JPH04290872A - ５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび関連する化合物、該化合物の製法および医薬としての該化合物の使用 - Google Patents

５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび関連する化合物、該化合物の製法および医薬としての該化合物の使用

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JPH04290872A JP3317805A JP31780591A JPH04290872A JP H04290872 A JPH04290872 A JP H04290872A JP 3317805 A JP3317805 A JP 3317805A JP 31780591 A JP31780591 A JP 31780591A JP H04290872 A JPH04290872 A JP H04290872A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、テトラヒドロキノリンおよび関
連する化合物に関するものである。さらに詳しくは、本
発明は、式
【化２８】 の５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
、またはその幾何学的および光学的異性体、またはその
薬学的に許容し得る塩に関するものでありそしてこれら
の化合物は、単独でまたは補助剤と組み合わせて、機能
障害、例えばアルツハイマー病における減少したコリン
作動機能に関係する疾患のような記憶機能障害を軽減す
るのに有用である。
【０００２】上記式において、Ｘ−Ｙは、式
【化２９】 （式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
またはアリールアルキルである）の基または式
【化３０
】 （式中、Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールアルキル
である）の基であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素
、アルキル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、
シクロアルケニルアルキル、アルコキシ、アリールアル
コキシまたはアルカノイルであるかまたはＲ２およびＲ
３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって式
【化３１】 （式中、ｐは０または１である）の基、式
【化３２】 （式中、ＺはＯ、Ｓまたは式ＮＲ６（Ｒ６は水素、アル
キルまたはアリールアルキルである）の基である）の基
を形成し、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールアルキ
ルであり、Ｒ５は水素、アルキルまたはアリールアルキ
ルであり、ｍは０、１または２でありそしてｎは１また
は２である。
【０００３】本発明の下位概念の５−アミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンは、 ａ．　Ｘ−Ｙが式
【化３３】 の基でありそしてｍが１である、およびｂ．　Ｘ−Ｙが
基
【化３４】 の基でありそしてｍが１である化合物である。
【０００４】本発明は、また、式
【化３５】 〔式中、Ｘ−Ｙは、式
【化３６】 （式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
またはアリールアルキルである）の基または式
【化３７
】 （式中、Ｒ１はアルキルまたはアリールアルキルである
）の基であり、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールア
ルキルであり、Ｒ５は水素、アルキルまたはアリールア
ルキルであり、ｍは０、１または２でありそしてｎは１
または２である〕の５−ヒドロキシ−５，６，７，８−
テトラヒドロイソキノリンまたはその幾何学的または光
学的異性体に関するものでありそしてこれらの化合物は
、本発明の５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリンを製造するための中間体として有用である。
【０００５】発明の詳細な説明および請求の範囲を通じ
て使用される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有し
ておらずそして１〜８個の炭素原子を有す直鎖状または
分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチ
ル、第３−ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチ
ルなどである。“アルケニル”なる用語は、１個の炭素
対炭素二重結合を含有しそして３〜８個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。ア
ルケニル基の例は、プロペニル、ブテニル、ペンテニル
、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどである。 “アルキニル”なる用語は、単一の炭素対炭素三重結合
の形態の不飽和を含有しそして３〜７個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖の炭化水素基、例えば２−プロ
ピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、４
−メチル−２−ペンチニル、４，４−ジメチル−２−ブ
チニルなどを意味する。“シクロアルケニル”なる用語
は、４〜６個の炭素原子の１個の炭素環式環および１個
の炭素対炭素二重結合を有する炭化水素基を意味する。 シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペ
ンテニルまたはシクロヘキセニルである。“アリール”
なる用語は、フェニルまたは１個または２個以上の塩素
、臭素、弗素、メトキシ、１〜８個の炭素原子のアルキ
ル、ニトロ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基に
より置換されたフェニルを意味する。“アラルキル”な
る用語は、アリール部分に対するアルキル官能の結合に
より形成された基を意味する。“アルカノール”なる用
語は、アルキル基およびヒドロキシ基の結合により形成
された化合物を意味する。アルカノールの例は、メタノ
ール、エタノール、１−および２−プロパノール、１，
２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノール
などである。“アルカン酸”なる用語は、カルボキシル
基と水素原子またはアルキル基との結合により形成され
た化合物を意味する。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、
プロパン酸、２，２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オク
タン酸などである。“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩
素、臭素または沃素からなる群の１種を意味する。“ア
ルカノイル”なる用語は、アルカン酸からのヒドロキシ
ル官能の除去により形成された基を意味する。 アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、２，２−ジメチルアセチル、ヘキサノイル、オク
タノイルなどである。“アルコキシ”なる用語は、エー
テル酸素を経て結合したアルキル基からなりそしてエー
テル酸素からの遊離の原子価結合を有する１価の置換分
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、３−メチルペ
ントキシ、２−エチルペントキシ、オクトキシなどを意
味する。上述した基の何れかに適用される“低級”なる
用語は、６個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有す
る基を意味する。
【０００６】対称の元素に欠けている本発明の化合物は
、光学的対掌体としておよびそのラセミ形態として存在
する。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在に
より特徴づけられる本発明の化合物と光学的に活性な酸
とのジアステレオマー塩の分離を包含する標準光学分割
技術により相当するラセミ形態から製造することができ
るまたは光学的に活性なプレカーサーからの合成によっ
て製造することができる。
【０００７】本発明は、明細書中に開示された化合物の
すべての光学的異性体およびそのラセミ形態を包含しそ
して明細書中に示された化合物の式は、すべての可能な
光学的異性体の化合物を包含するよう企図するものであ
る。
【０００８】本発明の新規な５−アミノ−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリンおよび関連する化合物は、反
応スキームＡおよびＢに示された方法により合成される
。 次の説明は、テトラヒドロキノリン系に集中する。これ
らの反応スキームに示された方法は、関連する化合物に
適用することができる。
【０００９】第１アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン系（１ａ／１ｂ）を得るために、すなわち第
１アミノ基（ＮＨ２）の存在により特徴づけられる互変
異性２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン（１ａ）／５，６，７，８−テトラヒドロ−２（
１Ｈ）−キノリノン（１ｂ）を製造するために、５−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン（２）（１つの互変異性体として示した）（こ
の化合物の製造は、Ｌ．　Ｍｏｓｔｉ等：Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，　２２，１５０３（１９８５）に記載されている
）を、Ｏ−アルキル化して２−アルコキシ−（またはア
リールアルコキシ）−５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン（３）を得、この化合物を２−アル
コキシ−（またはアリールオキシ）−５−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（４）に変換し
次にアミノ化して５−アルカノイルアミノ−２−アルコ
キシ（またはアリールアルコキシ）−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン（５）を得る。次に５−アルカノ
イルアミノ−２−アルコキシ（またはアリールアルコキ
シ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（５）を
開裂して５−アルカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−５
，６，７，８−テトラヒドロキノリン（６ａ）／５−ア
ルカノイルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン（６ｂ）を得そして次に加水分解
して第１アミノキノリン（１ａ／１ｂ）を得る。
【００１０】Ｏ−アルキル化は、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムまたは炭酸銀のような塩基の存在下において、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなど
のような芳香族溶剤中で２（１Ｈ）−キノリノン（２）
を式（１１） Ｒ１Ｈａｌ　　　　　　　　　　　　　　（１１）（式
中、Ｒ１はアルキルまたはアリールアルキルでありそし
てＨａｌはハロゲンである）のハライドで処理すること
により有利に遂行される。トルエンおよび炭酸銀が好ま
しい。アルキル化は、約周囲温度（約２５℃）で容易に
進行する。しかしながら、より低い温度（約０〜２５℃
）およびより上昇した温度（約２５〜５０℃）も使用す
ることができる。
【００１１】５−ヒドロキシキノリン（４）（式中、Ｒ
４はアルキルまたはアリールアルキルである）への５−
オキソキノリン（３）の変換は、グリニャール技術によ
り行われる。すなわち、約０〜５０℃の反応温度で、芳
香族溶剤（例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたは
メシチレン）またはエーテル性溶剤（例えばジエチルエ
ーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランおよびジオキサン）中で、５−オキソキノリン（３
）を式（１２） Ｒ４ＭｇＨａｌ　　　　　　　　　　（１２）（式中、
Ｒ４はアルキルまたはアリールアルキルでありそしてＨ
ａｌは上述した通りである）のグリニャール試薬で処理
して、５−ヒドロキシキノリン（４）（式中、Ｒ４は上
述した通りである）を得る。芳香族溶剤が好ましい。ト
ルエンがもっとも好ましい。好ましい反応温度は、約２
５℃である。５−ヒドロキシキノリン（４）（式中、Ｒ
４は水素である）は、例えば通常の条件下で、エタノー
ルまたは２−プロパノールのようなアルカノール中で、
５−オキソキノリン（４）を硼水素化ナトリウムまたは
硼水素化カリウムのようなアルカリ金属硼水素化物で還
元することにより製造することができる。
【００１２】５−アルカノイルアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン（５）への５−ヒドロキシ−５
，６，７，８−テトラヒドロキノリン（４）のアミノ化
は、強酸の存在下においてカルビノール（４）を式（１
３）Ｒ７ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　　（１３
）（式中、Ｒ７はアルキルである）のニトリルで処理す
ることにより達成される。この強酸は、鉱酸、例えば塩
酸、臭化水素酸および硫酸および有機酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のようなス
ルホン酸およびトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸で
ある。鉱酸が好ましい。硫酸がもっとも好ましい。アミ
ノ化は、一般に過剰の反応剤（１３）中で遂行される。 このニトリルは、アミノ化剤および溶剤として作用する
。反応温度は、せまく限定されずそして反応は約２５℃
（周囲温度）で有利な速度で進行する。特定の反応剤に
よって、約０〜２５℃の低温度および約２５〜５０℃の
範囲の上昇した温度も、使用することができる。
【００１３】２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン（６ａ）／５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−キノリノン（６ｂ）への２−アリール
アルコキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（
５）（式中、Ｒ１はフェニルメチルまたは置換されたフ
ェニルメチルである）の開裂は、約１．７〜５．９バー
ルの範囲の水素圧（約３．８バールの水素圧が好ましい
）下において、パラジウム付炭素、白金、ロジウム付ア
ルミナまたはルテニウムのような支持されたまたは支持
されない貴金属触媒（１０％パラジウム付炭素が好まし
い）の存在下で、メタノール、エタノールまたは１−ま
たは２−プロパノールのようなアルコール（エタノール
が好ましい）中で、水素化分解条件下約２５℃で実施さ
れる。 最終の第１　５−アミノキノリン（１ａ）／５−アミノ
−２（１Ｈ）−キノリノン（１ｂ）への５−アルカノイ
ルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（６
ａ）／５−アルカノイルアミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（６ｂ）の加水分解
は、通常の塩基性加水分解（例えばメタノールまたはエ
タノール中での水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
）または酸性加水分解（例えばエタノールまたは２−プ
ロパノール中での塩酸または硫酸）法により達成するこ
とができる。
【００１４】このようにする代りに、互変異性の第１ア
ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１ａ）
／（１ｂ）は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリノ
ール（４）を式（１４） Ｒ８ＣＨ２ＯＮＨ２　　　　　　　　（１４）（式中、
Ｒ８はフェニルまたは１個または２個以上のハロゲン、
アルコキシ、アルキルまたはトリフルオロメチル基によ
り置換されたフェニルである）のアルコキシアミンと縮
合させてメトキシアミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン（７）を得、この化合物をはじめに開裂して
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンアミン（８）を
得そしてそれから開裂して互変異性アミノキノリン（１
ａ）／（１ｂ）にすることにより製造される。 縮合、アミノ化は、芳香族溶剤中で強無機または有機酸
の存在下でテトラヒドロキノリノール（４）をメトキシ
アミン（１４）と接触させることにより達成される。強
鉱酸は、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸な
ど、および硫酸、硝酸および燐酸である。強有機酸は、
ジハロアルカン酸、例えばジクロロ酢酸、トリハロアル
カン酸、例えばトリフルオロ酢酸およびアリールスルホ
