에서, 지지되거나 지지되지 않은 귀금속 촉매(예를 들어 탄소상 팔라듐, 백금, 알루미나상 로듐 또는 루테늄이 있고, 10%의 탄소상 팔라듐이 바람직하다)의 존재하에 약 1.7 내지 약 5.9bar의 범위 이내의 수소압, 바람직하게는 약 3.8bar의 수소압하에, 가수소분해 조건하에 약 25℃에서 수행한다. 5-알카노일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(6a)/5-알카노일아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(6b)를 최종 1차 5-아미노퀴놀린(1a)/5-아미노-2(1H)-퀴놀리논(1b)로 가수분해시키는 공정은 통상적인 염기성 가수분해(예 : 메탄올 또는 에탄올중의 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨) 또는 산성 가수분해(예 : 에탄올 또는 2-프로판올중의 염산 또는 황산)법으로 성취할 수 있다.
또한, 호변이성체성 1차 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(1a/1b)는, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리놀(4)를 일반식(14)의 알콕시아민과 축합시켜 메톡시아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(7)을 수득하고, 이를 먼저 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린아민(8)로 분해한 다음 호변이성체성 아미노퀴놀린(1a/1b)로 분해시켜 제조한다.
R8CH2ONH2(14)
상기식에서, R8은 페닐이거나 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 알킬 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐이다.
축합 및 아민화 반응은, 방향족 용매중에서 강한 무기산 또는 유기산의 존재하에 테트라하이드로퀴놀리놀(4)를 메톡시아민(14)과 접촉시켜 수행한다. 강한 무기산의 예로는 하이드로할산(예 : 염산 및 브롬산 등), 황산, 질산 및 인산이 있다. 강한 유기산의 예로는 디할로알카노산(예 : 디클로로아세트산), 트리할로알카노산(예 : 트리플루오로아세트산) 및 아릴설폰산(예 : 페닐설폰산, 4-톨릴설폰산 및 2-나프탈렌설폰산 등)이 있다. 방향족 용매에는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌이 있다. 바람직한 강산 및 방향족 용매는 트리플루오로아세트산 및 톨루엔이다. 아민화 반응은 일반적으로 약 25℃에서 수행한다. 이보다 높거나(약 25℃내지 반응 혼합물의 비점까지) 이보다 낮은(약 0℃ 내지 약 25℃)온도가 사용될 수도 있다. 약 25℃의 아민화반응 온도가 바람직하다.
제1분해, 즉 화합물(7)의 메톡시아미노 작용기를 분해하여 화합물(8)의 1차 아미노 작용기를 제공하는 것은 에테르성 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸에테르 및 디에틸 에테르)중에서 보란 착물(예 : 보란 테트라하이드로푸란 착물)을 사용하여 성취한다. 약 50℃ 내지 약 환류 온도 사이의 상승된 분해 온도가 바람직하다.
제2분해 반응, 즉 호변이성체성 아미노퀴놀린(1a/1b)를 수득하기 위해 화합물(8)의 벤질 에테르 작용기를 가수소분해하는 공정은, 2-아릴알콕시퀴놀린(5)를 호변이성체(6a/6b)로 분해하는 것과 같은 상기한 방법으로 수행한다.
1-알킬-, 1-알케닐- 또는 1-아릴알킬-5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(10)은 호변이성체성 5-아미노퀴놀린(1a/1b)을 일반식(15)의 할라이드로 알킬화시켜 제조한다.
R9Hal (15)
상기식에서, R9는 알킬, 알케닐 또는 아릴알킬이며, Hal은 상기 정의한 바와 같다.
이러한 알킬화반응은 먼저, 예를 들어 비양성자성 이극성 용매중의 알칼리 금속 수소화물을 사용하여 호변이성체(1a/1b)로부터 양성자를 제거하고, 이로써 형성된 음이온을 할라이드(15)로 처리하여 수행한다. 적절한 알칼리 금속 수소화물에는 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨이 있다. 적절한 비양성자성 이극성 용매로는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 헥사메틸포스포르아미드가 있다. 알킬, 알케닐- 또는 아릴알킬 요어다이드 즉, Hal이 요오도인 할라이드(15)와 디메틸포름아미드중의 수소화나트륨을 사용하는 알킬화 반응이 바람직하다. 호변이성체(1a/1b)를 1-치환된 유도체(10)으로 알킬화시키는 공정은 약 25℃에서 용이하게 수행한다. 약 25℃ 내지 약 50℃의 범위이내의 승온 및 약 5℃ 내지 약 25℃의 범위이내의 감온을 목적하는 변형에 사용할 수 있다.
2차 아미노 그룹(NHR2)이 존재함을 특징으로 하는 2차 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 시스템(17a/17b)를 수득하기 위해, 다시 말새서 호변이성체성 2-하이드로시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(17a)/5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(17b)를 제조하기 위해, 아릴메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린아민(7)을 N-알킬-, (또는 N-아릴알킬)-N-아릴메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린아민(9)로 알킬화시키고, 이를 먼저 아미노 작용기에서 분해시켜 N-알킬-, (또는 N-아릴알킬)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린아민(16)을 수득한 다음, 산소 작용기에서 분해시켜 호변이성체성 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(17a/17b)를 수득한다. 알콕시아민(7)을 N-알킬알콕시아민(9)로 알칼화시키는 공정은, 에테르성 용매(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸에테르 또는 이의 혼합물)중에서 유기 금속(예 : 메틸리튬과 같은 알킬알칼리금속, 또는 페닐 리튬과 같은 아릴알칼리 금속)을 사용하여 아미노 음이온을 형성시키고, 이로써 형성된 음이온을 할라이드(15)로 처리하여 수행한다. 음이온 형성은 바람직하게는 약 -78℃의 감온에서 수행하지만, 음이온의 알킬화는 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다.
화합물(9)의 N-아릴메톡시 그룹 및 화합물(16)의 0-아릴알킬 그룹의 분해는 상기한 바와 같은 화합물(화학식 7 내지 8 및 5)를 화합물(6a/6b)로 전환시키는데 사용한 것과 실질적으로 유사한 방법으로 성취한다.
2차 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리논(21) 및 호변이성체성 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리논(25a)/5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(25b)에 대한 또다른 방법으로는, 문헌에 따라 제조한 1-알킬-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(19)를 일반식(22)의 1차 아민과 축합시켜 결합(----)이 C-5 탄소원자와 아미노 질소 사이의 결합인 일반식(20)의 중간체이민을 수득하고, 이를 2차 5-알킬- 또는 5-아릴알킬아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(21)로 환원시킨다.[참조 문헌 : R. Albrecht and E. Schroder, Arch. Pharmaz., 308,588(1975)].
R2R3NH (22)
상기식에서, R2는 알킬 또는 아릴알킬이고, R3은 수소이다.
중간체 이민(20)을 제공하는 축합반응은, 방향족 용매(예 : 벤젠 또는 톨루엔)중에서 강한 카복실산 또는 설폰산(예 : 트리플루오로아세트산, 또는 벤젠 설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산)의 존재하에 임의로 반응중에 생성되는 물을 공비 제거하여 수행한다. 물론 축합반응을 촉진하기 위해 사용되는 강산의 양이 절대적인 것은 아니지만 촉매량이 바람직하다. 파라-톨루엔설폰산 및 톨루엔이 바람직한 강산 및 방향족 용매이다.
중간체 이민(20)은 또한, 임계적이지 않은 축합 온도인 대략 주위 온도에서, 적절한 용매(예 : 아세토니트릴)중에서 티탄테트라-이소프로폭사이드의 존재하에 1-알킬-5-옥소-5,6,7,8-테트라 하이드로-2(1H)-퀴놀리논(19)를 1차 아민(22)와 축합시켜 제조한다.
일반적으로 정제하지 않고 수행하는 중간체 이민(20)의 환원 공정은, 약 0℃ 내지 약 50℃에서 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올 또는 1-또는 2-프로판올)중에서, 예를 들어 알칼리 금속 보로하이드라이드(예 : 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨)를 사용하여 수행한다. 바람직한 환원 조건은 약 25℃에서 에탄올중의 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이다.
유사하게, 호변이성체성 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리논/5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(25a/25b)는, R이 아릴알킬이고, R5및 m은 전술한 바와 같은 2-아릴알킬-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(23)을 1차 아민(22)와 축합시켜 이민(24)를 수득하고, 이를 호변이성체성 5-아미노퀴놀린(25a/25b)로 환원시키고 분해시켜 제조하며, 이때 수행된 단계는, 예를들어 화합물(19)를 화합물(20)으로, 화합물(16)을 화합물(17a/17b)로 각각 전환시키기 위해 전술한 방법과 실질적으로 동일하게 수행한다.
