JPH08502483A - 新規なキノキサリンジオン誘導体、それらの製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式 〔式中、Ｒは、水素またはヒドロキシであり；R¹は、水素、アルキル、アリールアルキル、（CH₂）_nOHまたは（CH₂）_nNR⁷R⁸であり；R⁵およびR⁶は、それぞれ独立し、水素、ハロゲン、NO₂、CN、CF₃、SO₂NR⁷R⁸、PO₃R⁹R¹⁰、アルキル、アルケニル、アルキニル、（CH₂）_nCONR⁷R⁸、（CH₂）_nCO₂R¹⁰、NHCOR¹¹であり；R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して水素またはアルキルであるかまたはR⁷およびR⁸は一緒になって３〜７個の原子の環を形成し；R⁹は、水素またはアルキルであり；R¹⁰は、水素またはアルキルであり；R¹¹は、水素またはアルキルであり；ｎは、０〜４の整数であり；Ａは、記号ａおよびｂの位置においてベンゾ環と縮合しそして次の２価の基a-NR¹²-CHR¹³-CHR¹⁴-b、a-CHR¹³-CHR¹⁴-NR¹²-b、a-CHR¹³-NR¹²-CHR¹⁴-b、a-CHR¹⁴-CH₂-NR¹²-CHR¹³-b、a-CHR¹³-NR¹²-CH₂-CHR¹⁴-b、a-CH₂-CH₂-CHR¹³-NR¹²-b、a-NR¹²-CHR¹³-CH₂-CH₂-b、a-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-b、a-CH₂-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-b、a-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-CH₂-b、a-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NR¹²-b、a-NR¹²-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-b、により形成された５〜７個の原子の環であり；R¹²は、水素、CH₂CH₂OHまたはアルキルであり；そしてR¹³およびR¹⁴は、それぞれ独立して水素、CN、CONH₂、CH₂NH₂、CH₂OH、アルキル、アリールアルキル、アルケニルまたはCO₂R¹⁵（式中、R¹⁵は水素またはアルキルである）である〕を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩。これらの化合物は、グルタミン酸およびアスパラギン酸受容体の遮断に応答する啼乳動物の疾患の治療に有用である。これらの化合物を製造する方法および該方法において有用である新規な中間体もまた包含される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なキノキサリンジオン誘導体、 それらの製造および使用 クロス・リファレンス 本出願は、1992年10月13日に出願された米国特許出願07/960,157の部分継続出 願である。本発明は、新規な環縮合キノキサリン-2,3-ジオン誘導体、これらの 化合物で治療する方法、これらの化合物を含有する医薬組成物および本発明の新 規な化合物を製造する方法に関するものである。 発明の目的 本発明の目的は、ヒトを包含する哺乳動物における疾患の治療、そして特にこ のような哺乳動物の興奮性アミノ酸に拮抗することにより治療することのできる 疾患の治療に有用である新規なキノキサリンジオン化合物を提供するものである 。 本発明の他の目的は、本発明の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与す ることからなるグルタミン酸およびアスパラギン酸受容体の遮断に応答するヒト を包含する哺乳動物における疾患を治療する方法を提供するものである。 本発明の第三の目的は、グルタミン酸およびアスパラギン酸受容体の遮断に応 答するヒトを包含する哺乳動物における疾患を治療するための新規な医薬組成物 を提供するものである。 発明の背景 経伝達物質による過度な興奮は、ニューロンの変性および死亡を起す。この変 性は、部分的に、N-メチル-D-アスパルテート（NMDA）、α-アミノ-3-ヒドロキ シ-5-メチル-4−イソキ サゾールプロピオン酸（AMPA）受容体およびカイネート受容体における興奮性ア ミノ酸（EAA）グルタメートおよびアスパルテートの興奮毒性作用（excitotoxic action）により仲介されると考えられる。この興奮毒性作用は、血栓塞栓症性 または出血性発作、脳血管けいれん、低血糖症、心拍停止、てんかん重積持続状 態、周産期の窒息、例えば溺れ、肺手術および脳損傷からの酸素欠乏症ならびに ラチリスム、アルツハイマー病およびハンチントン病のような、疾患から起る脳 虚血または脳梗塞のような脳血管疾患におけるニューロンの喪失の原因となる。 本発明の化合物は、また精神分裂症、パーキンソン症候群、てんかん、不安、 疼痛および薬剤嗜癖の治療に有用である。 