ン酸、例えばフェニルスルホン酸、４−トリルスルホン
酸、２−ナフタレンスルホン酸などである。芳香族溶剤
は、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンで
ある。トリフルオロ酢酸およびトルエンが、好ましい強
酸および芳香族溶剤である。アミノ化は、一般に約２５
℃で行われる。より高い温度（約２５℃〜反応混合物の
沸点）およびより低い温度（約０〜２５℃）も、使用す
ることができる。約２５℃のアミノ化温度が好ましい。
【００１５】はじめの開裂、すなわち（８）の第１アミ
ノ官能を与える（７）のメトキシアミノ官能の開裂は、
ボラン錯体、例えばボランテトラヒドロフラン錯体によ
って、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン、２−メトキシエチルエーテルおよびジエ
チルエーテルのようなエーテル溶剤中で達成される。約
５０℃〜還流温度の上昇した開裂温度が好ましい。
【００１６】第２の開裂反応、すなわち互変異性アミノ
キノリン（１ａ）／（１ｂ）を与える（８）のベンジル
エーテル官能基の水素化分解は、２−アリールアルコキ
シキノリン（５）を開裂して互変異性体（６ａ）／（６
ｂ）を得ることについて上述した方法により行われる。
【００１７】１−アルキル−、１−アルケニル−または
１−アリールアルキル−５−アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１０）は、互
変異性５−アミノキノリン（１ａ）／（１ｂ）を式（１
５） Ｒ９Ｈａｌ　　　　　　　　　　　　　　（１５）（式
中、Ｒ９はアルキル、アルケニルまたはアリールアルキ
ルでありそしてＨａｌは上述した通りである）のハライ
ドでアルキル化することにより得られる。アルキル化は
、はじめに非プロトン性の双極性溶剤中で例えばアルカ
リ金属水素化物で互変異性体（１ａ）／（１ｂ）からプ
ロトンを取り去りそしてそのようにして形成されたアニ
オンをハライド（１５）で処理することによって遂行さ
れる。適当なアルカリ金属水素化物は、水素化リチウム
、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムを包含する。 適当な非プロトン性の双極性溶剤は、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドお
よびヘキサメチルホスホラミドを包含する。ジメチルホ
ルムアミド中において、アルキル、アルケニルまたはア
リールアルキル沃化物、すなわちＨａｌが沃素であるハ
ライド（１５）および水素化ナトリウムを使用するアル
キル化が好ましい。１−置換された誘導体（１０）への
互変異性体（１ａ）／（１ｂ）のアルキル化は、約２５
℃で容易に進行する。約２５℃〜５０℃の範囲の上昇し
た温度および約５℃〜２５℃の範囲の低い温度もまた、
使用して所望の変換を行うことができる。
【００１８】第２アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン系（１７ａ）／（１７ｂ）を得るために、す
なわち第２アミノ基（ＮＨＲ２）の存在により特徴づけ
られる互変異性２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン（１７ａ）／５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１７ｂ）を製造する
ために、アリールメトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリンアミン（７）をアルキル化してＮ−アルキ
ル（またはＮ−アリールアルキル）−Ｎ−アリールメト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンアミン（
９）を得、この化合物を、はじめにアミノ官能基におい
て開裂してＮ−アルキル（またはＮ−アリールアルキル
）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンアミン（１
６）を得そして次に酸素官能基において開裂して互変異
性５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１７ａ）／
（１７ｂ）を得る。Ｎ−アルキルアルコキシアミン（９
）へのアルコキシアミン（７）のアルキル化は、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン１，２−
ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテルまたは
これらの組み合わせのようなエーテル性溶剤中において
有機金属、例えばメチルリチウムのようなアルキルアル
カリ金属またはフェニルリチウムのようなアリールアル
カリ金属でアミノアニオンを形成させそしてそのように
して形成されたアニオンをハライド（１５）で処理する
ことにより実施される。アニオン形成は、好ましくは約
−７８℃の低温度で実施される。他方において、このア
ニオンのアルキル化は、好ましくは約２５℃で遂行され
る。
【００１９】（９）のＮ−アリールメトキシ基および（
１６）のＯ−アリールアルキル基の開裂は、上述した（
８）への（７）の変換および（６ａ）／（６ｂ）への（
５）の変換に対し利用した方法と実質的に同様な方法に
より達成される。
【００２０】第２アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリノン（２１）および互変異性５，６，７，８−
テトラヒドロキノリノン／５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン（２５ａ）／（２５ｂ）を得る他の方法にお
いては、Ｒ．　ＡｌｂｒｅｃｈｔおよびＥ．　Ｓｃｈｒ
ｏｅｄｅｒ，　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍｚ．　３０８、
５８８（１９７５）に記載されている操作により製造さ
れる１−アルキル−５−オキソ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１９）を、式（２
２） Ｒ２Ｒ３ＮＨ　　　　　　　　　　　　（２２）（式中
、Ｒ２はアルキルまたはアリールアルキルでありそして
Ｒ３は水素である）の第１アミンと縮合させて式（２０
）（式中、結合（・・・・）はＣ−５炭素原子とアミノ
窒素との間にある）の中間体イミンを得、この化合物を
還元して第２　５−アルキルまたは５−アリールアルキ
ルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
−キノリノン（２１）を得る。中間体イミン（２０）を
得る縮合は、場合によっては反応中に形成される水を共
沸除去するようにして、例えばベンゼンまたはトルエン
のような芳香族溶剤中において、例えばトリフルオロ酢
酸またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような強カルボン酸またはスルホン酸の存在下で
行われる。縮合を促進するために使用される強酸の量は
重要でないけれども、接触量が好ましい。ｐ−トルエン
スルホン酸およびトルエンが好ましい強酸および芳香族
溶剤である。
【００２１】中間体イミン（２０）は、また、約周囲温
度の非限定的縮合温度で、適当な溶剤、例えばアセトニ
トリル中において、チタニウムテトラ−イソプロポキシ
ドの存在下で、１−アルキル−５−オキソ−５，６，７
，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１９）
を第１アミン（２２）と縮合させることにより製造する
こともできる。
【００２２】一般に精製することなしに行われる中間体
イミン（２０）の還元は、例えば約０〜５０℃で、メタ
ノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール
のようなアルコール中で、硼水素化リチウム、硼水素化
ナトリウムまたは硼水素化カリウムのようなアルカリ金
属硼水素化物により行われる。好ましい還元条件は、約
２５℃におけるエタノール中での硼水素化ナトリウムの
使用である。
【００２３】同様に、互変異性５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリノン／５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン（２５ａ）／（２５ｂ）は、２−アリールアルキル
−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（２３）（式中、ＲはアリールアルキルでありそしてＲ
５およびｍは上述した通りである）を第１アミン（２２
）と前のように縮合させてイミン（２４）を得、このイ
ミンを還元および開裂して互変異性５−アミノキノリン
（２５ａ）／（２５ｂ）を得ることによって製造される
。方法は、例えば（１９）より（２０）および（１６）
より（１７ａ）／（１７ｂ）へのそれぞれの変換に対し
て上述した操作と実質的に同じ操作により遂行される。
【００２４】第２アミン、すなわち、Ｒ２またはＲ３の
いずれも水素でない式（２２）のアミンおよび（１９）
より（２１）および（２３）より（２５ａ）／（２５ｂ
）への変換に対して上述した操作を作用することによっ
て、５−（第３）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２１）または互変異性
５−（第３）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリノン（２５ａ）／−キノリン（２５ｂ）を得るこ
とができる。
【００２５】アリールオキシアミン、すなわち、Ｒ２が
水素でありそしてＲ３がアリールアルコキシである式（
２２）のアリールオキシアミンおよび（２３）より（２
５ａ）／（２５ｂ）への変換の方法を使用することによ
って、中間体オキシム（２６）を経てＮ−アリールアル
コキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２７
）（式中Ｒ８はアリールアルキルである）を製造し、そ
してこの化合物を開裂して互変異性第１アミノ−５，６
，７，８−テトラヒドロキノリノン（２５ａ）／テトラ
ヒドロキノリン（２５ｂ）を製造することができる。こ
の方法においては、Ｏ−アリールアルキルヒドロキシル
アミンを、反応媒質の約還流温度の上昇した温度で、ア
ルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムのような弱
塩基の存在下エタノールのようなアルコール中で塩酸塩
のようなハロゲン化水素酸塩の形態で使用しそして還元
は、約２５℃の温度で酢酸のようなアルカン酸中でシア
ノ硼水素化ナトリウムのようなアルカリ金属シアノ硼水
素化物により遂行する。互変異性キノリノン／キノリン
（２５ａ）／（２５ｂ）へのＯ，Ｎ−ジアリールアルコ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２７）
の開裂は、（８）への（７）の開裂および（１ａ）／（
１ｂ）への（８）の開裂の方法によって達成することが
できる。
【００２６】５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリンおよび関連する化合物を製造する他の方法は
、Ｎ，２−ビス（アリールアルコキシ）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−５−キノリンアミン（２７）をアシ
ル化してアミド（２８）を得ることからなる。このアミ
ドは、例えば上述した方法によって互変異性キノリノー
ル（１ａ）／キノリノン（１ｂ）に変換することができ
る。アシル化は、約０〜５０℃の反応温度でＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノピリジン、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリ
ジンのような促進剤の存在下でジクロロメタンまたはト
リクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶剤（ジク
ロロメタンが好ましい）中において５−キノリンアミン
（２７）を式（２９） （Ｒ７ＣＯ）２Ｏ　　　　　　　　　　（２９）のアル
カン酸無水物で処理することにより達成される。 約２５℃の反応温度が好ましい。
【００２７】Ｎ−未置換キノロン（１８）をＮ−置換し
た、すなわちＮ−アルキル、−アルケニルまたは−フェ
ニルメチルキノロン（１９）に変換するＲ．　Ａｌｂｒ
ｅｃｈｔおよびＥ．　Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ：Ａｒｃｈ．
　Ｐｈａｒｍａｚ．，　３０８、５８８（１９７５）に
記載されている操作のほかに、（１９）への（１８）の
変換は、約０〜５０℃の縮合温度で、水素化リチウム、
水素化カリウムまたは水素化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水素化物の存在下ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミドまたはジメ
チルスルホキシドのような非プロトン性の双極性溶液中
でキノロン（１８）を式（３０）ＲＨａｌ　　　　　　
　　　　　　　　（３０）（式中、Ｒはアルキル、アル
ケニルまたはフェニルメチルである）のハライドで処理
することによって遂行される。好ましい反応条件は、約
２５℃の温度でジメチルホルムアミド中で水素化リチウ
ムを使用することである。
【００２８】本発明の５−アミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン上の置換分は、通常の方法により変
性することができる。例えば、アミノキノリノン（２１
）（式中、Ｒはアルケニルである）のアルケニル基を、
大気圧下エタノール中でパラジウム付炭素の存在下で水
素で還元してアミノキノリノン（２１）（式中、Ｒはア
ルキルである）を得ることができる。
【００２９】本発明の関連する化合物は、上述した方法
と実質的に同じ方法により、適当なプレカーサーから製
造することができる。
【００３０】本発明の５−アミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリンおよび関連する化合物は、記憶機能
障害、特にアルツハイマー病において見出されるような
減少したコリン作動活性に関係する機能障害の軽減剤と
して有用である。本発明の化合物の記憶機能障害の軽減
は、脳内のアセチルコリンの減少したレベルに関係する
スコポラミン誘発記憶欠損の作用の逆転を測定する検査
である、暗所回避検査において証明される。この検査に
おいては、１５匹の雄ＣＦＷマウスの３つのグループ、
すなわち、ベヒクル／ベヒクル比較対照グループ、スコ
ポラミン／ベヒクルグループおよびスコポラミン／薬剤
グループを使用する。訓練の３０分前に、ベヒクル／ベ
ヒクル比較グループに通常の食塩水を皮下的に与えそし
てスコポラミン／ベヒクルグループおよびスコポラミン
／薬剤グループにスコポラミン（３．０ｍｇ、スコポラ
ミン臭化水素酸塩として投与）を皮下的に与える。訓練
の５分前に、ベヒクル／ベヒクル比較対照グループおよ
びスコポラミン／ベヒクルグループに蒸溜水を与えそし
てスコポラミン／薬剤グループに蒸溜水中の試験化合物
を与える。
【００３１】訓練／試験装置は、頂部における２６ｃｍ
の幅から底部における３ｃｍの幅に先細りになっている
約４８ｃｍの長さおよび３０ｃｍの高さのプレキシグラ
ス箱からなる。箱の内部は、垂直防壁によって光コンパ
ートメント（床から３０ｃｍのところにつるした２５−
ワット反射ランプにより照射）および暗所コンパートメ
ント（おおい隠されている）に等しく分割されている。 防壁の底部に、幅２．５ｃｍおよび高さ６ｃｍの穴およ
び動物が２つのコンパートメントの間を通過することを
防止するために落下することのできるトラップドアーが
ある。装置の全体の長さにのびている２枚の金属プレー
トにＣｏｕｌｂｏｕｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ小動
物ショッカーが結合されておりそして暗コンパートメン
ト中に垂直防壁から７．５ｃｍそして床から５２ｃｍ離
れたところに光電池がおかれている。行動時間は、ＰＤ
Ｐ　１１／３４ミニコンピューターによりコントロール
される。
【００３２】予備処理の時間の間隔の終りに、動物を、
光取付器具下において、ドアーから離れ、暗室に向って
直接光室におく。次に、装置をおおい隠しそして系を始
動させる。マウスが１８０秒以内に防壁を通って暗所コ
ンパートメントに通りそして光電池ビームを破断した場
合は、トラップドアーを落下させて光コンパートメント
への逃避を遮断しそして３秒間０．４ミリアンペアの強
度において電気ショックを与える。それから、すぐに、
動物を暗所コンパートメントから取出しそして動物のホ
ームケージに入れる。動物が１８０秒以内に光電池ビー
ムを破断しない場合は、それを捨てる。それぞれのマウ
スに対する潜伏（秒）を記録する。
【００３３】２４時間後に、注射を行わないでそしてマ
ウスにショックを与えないで、動物を再び同じ装置で試
験する。それぞれの動物に対する試験日潜伏（秒）を記
録しそして次に動物を捨てる。
【００３４】試験受動回避パラダイムにおいて見出され
る高度な変動性（年の季節、ハウジング条件および取扱
いによる）は、よく知られている。この事実に対してコ
ントロールするために、個々のカットオフ（ＣＯ）値を
それぞれの試験に対して測定し、関係する変動性を補正
する。さらに、スコポラミン／ベヒクル比較対照グルー
プにおけるマウスの５〜７％が３ｍｇ／ｋｇ（皮下）に
おいてスコポラミンに感受性でないことが見出された。
【００３５】すなわち、ＣＯ値は、それぞれの試験グル
ープにおける１／１５の予期された比較対照反応動物を
より正確に反映させるために、この比較対照グループに
おける第２のもっとも高い潜伏時間として定義される。 多くの環境条件下で反復された種々な標準を使用した実
験は、次の実験的基準の結果を与える。有効な試験に対
しては、ＣＯ値は１２０秒より短かくなければならない