2차 아민, 즉 R2및 R3둘다가 수소가 아닌 일반식(22)의 아민과 화합물(19)를 화합물(21)로, 화합물(23)을 화합물(25a/25b)로 전환시키기 위해 본원에서 기술한 방법을 사용하여, 5-(3급)-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논(21) 또는 호변이성체성 5-(3급)-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(25a)/-퀴놀리논(25b)를 제조할 수 있다.
아릴옥시아민, 즉 R2가 수소이고 R3이 아릴알콕시인 일반식(22)의 아릴옥시아민과, 화합물(23)을 화합물(25a/25b)로 전환시키는 방법을 사용하여, 중간체 옥심(26)을 통해, R8이 아릴알킬인 N-아릴알콕시-5,6,7,8-테트라하아드로퀴놀린(27)을 제조할 수 있으며, 이를 호변이성체성 1급 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(25a)/테트라하이드로퀴놀리논(25b)로 분해시킬 수 있다. 이러한 방법에서, 0-아릴알킬하이드록실아민은, 반응 매질의 대략 환류 온도의 승온에서 약염기[예 : 알칼리금속 아세테이트(예 : 아세트산나트륨)]의 존재하에 알칸올(예 : 에탄올)중에서 이의 하이드로할라이드(예 : 염산염) 형태로서 사용되며, 환원은 약 25℃의 온도에서 알카노산(예 : 아세트산)중에서 알칼리금속 시아노보로하이드라이드(예 : 나트륨 시아노보로하이드라이드)를 사용하여 수행한다. 0,N-디아릴알콕시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(27)을 호변이성체성 퀴놀린/퀴놀리논(25a/25b)로 분해시키는 공정은 화합물(7)을 화합물(8)로, 그리고 화합물(8)을 화합물(1a/1b)로 분해시키는 방법에 따라 성취한다.
5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련 화합물에 대한 또 다른 접근 방법은, N,2-비스(아릴알콕시)-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴놀린아민(27)을, 전술한 바와 같은 방법으로 예를 들어, 호변이성체성 퀴놀리놀(1a)/퀴놀리논(1b)로 전환될 수 있는 아미드(28)로 아실화시킴을 포함한다. 이러한 아실화 반응은, 약 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 25℃의 반응 온도에서 촉진제(예 : N,N-디메틸피리딘과 같은 N,N-디알킬아미노피리딘)의 존재하에 할로카본 용매(예 : 디클로로메탄 또는 트리클로로에탄, 디클로로메탄이 바람직하다)중에서 5-퀴놀린아민(27)을 일반식(29)의 알카노산 무수물로 처리하여 수행한다.
(R7CO)2O (29)
N-비치환된 퀴놀론(18)을 N-치환된, 즉 N-알킬, -알케닐 또는 -페닐메틸퀴놀론(19)로 변형시키는 문헌[참조 : R. Albrecht and E. Schroder, Arch. Pharmaz., 308, 588(1975)]의 방법외에, 화합물(18)을 화합물(19)로 전환시키는 공정은 약 0℃ 내지 약 50℃의 축합온도에서 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화리튬, 수소화칼륨 또는 수소화나트륨)의 존재하에 비양성자성 이극성 용매(예 : 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에서 퀴놀론(18)을 일반식(30)의 할라이드로 처리하여 수행한다.
RHal (30)
상기식에서, R은 알킬, 알케닐 또는 페닐메틸이다.
바람직한 반응 조건은 약 25℃에서 디메틸포름아미드중의 수소화리튬으로 처리하는 것이다.
본 발명의 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린상의 치환체는 통상적인 방법으로 개질시킬 수 있다. 예를 들어, R이 알케닐인 아미노퀴놀리논(21)의 알케닐 그룹은, 대기압에서 에탄올중의 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소에 의해 R이 알킬인 아미노퀴놀리논(21)로 환원된다.
본 발명의 관련된 화합물은 본질적으로 전술한 바와 거의 동일한 방법으로 적절한 전구체로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련 화합물은 기억 기능 장애, 특히 알쯔하이머 질환과 같은 콜린성 기능 감소와 관련된 기능 장애 경감제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 기억 기능 장애 경감 활성은, 뇌에서의 감소된 아세틸콜린 농도와 관련된 스코폴아민 유도성 기억상실의 회복 효과 측정을 위한 검정인 어둠 회피 검정으로 입증된다. 이 검정에서, 15마리의 수컷 CFW 마우스 세 그룹, 즉 비히클/비히클 대조 그룹, 스코폴아민/비히클 그룹 및 스코폴아민/약제 그룹이 사용된다. 트레이닝 30분 전에, 비히클/비히클 대조 그룹에 보통의 염수를 피하 투여하고, 스코폴아민/비히클 및 스코폴아민/약제 그룹은 스코폴아민을 피하 투여한다.(스코폴아민 하이드로브로마이드로서 3.0mg/kg을 투여). 트레이닝 5분 전에, 비히클/비히클 대조 그룹 및 스코폴아민/비히클 그룹에 증류수를 투여하고 스코폴아민/약제 그룹은 증류수중의 시험 화합물을 투여한다.
트레이닝/시험 장치는 길이 약 48cm, 높이 30cm, 상부 나비 26cm 및 하부 나비 3cm인 테이퍼링(tapering)을 갖는 플랙시유리 상자(plexiglass box)로 구성되어 있다. 상자의 내부는 수직 장벽으로 밝은 격실(바닥에서 30cm에 매단 25와트의 환등기용 램프로 조명)과 어두운 격실(덮어씌움)로 동일하게 분할한다. 장벽의 저부에 나비 2.5cm 및 높이 6cm인 홀을 만들고, 동물체가 양 격실 사이로 이동하는 것을 막을 수 있도록 늘어 뜨릴 수 있는 트랩 도어를 갖춘다. 장치의 전체 길이에 걸쳐 놓여있는 두 개의 금속판에 쿨보른 인스트루먼츠(Coulbourn Instruments)의 소형 동물 충격자를 부착시키고, 광전지를 바닥에서 2cm, 수직 장벽으로부터 7.5cm 떨어진 곳의 어두운 격실에 설치한다. 행동 기간은 PDP 11/34 소형 컴퓨터로 조절한다.
전처리 기간의 말기에, 동물을 붙박이 광원 아래서 직접 명 챔버(light chamber)내에 두어 도어를 통해 어두운 격실로 회피 이동할 수 있게 한다. 그후 이 장치를 덮고 시스템을 활성화시킨다. 만일 마우스가 장벽을 통해 어두운 격실로 이동하여 180초 이내에 광전지 빔을 파괴시키면 트랩 도어가 떨어져 밝은 격실로 회피하는 것을 방지하고, 3초간 0.4밀리암페어의 강도로 전기 충격이 가해진다. 그 후 동물을 즉시 어두운 격실에서 꺼내어 원래의 케이지에 넣는다. 만일 동물이 180초 이내에 광전지 빔을 파괴하지 못하면 폐사시킨다. 각 마우수에 대한 초 단위의 잠복기를 기록한다.
24시간 후, 동물에 아무런 주사도 가하지 않고 마우스에 충격을 주지 않으면서 동일한 장치내에서 시험을 수행한다. 각 동물에 대한 초 단위의 시험일 잠복기를 기록하고 폐사시킨다.
1회 시도의 수동적 회피 전형에서 발견되는 고도의 가변성(해마다의 계절, 사육조건 및 취급 등으로 인함)은 널리 공지되어 있다. 이러한 인자를 조절하기 위해, 각각의 시험에 대해 개개의 컷오프(cut-off, CO)값을 측정하고 문제의 가변성에 대해 보정한다. 또한, 스코폴아민/비히클 대조 그룹에서 5 내지 7%의 마우스가 스코폴아민 3mg/kg(피하 주입)에 대해 무감각한 것으로 발견되었다. 따라서, CO값은 각 시험 그룹에서 1/15로 예측된 대조 반응자를 보다 정확하게 반영하기 위한, 대조 그룹에서의 2차 최고 잠복시간으로 규정한다. 수많은 환경 조건하에서 다양한 표준을 사용한 반복 실험은 다음과 같은 실험적 기준을 이끌어 낸다 : 유효 시험에서, CO값은 120초 미만이어야만 하며 비히클/비히클 대조 그룹에서는 CO보다 잠복기가 큰 마우스가 5/15마리 이상이어야 한다. 활성이라고 간주되는 화합물의 경우, 스코폴아민/화합물 그룹은 CO보다 잠복기가 큰 마우스가 3/15 이상이어야 한다.