発明の要約 本発明は、とりわけ次の式 〔式中、 Ｒは、水素またはヒドロキシであり； R¹は、水素、アルキル、アリールアルキル、(CH₂)_nOHまたは(CH₂)_nNR⁷R⁸であ り； R⁵およびR⁶は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、NO₂、CN、CF₃、SO₂NR⁷R⁸ 、PO₃R⁹R¹⁰、アルキル、アルケニル、アルキニル、(CH₂)_nCONR⁷R⁸、(CH₂)_nCO₂R^{1 0} 、NHCOR¹¹であり； R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して水素またはアルキルであるかま たはR⁷およびR⁸は一緒になって３〜７個の原子の環を形成し； R⁹は、水素またはアルキルであり； R¹⁰は、水素またはアルキルであり； R¹¹は、水素またはアルキルであり； ｎは、０〜４の整数であり； Ａは、記号ａおよびｂの位置においてベンゾ環と縮合しそして次の２価の基 a-NR¹²-CHR¹³-CHR¹⁴-b、 a-CHR¹³-CHR¹⁴-NR¹²-b、 a-CHR¹³-NR¹²-CHR¹⁴-b、 a-CHR¹⁴-CH₂-NR¹²-CHR¹³-b、 a-CHR¹³-NR¹²-CH₂-CHR¹⁴-b、 a-CH₂-CH₂-CHR¹³-NR¹²-b、 a-NR¹²-CHR¹³-CH₂-CH₂-b、 a-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂ -b、 a-CH₂-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-b、 a-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-CH₂-b、 a-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NR¹²-b、 a-NR¹²-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-b、 により形成された５〜７個の原子の環であり； R¹²は、水素、CH₂CH₂OHまたはアルキルであり；そして R¹³およびR¹⁴は、それぞれ独立して水素、CN、CONH₂、CH₂NH₂、CH₂OH、アルキ ル、アリールアルキル、アルケニルまたはCO₂R¹⁵ （式中、R¹⁵は水素またはアルキルである）である〕 を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩および式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は上述した意義を有す）を有する上述したような 化合物および式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は上述した意義を有す）を有する上述したような 化合物および式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は上述した意義を有す）を有する上述したような 化合物および式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は上述した意義を有す）を有する上述したような 化合物および式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は上述した意義を有す）を有する上述したような 化合物およびさらに R⁵およびR⁶が独立して水素、ハロゲン、NO₂、CN、SO₂NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸ は、独立して水素または直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルであ る）でありそしてR¹²が直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルである 上述したような化合物および式 （式中、R¹²は、水素、メチルまたはエチルでありそしてR⁶はNO₂、 よび式 （式中、R¹²は、水素、メチルまたはエチルでありそしてR⁶はNO₂、 および、さらに、単位投与形態の上述した何れかの化合物の有効量を治療を必 要とする患者に投与することからなるグルタミン酸およびアスパラギン酸受容体 の遮断に応答するヒトを包含する哺乳動物の疾患を治療する方法、 および脳血管疾患が治療される上述したような治療方法、 および、さらに、医薬的に許容し得る担体と一緒にした上述した何れかの化合 物の治療的に有効な量からなる医薬組成物からなる。 医薬的に許容し得る付加塩は、無機および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化 水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フ マール酸塩、マンデル酸塩、蓚酸塩および酢酸塩を包含する。 ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素であり、弗素、塩素および臭素が好 ましい基である。 アルキルは、これらの限定するものではないがメチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する１〜６ 個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは３〜７個の炭素原子の環 状アルキルを意味する。 アルケニルは、２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルまた は３〜７個の炭素原子の環状アルケニル基、例えば限定するものではないが、エ チレン、1,2-または2,3-プロピレン、1,2-、2,3-または3,4-ブチレン、シクロペ ンテンまたはシクロ ヘキセンを意味する。 アルキニルは、２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基、 例えばこれらに限定するものではないが、エチニル、2,3-プロピニル、2,3-また は3,4-ブチニルを意味する。 アリールは、単環式または二環式の炭素環状芳香族環系、例えば限定的なもの ではないが、フェニル、2-ナフチルまたは1-ナフチルを意味する。 アリールアルキルは、上述したようなアリールおよび上述したようなアルキル 、例えば限定的なものではないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプ ロピルを意味する。