そしてベヒクル／ベヒクル比較対照グループは、ＣＯよ
り大なる潜伏を有する少なくとも５／１５匹の動物を有
していなければならない。活性であるとみなされる化合
物については、スコポラミン／化合物グループは、ＣＯ
より大なる潜伏を有しる少なくとも３／１５匹のマウス
を有していなければならない。
【００３６】暗所回避試験の結果は、潜伏期間の増大に
より測定された、このスコポラミン誘発記憶欠損が遮断
される１グループ当りの動物の数（％）として示される
本発明の代表的な化合物の記憶機能障害活性の軽減は、
以下の表に示す通りである。
【００３７】
【表１】
【００３８】記憶機能障害活性の軽減は、また、記憶機
能障害およびアルツハイマー痴呆の病因に関係する神経
伝達物質であるアセチルコリンの不活性化を阻害する薬
剤の能力を測定する検査である、アセチルコリンエステ
ラーゼ活性の試験管内阻害において証明される。この検
査においては、Ｇ．Ｌ．　Ｅｌｌｍａｎ等〔Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　７，　８８　（１９
６１）〕により報告されている試験の変形法が使用され
そして次の試薬を製造しそして使用する。
【００３９】１．　　０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７
．２）蒸溜水（１００ｍｌ）中の一塩基性燐酸ナトリウ
ムモノ水和物（６．８５ｇ）の溶液を、二塩基性燐酸ナ
トリウムヘプタ水和物（１３．４ｇ）および蒸溜水（１
００ｍｌ）の溶液に、７．２のｐＨに達するまで加える
。この溶液を、蒸溜水で１〜１０倍にうすめる。
【００４０】２．　　緩衝液中の基質 ０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）を、アセチルチ
オコリン（１９８ｍｇ）に加え全容量１００ｍｌ、すな
わち、１００ｍｌに十分な量にする。
【００４１】３．　　緩衝液中の５，５−ジチオビスニ
トロ安息香酸 ０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）を、５，５−ジ
チオビスニトロ安息香酸に加えて全容量１００ｍｌ、す
なわち、１００ｍｌに十分な量にする。
【００４２】４．　　薬剤の原液 緩衝液中の５，５−ジチオビスニトロ安息香酸を有する
十分な量の適当な溶剤、酢酸またはジメチルスルホキシ
ド中で、試験薬剤の２ミリモル原液を製造する。薬剤の
原液は、最終キュベット濃度が１０−４モルであるよう
に連続的に稀釈（１：１０）する。
【００４３】雄のウィスターラットの首を切り、脳を急
速に取出し、線条体をばらばらに切開し、計量しそして
Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモゲナイザーを使用
して０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）１９容量中
で均質化する（蛋白質約７ｍｇ／ｍｌ）。この懸濁液の
一部２５μｌをベヒクルまたは種々の濃度の試験薬剤１
ｍｌに加えそして３７℃で１０分予備培養する。酵素活
性を、次のソフトウエアーおよび器具セットを有するＢ
ｅｃｋｍａｎ　ＤＵ−５０　分光光度計を使用して測定
する。
【００４４】１．　　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　Ｓｏｆｔ−Ｐ
ａｃＴＭ　Ｍｏｄｕｌｅ　＃５９８２７３ ２．　　プログラム　＃６　Ｋｉｎｄａｔａ３．　　ソ
ース（Ｓｏｕｒｃｅ）−Ｖｉｓ４．　　波長−４１２ｎ
ｍ ５．　　シッパー（Ｓｉｐｐｅｒ）−なし６．　　キュ
ベット−オート６−サンプラ−を使用した２ｍｌのキュ
ベット ７．　　ブランク−それぞれの基質濃度に対して１８．
　　間隔時間−１５秒（Ｋｉｎｅｔｉｃｓに対して１５
または３０秒） ９．　　全時間−５分（Ｋｉｎｅｔｉｃｓに対して５ま
たは１０分） １０．　　プロット（Ｐｌｏｔ）−イエス１１．　　ス
パン（Ｓｐａｎ）−オートスケール１２．　　スロープ
−増大 １３．　　結果−イエス（スロープを与える）および１
４．　　ファクター１
【００４５】以下の通り、試薬をブランクおよびサンプ
ルキュベットに加える。
【００４６】１．　　ブランク：５，５−ジチオビスニ
トロ安息香酸０．８ｍｌ 緩衝液中の基質０．８ｍｌ ２．　　比較対照：５，５−ジチオビスニトロ安息香酸
／酵素０．８ｍｌ 緩衝液中の基質０．８ｍｌ ３．　　薬　　　　剤：５，５−ジチオビスニトロ安息
香酸／薬剤／酵素０．８ｍｌ 緩衝液中の基質０．８ｍｌ
【００４７】基質の非−酵素加水分解に対してコントロ
ールするために、それぞれの方法に対してブランク値を
測定しそしてこれらの値は自動的にＫｉｎｅｔｉｃｓ　
ｓｏｆｔ−ｐａｃ　ｍｏｄｕｌｅに対して利用できるＫ
ｉｎｄａｔａプログラムにより減じられる。このプログ
ラムは、また、それぞれのキュベットに対する吸光度変
化の割合を計算する。
【００４８】ＩＣ５０測定 基質濃度は、検査において１：２に稀釈した１０ミリモ
ルであって、５ミリモルの最終濃度を与える。５，５−
ジチオビスニトロ安息香酸濃度は、０．５ミリモルであ
って、０．２５ミリモルの最終濃度を与える。
【００４９】
【数１】 ＩＣ５０は、ｌｏｇ−プロビット分析から計算される。
【００５０】
【表２】
【００５１】記憶欠損およびスコポラミン誘発記憶欠損
の逆転は、治療を必要とする患者に、本発明の５−アミ
ノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび関連
する化合物を、１日につき体重１ｋｇ当り０．０１〜１
００ｍｇの有効な経口的、非経口的または静脈内投与量
を投与した場合に達成される。特に有効な量は、１日に
つき体重１ｋｇ当り約２５ｍｇである。しかしながら、
特定の患者に対しては、具体的な投与量範囲は、個々の
必要性および上記化合物の投与を管理監督する者の専門
的判断により調節しなければならないということは理解
されるべきである。さらに、上述した投与量は単なる例
示でありそしてこれらの投与量は、如何なる程度におい
ても、本発明の範囲または実施を限定するものではない
ということも理解されるべきである。
【００５２】本発明の化合物には、例えば次の化合物が
包含される。
【００５３】ａ．　　５−〔〔２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチル〕アミノ〕−１−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンｂ．　　Ｎ
−〔２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５
−キノリニル〕−Ｎ−メトキシプロピオンアミドｃ．　
　１−（２−フェニルエチル）−５−（１−プロポキシ
アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
−キノリノン ｄ．　　１，５−ジメチル−５−（１−ピペリジニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリ
ノンｅ．　　２−ヒドロキシ−５−メチル−５−（１−
ピペリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ンｆ．　　１，５−ジメチル−５−（４−モルホリニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノ
リノンｇ．　　２−ヒドロキシ−５−メチル−５−（４
−チオモルホリニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリンｈ．　　１，５−ジメチル−５−〔３−（プロ
ピニル）アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン ｉ．　　５−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−
１，５−ジメチル−２Ｈ−１−ピリジン−２−オン。
【００５４】本発明の化合物の有効な量は、種々な方法
によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、
滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場
合においては、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投
与することができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自
体で有効であるけれども、安定性、結晶化の有利さ、増
大した溶解性などの目的のために、薬学的に許容し得る
付加塩の形態で、処方および投与することができる。
【００５５】好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、蓚酸などの
塩、および三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハ
ク酸、クエン酸などの塩を包含する。
【００５６】本発明の活性な化合物は、例えば不活性稀
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
きる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入する
かまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与
の目的のために、上述した化合物を、賦形剤と混合しそ
して錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、
シロップ、ウエファース、チューインガムなどの形態で
使用することができる。これらの製剤は、特定の形態に
よって変化し得るが、活性化合物少なくとも０．５％を
含有しなければならないそして有利には、単位の重量の
約４〜７５％の間にある。このような組成物中の化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位
が活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有するように、製
造される。
【００５７】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
たま、次の成分を含有することができる。結合剤、例え
ば微小結晶性セルローズ、トラガカントゴムまたはゼン
チン、賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、
例えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など
、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステ
ロート、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、および甘
味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンまたは香味
剤、例えば、薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ香
味料を加えることができる。投与単位がカプセルである
場合は、それは、上記の型の物質のほかに、脂肪油のよ
うな液状担体を含有することができる。他の投与単位形
態は、投与単位の物理的形態を変性する他の種々な物質
、例えばコーティングを含有することができる。すなわ
ち、錠剤またはピルを、糖、シェラックまたは他の腸溶
性被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性化
合物のほかに、甘味剤としてのシュクロース、ある防腐
剤、染料、色素および香味料を含有することができる。 これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、薬学
的に純粋でありそして使用される量において非毒性でな
ければならない。
【００５８】非経口的な治療投与の目的のために、本発
明の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することが
できる。これらの製剤は、その重量の約０．５〜５０％
の間に変化することができるが、上記化合物少なくとも
０．１％を含有しなければならない。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量である。本発明の好ましい組成物および製剤は、非経
口的投与単位が活性化合物０．５〜１００ｍｇを含有す
るように製造される。
【００５９】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することができる。滅菌稀釈剤、例えば注射用の水、
生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、
グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤
、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫
酸ナトリウム、キレート化剤、例えばエチレンジアミン
テトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または
燐酸塩または張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたは
デキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラス
チックから製造されたアンプル、使い捨て注射器、また
は多数回使用バイアル中に封入することができる。
【００６０】以下の実施例は、説明の目的のためにのみ
示すものでありそして本発明を限定するものとして解釈
されるべきではない。
【００６１】実施例１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２−（フ
ェニルメトキシ）キノリン５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン（３３．０ｇ
）、炭酸銀（３５．０ｇ）、臭化ベンジル（４４．４ｇ
）およびトルエン（４００ｍｌ）の懸濁液を、室温で７
２時間撹拌する。混合物を、濾過しそして濾液を濃縮す
る。残留物を石油エーテルとともにすりつぶして、生成
物４５．６ｇ（８３％）を得る。
【００６２】実施例２ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−
メチル−２−（フェニルメトキシ）キノリンメチルマグ
ネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、４
７ｍｌ）を、０℃で、５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−オキソ−２−（フェニルメトキシ）キノリン（２９
．６ｇ）およびトルエン（１リットル）の溶液に滴加す
る。反応混合物を、撹拌しながら室温に加温する。次に
、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止（
ｑｕｅｎｃｈ）し、層を分離しそして水性相を酢酸エチ
ルで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮
して生成物３１．７ｇ（９２．０％）を得る。
【００６３】実施例３ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−２−（フ
ェニルメトキシ）−５−キノリンアミンヘミフマレート
トリフルオロ酢酸（１７．４ｇ）を、室温で、５，６，
７，８−テトラヒドロ−５−メチル−２−（フェニルメ
トキシ）−キノリン−５−オール（４１ｇ）、フェニル
メトキシアミン（４７ｇ）およびトルエン（７７０ｍｌ
）の溶液に一度に加える。この溶液を、室温で２４時間
撹拌しそして次に濃水酸化アンモニウム溶液により反応
停止する。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出
する。 合した有機層を食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥
し、濾過し次に濾液を濃縮する。高速液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサンで溶離）に
より精製して、５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メ
チル−Ｎ，２−ビス（フェニルメトキシ）−５−キノリ
ンアミン４４．２ｇ（７７％）を得る。
【００６４】テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の５
，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−Ｎ，２−ビ
ス（フェニルメトキシ）−キノリンアミンの一部（３０
．３ｇ）を、０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体
（テトラヒドロフラン中１Ｍ，２４３ｍｌ）で滴加処理
する。この溶液を２時間加熱還流し、０℃に冷却しそし
て水（３０ｍｌ）を加える。混合物を真空濃縮し、２０
％水酸化カリウム溶液（５０ｍｌ）を加えそして混合物
を１．５時間加熱還流する。混合物を冷却し、６Ｎ塩酸
で酸性にしそしてジエチルエーテルで洗浄する。水性相
を水酸化カリウム溶液で塩基性にしそして混合物をジク
ロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し
、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液
を濃縮する。
【００６５】残留物（１９．６ｇ）の一部２．９ｇを、
酢酸エチルに溶解しそしてこの溶液を相当する量のフマ
ール酸で処理する。沈澱を集める。生成物の収量２．６