어둠 회피 시험의 결과는 그룹 당 동물의 수(%)로서 나타내며, 여기에서 스코폴아민 유도된 기억 상실은 잠복기 증가로 측정된 바와 같이 억제된다. 본 발명의 대표적 화합물에 대한 기억 기능 장애 경감 활성은 표1에 나타내었다.
[표 1]
기억 기능 장애 경감 활성은, 기억 기능 장애 및 알쯔하이머 치매의 병인학과 관련된 신경전달물질인 아세틸콜린의 불활성화를 억제하는 약제의 효능을 측정하기 위한 검정인, 시험관내 아세틸콜린에스테라제 활성 억제에서도 입증된다. 이 검정에서는, 문헌[참조 문헌 : G.L. Ellman et al., Biochem. Pharmacol., 7, 88(1961)]에 기술되어 있는 시험의 변형 시험과 다음과 같이 제조한 시약이 사용된다:
1. 0.05M의 인산염 완충액(pH 7.2)
증류수(100ml)중의 일염기성 인산나트륨 일수화물(6.85g) 용액을 이염기성 인산나트륨 육수화물(13.4g)용액 및 증류수(100ml)에 가하여 pH가 7.2가 되게한다. 이 용액을 증류수를 사용하여 1배 내지 10배로 희석시킨다.
2. 완충액중의 기질
0.05M의 인산염 완충액(pH 7.2)을 아세틸티오콜린(198mg)에 총 용적이 100ml가 되도록 충분한 양을 가한다.
3. 완충액중의 5,5-디티오비스니트로벤조산
0.05M의 인산염 완충액(pH 7.2)을 5,5-디티오비스니트로벤조산에 총용적이 100ml가 되도록 충분한 양을 가한다.
4. 약제의 원액
시험 약제의 2밀리몰 원액을 적절한 용매인 아세트산 또는 디메틸설폭사이드의 충분한 양에서 완충액중의 5,5-디티오비스니트로벤젠산을 사용하여 충분한 용적으로 제조한다. 약제의 원액을 연속적으로 희석(1:10)시켜 최종큐빗 농도(cuvette concentration)가 10-4몰이 되게한다.
수컷 위스타 래트(Wistar rat)를 참수시켜 뇌를 신속히 적출하고, 선조체를 유리시켜 중량을 재고, 포터-엘베헴(Potter-Elvehjem) 균질기를 사용하여 0.05M의 인산염 완충액(pH 7.2)의 19배 용적(약 7mg 단백질/ml)중에 균질화시킨다. 상기 현탁액의 25㎖의 분취량을 1ml의 비히클 또는 다양한 농도의 시험 약제에 가하고, 37℃에서 10분간 예비 배양시킨다. 효소 활성은, 다음의 소프트웨어와 기계 설비를 사용하여 베크만(Beckman) DU-50 분광분석기로 측정한다:
1.카이네틱스 소프트-팩 모듈(Kinetics Soft-PacTMModule) # 598273;
2.프로그램 #6 킨데이타(Program #6 Kindata);
3.소스-비스(Source-Vis);
4.파장-412nm;
5.시퍼(Sipper)-없음;
6.큐빗-6-샘플러를 사용하는 2ml 큐빗
7.블랭크-각각의 기질농도에 대해 1개씩
8.시간 간격-15초(역학의 경우 15 또는 30초);
9.총 시간-5분(역학의 경우 5 또는 10분);
10.플롯팅-한다;
11.스팬(span)-자동스케일(autoscale);
12.기울기-증가하는 방향;
13.결과-있음(기울기 부여); 및
14.인자(Factor)-1.
시약을 다음 같이 블랭크와 샘플 큐빗에 가한다:
1.블랭크 : 5,5-디티오비스니트로벤조산 0.8ml
완충액중의 기질 0.8ml
2.대조 : 5,5-디티오비스니트로벤조산/효소 0.8ml
완충액중의 기질 0.8ml
3.약제 : 5,5-디티오비스니트로벤조산/약제/효소 0.8ml
완충액중의 기질 0.8ml
기질의 비-효소적 가수분해를 조절하기 위해, 각 수행에 대한 블랭크값을 측정하고 이들 값은 역학적 소프트-팩 모듈상에서 활용할 수 있는 킨데이타(Kindata) 프로그램으로 자동적으로 삭제시킨다. 이 프로그램으로 또한 각각의 큐빗에 대한 흡광도 변화율을 계산한다.
IC50측정
10밀리몰인 기질농도를 검정중에 1 : 2로 희석시켜 최종 농도 5밀리몰을 수득한다. 5,5-디티오비스니트로벤조산의 농도가 0.5밀리몰이므로 최종 농도 0.25밀리몰이 수득된다.
IC50값은 log-프로빗으로부터 계산한다.
[표 2]
기억 상실 회복 및 스코폴아민 유도된 기억 상실 회복은, 이같은 치료를 필요로 하는 피검체에게 본 발명의 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련 화합물을, 1일 체중 kg당 0.01 내지 100mg의 유효량을 경구, 비경구 또는 정맥내 투여하여 성취한다. 특히, 유효한 양은 1일 체중 kg당 약 25mg이다. 그러나, 어떤 특정 피검체의 경우, 특정 투여 요법은 개인의 요구량 및 전술한 화합물을 투여하거나 또는 처방하는 사람의 전문가적 판단에 따라서 조절되어야 한다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본원에 주어진 투여량은 단지 예시적인것에 불과하며, 어떠한 경우든 이들이 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지는 않는다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예로는 다음이 있다:
a. 5-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]아미노-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
b. N-[2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴놀리닐]-N-메톡시프로피온아미드;
c. 1-(2-페닐에틸)-5-(1-프로폭시아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
d. 1,5-디메틸-5-(1-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
e. 2-하이드록시-5-메틸-5-(1-피페라지닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
f. 1,5-디메틸-5-(4-모르폴리닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논; 및
g. 2-하이드록시-5-메틸-5-(4-티오모르폴리닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
h. 1,5-디메틸-5-[3-(프로피닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논 및
i. 5-아미노-1,5,6,7-테트라하이드로-1,5-디메틸-2H-1-피리딘-2-온.
본 발명의 화합물의 유효량은 다양한 방법, 예를 들어 캡슐 또는 정제로서의 경구적으로, 멸균 액제 또는 현탁액 형태로서의 비경구적으로, 일부의 경우 멸균 액제 형태로서 정맥내로 환자에게 투여할 수 있다. 자체가 유효한 유리 염기 최종 생성물은 안정성, 결정화의 편리성, 가용성 증가 등을 위해 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염 형태로 제형화되고 투여될 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용가능한 부가염에는 무기산(예 : 염산, 황산, 질산 등)의 염, 일염기성 카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산 등)의 염, 이염기성 카복실산(예 : 말레산, 푸마르산, 옥살산 등)의 염 및 삼염기성 카복실산(예 : 카복시석신산, 시트르산 등)의 염이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 봉입시키거나 정제로 타정시킬 수 있다. 경구 치료적 투여의 경우, 전술한 화합물은 부형제와 함께 혼입시킬 수 있으며, 정제, 트로키(troche), 캡슐, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼(wafer), 츄잉 검(chewing gum) 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제형은 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만 이는 특정 형태에 따라서 다양할 수 있으며, 편의상 단위 중량중 4% 내지 약 75%일 수 있다. 상기 조성물중의 본 발명의 화합물의 양은 적절한 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제형은 경구 투여 단위 형태가 1.0 내지 300mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐 및 트로키 등은 또한 다음과 같은 성분을 함유할 수 있다: 결합제(예 : 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예 : 전분 또는 락토스); 붕해제[예 : 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분 등]; 윤활제(예 : 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스); 활탁제(예 : 콜로이드성 이산화규소) 및 감미제(예 : 수크로스 또는 사카린) 또는 향미제(예 : 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향). 투여 단위가 캡슐일 경우, 상기 형태의 물질이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수도 있다. 다른 투여 단위 형태는, 예를 들어 제피와 같이 투여 단위 형태의 물리적 형태를 변화시킬 수 있는 기타 다양한 물질을 함유할 수도 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈가, 셸락 또는 기타 장용 제피제로서 제피시킬 수 있다. 시럽은, 활성 화합물 이외에 감미제로서 수크로스와 임의의 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수도 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질들은 약제학적으로 순수해야 하고 사용된 양에서 무독성이어야 한다.