好ましい基はベンジルである。 また、上述した式の化合物を製造する方法（スキームＩ参照）も、本発明に包 含される。 この方法は、 （1）式Ｉの化合物（スキームＩ）を、臭素化剤、例えばトリフルオロ酢酸中 臭素、酢酸中臭素またはこれらの混合物と反応させるかまたは式Ｉの化合物を塩 素化剤、例えば塩酸中次亜塩素酸ナトリウムと反応させて式II （式中、Ｘは臭素または塩素である）の化合物を得、 （2）上記式IIの化合物を、トリフルオロ酢酸、酢酸またはこれらの混合物の ような溶剤中で発煙硝酸と反応させて式III の化合物を得、 （3）式III合物を酸性または塩基性条件下で脱保護して式IV の化合物を得、 （4）式IVの化合物を溶剤中で水素添加して式Ｖ （式中、Ｘは、水素、臭素または塩素である）の化合物を得、 （5）式Ｖの化合物を、水性HClまたは水性メタンスルホン酸のような溶剤中で 蓚酸とまたは蓚酸ジエチルと反応させて式VI の化合物を得、そして （6）式VI化合物（式中Ｘは水素である）を溶剤の存在下または 不存在下に順次にクロロスルホン酸と反応させ次いで第一または第二アミンで処 理して式VII （式中、R⁷およびR⁸は、上述した通りである）の化合物を得ることからなる。 また、 （1）3-ニトロフタール酸を、正味または溶剤中で1,3-ジアルキル尿素と反応 させて式 の化合物を得、 （2）上記式の化合物を溶剤中で水素添加して式 の化合物を得、 （3）上記式の化合物を水素化物還元剤、例えば溶剤中で水素化アルミニウム リチウムなどと反応させて式 の化合物を得、そして （4）上記式の化合物を、酸クロライドまたは酸無水物、例えば溶剤中で塩化 アセチル、塩化エチルオキザリル、無水酢酸などと反応させて式 の化合物を得ることからなる式 の化合物の製法もまた本発明に包含される。 生物学的活性 本発明の化合物は、AMPA（（RS）-α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソ キサゾール-プロピオン酸）結合部位における強力な興奮性アミノ酸（EAA）拮抗 性のために、価値ある生物学的性質を示す。 本発明の化合物は、Honor’e等（Neuroscience Letters 1985；54：27-32）に より記載された検査において、＜100μMのIC₅₀値をもって、AMPA受容体に対する 結合親和性を示す。選択された化合物に対する値は表１に示す通りである。 AMPA拮抗活性を機能的に測定するために、初代皮質ニューロン培養におけるAM PA−誘発ニューロン変性に対する興奮性アミノ酸拮抗薬の作用を、Koh等（J．Ne urosci ，1990；10：693−705）により説明されている技術と同様な技術を使用し て検査した。100μMのAMPA挑戦を使用した場合、クレームされた化合物は、一般 に＜30μMのIC₅₀値を有す。 また、本発明の化合物は、以下に記載するような生体内AMPA発作試験において 静脈内的または腹腔内的に投与した場合、AMPAにより誘発される間代発作を阻害 する。AMPA−誘発間代発作 NMRIマウスにICV（脳心室内）的に与えたAMPA（15μg／kg）は、非−NMDA受容 体拮抗薬により阻害しなければならない間代発作を誘発する。方法 １回の投与量当り10匹の雌のNMRIマウス（体重24〜26g）に対してAMPA0.3μg をICV的に投与する５分前に静脈内的に（または30分 前に経口的に）試験化合物を与えた。その後の５分以内に間代発作を経験したマ ウスの数を記録した。ED₅₀値は、間代発作を有することからマウスの50％を阻止 する投与量として計算した。 生体内CNS活性の予備的指標として、従来記載されているような普通の方法（K rall等，Epilepsia 1988；19：409-428）によって角膜電極を使用して、CF-1マ ウス（20〜25g）における最高の電気ショック検査を行った。クレームされた化 合物は、一般に、＜50mg／kgのED₅₀値を示す。 医薬組成物 本発明の化合物は、普通の補助剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物お よびその単位投与形態にすることができそして経口的に使用するための錠剤また は充填したカプセルのような固体または溶液、懸濁液、乳化液、エリキシル剤の ような液体またはこれらを充填したカプセルのような形態で、直腸的に使用する ための坐剤の形態でまたは非経口的（皮下的を包含する）に使用するための滅菌 された注射用溶液の形態で使用することができる。このような医薬組成物および その単位投与形態は、追加的活性化合物を使用しまたは使用することなしに、普 通の割合の普通の成分を含有することができる。そしてこのような単位投与形態 は、使用すべく企図された１日当りの投与量の活性成分の適当な有効量を含有す ることができる。したがって、１錠当り活性成分10mgまたはより広範には0.1〜1 00mgを含有する錠剤が、適当な代表的な単位投与形態である。 経口的に投与される固体の形態の医薬組成物および注射用の溶液が好ましい。 治療方法 本発明の化合物は、これらの化合物の生物学的活性に関連した中枢神経系の疾 患の治療に非常に有用である。したがって、本発明の化合物は、化合物の生物学 的活性と関連した適応症の治療、軽減または除去を必要とするヒトを包含する哺 乳動物に投与することができる。これは、特に興奮性アミノ酸-依存性精神病、 興奮性アミノ酸-依存性酸素欠乏症、興奮性アミノ酸-依存性虚血、興奮性アミノ 酸-依存パーキンソン症候群、興奮性アミノ酸-依存性けいれんおよび興奮性アミ ノ酸-依存性片頭痛を包含する。適当な投与量 の範囲は、通常通り、正確な投与方法、投与される投与形態、投与を管理する指 示、関係する患者、関係する患者の体重およびさらに医師または獣医の選択およ び経験に依存するけれども、１日当り0.1〜1000mg、１日当り10〜500mgそして特 に１日当り30〜100mgである。 