８ｇ（６８％）。融点１８９〜１９０℃。 分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６９．９２％　　　　Ｈ　　６．７９％　　
　　Ｎ　　８．５８％　　実測値：　　Ｃ　　６９．５
９％　　　　Ｈ　　６．７３％　　　　Ｎ　　８．５５
％
【００６６】実施例４ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−アミノ−５−メチ
ル−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩 無水エタノール（５００ｍｌ）中の５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５−メチル−２−（フェニルメトキシ）−
５−キノリンアミン　ジ塩酸塩（９．５ｇ）および１０
％パラジウム付炭素（７３０ｍｇ）を、水素の５５ｐｓ
ｉ下で出発してパール水素添加装置中で、水素吸収が止
むまで振盪する。触媒を濾過により除去しそして濾液を
４−ポリビニルピリジンで中和し次に濃縮する。残留物
を熱メタノール中に懸濁しそして固体を集める。この固
体を、メタノールから結晶化した物質と合して、生成物
３．３６ｇ（５６％）を得る。融点２１４〜２１６℃（
分解）。 分析値（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　５５．９４％　　　　Ｈ　　７．０４％　　　
　Ｎ　　１３．０５％　　実測値：　　Ｃ　　５５．７
１％　　　　Ｈ　　７．０２％　　　　Ｎ　　１２．９
１％
【００６７】実施例５ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−アミノ−１，５−
ジメチル−２（１Ｈ）−キノリノン 水素化ナリトムウ（油中５０％、２．９ｇ）５−アミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−２（１
Ｈ）−キノリノン塩酸塩（５．４３ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（３７０ｍｌ）の混合物を、室温で１．５
時間撹拌する。沃化メチル（３．９７ｇ）を加えそして
混合物を室温で２０時間放置させる。反応混合物を真空
濃縮しそして残留物をジクロロメタンで洗浄する。洗液
を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびメタノールの混合
物に溶解し次にフマール酸０．５当量で処理する。沈澱
（２．６５ｇ）を他の実験で得られた１．９ｇのサンプ
ルと合しそして合した物質を５％水酸化ナトリウム溶液
で処理し次にジクロロメタンで抽出する。この抽出液を
濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶して生成物２
．１ｇ（２３％）を得る。融点１６６〜１６７．５℃。 分析値（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　６８．７２％　　　　Ｈ　　８．３９％　　　
　Ｎ　　１４．５７％　　実測値：　　Ｃ　　６８．６
８％　　　　Ｈ　　８．３７％　　　　Ｎ　　１４．５
２％
【００６８】実施例６ Ｎ，２−ビス（フェニルメトキシ）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−Ｎ，５−ジメチル−５−キノリンアミン
メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．４Ｍ、３７．
７ｍｌ）を、−７８℃のＮ，２−ビス（フェニルメトキ
シ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−キ
ノリンアミン（１８．１ｇ）およびテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）の溶液に、２０分にわたって滴加する。混
合物を２時間にわたり室温に加温しそしてさらに室温で
１時間撹拌する。溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液で
反応停止しそして次に酢酸エチルで抽出する。合した有
機層を、食塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥
し、濾過しそして濾液を濃縮する。残留物を高速液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン
で溶離）により精製して生成物１２．３ｇ（６５％）を
得る。
【００６９】実施例７ ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ，５−ジメチル−２
−（フェニルメトキシ）−５−キノリンアミン０℃のテ
トラヒドロフラン（１６０ｍｌ）中の５，６，７，８−
テトラヒドロ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ，２−ビス（フェ
ニルメトキシ）−５−キノリンアミン（１２．３ｇ）を
、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラ
ン中１Ｍ、６３．４ｍｌ）で滴加処理する。この溶液を
、３時間加熱還流し、０℃に冷却しそして水（３０ｍｌ
）を加える。反応混合物を真空濃縮し、２０％水酸化カ
リウム溶液（６０ｍｌ）を加えそして混合物を２時間加
熱還流する。混合物を冷却し、濃塩酸で酸性にしそして
ジエチルエーテルで洗浄する。水性相を２０％水酸化カ
リウム溶液で塩基性にしそしてジクロロメタンで抽出す
る。合した有機層を食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮して生成物６．３ｇ（９
２％）を得る。
【００７０】実施例８ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−５−（メ
チルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩エタノー
ル（５００ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−
Ｎ，５−ジメチル−２−（フェニルメトキシ）−５−キ
ノリンアミン（６．３ｇ）を、２−プロパノール中の塩
酸の溶液で酸性にして約ｐＨ２にする。１０％パラジウ
ム付炭素（３１５ｍｇ）を加えそして混合物を、水素の
５５ｐｓｉ下で出発してパール水素添加装置中で、水素
吸収が止むまで振盪する。触媒を濾過しそして濾液を４
−ポリビニルピリジンで中和する。この溶液を真空濃縮
して約７５ｍｌの容量にしそしてジエチルエーテルを加
える。沈澱を集めそしてはじめにメタノールからそして
次に水／２−プロパノールから再結晶して、生成物１．
３ｇ（２５％）を得る。融点１９０〜１９５℃（分解）
。 分析値（Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏに対する）　　計算値
：　　Ｃ　　５７．７７％　　　　Ｈ　　７．４９％　
　　　Ｎ　　１２．２５％　　実測値：　　Ｃ　　５７
．３６％　　　　Ｈ　　７．４６％　　　　Ｎ　　１２
．１１％
【００７１】実施例９ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
（フェニルメトキシ）−５−（フェニルメチル）キノリ
ン ベンジルマグネシウムクロライド（ジエチルエーテル中
１．０Ｍ、１７５ｍｌ）を、０℃の５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５−オキソ−２−（フェニルメトキシ）キ
ノリノン（３７．０ｇ）およびトルエン１．４リットル
の溶液に滴加する。混合物を室温に加温しそして飽和塩
化アンモニウム溶液を加える。層を分離しそして水性相
を酢酸エチルで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を濃縮して生成物５０．０ｇを得る。
【００７２】実施例１０ ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（フェニルメトキ
シ）−５−（フェニルメチル）−５−キノリンアミント
リフルオロ酢酸（１６．６ｇ）を、室温の５，６，７，
８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−（フェニルメ
トキシ）−５−（フェニルメチル）キノリン（５０ｇ）
、フェニルメトキシアミン（４４．８ｇ）およびトルエ
ン（６００ｍｌ）の溶液に、一度に加える。この溶液を
、室温で１９時間撹拌し次に反応混合物を濃水酸化アン
モニウム溶液で反応停止する。層を分離しそして水性相
を酢酸エチルで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄
し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮す
る。 高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル
−ヘキサンで溶離）により精製して５，６，７，８−テ
トラヒドロ−Ｎ，２−ビス（フェニルメトキシ）−５−
（フェニルメチル）−５−キノリンアミン４０．０ｇ（
６１％）を得る。
【００７３】テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ，２−ビス（フェニルメ
トキシ）−５−（フェニルメチル）−５−キノリンアミ
ン（４０．０ｇ）を、０℃で、ボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２６７ｍｌ）で
滴加処理する。この溶液を３時間加熱還流し、０℃に冷
却しそして水（３０ｍｌ）を加える。反応混合物を真空
濃縮し、２０％水酸化カリウム溶液（６０ｍｌ）を加え
そして混合物を８時間加熱還流する。混合物を冷却し、
濃塩酸で酸性にしそしてジエチルエーテルで洗浄する。 水性相を２０％水酸化カリウム溶液で塩基性にしそして
ジクロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗
浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮
して生成物１９．１ｇ（３７．０ｇ）を得る。
【００７４】実施例１１ ５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（フ
ェニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩エタノ
ール（１リットル）中の５，６，７，８−テトラヒドロ
−５−（フェニルメチル）−２−（フェニルメトキシ）
−５−キノリンアミン（１９．１ｇ）および１０％パラ
ジウム付炭素（１．５ｇ）の混合物を、２−プロパノー
ル／塩酸溶液で酸性にして約ｐＨ２〜３にする。混合物
を、水素の５５ｐｓｉ下で出発して、パール水素添加装
置中で水素吸収が止むまで振盪する。触媒を濾過により
除去し、濾液を４−ポリビニルピリジンで中和し次に濃
縮する。残留物を、メタノールおよび酢酸エチルの混合
物とともにすりつぶす。沈殿を集めそして水／メタノー
ル／酢酸エチルから再結晶して生成物４．６ｇ（２８％
）を２つの得量で得る。融点２３５〜２３８℃（分解）
。 分析値（Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏに対する）　　計算値
：　　Ｃ　　６６．０９％　　　　Ｈ　　６．５９％　
　　　Ｎ　　９．６３％　　実測値：　　Ｃ　　６５．
８３％　　　　Ｈ　　６．６８％　　　　Ｎ　　９．５
６％
【００７５】実施例１２ Ｎ−〔５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−２
−（フェニルメトキシ）−５−キノリニル〕アセトアミ
ド濃硫酸（７０ｍｌ）を、０℃の５，６，７，８−テト
ラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−メチル−２−（フェニ
ルメトキシ）キノリン（１４．０ｇ）およびアセトニト
リル（２００ｍｌ）の溶液に、４５分にわたって滴加す
る。この溶液を、室温で１８時間撹拌し、氷上に注加し
そして５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてｐＨ
８にする。水性相を酢酸エチルで抽出しそして合した有
機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）に
より精製する。適当なフラクションを集めそして蒸発す
る。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶（２回）
して、生成物２．６０ｇ（１６％）を得る。融点１５３
〜１５４℃。 分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７３．５２％　　　　Ｈ　　７．１４％　　
　　Ｎ　　９．０２％　　実測値：　　Ｃ　　７３．８
８％　　　　Ｈ　　７．１２％　　　　Ｎ　　９．０２
％
【００７６】実施例１３ Ｎ−（１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−２−オキソ−５−キノリニル）アセトアミド無水
エタノール（２５０ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｎ−〔５−メチル−２−（フェニルメトキシ）
−５−キノリニル〕アセトアミド塩酸塩（４．５ｇ）お
よび１０％パラジウム付炭酸（２２５ｍｇ）を、水素の
５５ｐｓｉの初期圧下でパール水素添加装置中で水素吸
収が止むまで振盪する。触媒を濾過により除去し、濾液
を４−ポリビニルピリジンで中和しそして混合物を濃縮
する。残留物を他の実験で得られた１．７９ｇのサンプ
ルと合する。無水のエタノールから再結晶して生成物２
．８１ｇ（６０％）を得る。融点２３５〜２３７℃（分
解）。 分析値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６５．４３％　　　　Ｈ　　７．３２％　　
　　Ｎ　　１２．７２％　　実測値：　　Ｃ　　６５．
０２％　　　　Ｈ　　７．２７％　　　　Ｎ　　１２．
５４％
【００７７】実施例１４ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−〔（２−フェニル
エチル）アミノ〕−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩フェ
ネチルアミン（５．０ｇ）、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−（フェニルメトキシ）−５−オキソキノリン
（１０．０ｇ）および接触量のｐ−トルエンスルホン酸
（２０６ｍｇ）の混合物を、水を共沸除去しながら、ト
ルエン（２００ｍｌ）中で３６時間加熱還流する。溶液
を冷却しそして水で洗浄する。水性相をジクロロメタン
で抽出しそして合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮す
る。硼水素化ナトリウム（１．４ｇ）を、残留物および
エチルアルコール（１２５ｍｌ）の溶液に加えそして混
合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し
、残留物を水で反応停止しそして混合物を酢酸エチルで
抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮して
、５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（２−フェネチ
ルアミノ）−２−（フェニルメトキシ）キノリン１２．
５ｇ（９２％）を得る。
【００７８】５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（２
−フェネチルアミノ）−２−（フェニルメトキシ）キノ
リン（１２．５ｇ）を、その塩酸塩に変換する。メタノ
ール（１リットル）中のこの塩酸塩および１０％パラジ
ウム付炭素（８３０ｍｇ）を、水素の５５ｐｓｉ圧下で
出発して、パール水素添加装置中で水素吸収が止むまで
振盪する。触媒を濾過により除去し、濾液を４−ポリビ
ニルピリジンで中和し次に濃縮する。残留物をメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶して生成物２．６８ｇを得る
。融点２００〜２０２℃（分解）。さらに母液から生成
物２．２ｇが得られる。全収率：４２％。 分析値（Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏに対する）　　計算値
：　　Ｃ　　６６．９９％　　　　Ｈ　　６．９４％　
　　　Ｎ　　９．１９％　　実測値：　　Ｃ　　６６．
８５％　　　　Ｈ　　６．９６％　　　　Ｎ　　９．１
２％
【００７９】実施例１５ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔（
２−フェニルエチル）アミノ〕−２（１Ｈ）−キノリノ
ンジ塩酸塩モノ水和物 フェネチルアミン（６．０ｇ）、５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−メチル−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノ
リノン（８．０ｇ）および接触量のｐ−トルエンスルホ
ン酸の混合物を、水を共沸的に除去しながら、トルエン
（９０ｍｌ）中で１８時間加熱還流する。この溶液を冷
却しそして水で洗浄する。水性相をジクロロメタンで抽
出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残
留物をヘキサンで洗浄しそして溶剤を傾瀉分離する。硼
水素化ナトリウム（０．８２ｇ）を、エチルアルコール
（１６０ｍｌ）中の残留物の溶液に加えそして混合物を
、室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し
、残留物を水で反応停止しそして混合物を酢酸エチルで