비경구 치료적 투여 목적상, 본 발명의 활성 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입시킬 수 있다. 이들 제형은 0.1% 이상의 상기 언급한 화합물을 함유해야 하지만 이의 0.5 내지 약 50중량%로 다양할 수 있다. 이런 조성물중의 활성 화합물의 양으로 적절한 투여량을 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제형은, 비경구 투여 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음의 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제(예 : 주사용수, 염수, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항산화제(예 : 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 항균제(예 : 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 킬레이트제(예 : 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강장 조절제(예 : 염화나트륨 또는 덱스트로스). 이러한 비경구용 제형은 앰풀, 1회용 주사기, 또는 유리나 플라스틱으로 제조한 다수의 투여 바이알중에 봉입시킬 수 있다.
하기의 실시예들은 단지 예시적인 방법의 하나일 뿐이며 본 발명을 제한하는 것으로 추정해서는 안된다.
[실시예 1]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2-(페닐메톡시)퀴놀린
5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(33.0g), 탄산은(35.0g), 벤질 브로마이드(44.4g) 및 톨루엔(400ml)의 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 석유 에테르로 연마하여 생성물 45.6g(83%)을 수득한다.
[실시예 2]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-하이드록시-5-메틸-2-(페닐메톡시)퀴놀린
0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에티르중의 3.0M, 47ml)를 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2-(페닐메톡시)퀴놀린(29.6g) 및 톨루엔(1ℓ)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭시킨 다음, 층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시켜 생성물 31.7g(92.0%)을 수득한다.
[실시예 3]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-2-(페닐메톡시)-5-퀴놀린아민 헤미푸마레이트
실온에서, 트리플루오로아세트산(17.4g)을 5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-2-(페닐메톡시)-퀴놀린-5-올(41g), 페닐메톡시아민(47g) 및 톨루엔(770ml)의 용액에 한번에 가한다. 이 용액을 실온에서 24시간동안 교반하고 진한 수산화암모늄 용액으로 퀀칭시킨다. 층을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 탄산칼륨으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-N, 2-비스(페닐메톡시)-5-퀴놀린아민 44.2g(77%)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(120ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-N, 2-비스(페닐메톡시)퀴놀린아민(30.3g)의 일부를 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란중의 1M, 243ml)을 적가하여 처리한다. 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키며 물(30ml)을 가한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 20%의 수산화칼륨 용액(50ml)을 가하고, 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 6N의 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 수산화칼륨 용액으로 염기성화하고, 이러한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다.
잔사(19.6g)의 2.0g의 분취량을 에틸 아세테이트에 용해시키고 이 용액을 1당량의 푸마르산으로 처리한다. 침전물을 수집하여 융점이 189-190℃인 생성물 2.68g(68%)을 수득한다.
C19H22N2O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 69.92%; H, 6.79%; N, 8.58%
실측치 : C, 69.59%; H, 6.73%; N 8.55%.
[실시예 4]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-아미노-5-메틸-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드
무수 에탄올(500ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-2-(페닐메톡시)-퀴놀린아민 다하이드로클로라이드(9.5g) 및 10%의 탄소상 팔라듐(730mg)을 55psi의 수소압하에서 출발하여 수소 유입이 멈출 때까지 파르(Parr) 수소화 장치에서 진탕시킨다. 이를 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 4-폴리비닐피리딘으로 중화시키고 농축시킨다. 잔사를 고온의 메탄올중에 현탁시키고 고체를 수득한다. 고체를 메탄올로부터 결정화한 물질과 혼합시켜 융점이 214-216℃(분해)인 생성물 3.36g(56%)을 수득한다.
C10H15N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 55.94%; H, 7.04%; N, 13.05%
실측치 : C, 55.71%; H, 7.02%; N, 12.91%
[실시예 5]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-아미노-1,5-디메틸-2(1H)-퀴놀리논
수소화나트륨(오일중 50%, 2.9g), 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드(5.43g) 및 디메틸포름아미드(370ml)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(3.97g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 디클로로메탄으로 세척한다. 세척물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물중에 용해시키고 0.5당량의 푸마르산으로 처리한다. 침전물(2.65g)을 다른 실험으로 수득한 1.9g의 샘플과 혼합하고, 이 혼합물을 50%의 수산화나트륨 용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 농축시킨다. 에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화하여 융점이 166-167.5℃인 생성물 2.1g(23%)을 수득한다.
C11H16N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.72%; H, 8.39%; N, 14.57%
실측치 : C, 68.68%; H, 8.37%; N, 14.52%
[실시예 6]
N,2-비스(페닐메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-N,5-디메틸-5-퀴놀린아민
-78℃에서, 메틸리튬(디에틸 에테르중의 1.4M, 37.7ml)을 20분에 걸쳐 N,2-비스(페닐메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-5-퀴놀린아민(18.1g) 및 테트라하이드로푸란(20ml)의 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 이상에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 용액을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트-헥산으로 용출)시켜 생성물 12.3g(65%)을 수득한다.
[실시예 7]
5,6,7,8-테트라하이드로-N,5-디메틸-2-(페닐메톡시)-5-퀴놀린아민
0℃에서 테트라하이드로푸란(160ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-N,5-디메틸-N,2-비스(페닐메톡시)-5-퀴놀린아민(12.3g)을 보란-테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란중의 1M, 63.4ml)로 적가 처리한다. 이 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고 0℃로 냉각시키고, 물(30ml)을 가한다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 20%의 수산화칼륨 용액(60ml)을 가하고, 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 진한 염산으로 산성화하고 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 20%의 수산화 칼륨으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시켜 생성물 6.3g(92%)을 수득한다.
[실시예 8]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-5-(메틸아미노)-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드
에탄올(500ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-N, 5-디메틸-2-(페닐메톡시)-5-퀴놀린아민(6.3g)을 2-프로판올중의 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화한다. 10%의 탄소상 팔라듐(315mg)을 가하고, 이 혼합물을 55psi의 수소압에서 출발하여 수소 유입이 멈출 때까지 파르 수소화 장치에서 진탕시킨다. 촉매를 수집하고 여액을 4-폴리비닐피리딘으로 중화시킨다. 이 용액을 진공중에서 약 75ml의 용적까지 농축시키고 디에틸 에테르를 가한다. 침전물을 수거하고 먼저 메탄올로부터 재결정화한 후 물/2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물 1.3g(25%)을 수득한다: 융점;190 내지 195℃(분해).
C11H17CIN2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 57.77%; H, 7.49%; N, 12.25%
실측치 : C, 57.36%; H, 7.46%; N, 12.11%
[실시예 9]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-하이드록시-2-(페닐메톡시)-5-(페닐메틸)퀴놀린
벤질마그네슘 클로라이드(디에틸 에테르중의 1.0M, 175ml)을 0℃에서 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2-(페닐메톡시)퀴놀린(37.0g) 및 1.4ℓ의 톨루엔 용액중에 적가한다. 혼합물을 실온까지 가온하고 포화 염화나트륨 용액을 가한다. 층을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시켜 생성물 50.0g을 수득한다.
[실시예 10]
5,6,7,8-테트라하이드로-2-(페닐메톡시)-5-(테닐메틸)-5-퀴놀린아민
트리플루오로아세트산(16.6g)을 실온에서 5,6,7,8-테트라하이드로-5-하이드록시-2-(페닐메톡시)-5-(페닐메틸)퀴놀린(50g), 페닐메톡시아민(44.8g) 및 톨루엔(600ml) 용액에 한번에 가한다. 이 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진한 수산화암모늄 용액을 사용하여 퀀칭시킨다. 층을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 탄산칼슘으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 5,6,7,8-테트라하이드로-N,2-비스(페닐메톡시)-5-(페닐 메틸)-5-퀴놀린아민 40.0g(61%)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(90㎖)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-N,2-비스(페닐메톡시)-5-(페닐메틸)-5-퀴놀린아민(40.0g)을 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란중의 1M,267ml)로 적가 처리한다. 이 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고 0℃로 냉각시키고, 물(30ml)을 가한다. 이 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 20%의 수산화칼륨 용액(60ml)을 가하고, 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 진한 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 20%의 수산화칼륨 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 탄산칼륨으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시켜 생성물 19.1g(37.0%)을 수득한다.