以下の実施例は、さらに本発明を説明するためのものであって本発明の範囲を 限定するものではない。 実施例 １ N-（1,2,3,4-テトラヒトロ-2-メチル-5−イソキノリニル）-アセトアミド ジメチルホルムアミド1000ml中の5-ニトロイソキノリン（200g，1.15モル）の 溶液を硫酸ジメチル（160g，1.27モル）で処理しそして得られた溶液を、出発物 質が残らなくなるまで、90℃に加熱した。反応混合物を冷却しそして濃縮した。 残留物をメタノール1500mlに溶解しそして52psi下PtO₂（1.0g）上で15.5時間水 素添加した。それから、反応混合物を、濃縮しそして残留物をCHCl₃（1000ml） に溶解しそして１Ｎ NaOH溶液（500ml）で洗浄した。水性相を、さらにクロロ ホルム3000mlで抽出しそして合した有機抽出液を乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮し て油状物を得た。この油を、無水酢酸（700ml）で処理しそして得られた溶液を 室温で一夜撹拌した。反応混合物を、濃縮しそして残留物をクロロホルムに溶解 しそして１ＮNaOH水溶液で 洗浄した。有機相を乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。残留物を、クロマトグラ フィー処理（10：２のEtOAc：EtOH）により精製した。精製された残留物を、EtO Acから再結晶して、白色の固体として生成物（60.6g，26％）を得た。融点＝138 〜139℃ 実施例 ２ N-（2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニル）アセトアミド Et0H 250ml中の5-ニトロイソキノリン（25g，0.144モル）の溶液を、ヨードエ タン（26.9g，0.172モル）で処理しそして得られた溶液を、24時間加熱還流した 。反応混合物を、冷却しそして形成した物質を集めそして乾燥した。得られた物 質を、実施例１に記載した操作により標記化合物に変換した。白色の固体（4.42 g，17％）が得られた。 （C₁₃H₁₈N₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 71.53；Ｈ 8.31；Ｎ 12.83 実測値：Ｃ 71.43；Ｈ 8.31；Ｎ 12.91 実施例 ３ N-（1,2,3,4-テトラヒドロ-2-プロピル-5-イソキノリニル）アセトアミド EtOH 500ml中の5-ニトロイソキノリン（25g，0.144モル）およびヨードプロパ ン（36.7g，0.216モル）の溶液を、実施例１に記載した操作によって、標記化合 物に変換した。粗製の標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，95：5 のEtOAc：EtOH）により精製した。精製された生成物をi-Pr₂O／THFから再結晶し て白色の固体として標記化合物（3.33g，18％）を得た。融点＝123℃ （C₁₄H₂₀N₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 72.38；Ｈ 8.68；Ｎ 12.06 実測値：Ｃ 72.38；Ｈ 8.67；Ｎ 12.14 濾液を濃縮しそして残留物をi-Pr₂O中に懸濁しそして濾過して生成物の第二の 得量（3.38g，19％）を得た。 実施例 ４ N-（８-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-5-イソキノリニル）アセトアミ ド トリフルオロ酢酸500ml中の実施例１からの生成物（22.6g，0.111モル）の溶 液を、酢酸（122ml）中の臭素の１Ｍ溶液で滴加処理した。得られた溶液を、室 温で一夜撹拌した。この時間の間、オレンジ色の懸濁液が形成される。反応混合 物を、濃縮して油を得、これを、EtOAc（200ml）および飽和NaHCO₃水溶液（100m l）の添加に より溶解した。水性相を分離しそして追加的な量のEtOAcで抽出した。合した有 機抽出液を、乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。残留物を、熱EtOAcから再結晶 して白色の固体として標記化合物を得た。 融点＝188〜189℃ （C₁₂H₁₅BrN₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 50.90；Ｈ 5.34；Ｎ 9.89 実測値：Ｃ 50.93；Ｈ 5.01；Ｎ 9.78 実測値 ５ N-（8-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニル）-アセトアミ ド 実施例２からの生成物（3.65g，16.7ミリモル）を、実施例４に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（2.64g，53％）が得られた。融 点＝168〜169℃ （C₁₃H₁₇BrN₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 52.54；Ｈ 5.77；Ｎ 9.43 実測値：Ｃ 52.81；Ｈ 5.23；Ｎ 9.09 実施例 ６ N-（8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-プロピル-5-イソキノリニル）アセトア ミド 実施例３からの生成物（6.33g，27.2ミリモル）を、実施例４に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（6.17g，73％）を得た。