抽出する。合した有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮
する。 残留物をメタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素
で処理する。混合物を真空濃縮しそして残留物をエタノ
ールに溶解する。酢酸エチルを加え、沈殿を集めそして
沈殿をエタノール−酢酸エチルから２回再結晶して生成
物４．０ｇ（２４％）を得る。融点１６３〜１６６℃（
１４２℃で軟化）。 分析値（Ｃ１８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に対する）　　計
算値：　　Ｃ　　５７．９１％　　　　Ｈ　　７．０２
％　　　　Ｎ　　７．５０％　　実測値：　　Ｃ　　５
７．９７％　　　　Ｈ　　６．９３％　　　　Ｎ　　７
．４７％
【００８０】実施例１６ ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ，２−ビス（フェニ
ルメトキシ）−５−キノリンアミン エタノールおよび水の１／１−混合物（２００ｍｌ）中
の５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２−（
フェニルメトキシ）キノリン（２０ｇ）、Ｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９ｇ）および酢酸ナトリ
ウム（９．８ｇ）を、３時間加熱還流する。溶剤を傾瀉
分離しそして残留物を高速液体クロマトグラフィー（シ
リカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精
製する。適当なフラクションを集めそして蒸発して５，
６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２−（フェニ
ルメトキシ）キノリンオキシムベンジルエーテル２１．
５ｇ（７６％）を得る。
【００８１】酢酸（２８０ｍｌ）中の５，６，７，８−
テトラヒドロ−５−オキソ−２−（フェニルメトキシ）
キノリンオキシムベンジルエーテル（２０．３ｇ）を、
室温でシアノ硼水素化ナトリウム（１４．２ｇ）で処理
する。１６時間後に、混合物を０℃に冷却しそして６Ｎ
塩酸で酸性にする。反応混合物を真空濃縮する。残留物
を水に溶解し、水酸化カリウム溶液で塩基性にしそして
混合物をジクロロメタンで抽出する。合した有機層を無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃
縮する。この残留物を、高速液体クロマトグラフィー（
シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によ
り精製する。適当なフラクションを集めそして蒸発して
生成物１２．０ｇ（６０％）を得る。
【００８２】実施例１７ Ｎ−（フェニルメトキシ）−Ｎ−〔５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−５−キノリニ
ル〕アセトアミド塩酸塩 酢酸無水物（３．７７ｇ）を、室温のＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（０．２ｇ）、Ｎ，２−ビス（フェニル
メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノ
リンアミン（１２．１ｇ）およびジクロロメタン（１７
０ｍｌ）の溶液に加える。混合物を室温で４８時間撹拌
し、ジクロロメタンでうすめそして飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で抽出する。合した抽出液を、水および食塩水で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次
に濾液を濃縮する。残留物をメタノールに溶解しそして
２−プロパノール／塩酸溶液で酸性にする。混合物を蒸
発しそして残留物をエタノール／酢酸エチルから再結晶
して生成物７．６４ｇ（５２％）を得る。融点１２５〜
１２６℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６８．４１％　　　　Ｈ　　６．２０％
　　　　Ｎ　　６．３８％　　実測値：　　Ｃ　　６８
．３３％　　　　Ｈ　　６．２０％　　　　Ｎ　　６．
３７％
【００８３】実施例１８ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−〔（２−フェニル
エチル）アミノ〕−１−（２−プロペニル）−２（１Ｈ
）−キノリノン ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２（１Ｈ
）−キノリノン（２０．０ｇ）、水素化リチウム（１．
５７ｇ）およびジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）の
混合物を、窒素下で２５℃で３時間撹拌する。３−ブロ
モプロペン（１５．５ｇ）を加えそして混合物をさらに
１８時間撹拌する。反応混合物を、濃縮しそして残留物
を酢酸エチルと水との間に分配する。層を分離しそして
水性層を酢酸エチルで抽出する。合した有機抽出液を、
水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を石油エー
テルとともにすりつぶして５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５−オキソ−１−（２−プロペニル）−２（１Ｈ）
−キノリノン１５．７ｇ（６３％）を得る。
【００８４】フェネチルアミン（６．１ｇ）、５，６，
７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１−（２−プロペ
ニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（１０．０ｇ）および
接触量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、水を共沸
除去しながら、トルエン（１５０ｍｌ）中で１８時間加
熱還流する。溶液を冷却しそして水で洗浄する。水性相
をジクロロメタンで抽出しそして合した有機層を食塩水
で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
次に濾液を濃縮する。硼水素化ナトリウム（１．８ｇ）
を、エチルアルコール（１５０ｍｌ）中の残留物に加え
そして得られた混合物を室温で０．５時間撹拌する。混
合物を真空濃縮しそして残留物を水で反応停止する。混
合物を酢酸エチルで抽出する。合した有機層を食塩水で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して濾液を濃縮する。残留物を、高速液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチルで溶離）
により精製して生成物１３．６ｇ（８９％）を得る。ジ
エチルエーテル／石油エーテルから再結晶して、分析用
の試料を得る。融点６０〜６２℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　７７．８９％　　　　Ｈ　　７．８４％　　　
　Ｎ　　９．０８％　　実測値：　　Ｃ　　７８．０６
％　　　　Ｈ　　７．６５％　　　　Ｎ　　９．１０％
【００８５】実施例１９ ５−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（２−プ
ロペニル）−２（１Ｈ）−キノリノンフマレート２−（
３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（３．８ｇ）
、５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１−（
２−プロペニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ
）およびｐ−トルエンスルホン酸（２２５ｍｇ）の混合
物を、水を共沸除去しながら、トルエン（５０ｍｌ）中
で２４時間加熱還流する。さらに、上記アミン１ｇを加
えそして混合物を、さらに２４時間加熱する。溶液を冷
却しそして混合物を真空濃縮する。硼水素化ナトリウム
（０．５６ｇ）を、エチルアルコール（５０ｍｌ）中の
残留物の溶液に加えそして得られた混合物を室温で１時
間撹拌する。混合物を真空濃縮しそして残留物を水で反
応停止する。混合物をジクロロメタンで抽出する。合し
た有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／
酢酸エチルで溶離）により精製して、塩基性生成物４．
０３ｇ（７３％）を得る。生成物をエタノールに溶解し
、相当する量のフマール酸で処理しそして混合物を真空
濃縮する。残留物をエタノールから再結晶して分析用の
試料を得る。融点１６０〜１６１℃。 分析値（Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５に対する）　　計
算値：　　Ｃ　　５８．４３％　　　　Ｈ　　５．３１
％　　　　Ｎ　　５．６８％　　実測値：　　Ｃ　　５
８．４１％　　　　Ｈ　　５．６１％　　　　Ｎ　　５
．６７％
【００８６】実施例２０ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−〔（２−フェニル
エチル）アミノ〕−１−プロピル−２（１Ｈ）−キノリ
ノンフマレート エタノール（１００ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５−〔（２−フェニルエチル）アミノ〕−（２
−プロペニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（４．６８ｇ
）、および１０％パラジウム付炭素（０．４７ｇ）の混
合物を、大気圧下で水素下で３時間撹拌する。混合物を
セライトを通して濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を
放置により固化させる。この固体をエタノールに溶解し
そして相当する量のフマール酸で処理する。混合物を蒸
発しそして残留物を、はじめにエタノール／酢酸エチル
からそしてそれからエタノールから２回再結晶して生成
物４．６３ｇ（７１％）を得る。融点１５１〜１５３℃
。 分析値（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６７．５９％　　　　Ｈ　　７．０９％　　
　　Ｎ　　６．５７％　　実測値：　　Ｃ　　６７．６
１％　　　　Ｈ　　７．０９％　　　　Ｎ　　６．５９
％
【００８７】実施例２１ ５−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（フェニ
ルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノンフマレート５，６
，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン（５．０ｇ）、水素化リチウム（０．３７ｇ）
およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を
、２５℃で３時間撹拌する。臭化ベンジル（５．５ｇ）
を加えそして混合物を２０時間撹拌する。水を加えそし
て混合物を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルと水
との間に分配する。層を分離しそして合した有機相を水
および食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物をヘキサンと
ともにすりつぶして、５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−オキソ−１−フェニルメチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン４．５ｇ（５８％）を得る。
【００８８】２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
アミン（２．７ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−オキソ−１−フェニルメチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン（３．０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１８
０ｍｇ）の混合物を、水を共沸除去しながら、還流トル
エン５０ｍｌ中で２５時間加熱する。さらに、上記のア
ミン１ｇを加えそして混合物をさらに６３時間撹拌する
。溶液を冷却しそして真空濃縮する。硼水素化ナトリウ
ム（０．４５ｇ）を、エチルアルコール（５０ｍｌ）中
の残留物の溶液に加えそして混合物を室温で１時間撹拌
する。混合物を真空濃縮し、残留物を水で反応停止しそ
して生成物をジクロロメタンで抽出する。合した有機層
を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を、高速クロマト
グラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチルで溶
離）により精製して塩基性生成物４．０ｇ（８０％）を
得る。この塩基性生成物を、熱エタノールに溶解しそし
て相当する量のフマール酸で処理する。溶剤を除去しそ
して残留物をエタノール／酢酸エチルから再結晶して、
分析用の試料３．０ｇを得る。融点１７６〜１７８℃。 分析値（Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５に対する）　　計
算値：　　Ｃ　　６１．８８％　　　　Ｈ　　５．１９
％　　　　Ｎ　　５．１５％　　実測値：　　Ｃ　　６
１．５９％　　　　Ｈ　　５．１６％　　　　Ｎ　　５
．０７％
【００８９】実施例２２ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔（
フェニルメチル）アミノ〕−２（１Ｈ）−キノリノンフ
マレート ベンジルアミン（２．２ｇ）、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−メチル−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリ
ノン（３．０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．
１３ｇ）の混合物を、水を共沸除去しながら、還流トル
エン（５０ｍｌ）中で４０時間加熱する。さらに、アミ
ン０．９８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを
加える。反応混合物を、さらに２４時間加熱還流し次に
冷却する。混合物を真空濃縮する。硼水素化ナトリウム
（０．６ｇ）を、エチルアルコール（５０ｍｌ）中のこ
の残留物の溶液に加えそして混合物を室温で１時間撹拌
する。混合物を真空濃縮し、残留物を水で反応停止しそ
して混合物をジクロロメタンで抽出する。合した有機層
を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を、高速液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル
で溶離）により精製して、塩基性生成物３．１ｇ（６９
％）を得る。この塩基性生成物をエタノールに溶解しそ
してフマール酸１．３４ｇで処理してフマレートを得る
。融点１５９〜１６１℃。 分析値（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６５．６１％　　　　Ｈ　　６．２９％　　
　　Ｎ　　７．２９％　　実測値：　　Ｃ　　６５．２
３％　　　　Ｈ　　６．３２％　　　　Ｎ　　７．１１
％
【００９０】実施例２３ ５−〔〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチ
ル〕アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メ
チル−２（１Ｈ）−キノリノン ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン
（４．１ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メ
チル−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ
）およびｐ−トルエンスルホン酸（２５６ｍｇ）の混合
物を、水を共沸的に除去しながら、還流トルエン（５０
ｍｌ）中で４０時間加熱する。さらに、上記アミン２．
０ｇを加えそして混合物を３６時間還流する。溶液を冷
却しそして混合物を真空濃縮する。硼水素化ナトリウム
（０．６ｇ）を、エチルアルコール（５０ｍｌ）中のこ
の残留物の溶液に加えそして得られた混合物を室温で１
時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残留物を水で反応
停止し次に混合物をジクロロメタンで抽出する。合した
有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して、２つの得量で、生成物３
．８ｇ（６５％）を得る。融点１０４〜１０６℃。 分析値（Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏに対する）　　計算値
：　　Ｃ　　６５．１３％　　　　Ｈ　　６．０４％　
　　　Ｎ　　７．９９％　　実測値：　　Ｃ　　６５．
１３％　　　　Ｈ　　６．１６％　　　　Ｎ　　７．９
７％
【００９１】実施例２４ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔〔
２−（４−ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕−２（１
Ｈ）−キノリノン ２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（３．４ｇ）