[실시예 11]
5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-5-(페닐메틸)-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드
에탄올(1ℓ)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-(페닐메틸)-2-(페닐메톡시)-5-퀴놀린 아민(19.1g)과 10%의 탄소상 팔라듐(1.5g)의 혼합물을 2-프로판올/염산 용액을 사용하여 pH 약 2 내지 3으로 산성화한다. 이 혼합물을, 55psi의 수소압으로 출발하여 수소 유입이 멈출 때까지 파르 수소화 장치에서 진탕시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 4-폴리비닐피리딘으로 중화시켜 농축시킨다. 잔사를 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 연마한다. 침전물을 수집하고 물/메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 2번 수집하여 융점이 235-238℃(분해)인 생성물 4.6g(28%)을 수득한다.
C16H19CIN2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.09%; H, 6.59%; N, 9.63%
실측치 : C, 65.83%; H, 6.68%; N, 9.56%
[실시예 12]
N-[5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-2-(페닐메톡시)-5-퀴놀리닐]아세트아미드
0℃에서 45분에 걸쳐 진한 황산(70ml)을 5,6,7,8-테트라하이드로-5-하이드록시-5-메틸-2-(페닐메톡시)퀴놀린(14.0g) 및 아세토니트릴(200ml)의 용액에 가한다. 이 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음에 부은 다음, 50%의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기성화한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트로 용출)로 정제한다. 적합한 분획을 수집하여 증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 재결정화한후(2회) 융점이 153 내지 154℃인 생성물 2.60g(16%)을 수득한다.
C19H22N202에 대한 원소분석
계산치 : C, 73.52%; H, 7.14%; N, 9.02%
실측치 : C, 73.88%; H, 7.12%; N, 9.02%
[실시예 13]
N-(1,2,5,6,7,8-헥사하이드로-5-메틸-2-옥소-5-퀴놀리닐)아세트아미드
무수 에탄올(250ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-N-[5-메틸- 2-(페닐메톡시)-5-퀴놀리닐]아세트아미드 하이드로클로라이드(4.5g) 및 10%의 탄소상 팔라듐을 수소 유입이 멈출 때까지 초기 수소압 55psi에서 파르(Parr) 수소화 장치에서 진탕시킨다. 촉매를 여과로 제거시키고, 여액을 4-폴리비닐피리딘으로 중화시킨 후, 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 또다른 실험에서 수득된 샘플 1.79g과 합한다. 무수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 235 내지 237℃(분해)인 생성물 2.81g(60%)을 수득한다.
C12H16N2O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.43%; H, 7.32%;, N,12.72%
실측치 : C, 65.02%; H, 7.27%; N, 12.54%
[실시예 14]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-[(2-페닐에틸)아미노]-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드
펜에틸아민(5.0g),5,6,7,8-테트라하이드로-2-(페닐메톡시)-5-옥소퀴놀린(10.0g) 및 촉매량의 파라-톨루엔설폰산(206mg)의 혼합물을 36시간 동안 물을 공비 제거시키면서 환류하에 톨루엔중에서 가열한다. 이 용액을 냉각 시키고 물로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 여액을 농축시킨다. 수소화붕소나트륨(1.4g)을 잔사 및 에틸 알콜(125ml)의 용액에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 퀀칭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 농축시켜 5,6,7,8-테트라하이드로-5-(2-펜에틸아미노)-2-(페닐메톡시)퀴놀린 12.5g(92%)을 수득한다.
5,6,7,8-테트라하이드로-5-(2-펜에틸아미노)-2-(페닐메톡시) 퀴놀린(12.5g)을 이의 염산염으로 전환시킨다. 메탄올(1ℓ)중의 염산염 및 탄소상의 10% 팔라듐(830mg)을 수소 유입이 멈출 때까지 수소압 55psi에서 출발하여 파르 수소화 장치에서 진탕시킨다. 촉매를 여과로 제거시키고, 여액을 4-폴리비닐피리딘으로 중화시킨 후 농축시킨다. 잔사를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 200 내지 202℃(분해)인 생성물 2.68g을 수득한다. 다른 액체로부터 추가로 생성물 2.2g을 수득한다.; 총수율: 42%.
C17H21CIN2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.99%; H, 6.94%; N, 9.19%
실측치 : C, 66.85%; H, 6.96%; N, 9.12%
[실시예 15]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-(2-페닐에틸)아미노-2(1H)-퀴놀리논 디하이드로클로라이드 일수화물
펜에틸아민(6.0g),5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(8.0g) 및 촉매량의 파라-톨루엔설폰산의 혼합물을 물을 공비 제거시키면서 환류하에 톨루엔(90ml)중에서 18시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 물로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 헥산으로 세척하고, 용매를 경사 분리시킨다. 수소화붕소나트륨(0.82g)을 에틸 알콜(160ml)중의 잔사 용액에 가하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 물로 퀀칭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과 시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 메탄올중에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 처리한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에탄올중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고, 침전물을 수집한 후, 침전물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 융점이 163 내지 166℃(142℃에서 연화됨)인 생성물 4.0g(2.4%)을 수득한다.
C18H26CI2N2O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 57.91%; H, 7.02%; N, 7.50%
실측치 : C, 57.97%; H, 6.93%; N, 7.47%
[실시예 16]
5,6,7,8-테트라하이드로-N,2-비스(페닐메톡시)-5-퀴놀린아민
에탄올과 물의 1/1-혼합물(200ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2-(페닐메톡시)퀴놀린(20g), O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(19g) 및 아세트산 나트륨(9.8g)을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 용매를 경사 분리시키고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 5%의 에틸아세테이트/헥산으로 용출)에 의해 정제한다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2-(페닐메톡시)퀴놀린 옥심 벤질 에테르 21.5g(76%)을 수득한다.
아세트산(280ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2-(페닐 메톡시)퀴놀린 옥심 벤질 에테르(20.3g)를 실온에서 수소화붕소나트륨(14.2g)으로 처리한다. 16시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6N의 염산으로 산성화한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물에 용해시킨 후, 수산화칼륨 용액으로 염기성화하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 후, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 20%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 정제하고, 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 생성물 12.0g(60%)을 수득한다.
[실시예 17]
N-(페닐메톡시)-N-[5,6,7,8-테트라하이드로-2-(페닐메톡시)-5-퀴놀리닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
아세트산 무수물(3.77g)을 실온에서 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.2g), N,2-비스(페닐메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴놀린아민(12.1g) 및 디클로로메탄(170ml)의 용액에 가한다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출한다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 2-프로판올/염산 용액으로 산성화한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 125 내지 126℃인 생성물 7.64g(52%)을 수득한다.
C25H27CIN2O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.41%; H, 6.20%; N, 6.38%
실측치 : C, 68.33%; H, 6.20%; N, 6.37%
[실시예 18]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-[(2-페닐에틸)아미노]-1-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논
5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(20.0g), 수소화리튬(1.57g) 및 디메틸포름아미드(800ml)의 혼합물을 질소하에 25℃에서 3시간동안 교반한다. 3-브로모프로펜(15.5g)을 가하고, 혼합물을 추가로 8시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조 시킨 후 여과시키고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 석유 에테르로 연마하여 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논 15.7g(63%)을 수득한다.
펜에틸아민(6.1g), 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀린(10.0g) 및 촉매량의 파라-톨루엔설폰산의 혼합물을 물을 공비 제거시키면서 18시간 동안 환류 톨루엔(150ml)중에서 가열한다. 용액을 냉각시키고 물로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 수소화붕소나트륨(1.8g)을 에틸 알콜(150ml)중의 잔사에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 퀀칭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/에틸 아세트이트로 용출)로 정제하여 생성물 13.6g(89%)을 수득한다. 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정화하여 융점이 60 내지 62℃인 분석 샘플을 수득한다.
C20H24N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 77.89%; H, 7.84%; N, 9.08%
실측치 : C, 78.06%; H, 7.65%; N, 9.10%
[실시예 19]
5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논 푸마레이트
2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민(3.8g), 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(225mg)의 혼합물을 물을 공비 제거시키면서 24시간 동안 환류 톨루엔(50ml)중에서 가열한다. 추가의 아민 1g을 가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 수소화붕소나트륨(0.56g)을 에틸 알콜(50ml)중의 잔사 용액에 가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 급냉시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과기키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 염기성 생성물 4.03g(73%)을 수득한다. 생성물을 에탄올에 용해시키고, 등량의 푸마르산으로 처리한 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 160 내지 161℃인 분석 샘플을 수득한다.