融点＝1 44〜145℃ （C₁₄H₁₉BrN₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 54.01；Ｈ 6.15；Ｎ 9.00 実測値：Ｃ 54.19；Ｈ 6.06；Ｎ 8.97 実施例 ７ N-（8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-6-ニトロ-5-イソキノリニル）ア セトアミド トリフルオロ酢酸400ml中の実施例４からの生成物（19.8g，69.9ミリモル）の 溶液を、発煙硝酸（87ml）で滴加処理した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌 した。反応混合物を、濃縮しそして残留物を３：１のEtOAc：THFおよび飽和NaHC O₃水溶液で処理することにより溶解した。有機相を集めそして水性相を追加的な 量の３：１の EtOAc：THFで抽出した。合した有機抽出液を、乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した 。残留物をTHF／i-Pr₂O溶液に懸濁しそして固体を集めた。熱THF／i-Pr₂Oから再 結晶してベージュ色の固体として標記化合物（18.4g，80％）を得た。融点＝190 〜192℃ （C₁₂H₁₄BrN₃O₃）に対する分析値： 計算値：Ｃ 43.79；Ｈ 4.59；Ｎ 12.77 実測値：Ｃ 43.98；Ｈ 4.21；Ｎ 12.84 実施例 ８ N-（8-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリニル）ア セトアミド 実施例５からの生成物（3.50g，11.8ミリモル）を、実施例７に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（2.88g，71％）を得た。融点＝1 68℃ （C₁₃H₁₆BrN₃O₃）に対する分析値： 計算値：Ｃ 45.63；Ｈ 4.71；Ｎ 12.28 実測値：Ｃ 45.84；Ｈ 6.65；Ｎ 12.06 実測値 ９ N-（8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-2-プロピル-5-イソキノリニル） アセトアミド 実施例６からの生成物（5.50g，17.7ミリモル）を、実施例７に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（4.41g，70％）を得た。融点＝1 66〜167℃ （C₁₄H₁₈BrN₃O₃）に対する分析値： 計算値：Ｃ 47.20；Ｈ 5.09；Ｎ 11.80 実測値：Ｃ 47.39；Ｈ 5.00；Ｎ 11.52 実施例 10 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-6-ニトロ-5-イソキノリンアミン 実施例７からの生成物（3.68g，11.2ミリモル）および３：２のH₂SO₄：H₂O 80 mlの溶液を90℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却しそして氷上に注加しそし て得られた溶液を濃NH₄OH水溶液で塩基性にした。形成した固体を、吸引濾過に よって集めそして真空下で乾燥して、黄色の固体として標記化合物（3.17g，99 ％）を得た。 実施例 11 8-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリンアミン 実施例８からの生成物（2.50g，7.30ミリモル）を、実施例10に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。黄色の固体（2.05g，82％）が得られた。 実施例 12 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-2-プロピル-5-イソキノリンアミン 実施例９からの生成物（4.24g，11.9ミリモル）を、実施例10に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。黄色の固体（3.68g，98％）が得られた。 実施例 13 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-5,6-イソキノリンジアミン THF 100ml中の実施例10からの生成物（0.78g，2.73ミリモル）の溶液を、ラネ ーニッケル（1.0g）で処理しそして室温で1.5時間水素添加した。反応混合物を 濾過しそして濃縮して、黄褐色の固体と して標記化合物（0.63g，90％）を得た。 実施例 14 8-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミン 実施例11からの生成物（1.00g，3.33ミリモル）を、実施例13に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。油（0.88g，98％）が得られた。 実施例 15 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-プロピル-5,6-イソキノリンジアミン 実施例12からの生成物（0.98g，3.12ミリモル）を、実施例13に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。油（0.77g，87％）が得られた。 実施例 16 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-5,6-イソキノリンジアミン MeOH 100ml中の実施例10からの生成物（1.50g，5.24ミリモル）および20％Pd 付炭素（0.30g）の溶液を、室温および加圧下で24時間水素添加した。