、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−オ
キソ−２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およびｐ−
トルエンスルホン酸（２５６ｍｇ）の混合物を、水を共
沸的に除去しながら還流トルエン（７０ｍｌ）中で７２
時間加熱する。さらに、上記アミン１．０ｇを、２４時
間および４８時間で加える。得られた溶液を冷却しそし
て真空濃縮する。硼水素化ナトリウム（０．６ｇ）を、
エチルアルコール（７０ｍｌ）中のこの残留物の溶液に
加える。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し次に混
合物を真空濃縮する。残留物を水で反応停止しそして混
合物をジクロロメタンで抽出する。合した有機層を、食
塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し次に濾液を濃縮する。残留物を、高速液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチルで溶
離）により精製して、生成物３．８ｇ（６９％）を得る
。
【００９２】酢酸エチルから再結晶して、分析用の試料
を得る。融点１３８〜１３９℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６６．０４％　　　　Ｈ　　６．４７％　　
　　Ｎ　　１２．８４％　　実測値：　　Ｃ　　６５．
８２％　　　　Ｈ　　６．１９％　　　　Ｎ　　１２．
６６％
【００９３】実施例２５ ５−〔〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕アミノ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−２（１
Ｈ）−キノリノン ２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（５．８ｇ）
、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−オ
キソ−２（１Ｈ）−キノリノン（５．５ｇ）および接触
量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、水を共沸的に
除去しながら、還流トルエン（９０ｍｌ）中で４０時間
加熱する。溶液を冷却しそして真空濃縮する。硼水素化
ナトリウム（１．１ｇ）を、エチルアルコール（９０ｍ
ｌ）中のこの残留物の溶液に加えそして混合物を、室温
で２時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残留物を水で
反応停止しそして混合物をジクロロメタンで抽出する。 合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶して、生成物６．５５ｇ
（６７％）を得る。融点１１０〜１１２℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　６８．２４％　　　　Ｈ　　６．６８％　　　
　Ｎ　　８．８４％　　実測値：　　Ｃ　　６８．３６
％　　　　Ｈ　　６．７４％　　　　Ｎ　　８．７８％
【００９４】実施例２６ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−〔〔２−（４−メ
トキシフェニル）エチル〕アミノ〕−１−メチル−２（
１Ｈ）−キノリノン ２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（５．６ｇ
）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−
オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン（５．５ｇ）および接
触量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、水を共沸的
に除去しながら、還流トルエン（９０ｍｌ）中で３９時
間加熱する。溶液を冷却しそして真空濃縮する。硼水素
化ナトリウム（１．１ｇ）を、エチルアルコール（９０
ｍｌ）中のこの残留物の溶液に加えそして混合物を、室
温で２時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残留物を水
で反応停止しそして混合物をジクロロメタンで抽出する
。 合した有機層を、食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を
ジエチルエーテルで洗浄して生成物７．８ｇ（８１％）
を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、分析
用の試料を得る。融点９７〜９９℃。 分析値（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７３．０５％　　　　Ｈ　　７．７４％　　
　　Ｎ　　８．９７％　　実測値：　　Ｃ　　７３．３
８％　　　　Ｈ　　７．４８％　　　　Ｎ　　９．０１
％
【００９５】実施例２７ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔〔
２−（４−メチルフェニル）エチル〕アミノ〕−２（１
Ｈ）−キノリノンフマレート ２−（４−メチルフェニル）エチルアミン（２．７ｇ）
、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−オ
キソ−２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およびｐ−
トルエンスルホン酸（０．１３ｇ）の混合物を、水を共
沸的に除去しながら、還流トルエン（５０ｍｌ）中で４
２時間加熱する。混合物を、冷却しそして真空濃縮する
。硼水素化ナトリウム（０．６４ｇ）を、エチルアルコ
ール５０ｍｌ中のこの残留物の溶液に加え次に混合物を
室温で１時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残留物を
水で反応停止しそして混合物をジクロロメタンで抽出す
る。合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物
をエタノールに溶解し、フマール酸１．９ｇで処理しそ
して塩を結晶化させる。エタノール／２−イソプロピル
エーテルから再結晶して、生成物３．８７ｇ（５６％）
を得る。融点１５８〜１６１℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６６．９７％　　　　Ｈ　　６．８４％　　
　　Ｎ　　６．７９％　　実測値：　　Ｃ　　６７．０
５％　　　　Ｈ　　６．８８％　　　　Ｎ　　６．７８
％
【００９６】実施例２８ ５−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−
２（１Ｈ）−キノリノン ２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（３．
８ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−
５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（２５６ｍｇ）の混合物を、
水を共沸的に除去しながら、還流トルエン（５０ｍｌ）
中で４０時間加熱する。さらに、上記アミン２．０ｇを
加えそして混合物を３６時間還流する。溶液を冷却しそ
して真空濃縮する。硼水素化ナトリウム（０．６ｇ）を
、エチルアルコール５０ｍｌ中のこの残留物の溶液に加
えそして混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空
濃縮し、残留物を水で反応停止しそして混合物をジクロ
ロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を
濃縮する。 残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて生成物
２．５ｇ（４２％）を得る。融点１０２〜１０３℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏに対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６１．５５％　　　　Ｈ　　５．７４％
　　　　Ｎ　　７．９７％　　実測値：　　Ｃ　　６１
．６６％　　　　Ｈ　　５．８６％　　　　Ｎ　　８．
０３％
【００９７】実施例２９ ５−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−
２（１Ｈ）−キノリノン ２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（３．
８ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−
５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（１３０ｍｇ）の混合物を、
水を共沸的に除去しながら、還流トルエン（５０ｍｌ）
中で４１時間加熱する。さらに、上記アミン１ｇおよび
ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを加えそして混合物を
さらに２４時間加熱する。溶液を冷却しそして沈殿を集
める。硼水素化ナトリウム（０．６ｇ）を、エチルアル
コール（５０ｍｌ）中のこの沈殿の溶液に加えそして混
合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残
留物を水で反応停止し、そして混合物をジクロロメタン
で抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する
。
【００９８】残留物を熱エタノールに溶解しそして相当
する量のフマール酸で処理する。固体を集めそしてエタ
ノールから再結晶して生成物３．８ｇ（４８％）を得る
。融点１７２〜１７３℃。 分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５に対する）　　計
算値：　　Ｃ　　５６．５４％　　　　Ｈ　　５．１８
％　　　　Ｎ　　５．９９％　　実測値：　　Ｃ　　５
６．４５％　　　　Ｈ　　５．０４％　　　　Ｎ　　５
．９１％
【００９９】実施例３０ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔〔
２−（２，２−ジフェニル）エチル〕アミノ〕−２（１
Ｈ）−キノリノン ２，２−ジフェニルエチルアミン（４．３ｇ）、５，６
，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−オキソ−２
（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およびｐ−トルエン
スルホン酸（２５６ｍｇ）の混合物を、水を共沸的に除
去しながら、還流トルエン７０ｍｌ中で２４時間加熱す
る。 さらに、上記アミン２．０ｇを加えそして混合物を、２
４時間還流する。溶液を冷却しそして真空濃縮する。硼
水素化ナトリウム（０．６ｇ）を、エチルアルコール（
７０ｍｌ）中のこの残留物の溶液に加えそして混合物を
室温で１時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残留物を
水で反応停止しそして混合物をジクロロメタンで抽出す
る。合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して生成物３．４ｇ
（５７％）を得る。融点１１０〜１１２℃。 分析値（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　８０．４１％　　　　Ｈ　　７．３１％　　　
　Ｎ　　７．８１％　　実測値：　　Ｃ　　８０．４２
％　　　　Ｈ　　７．４４％　　　　Ｎ　　７．６３％
【０１００】実施例３１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔（
３−フェニルプロピル）アミノ〕−２（１Ｈ）−キノリ
ノンフマレート ３−フェニルプロピルアミン（２．７ｇ）、５，６，７
，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−オキソ−２（１
Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およびｐ−トルエンスル
ホン酸（１３０ｍｇ）の混合物を、水を共沸的に除去し
ながら、還流トルエン（５０ｍｌ）中で２４時間加熱す
る。さらに上記アミン１ｇおよびｐ−トルエンスルホン
酸０．１ｇを加えそして混合物を、さらに１８時間加熱
する。 溶液を冷却しそして真空濃縮する。硼水素化ナトリウム
（０．６ｇ）を、エチルアルコール（５０ｍｌ）中のこ
の残留物の溶液に加えそして混合物を室温で１時間撹拌
する。混合物を真空濃縮し、残留物を水で反応停止しそ
して混合物を、ジクロロメタンで抽出する。合した有機
層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を、ヘキサンで
洗浄し、熱エタノールに溶解しそして相当する量のフマ
ール酸で処理して生成物５．５ｇ（８０％）を得る。エ
タノールから再結晶して分析用の試料を得る。融点１７
１〜１７３℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６６．９７％　　　　Ｈ　　６．８４％　　
　　Ｎ　　６．７９％　　実測値：　　Ｃ　　６６．７
７％　　　　Ｈ　　６．７８％　　　　Ｎ　　６．７８
％
【０１０１】実施例３２ ５−〔〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕アミノ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７，７−トリメ
チル−２（１Ｈ）−キノリノンフマレート ５，６，７，８−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５
−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン（１５．０ｇ）、沃
化メチル（１２．３ｇ）、炭酸カリウム（２１．６ｇ）
およびジメチルホルムアミド（２３０ｍｌ）の混合物を
、室温で２１時間撹拌する。反応混合物を濾過しそして
濾液を濃縮する。酢酸エチルを残留物に加えそして混合
物を濾過する。濾液を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮して５，
６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１，７，７−
トリメチル−２（１Ｈ）−キノリノン８．１ｇ（５０％
）を得る。
【０１０２】２−（４−クロロフェニル）エチルアミン
（３．６ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７
，７−トリメチル−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン（４．０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１
１ｇ）の混合物を、水を共沸的に除去しながら、還流ト
ルエン（６０ｍｌ）中で４８時間加熱する。この時間に
おいて、さらにアミン３．６ｇおよびｐ−トルエンスル
ホン酸０．１ｇを加える。混合物を全体で７２時間還流
する。混合物を冷却し次に真空濃縮する。硼水素化ナト
リウム（１．０ｇ）を、エチルアルコール（５０ｍｌ）
中のこの残留物の溶液に加えそして混合物を室温で１時
間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残留物を水で反応停
止しそして混合物をジクロロメタンで抽出する。合した
有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エ
チルで溶離）により精製する。適当なフラクションを集
めそして蒸発する。残留物を、メタノールに溶解しそし
てフマール酸０．７４ｇで処理する。混合物を蒸発しそ
して残留物を酢酸エチルとともにすりつぶして、生成物
２．８ｇ（３１％）を得る。エタノールから再結晶して
分析用の試料を得る。融点１５５〜１５６℃。 分析値（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６２．５４％　　　　Ｈ　　６．３４％
　　　　Ｎ　　６．０８％　　実測値：　　Ｃ　　６２
．３２％　　　　Ｈ　　６．２１％　　　　Ｎ　　６．
４３％
【０１０３】実施例３３ ５−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−プロピル
−２（１Ｈ）−キノリノン ２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（４．
２ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−プロピル
−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン（３．５ｇ）お
よびｐ−トルエンスルホン酸（２５７ｍｇ）の混合物を
、水を共沸的に除去しながら、還流トルエン（７０ｍｌ
）中で４０時間加熱する。４０時間および６４時間後に
、さらに、上記アミン１ｇを加える。混合物を全体で８
８時間加熱する。溶液を冷却しそして次に真空蒸発する
。
【０１０４】硼水素化ナトリウム（０．６０ｇ）を、エ
チルアルコール（７０ｍｌ）中のこの残留物の溶液に加
えそして混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を、
真空蒸発する。残留物を水で反応停止しそして混合物を