C24H26CI2N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 58.43%; H, 5.31%; N, 5,68%
실측치 : C, 58.41%; H, 5.61%; N, 5.67%
[실시예 20]
5,6,7,8-테트라하이드로-5-[(2-페닐에틸)아미노]-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논푸마레이트
에탄올(100ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-[(2-페닐에틸) 아미노]-2-(프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논(4.68g) 및 10%의 탄소상 팔라듐 혼합물을 대기압하에 수소하에 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 정치시켜 고체화하고, 고체를 에탄올에 용해시킨 후, 등량의 푸마르산으로 처리한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에탄올/에틸 아세테이트, 이어서 에탄올로부터 2회 재결정화하여 생성물 4.63g(71%)을 수득한다.
융점 : 151 내지 153℃
C24H30N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 67.59%; H, 7.09%; N, 6.57%
실측치 : C, 67.61%; H, 7.09%; N, 6.59%
[실시예 21]
5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-(페닐메틸)-2(1H)-퀴놀리논 푸마레이트
5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(5.0g), 수소화리튬(0.37g) 및 디메틸포름아미드(200ml)의 혼합물을 25℃에서 3시간 교반시킨다. 벤질 브로마이드(5.5g)를 가하고 이 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 헥산으로 연마하여 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-페닐메틸-2(1H)-퀴놀리논 4.5g(58%)을 수득한다.
2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민(2.7g), 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-페닐메틸-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(180mg)의 혼합물을 환류 톨루엔 50ml중에서 물을 공비 증류시켜 제거하면서 25시간 동안 가열한다. 추가로 아민 1g을 가하고, 혼합물을 추가로 63시간 동안 가열한다. 이 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(50ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.45g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 염기성 생성물 4.0g(80%)을 수득한다. 이 염기성 생성물을 고온의 에탄올중에 용해시키고 등량의 푸마르산으로 처리한다. 용매를 제거하고 잔사를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점 176 내지 178℃인 분석 샘플 3.0g을 수득한다.
C28H28Cl2N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.88%; H, 5.19%; N, 5.15%
실측치 : C, 61.59%; H, 5.16%; N, 5.07%
[실시예 22]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-[(페닐메틸)아미노-2(1H)-퀴놀리논 푸마레이트
벤질아민(2.2g),5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(0.13g)의 혼합물을 환류 톨루엔(50ml)중에서, 공비 증류로 물을 제거하면서 40시간 동안 가열시킨다. 추가로 아민 0.98g과 파라-톨루엔설폰산 0.1g을 가한다. 이 반응 혼합물을 환류하에 추가로 24시간 동안 가열한 후 냉각시킨다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(50ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고 물을 사용하여 잔사를 퀀칭시키고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔,메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 염기성 생성물 3.1g(69%)을 수득한다. 염기성 생성물을 에탄올에 용해시키고 푸마르산 1.34g으로 처리하여 융점이 159 내지 161℃인 푸마레이트로 수득한다.
C21H24N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.61%; H, 6.29%; N, 7.29%
실측치 : C, 65.23%; H, 6.32%; N, 7.11%
[실시예 23]
5-[[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논
2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아민(4.1g),5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(256mg)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔(50ml)중에서 40시간 동안 가열한다. 추가로 아민 2.0g을 가하고 혼합물을 36시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고, 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(50ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔사를 물로 퀀칭시키고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키며 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 104 내지 106℃인 생성물 3.8g(65%)을 2회 수거하여 수득한다.
C19H21F3N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.13%; H, 6.04%; N, 7.99%
실측치 : C, 65.13%; H, 6.16%; N, 7.97%
[실시예 24]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-2-(4-니트로페닐)에틸아미노-2(1H)-퀴놀리논
2-(4-니트로페닐)에틸아민(3.4g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(256mg)의 혼합물을, 물을 공비 증류시켜 제거하면서 환류 톨루엔(70ml)중에서 총 72시간 동안 가열한다. 추가로 아민 1.0g을 각각 24시간 및 48시간째에 가한다. 생성된 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(70ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 물로 퀀칭시키고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 생성물 3.8g(69%)을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 138 내지 139℃인 분석 샘플을 수득한다.
C18H21N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.04%; H, 6.47%; N, 12.84%
실측치 : C, 65.82%; H, 6.19%; N, 12.66%
[실시예 25]
5-[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논
2-(4-클로로페닐)에틸아민(5.8g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(5.5g) 및 촉매량의 파라-톨루엔설폰산의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서, 환류 톨루엔(90ml)중에서 40시간 동안 가열한다. 이 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(90ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(1.1g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물을 사용하여 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 재결정화하여 융점이 110 내지 112℃인 생성물 6.55g(67%)을 수득한다.
C18H21N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.24%; H, 6.68%; N, 8.84%
실측치 : C, 68.36%; H, 6.74%; N, 8.78%
[실시예 26]
5,6,7,8-테트라하이드로-5[[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논
[2-(4-메톡시페닐)에틸아민(5.6g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(5.5g) 및 촉매량의 파라-톨루엔설폰산의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔(90ml)중에서 39시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(90ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(1.1g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사는 물로 퀀칭시키고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 세척하여 생성물 7.8g(81%)을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 이를 재결정화하여 융점이 97 내지 99℃인 분석 샘플을 수득한다.
C19H24N2O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 73.05%; H, 7.74%; N, 8.97%
실측치 : C, 73.38%; H, 7.48%; N, 9.01%
[실시예 27]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-2-(4-메틸페닐)에틸아미노-2(1H)-퀴놀리노 푸마레이트
2-(4-메틸페닐)에틸아민(2.7g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루렌설폰산(0.13g)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서, 환류 톨루엔(50ml)중에서 42시간 동안 가열한다. 이 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜 50ml중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.64g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물을 사용하여 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황상마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에탄올중에 용해시키고, 푸마르산 1.9g으로 처리하고, 염을 결정화한다. 에탄올/2-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 융점이 158 내지 161℃인 생성물 3.87g(56%)을 수득한다.
C23H28N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.97%; H, 6.84%; N, 6.79%
실측치 : C, 67.05%; H, 6.88%; N, 6.78%.
[실시예 28]
5-[[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논
2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민(3.8g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(256mg)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔(50ml)중에서 40시간 동안 가열한다. 추가로 아민 2.0g을 가하고, 혼합물을 36시간 동안 교반한다. 이 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜 50ml중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물을 사용하여 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 재결정화하여 융점이 102 내지 103℃인 생성물 2.5g(4.2%)을 수득한다.
C18H20CI2N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.55%; H, 5.74%; N, 7.97%
실측치 : C, 61.66%; H, 5.86%; N, 8.03%.
[실시예 29]
5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논
2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민(3.8g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(130mg)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔(50ml)중에서 41시간 동안 가열한다. 추가로 아민 1g과 파라-톨루엔설폰산 0.1g을 가하고 이 혼합물을 추가로 24시간 가열한다. 이 용액을 냉각시키고 침전물을 수거한다. 에틸 알콜(50ml)중의 침전물 용액에 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물을 사용하여 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고온의 에탄올에 용해시키고 등량의 푸마르산으로 처리한다. 고체를 수거하고 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 172 내지 173℃인 생성물 3.8g(48%)을 수득한다.
C22H24Cl2N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.54%; H, 5.18%; N, 5.99%
실측치 : C, 56.45%; H, 5.04%; N, 5.91%.
[실시예 30]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-[[2-(2,2-디페닐)에틸]아미노]-2(1H)-퀴놀리논
2,2-디페닐에틸아민(4.3g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(256mg)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔 70㎖중에서 24시간 동안 가열시킨다. 추가로 아민 2.0g을 가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 이 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(70ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물을 사용하여 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 에틸아세테이트/헥산으로부터 잔사를 재결정화하여 융점이 110 내지 112℃인 생성물 3.4g(57%)을 수득한다.
C24H26N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 80.41%; H, 7.31%; N, 7.81%
실측치 : C, 80.42%; H, 7.44%; N, 7.63%.
[실시예 31]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-[(3-페닐프로필)아미노]-2(1H)-퀴놀리논푸마레이트
3-페닐프로필아민(2.7g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(130mg)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서, 환류 톨루엔(50ml)중에서 24시간 동안 가열시킨다. 추가로 아민 1g 및 파라 톨루엔설폰산 0.1g을 가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 가열한다. 이 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축한다. 에틸 알콜(50ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 연수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 헥산으로 세척하고, 고온의 에탄올중에 용해시키고 등량의 푸마르산으로 처리하여 생성물 5.5g(80%)을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 171 내지 173℃인 생성물을 수득한다.
C23H28N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.97%; H, 6.84%; N, 6.79%
실측치 : C, 66.77%; H, 6.78%; N, 6.78%.