反応混合 物を濾過しそして濾液を濃縮した。残留物をCHCl₃と飽和NaHCO₃水溶液との間に 分配した。有機相を分離しそして水性相をCHCl₃で抽出しそして合した有機抽出 液を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして濃縮した。残留物を、溶離剤として25％Et OH／EtOAcを使用してシリカゲルの床を通して濾過した。溶離剤を濃縮して、油 として標記化合物（0.45g，48％）を得た。 実施例 17 2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミン 実施例11からの生成物（1.00g，3.33ミリモル）を、実施例16に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。油（0.70g）が得られた。この物質は、さら に精製することなしに使用した。 実施例 18 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-プロピル-5,6-イソキノリンジアミン MeOH 75ml中の実施例12からの生成物（1.50g，4.77ミリモル）および20％Pd付 炭素（0.30g）の溶液を、室温および加圧下で24時間水素添加した。反応混合物 を、濃縮しそして残留物をiPr₂Oに懸濁しそして濾過によって、集めて黄色の固 体として標記化合物（1.27g，93％）を得た。 実施例 19 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-８-メチルピリド〔4,3-f〕-キノキサリン -2,3-ジオン ３Ｎ HCl水溶液25ml中の実施例13からの生成物（0.62g，2.56ミリモル）およ び蓚酸（0.23g，2.56ミリモル）の溶液を、18時間加熱還流した。反応混合物を 、室温に冷却しそして形成した固体を濾過により集めそして冷水で洗浄する。固 体を、熱水から再結晶させそして真空下で乾燥（100℃，P₂O₅）して、黄褐色の 固体として標記化合物（0.191g，20％）を得た。融点＝315〜320℃（分解） （C₁₂H₁₂BrN₃O₂・HCl・H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 39.53；Ｈ 4.15；Ｎ 11.53 実測値：Ｃ 39.19；Ｈ 4.09；Ｎ 11.21 実施例 20 6-ブロモ-８-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔4,3-f〕-キノキサリン -2,3-ジオン 実施例14からの生成物（0.88g，3.26ミリモル）を、実施例19に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（0.71g，59％）が得られた。融 点＝325〜350℃（分解） （C₁₃H₁₄BrN₃O₃・HCl・0.6H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 42.03；Ｈ 4.40；Ｎ 11.31；Cl 9.55 実測値：Ｃ 42.15；Ｈ 4.39；Ｎ 11.21；Cl 9.57 実施例 21 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-プロピルピリド〔4,3-f〕-キノキサリ ン-2,3-ジオン 実施例15からの生成物（0.77g，2.71ミリモル）を、実施例19に記載した方法 によって、標記化合物に変換した。白色の固体が得られた。 （C₁₄H₁₆BrN₃O₂・1.35HCl・0.4H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 42.61；Ｈ 4.64；Ｎ 10.65；Br 20.25；Cl 12.13 実測値：Ｃ 42.74；Ｈ 4.93；Ｎ 10.42；Br 19.68：Cl 12.05 実施例 22 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-メチルピリド〔4,3-f〕-キノキサリン-2,3-ジオ ン 実施例16からの生成物（0.45ｇ，2.54ミリモル）を、実施例19に記載した方法 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（0.46g，68％）が得られた。融 点310〜335℃ （C₁₂H₁₃BrN₃O₂・0.95HCl・0.10 H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 53.84；Ｈ 5.32；Ｎ 15.70；Ｃｌ 12.58 実測値：Ｃ 53.88；Ｈ 5.30；Ｎ 16.04；Ｃｌ 12.46 実施例 23 8-エチル-1,4,7,8,9,10-テトラヒドロピリド〔4,3-f〕-キノキサリン-2,3-ジオ ン 実施例17からの生成物（0.70g，3.66ミリモル）を、実施例19に記載した操作 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（0.40g，38％）が得られた。融 点＝325〜330℃ （C₁₃H₁₅BrN₃O₂・HCl・0.3H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 54.38；Ｈ 5.83；Ｎ 14.63 実測値：Ｃ 54.50；Ｈ 5.97；Ｎ 14.72 実施例 24 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-プロピルピリド〔4,3-f〕-キノキサリン-2,3-ジ オン 実施例18からの生成物（1.24g，4.33ミリモル）を、実施例19に記載した方法 によって、標記化合物に変換した。