ジクロロメタンで抽出する。合した有機層を、食塩水で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して濾液を濃縮する。残留物を、シリカゲル上の高速液
体クロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチルで溶離
）により精製して、生成物４．８ｇ（７５％）を得る。 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して分析用の試料を得
る。融点１０５〜１０７℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏに対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６３．３３％　　　　Ｈ　　６．３８％
　　　　Ｎ　　７．３８％　　実測値：　　Ｃ　　６３
．１０％　　　　Ｈ　　６．２２％　　　　Ｎ　　７．
３６％
【０１０５】実施例３４ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔〔
２−（１−ナフチル）エチル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−
キノリノンフマレート ２−（１−ナフチル）エチルアミン（３．７ｇ）、５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−オキソ−
２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（２５６ｍｇ）の混合物を、水を共沸的に
除去しながら、還流トルエン（７０ｍｌ）中で２４時間
加熱する。さらに、上記アミン２ｇを加えそして混合物
をさらに２４時間加熱する。溶液を冷却し次に真空蒸発
する。
【０１０６】硼水素化ナトリウム（０．６０ｇ）を、エ
チルアルコール（７０ｍｌ）中のこの残留物の溶液に加
えそして混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空
蒸発し、残留物を水で反応停止しそして混合物をジクロ
ロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を
濃縮する。残留物をシリカゲル上の高速液体クロマトグ
ラフィー（メタノール／酢酸エチルで溶離）により精製
して生成物４．５９ｇ（８２％）を得る。この生成物を
メタノールに溶解しそして相当する量のフマール酸で処
理する。溶液を真空蒸発しそして残留物をメタノールか
ら再結晶する。固体を熱メタノール中で撹拌しそして混
合物を濾過して分析用の試料を得る。融点１８９〜１９
１℃。 分析値（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６９．３３％　　　　Ｈ　　６．２９％　　
　　Ｎ　　６．２５％　　実測値：　　Ｃ　　６９．３
８％　　　　Ｈ　　６．３９％　　　　Ｎ　　６．２１
％
【０１０７】実施例３５ ５−〔〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕アミノ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（２−プロペニ
ル）−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩 ２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（５．５ｇ）
、５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−（２−
プロペニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（６．０ｇ）お
よびｐ−トルエンスルホン酸（４５０ｍｇ）の混合物を
、水を共沸的に除去しながら、還流トルエン（１００ｍ
ｌ）中で２４時間加熱する。さらに、上記アミン２ｇを
加えそして混合物を、さらに４８時間加熱する。溶液を
冷却し次に真空蒸発する。
【０１０８】硼水素化ナトリウム（１．１２ｇ）を、エ
チルアルコール（１００ｍｌ）中のこの残留物の溶液に
加えそして得られた混合物を室温で１時間撹拌する。混
合物を真空蒸発し、残留物を水で反応停止しそして混合
物を、ジクロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩
水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し次に濾液を濃縮する。残留物をシリカゲル上の高速液
体クロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチルで
溶離）により精製して生成物８．５０ｇ（８５％）を得
る。この生成物の一部をメタノールに溶解しそしてエー
テル性塩化水素で処理する。混合物を真空蒸発しそして
残留物をメタノール／イソプロピルエーテルから結晶化
して分析用の試料を得る。融点１７５〜１７７℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏに対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６３．３３％　　　　Ｈ　　６．３８％
　　　　Ｎ　　７．３８％　　実測値：　　Ｃ　　６３
．００％　　　　Ｈ　　６．５３％　　　　Ｎ　　７．
０３％
【０１０９】実施例３６ ５−〔〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕アミノ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−プロピル−２（
１Ｈ）−キノリノンフマレート エタノール（１００ｍｌ）中の５−〔〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕アミノ〕−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−（２−プロペニル）−２（１Ｈ）−キノ
リノン（４．５ｇ）および１０％パラジウム付炭素（０
．４５ｍｇ）の混合物を、水素の雰囲気下で３時間撹拌
する。混合物をセライトを通して濾過し次に濾液を濃縮
する。残留物を、シリカゲル（酢酸エチル／メタノール
で溶離）を通して濾過しそして濾液を蒸発する。残留物
を、エタノールに溶解し、相当する量のフマール酸で処
理しそして塩を結晶化させる。沈殿を集めて生成物３．
０ｇ（５０％）を得る。融点１６６〜１６８℃。 分析値（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６２．５４％　　　　Ｈ　　６．３４％
　　　　Ｎ　　６．０８％　　実測値：　　Ｃ　　６２
．７３％　　　　Ｈ　　６．１９％　　　　Ｎ　　６．
０５％
【０１１０】実施例３７ ５−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−１−ヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノンフマレート ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２（１Ｈ
）−キノリノン（１０．０ｇ）、水素化リチウム（０．
７８ｇ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の
混合物を、窒素下２５℃で３時間撹拌する。１−ブロモ
ヘキサン（１０．６ｇ）を加えそして混合物をさらに１
８時間撹拌する。反応混合物を濃縮しそして残留物を酢
酸エチルと水との間に分配する。層を分離しそして水性
相を酢酸エチルで抽出する。合した有機抽出液を、水お
よび食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を高速液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル、２つのカラム、５０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製する。適当なフ
ラクションを集めそして蒸発して１−ヘキシル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン４．６ｇ（３１％）を得る。
【０１１１】チタニウムテトラ−イソプロポキシド（１
１．６ｇ）を、アセトニトリル（３８ｍｌ）中の１−ヘ
キシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−
２（１Ｈ）−キノリノン（４．６ｇ）および３，４−ジ
クロロフェネチルアミン（７．０ｇ）の懸濁液に急速に
滴加する。混合物を、室温を２０時間撹拌し次に水およ
びジクロロメタンを加える。層を分離しそして水性相を
ジクロロメタンで抽出する。合した有機相を濾過し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃
縮する。
【０１１２】硼水素化ナトリウム（７０６ｍｇ）を、エ
チルアルコール（８０ｍｌ）中のこの残留物の溶液に加
えそしてこの混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を
真空蒸発し、残留物を水で反応停止し次に混合物をジク
ロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し
、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液
を濃縮する。残留物をシリカゲル上の高速液体クロマト
グラフィー（５％メタノール／酢酸エチルで溶離）によ
り精製して生成物５．８ｇ（７４％）を得る。この生成
物をエタノールに溶解しそして相当する量のフマール酸
で処理する。混合物を真空濃縮し、酢酸エチルを加え次
に生成物を結晶化させて分析用の試料を得る。融点１６
０〜１６２℃。分析値（Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５に
対する）　　計算値：　　Ｃ　　６０．３４％　　　　
Ｈ　　６．３８％　　　　Ｎ　　５．２１％　　実測値
：　　Ｃ　　６０．０１％　　　　Ｈ　　６．２６％　
　　　Ｎ　　５．０５％
【０１１３】実施例３８ ５−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（３−メ
チル−２−ブテニル）−２（１Ｈ）−キノリノンマレエ
ート ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２（１Ｈ
）−キノリノン（１０．０ｇ）、水素化リチウム（０．
７９ｇ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の
混合物を、窒素下２５℃で３時間撹拌する。３−メチル
ブテニルブロマイド（１０．６ｇ）を加えそして混合物
をさらに１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮しそして
残留物を酢酸エチルと水との間に分配する。層を分離し
そして水性相を酢酸エチルで抽出する。合した有機抽出
液を、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮する。残留物を
石油エーテルとともにすりつぶして５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−（３−メチル−２−ブテニル）−５−
オキソ−２（１Ｈ）−キノリノン１０．５ｇ（７４％）
を得る。
【０１１４】３，４−ジクロロフェネチルアミン（７．
９ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（３−メ
チル−２−ブテニル）−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノ
リノン（８．０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５
２６ｍｇ）の混合物を、水を共沸的に除去しながら、還
流トルエン（１００ｍｌ）中で１８時間加熱する。さら
に、上記アミン２ｇを加えそして混合物をさらに６８時
間加熱する。溶液を冷却しそして真空蒸発する。
【０１１５】硼水素化ナトリウム（１．３ｇ）を、エチ
ルアルコール（１００ｍｌ）中のこの残留物の溶液に加
えそして混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を真
空蒸発し、残留物を水で反応停止しそして混合物をジク
ロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し
、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液
を濃縮する。残留物を、シリカゲル上の高速液体クロマ
トグラフィー（メタノール／酢酸エチルで溶離）により
精製して、油として生成物１１．５ｇ（８２％）を得る
。 この生成物を熱エタノールに溶解しそして相当する量の
マレイン酸で処理する。溶液を冷却しそして沈殿を集め
て分析用の試料を得る。融点１０３〜１０７℃。 分析値（Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５に対する）　　計
算値：　　Ｃ　　５９．８９％　　　　Ｈ　　５．８０
％　　　　Ｎ　　５．３７％　　実測値：　　Ｃ　　５
９．３５％　　　　Ｈ　　５．５１％　　　　Ｎ　　５
．３２％
【０１１６】実施例３９ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５−〔〔
２−（２−ナフチル）エチル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−
キノリノン チタニウムテトラ−イソプロポキシド（１０．５ｇ）を
、アセトニトリル（３５ｍｌ）中の５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−メチル−５−オキソ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン（３．０ｇ）および２−（２−ナフチル）エチ
ルアミン（５．８ｇ）の溶液に急速に加える。混合物を
室温で２０時間撹拌しそしてジクロロメタンおよび水を
加える。混合物を濾過し、濾液の層を分離しそして水性
相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそれから濾液を濃
縮する。
【０１１７】硼水素化ナトリウム（６００ｍｇ）を、エ
チルアルコール（１００ｍｌ）中のこの残留物の溶液に
加えそして混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真
空濃縮し、残留物を水で反応停止しそして混合物をジク
ロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し
、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそれから
濾液を濃縮する。残留物を酢酸エチルから２回再結晶し
て、生成物２．５ｇ（４５％）を得る。融点１１３〜１
１５℃。 分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　７９．４８％　　　　Ｈ　　７．２８％　　　
　Ｎ　　８．４３％　　実測値：　　Ｃ　　７９．６６
％　　　　Ｈ　　７．４３％　　　　Ｎ　　８．４８％
【０１１８】実施例４０ ５−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（２−フ
ェニルエチル）−２（１Ｈ）−キノリノン５，６，７，
８−テトラヒドロ−５−オキソ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン（７．５ｇ）、水素化リチウム（０．５９ｇ）および
ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）の混合物を、窒素
下２５℃で３時間撹拌する。２−フェニルエチルブロマ
イド（９．３６ｇ）を加えそして混合物をさらに１８時
間撹拌する。反応混合物を濃縮しそして残留物を酢酸エ
チルと水との間に分配する。層を分離しそして水性相を
酢酸エチルで抽出する。合した有機抽出液を、水および
食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過しそれから濾液を濃縮する。残留物を石油エーテル
とともにすりつぶして５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２（１Ｈ）
−キノリノン３．０ｇ（２４％）を得る。
【０１１９】チタニウムテトラ−イソプロポキシド（７
．０ｇ）を、アセトニトリル（２５ｍｌ）中の５，６，
７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１−（２−フェニ
ルエチル）−２（１Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ）およ
び２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（５
．８ｇ）の溶液に急速に加える。混合物を、室温で２０
時間撹拌しそしてジクロロメタンおよび水を加える。混
合物を濾過し、濾液の層を分離しそして水性相をジクロ
ロメタンで抽出する。合した有機相を、無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過しそれから濾液を濃縮する。
【０１２０】硼水素化ナトリウム（４２０ｍｇ）を、エ
チルアルコール（５０ｍｌ）中のこの残留物の溶液に加
えそして混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空
濃縮し、残留物を水で反応停止し、そして混合物をジク
ロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し