[실시예 32]
5-[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7,7-트리메틸-2(1H)-퀴놀리논 푸마레이트
5,6,7,8-테트라하이드로-7,7-디메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(15.0g), 메틸 요오다이드(12.3g), 탄산칼륨(21.6g) 및 디메틸포름아미드(230ml)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고 이 혼합물을 여과시킨다. 여액을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시켜 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1,7,7-트리메틸-2(1H)-퀴놀리논 8.1g(50%)을 수득한다.
5,6,7,8-테트라하이드로-2-(4-클로로페닐)에틸아민(3.6g), 1,7,7-트리메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(4.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(0.11g)의 혼합물을, 공비 증류하여 물을 제거하면서 환류 톨루엔(60ml)중에서 48시간 동안 가열하고, 이때 추가로 아민 3.6g 및 파라 톨루엔설폰산 0.1g을 가한다. 혼합물을 총 72시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 알콜(50ml)중의 잔사 용액에 수소화붕소나트륨(1.0g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물을 사용하여 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/에탈 아세테이트로 용출)로 정제한다. 적절한 분획을 수거하고 증발시킨다. 잔사를 메탄올중에 용해시키고, 푸마르산 0.74g으로 처리한다. 이 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물 2.8g(31%)을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 155 내지 156℃인 분석 샘플을 수득한다.
C24H29ClN2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.54%; H, 6.34%; N, 6.08%
실측치 : C, 62.32%; H, 6.21%; N, 6.43%.
[실시예 33]
5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논
2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민(4.2g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-프로필-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.5g) 및 파라-톨루엔설폰산(257mg)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔(70ml)중에서 40시간 동안 가열한다. 40시간 및 64시간 후에 추가로 아민 1g을 가한다. 혼합물을 총 88시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 진공하에 증발시킨다.
수소화붕소나트륨(0.60g)을 에틸 알콜(70ml)중 잔사의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 물로 퀀칭시키고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 고성능 액체 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 생성물 4.8g(75%)을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 105 내지 107℃인 분석 샘플을 수득한다.
C20H24ClN2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.33%; H, 6.38%; N, 7.38%
실측치 : C, 63.10%; H, 6.22%; N, 7.36%
[실시예 34]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-[[2-(1-나프틸)에틸아미노-2(1H)-퀴놀리논 푸마레이트
2-(1-나프틸)에틸아민(3.7g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(256mg)의 혼합물을, 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔(70ml)중에서 24시간 동안 가열한다. 추가로 아민 2g을 가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 가열한다.
용액을 냉각시키고 진공하에 증발시킨다.
수소화붕소나트륨(0.60g)을 에틸 알콜(70ml)중의 잔사 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 고성능 액체 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 생성물 4.59g(82%)을 수득한다. 생성물을 메탄올중에 용해시키고 등량의 푸마르산으로 처리한다. 용액을 진공하에 증발하고, 잔사를 메탄올로부터 재결정화한다. 고체를 고온의 메탄올중에서 교반하고, 혼합물을 여과시켜 융점이 189 내지 191℃인 분석 샘플을 수득한다.
C26H28N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 69.33%; H, 6.29%; N, 6.25%
실측치 : C, 69.38%; H, 6.39%; N, 6.21%.
[실시예 35]
5-[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드
2-(4-클로로페닐)에틸아민(5.5g), 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논(6.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(450mg)의 혼합물을 공비 증류로 물을 제거하면서 환류 톨루엔(100ml)중에서 24시간 동안 가열한다. 추가로 아민 2을 가하고 혼합물을 추가로 48시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 진공하에 증발시킨다.
수소화붕소나트륨(1.12g)을 에틸 알콜(100ml)중의 잔사 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 고성능 액체 크로마토그래피(5%의 메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 생성물 8.50g(85%)을 수득한다. 생성물 일부를 메탄올중에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 메탄올/이소프로필 에테르로부터 결정화하여 융점이 175 내지 177℃인 분석 샘플을 수득한다.
C20H24CI2N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.33%; H, 6.38%; N, 7.38%
실측치 : C, 63.00%; H, 6.53%; N, 7.03%.
[실시예 36]
5-[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논 푸마레이트
에탄올(100ml)중 에탄올(100㎖)중 5-[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-2(1H)-퀴놀리논(4.5g) 및 10%의 탄소상 팔라듐(0.45mg)의 혼합물을 수소 대기하에 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카겔을 통해 여과시키고(에틸 아세테이트/메탄올로 용출), 여액을 증발시킨다. 잔사를 에탄올중에 용해시키고, 등량의 푸마르산으로 처리하고, 염을 결정화한다. 침전물을 수집하여 융점이 166 내지 168℃인 생성물 3.0g(50%)을 수득한다.
C24H29ClN2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.54%; H, 6.34%; N, 6.08%
실측치 : C, 62.73%; H, 6.19%; N, 6.05%.
[실시예 37]
5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-1-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논 푸마레이드
5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(10.0g), 수소화리튬(0.78g), 및 디메틸포름아미드(400ml)의 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 1-브로모헥산(10.6g)을 가하고 혼합물을 추가의 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔, 2개의 칼럼, 50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 정제한다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 4.6g(31%)의 1-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논을 수득한다.
티타늄 테트라-이소프로폭사이드(11.6g)를 아세토니트릴(38ml)중 1-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(4.6g) 및 3,4-디클로로펜에틸아민(7.0g)의 현탁액에 신속히 적가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 물 및 디클로로메탄을 가한다. 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 여과시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다.
수소화붕소나트륨(706mg)을 에틸 알콜(80ml)중 잔사 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 고성능 액체 크로마토그래피(5%의 메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 생성물 5.8g(74%)을 수득한다. 생성물을 에탄올중에 용해시키고 등량의 푸마르산으로 처리한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트를 가하고, 생성물을 결정화하여 융점이 160 내지 162℃인 분석 샘플을 수득한다.
C27H34Cl2N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 60.34%; H, 6.38%; N, 5.21%
실측치 : C, 60.01%; H, 6.26%; N, 5.05%.
[실시예 38]
5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-(3-메틸-2-부테닐)-2(1H)-퀴놀리논 말레에이트
5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(10.0g), 수소화리튬(0.79g), 및 디메틸포름아미드(400ml)의 혼합물을 질소대기하에 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 3-메틸부테닐 브로마이드(10.6g)를 가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 석유 에테르로 연마하여 5,6,7,8-테트라하이드로-1-(3-메틸-2-부테네일)-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논 10.5g(74%)을 수득한다.
3,4-디클로로펜에틸아민(7.9g), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-(3-메틸-2-부테닐)-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(8.0g) 및 파라-톨루엔설폰산(526mg)의 혼합물을 물을 공비 증류로 제거하면서 환류 톨루엔(100ml)중에서 18시간 동안 가열한다. 추가로 아민 2을 가하고, 혼합물을 추가로 68시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 진공하에 증발시킨다.
수소화붕소나트륨(1.3g)을 에틸 알콜(100ml)중의 잔사 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 고성능 액체 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 생성물 11.5g(82%)을 오일로서 수득한다. 생성물을 고온의 에탄올에 용해시키고 등량의 말레산으로 처리한다. 용액을 냉각시키고, 침전물을 수집하여 융점이 103 내지 107℃인 분석 샘플을 수득한다.
C26H30Cl2N2O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 59.89%; H, 5.80%; N, 5.37%
실측치 : C, 59.35%; H, 5.51%; N, 5.32%
[실시예 39]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-[[2-(2-나프틸)에틸]아미노]-2(1H)-퀴놀리논
티타늄 테트라-이소프로폭사이드(10.5g)를 아세토니트릴(35ml)중 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(3.0g) 및 2-(2-나프틸)에틸아민(5.8g)의 용액에 신속히 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 디클로로메탄 및 물을 가한다. 혼합물을 여과하고, 여액의 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다.
수소화붕소나트륨(600mg)을 에틸 알콜(100ml)중의 잔사 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 융점이 113 내지 115℃인 생성물 2.5g(45%)을 수득한다.
C22H24N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 79.48%; H, 7.28%; N, 8.43%
실측치 : C, 79.66%; H, 7.43%; N, 8.48%
[실시예 40]
5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-(2-페닐에틸)-2(1H)-퀴놀리논
5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-2(1H)-퀴놀리논(7.5g), 수소화리튬(0.59g), 및 디메틸포름아미드(300ml)의 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 2-페닐에틸 브로마이드(9.36g)를 가하고 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 석유 에테르로 연마하여 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-2(1H)-퀴놀리논 3.0g(24%)을 수득한다.