白色の固体（0.833g，65％）が得られた。融 点＝340〜350℃ （C₁₄H₁₇N₃O₂・HCl・0.1H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 56.51；Ｈ 6.17；Ｎ 14.12 実測値：Ｃ 56.62；Ｈ 6.19；Ｎ 14.19 実施例 25 5-ブロモ-8-ニトロイソキノリン Osborn等（J．Chem．Soc．1956：4191）により記載されている操作を使用した 。5-ブロモイソキノリン（101g，0.485モル）を、濃H₂SO₄ 300mlに溶解した。KN O₃（58.85g，0.582モル）を、濃H₂SO₄ 200mlに溶解しそしてイソキノリン／酸溶 液に滴加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷 上に 注加しそしてこれらの酸を、注意深く溶液が強塩基性になるまでNH₄OHを加して 反応停止（quenched）した。固体をクロロホルムに溶解しそしてシリカゲルプラ グを通して濾過しそしてクロロホルムで溶離した。蒸発次いで黄色の固体をヘキ サン中の５％酢酸エチルとともにすりつぶすことにより生成物（114.2g，93％） を得た。 ¹H-NMR（200 MHz，CDCl₃）δ10.01（s，1H），8.84（d，1H，J=5.9 Hz），8.2 （d，1H，J=8.1 Hz），8.15（d，1H，J=5.6Hz），8.1（d，1H，J=8.2 Hz） 実施例 26 5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-ニトロイソキノリン THF 20ml中の5-ブロモ-8-ニトロイソキノリン（1g，3.95ミリモル）の溶液を ０℃に冷却し、そして水素化硼素ナトリウム（0.75g，19.83ミリモル）で処理し 次いで酢酸（20ml）を徐々に添加した。得られた反応混合物を、室温に加温しそ してさらに水素化硼素ナトリウム２当量を加えた。水で反応を停止しそして塩基 性になるまで水酸化ナトリウムで処理した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し た。有機残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ヘキサン中の25％ 酢酸エチル）して、N-エチル-5-ブロモ-8-ニトロテトラヒドロイソキノリン（0. 8g，収率70％）を得た。 実施例 27 5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソキノリンアミン ラネーニッケルを、使用前に金属を失活させるために、アセトン中で２時間還 流した。実施例26からの生成物（0.1g，0.35ミリモル）を、THF（10ml）に溶解 し、ラネーニッケルを加えそして反応容器を水素ガスで充填した。１時間撹拌し た後、ラネーニッケルを濾過によって除去しそして溶剤を濾過によって除去して N-エチル-5-ブロモ-8-アミノテトラヒドロイソキノリンを得た。この化合物は、 さらに精製することなしに使用した。 実施例 28 N-（5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソキノリニル）-アセトアミ ド 実施例27からの生成物（0.35ミリモル）を、氷浴中で冷却し、無水酢酸（10ml ）で処理しそして窒素下室温で一夜撹拌した。過剰の無水酢酸を蒸発し、残留物 をエーテルで洗浄しそして蒸発した。白色の固体を、エーテルとともにすりつぶ しそして濾過により集めた。 この固体を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの混合物で洗浄した。有機 層を、重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し 、濾過しそして蒸発した。アセトアミド（0.07g，収率67％）が白色の固体（酢 酸エチルから結晶化した）として得られた。 実施例 29 5-ブロモ-2-メチル-8-ニトロ-2-イソキノリニウムメタンスルホネート 無水のDMF（20ml）中の5-ブロモ-8-ニトロイソキノリン（0.99g，3.91ミリモ ル）および硫酸ジメチル（0.41ml）の混合物を、80℃で24時間加熱した。DMFを 真空中で除去した後、イソキノリンメチルアンモニウム塩（さらに精製すること なしに使用）を得た。 実施例 30 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-ニトロイソキノリン 実施例29からの生成物（3.9ミリモル）を、酢酸（10ml）に溶解し そして水素化硼素ナトリウム（0.15g，3.97ミリモル）を加えた。24時間撹拌し た後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物でうすめそして炭酸カリウムを 少量ずつ加えて酢酸を中和する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出し、飽和Na Clで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し次に蒸発する。残留物を、シリカゲル上 でクロマトグラフィー処理（ヘキサン中の30％酢酸エチル）して、光感受性のN- メチル-5-ブロモ-8-ニトロテトラヒドロイソキノリン（0.47g，収率45％）を得 た。 実施例 31 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-ニトロイソキノリン ０℃の無水のTHF（25ml）中の5-ブロモ-8-ニトロイソキノリン（1.0g，3.95ミ リモル）および水素化硼素ナトリウム（1.02g，26.96ミリモル）の混合物を、ギ 酸で滴加処理した（反応混合物は深赤色から明るい黄色に変化する）。