、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそれから
濾液を濃縮する。この残留物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して生成物２．６ｇ（５２％）を得る。融点１
２０〜１２２℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏに対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６８．０３％　　　　Ｈ　　５．９４％
　　　　Ｎ　　６．３５％　　実測値：　　Ｃ　　６８
．０１％　　　　Ｈ　　５．８１％　　　　Ｎ　　６．
２７％
【０１２１】実施例４１ ５−〔〔２−（１−シクロヘキセニル）エチル〕アミノ
〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−２（
１Ｈ）−キノリノン チタニウムテトラ−イソプロポキシド（２１．０ｇ）を
、アセトニトリル（７０ｍｌ）中の５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５−オキソ−１−メチル）−２（１Ｈ）−
キノリノン（６．０ｇ）および２−（１−シクロヘキセ
ニル）エチルアミン（８．４ｇ）の溶液に急速に加える
。 混合物を、室温で２０時間撹拌しそしてジクロロメタン
および水を加える。混合物を濾過し、濾液の層を分離し
そして水性相をジクロロメタンで抽出する。合した有機
相を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそれか
ら濾液を濃縮する。
【０１２２】硼水素化ナトリウム（１．２ｍｇ）を、エ
チルアルコール（１５０ｍｌ）中のこの残留物の溶液に
加えそして混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真
空濃縮し、残留物を注意深く水で反応停止しそして混合
物をジクロロメタンで抽出する。合した有機層を食塩水
で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
それから濾液を濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して生成物３．５ｇ（３２％）を得る。融
点１８４〜１８７℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　７５．４８％　　　　Ｈ　　９．１５％　　　
　Ｎ　　９．７８％　　実測値：　　Ｃ　　７５．６９
％　　　　Ｈ　　９．３２％　　　　Ｎ　　９．７９％
【０１２３】
【化３８】
【０１２４】
【化３９】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（１） 【化１】 〔式中、Ｘ−Ｙは、式 【化２】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニルまたはアリール低級アルキルである）の基
    または式 【化３】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリール低級
    アルキルである）の基であり、Ｒ２およびＲ３は、独立
    して水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、ジア
    リール低級アルキル、低級シクロアルケニル低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシまたは低
    級アルカノイルであるかまたはＲ２およびＲ３は、これ
    らが結合している窒素原子と一緒になって式【化４】 （式中、ｐは０または１である）の基、式【化５】 （式中、ＺはＯ、Ｓまたは式ＮＲ６（Ｒ６は水素、低級
    アルキルまたはアリール低級アルキルである）の基であ
    る）の基を形成し、Ｒ４は水素、低級アルキルまたはア
    リール低級アルキルであり、Ｒ５は水素、低級アルキル
    またはアリール低級アルキルであり、ｍは０、１または
    ２でありそしてｎは１または２である〕の化合物、その
    幾何学的および光学的異性体またはその薬学的に許容し
    得る塩。
  2. 【請求項２】　　ｍが１である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒが水素、低級アルキル、低級アルケ
    ニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ１が低級ア
    ルキルであり、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、低級ア
    ルキル、フェニル低級アルキルまたはフェニル低級アル
    コキシ（フェニルは１個または２個の塩素、トリフルオ
    ロメチル、ニトロまたは低級アルコキシにより置換され
    ていてもよい）であるかまたはＲ２およびＲ３が独立し
    てナフチルまたは低級アルカノイルであり、Ｒ４が水素
    、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ
    ５が水素または低級アルキルでありそしてｎが１または
    ２である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｘ−Ｙが式 【化６】 （式中、Ｒは低級アルキルである）の基であり、Ｒ２が
    水素またはベンジルオキシであり、Ｒ３が水素、低級ア
    ルキル、低級アルカノイルまたはフェニル低級アルキル
    （フェニルは、１個または２個の塩素、トリフルオロメ
    チル、ニトロまたは低級アルコキシにより置換されてい
    てもよい）であり、Ｒ４が水素または低級アルキルであ
    り、Ｒ５が水素でありそしてｎが１である請求項２記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】　　化合物がＮ−（１，２，５，６，７，
    ８−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−オキソ−５−キノ
    リニル）アセトアミドまたはその薬学的に許容し得る塩
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　化合物が１−メチル−５−〔（２−フ
    ェニルエチル）アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−２−（１Ｈ）−キノリノンまたはその薬学的に許容
    し得る塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　化合物が５−〔〔２−（４−メトキシ
    フェニル）エチル〕アミノ〕−１−メチル−５，６，７
    ，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンまたはそ
    の薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　化合物が５−〔〔２−（３，４−ジク
    ロロフェニル）エチル〕アミノ〕−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまた
    はその薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】　　化合物が、５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−５−〔（２−フェニルエチル）アミド〕−１−プ
    ロピル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその薬学的に許
    容し得る塩である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　式 【化７】 〔式中、Ｘ−Ｙは、式 【化８】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニルまたはアリール低級アルキルである）の基
    または式 【化９】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリール低級
    アルキルである）の基であり、Ｒ４は水素、低級アルキ
    ルまたはアリール低級アルキルであり、Ｒ５は水素、低
    級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｍは０
    、１または２でありそしてｎは１または２である〕の化
    合物またはその幾何学的または光学的異性体。
  11. 【請求項１１】　　ｍが１である請求項１０記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】　　活性成分として請求項１記載の化合
    物およびそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物
    。
  13. 【請求項１３】　　記憶機能障害軽減活性を有する医薬
    を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】　　（ａ）　　式（２）【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ５、ｍおよびｎは請求項１において定義
    した通りである）の化合物を式Ｒ２ＮＨ２（式中、Ｒ２
    は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、ジアリ
    ール低級アルキル、低級シクロアルケニル低級アルキル
    、低級アルコキシまたはアリール低級アルコキシである
    ）の化合物と接触させて式 【化１１】 のイミンを得そして得られたイミンをアルカリ金属硼水
    素化物で還元して式（１）（式中、Ｘ−Ｙは基【化１２
    】 であり、Ｒ、Ｒ５、ｍおよびｎは請求項１において定義
    した通りであり、Ｒ１およびＲ４は水素でありそしてＲ
    ２は上述した通りである）の化合物を得、または（ｂ）
    　　式（４） 【化１３】 （式中、Ｒ１は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
    ルであり、Ｒ４は低級アルキルまたはアリール低級アル
    キルであり、Ｒ５、ｍおよびｎは請求項１において定義
    した通りである）の化合物を式Ｒ７ＣＮ（式中、Ｒ７は
    低級アルキルである）のニトリルで処理して式（１）（
    式中、Ｘ−Ｙは 【化１４】 であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＯＲ７であり、Ｒ
    １およびＲ４は上述した通りでありそしてＲ５、ｍおよ
    びｎは請求項１において定義した通りである）の化合物
    を得、（ｃ）　　場合によっては、工程（ｂ）で得られ
    た式（１）の化合物を、貴金属触媒の存在下において、
    水素添加して式（１）（式中、Ｘ−Ｙは基 【化１５】 でありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは工
    程（ｂ）において定義した通りである）の化合物を得、
    または（ｄ）　　式（４） 【化１６】 （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは工程（ｂ）に
    おいて定義した通りである）の化合物を式Ｒ８ＣＨ２Ｏ
    ＮＨ２（式中、Ｒ８はフェニルまたは１個または２個以
    上のハロゲン、アルコキシ、アルキルまたはトリフルオ
    ロメチル基により置換されたフェニルである）のアルコ
    キシアミンと縮合させて式（１）〔式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ
    ５、ｍおよびｎは工程（ｂ）において定義した通りであ
    り、Ｒ２は水素でありそしてＲ３は−ＯＣＨ２Ｒ８（Ｒ
    ８は上述した通りである）である〕の化合物を得、（ｅ
    ）　　場合によっては、工程（ｄ）において得られた式
    （１）の化合物をボラン錯体で処理して式（１）（式中
    、Ｘ−Ｙは基【化１７】 であり、Ｒ２およびＲ３は水素でありそしてＲ１、Ｒ４
    、Ｒ５、ｍおよびｎは工程（ｂ）において定義した通り
    である）の化合物を得、（ｆ）　　場合によっては、工
    程（ｅ）において得られた式（１）の化合物を、貴金属
    触媒の存在下において、水素添加して式（１）（式中、
    Ｘ−Ｙは基 【化１８】 であり、Ｒ２およびＲ３は水素でありそしてＲ１、Ｒ４
    、Ｒ５、ｍおよびｎは工程（ｂ）において定義した通り
    である）の化合物を得、（ｇ）　　場合によっては、式
    （１）（式中、Ｘ−Ｙは基 【化１９】 であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは
    請求項１において定義した通りである）の化合物を式Ｒ
    Ｈａｌ（式中、Ｒは低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニルまたはアリール低級アルキルである）のハ
    ライドでアルキル化して式（１）〔式中、Ｘ−Ｙは基【
    化２０】 （式中、Ｒは上述した通りである）でありそしてＲ２、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは請求項１において定義
    した通りである〕の化合物を得、（ｈ）　　場合によっ
    ては、式（１）〔式中、Ｘ−Ｙは基 【化２１】 であり、Ｒ１は水素以外の請求項１において定義された
    基であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＯＣＨ２Ｒ８（
    式中、Ｒ８はフェニルまたは１個または２個以上のハロ
    ゲン、アルコキシ、アルキルまたはトリフルオロメチル
    基により置換されたフェニルである）でありそしてＲ４
    、Ｒ５、ｍおよびｎは請求項１において定義した通りで
    ある〕の化合物を、はじめにアルキル−またはアリール
    アルカリ金属でアミノアニオンを形成させそしてそのよ
    うにして形成されたアニオンを式Ｒ２Ｈａｌ（式中、Ｒ
    ２は低級アルキル、アリール低級アルキル、ジアリール
    低級アルキルまたは低級シクロアルケニル低級アルキル
    である）のハライドで処理することによって、アルキル
    化して式（１）（式中、Ｘ−Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
    ５、ｍおよびｎは上述した通りでありそしてＲ２は低級
    アルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アル
    キルまたは低級シクロアルケニル低級アルキルである）
    の化合物を得、（ｉ）　　場合によっては、ボラン錯体
    により工程（ｈ）で得られた式（１）の化合物から基Ｏ
    ＣＨ２Ｒ８を開裂して式（１）（式中、Ｘ−Ｙは基【化
    ２２】 であり、Ｒ１は水素以外の請求項１で定義された基であ
    り、Ｒ２は工程（ｈ）において定義した通りであり、Ｒ
    ３は水素でありそしてＲ４、Ｒ５、ｍおよびｎは請求項
    １において定義した通りである）の化合物を得、（ｊ）
    　　場合によっては、工程（ｉ）で得られた式（１）の
    化合物を水素添加して式（１）（式中、Ｘ−Ｙは基【化
    ２３】 であり、Ｒ２は工程（ｈ）において定義した通りであり
    、Ｒ３は水素でありそしてＲ４、Ｒ５、ｍおよびｎは請
    求項１において定義した通りである）の化合物を得、ま
    たは（ｋ）　　式（２３） 【化２４】 （式中、ＲはアルアルキルでありそしてＲ５、ｍおよび
    ｎは請求項１において定義した通りである）の化合物を
    式Ｒ２Ｒ３ＮＨ（式中、Ｒ２は低級アルキル、アリール
    低級アルキルまたは低級アルコキシまたはアリール低級
    アルコキシでありそしてＲ３は水素である）の第１アミ
    ンと縮合させて式（２４） 【化２５】 のイミンを得そして得られた化合物をアルカリ金属硼水
    素化物で還元して式（１）（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３
    は上述した通りであり、Ｒ４は水素でありそしてＲ５、
    ｍおよびｎは請求項１において定義した通りである）の
    化合物を得、（ｌ）　　場合によっては、工程（ｋ）で
    得られた式（１）の化合物を水素添加して式（１）（式
    中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは、請求項１
    において定義した通りでありそしてＸ−Ｙは基 【化２６】 である）の化合物を得、または（ｍ）　　場合によって
    は、式（１）〔式中、Ｘ−Ｙは 【化２７】 （式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級アルキル
    である）であり、Ｒ２はアリール低級アルコキシであり
    、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５、ｍおよ
    びｎは請求項１において定義した通りである〕の化合物
    を式（Ｒ７ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ７は低級アルキルであ
    る）の化合物でアシル化して式（１）（式中、Ｘ−Ｙ、
    Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは上述した通りであ
    りそしてＲ３はＲ７ＣＯである）の化合物を得ることか
    らなる請求項１記載の化合物の製造方法。
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