티타튬 테트라-이소프로폭사이드(7.0g)를 아세토니트릴(25ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-2(1H)-퀴놀리논(3.0g), 및 2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민(5.8g)의 용액에 신속히 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 물을 가한다. 혼합물을 여과시키고, 여액의 층을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다.
수소화붕소나트륨(420mg)을 에틸 알콜(50ml)중의 잔사 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 120 내지 122℃인 생성물 2.6g(52%)을 수득한다.
C25H26Cl2N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.03%; H, 5.94%; N, 6.35%
실측치 : C, 68.01%; H, 5.81%; N, 6.27%
[실시예 41]
5-[[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논
티타늄 테트라-이소프로폭사이드(21.0g)를 아세토니트릴(70ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-옥소-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(6.0g) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸아민(8.4g)의 용액에 신속히 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 물을 가한다. 혼합물을 여과시키고 여액의 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다.
수소화붕소나트륨(1.2mg)을 에틸 알콜(150ml)중의 잔사 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 조심스럽게 퀀칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 184 내지 187℃인 생성물 3.5g(32%)을 수득한다.
C18H26N2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 74.48%; H, 9.15%; N, 9.78%
실측치 : C, 75.69%; H, 9.32%; N, 9.79%
[반응도식 A]
상기식에서, R1,R4,R5,R7,R8,R9,m 및 n은 상기한 바와 같다.
[반응도식 B]
상기식에서, R,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,m 및 n은 상기한 바와 같다.

Claims (25)

  1. 일반식(1)의 화합물, 이의 기하 이성체 또는 광학 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, X-Y는 일반식의 그룹(여기서, R은 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐 또는 아릴저급알킬이다) 또는 일반식의 그룹(여기서, R1은 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이다)이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 디아릴저급알킬, 저급사이클로알케닐저급알킬, 저급알콕시, 아릴저급알콕시 또는 저급알카노일이고, R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식의 그룹(여기서, p는 0 또는 1이다), 일반식의 그룹(여기서, Z는 0, S 또는 일반식 NR6의 그룹이고, R6은 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이다)을 형성하고, R4는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, R5는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, m은 0,1 또는 2이며, n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 수소, 저급알킬, 저급알케닐 또는 페닐저급알킬이고, R1이 저급알킬이고, R2및 R3이 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 페닐이 클로로, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 저급알콕시로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐저급알킬 또는 페닐저급알콕시이거나 R2및 R3이 독립적으로 나프틸 또는 저급알카노일이고, R4가 수소, 저급알킬 또는 페닐저급알킬이고, R5가 수소 또는 저급알킬이며, n이 1 또는 2인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X-Y가 일반식의 그룹(여기서, R은 저급알킬이다)이고, R2가 수소 또는 벤질옥시이고, R3이 수소, 저급알킬,저급알카노일, 또는 페닐이 클로로, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 저급알콕시로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐저급알킬이고, R4가 수소 또는 저급알킬이고, R5가 수소이며, n이 1인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-(1,2,5,6,7,8-헥사하이드로-5-메틸-2-옥소-5-퀴놀리닐)아세트아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1-메틸-5-[(2-페닐에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-[[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴놀리논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 5-[[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 5,6,7,8-테트라하이드로-5-[(2-페닐에틸)아미노]-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  10. 일반식(1-1)의 화합물, 또는 이의 기하 이성체 또는 광학 이성체.
    상기식에서, X-Y는 일반식의 그룹(여기서, R1은 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이다)이고, R4는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, R5는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이다.
  11. 제10항에 있어서, m이 1인 화합물.
  12. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물 및 이에 적합한 담체를 포함하는, 기억 기능장애 경감용 약제학적 조성물.
  13. 일반식(2)의 화합물을 일반식 R2NH2의 화합물(여기서, R2는 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 디아릴저급알킬, 저급사이클로알케닐저급알킬, 저급알콕시 또는 아릴저급알콕시이다)과 접촉시켜 일반식(2-1)의 이민을 수득하고, 이로써 수득한 이민을 알칼리 금속 보로하이드라이드로 환원시켜 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, X-Y는 그룹(여기서, R은 제1항에서 정의한 바와 같다)이고, R1및 R4는 독립적으로 수소이고, R2는 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 디아릴저급알킬, 저급사이클로알케닐저급알킬, 저급알콕시 또는 아릴저급알콕시이며, R, R5, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 일반식(4)의 화합물을 일반식(13)의 니트릴로 처리하여 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    R7CN (13)
    상기식에서, X-Y는 그룹이고, R1및 R4는 독립적으로 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, R2는 수소이고, R3은 COR7이고, R5, m 및 n은 제1항에서 정의한바와 같으며, R7은 저급알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, X-Y가 그룹또는이며, R2,R3,R4,R5,m 및 n이 제14항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해, 제14항에서 수득한 일반식(1)의 화합물을 귀금속 촉매의 존재하에 수소화시킴을 추가로 포함하는 방법.
  16. 일반식(4)의 화합물을 일반식(14)의 알콕시아민과 축합시켜 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    R8CH2ONH2(14)
    상기식에서, X-Y는 그룹이고, R1및 R4는 독립적으로 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, R2는 수소이고, R3은 -OCH2R8이고, R5, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, R8은 페닐, 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 알킬 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐이다.
  17. 제16항에 있어서, X-Y가 그룹이고, R2및 R3이 독립적으로 수소이며, R1, R4, R5, m 및 n이 제16항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해, 제16항에서 수득한 일반식(1)의 화합물을 보란 착물로 처리함을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, X-Y가 그룹또는이고, R2및 R3이 독립적으로 수소이며, R1, R4, R5, m 및 n이 제16항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해, 제18항에서 수득한 일반식(1)의 화합물을 귀금속 촉매의 존재하에 수소화시킴을 추가로 포함하는 방법.
  19. X-Y가 그룹또는이고, R2, R3, R4, R5, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 일반식(30)의 할라이드로 알킬화시켜 X-Y가그룹(여기서, R은 제1항에서 정의한 바와 같다)이고, R2, R3, R4, R5, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    R Hal (30)
    상기식에서, R은 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐 또는 아릴저급알킬이다.
  20. X-Y가 그룹(여기서, R1은 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고, R2가 수소이고, R3이-OCH2R8(여기서, R8은 페닐, 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 알킬 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐이다)이며, R4, R5, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을, 알킬알칼리 금속 또는 아릴알칼리 금속을 사용하여 아미노 음이온을 먼저 형성시키고, 이로써 형성된 음이온을 일반식 R2Hal의 할리이드(여기서, R2는 저급알킬, 아릴저급알킬, 디아릴저급알킬 또는 저급사이클로알케닐저급알킬이다)로 처리함으로써 알킬화시켜, X-Y, R1, R3, R4, R5, m 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R2가 저급알킬, 아릴저급알킬, 디아릴저급알킬 또는 저급사이클로알케닐저급알킬인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, X-Y가 그룹(여기서, R1은 수소를 제의하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고, R2가 제20항에서 정의한 바와 같고, R3이 수소이며, R4, R5, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해, 제20항에서 수득한 일반식(1)의 화합물로부터 그룹 OCH2R8을 보란 착물을 사용하여 분해시킴을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, X-Y가 그룹또는이고, R2가 제20항에서 정의한 바와 같고, R3이 수소이며, R4, R5, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해, 제22항에서 수득한 일반식(1)의 화합물을 수소화시킴을 추가로 포함하는 방법.
  23. 일반식(23)의 화합물을 일반식(22)의 1차 아민과 축합시켜 일반식(24)의 이민을 수득하고, 이로써 수득한 화합물을 알칼리 금속 보로하이드라이드로 환원시켜 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    R2R3NH (22)
    상기식에서, R은 아르알킬이고, R2는 저급알킬, 아릴저급알킬 또는 저급알콕시, 또는 아릴저급알콕시이고, R3및 R4는 독립적으로 수소이며, R5, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  24. 제23항에 있어서, R2, R3, R4, R5, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같고, X-Y가 그룹또는인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해, 제23항에서 수득한 일반식(1)의 화합물을 수소화시킴을 추가로 포함하는 방법.
  25. X-Y가(여기서, R은 저급알킬 또는 아릴저급알킬이다)이고, R2가 아릴저급알콕시이고, R3및 R4가 독립적으로 수소이며, R5, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 일반식(29)의 화합물로 아실화시켜 X-Y, R, R2, R4, R5, m 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R3이 R7CO인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    (R7CO)2O (29)
    상기식에서, R7은 저급알킬이다.
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