反応混合 物を、室温に加温しそして暗所で一夜撹拌した。反応を水で反応停止しそして水 酸化ナトリウム溶液で塩基性となしそしてそれから酢酸エチル（３×）で抽出し た。合した有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして蒸発し た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ヘキサン中65％酢酸エチ ル）して置換されたテトラヒドロイソキノリン（0.54g，収率53％）を得た。 または、氷酢酸（30ml）中の5-ブロモ-8-ニトロイソキノリ ン（1.0g）の溶液を、０℃に冷却しそして凍結前に、シアノ硼水素化ナトリウム （1.10g）で処理した。反応混合物を窒素下で徐々に室温に加温した。反応混合 物を水でうすめそして塩基性にする。有機抽出液を上述したようにシリカゲル上 でクロマトグラフィー処理した。 実施例 32 5,6-キノリンジアミン THF（500ml）およびメタノール（500ml）中の5-アミノ-6-ニトロキノリン（25 g，0.13モル）の溶液を、パール装置において水素雰囲気（50.4psi）下でラネー ニッケル（７g）を使用して3.4時間処理した。標準処理を行なって5,6-ジアミノ キノリンを得た。 実施例 33 1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-キノリンジアミン メタノール（250ml）中の5,6-キノリンジアミン（12.5g，0.065モル）および 硫酸（８ml）の溶液を、パール装置において水素化で酸化白金（１g）で16時間 処理した。さらに酸化白金19を加えそして水素添加をさらに44時間つづけた。標 準処理を行なって、5,6-ジアミノテトラヒドロキノリンを得た。 実施例 34 1,4-ジヒドロピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジオン ２Ｎ HCl 200ml中の5,6-キノリンジアミン（11.3g，0.071モル）および蓚酸 水和物（17.9g，0.142モル）の混合物を２時間加熱還流した。固体（12.3g，収 率83％）を濾過により集めそして順次に水およびエーテルで洗浄した。 （C₁₁H₇N₃O₂・2H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 53.07；Ｈ 4.43；Ｎ 16.88 実測値：Ｃ 52.99；Ｈ 3.27；Ｎ 16.88 実施例 35 1,2,3,4-テトラヒドロ-7-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,2-f〕-キノキサリン-7 -イウムメタンスルホネート DMF（40ml）中の実施例34からの生成物（5g，23ミリモル）および硫酸ジメチ ル（3.7g，29ミリモル）の混合物を100℃で20時間加熱した。さらに硫酸ジメチ ル（3.5g）を加えそして混合物を120℃で３時間加熱した。濃縮後、メタノール を加えそして固体を濾過に より集めてメチルアンモニウム誘導体（６ｇ）を得た。 実施例 36 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7-メチルピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジオン メタノール（100ml）中の実施例35からの生成物（6ｇ，18ミリモル）および酸 化白金（0.5g）の混合物を、パール装置において水素雰囲気（52psi）下で7.2時 間振盪した。濾過後、溶剤を蒸発してシロップ状の残留物を得た。残留物を水と ともにすりつぶしそして得られた固体を濾過によって集めそしてDMF／水から再 結晶してN-メチル誘導体（1.7g）を得た。 （C₁₂H₁₃N₃O₂・0.18H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 61.44；Ｈ 5.74；Ｎ 17.91 実測値：Ｃ 61.44；Ｈ 5.50；Ｎ 17.75 実施例 37 N-（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4-イル）アセトアミ ド トリフルオロ酢酸（150ml）中のN-（2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドー ル-4-イル）アセトアミド（10g）および臭素（3.0g）の溶液を、50℃で40時間撹 拌した。溶液を、真空中で蒸発した。残留物を、水（300ml）に溶解しそしてpH を飽和Na₂CO₃で中性に調節した。この処理により、生成物の結晶性沈殿を得、こ れを濾過により集めた。収量９ｇ。融点145〜148℃ 同様な方法において、次の化合物を製造した： N-〔7-ブロモ-2-（1,1-ジメチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4- イル〕アセトアミド。融点140〜144℃ 実施例 38 N-（7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4-イル）アセトアミ ド 96％エタノール（20ml）中のＮ-（2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール -4-イル）アセトアミド（20g）、塩酸（37％，2.5ml）および亜塩素酸ナトリウ ム（15％，10ml）の混合物を室温で４時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、 その後、残留物を水中の飽和Na₂CO₃で処理してpH＝７にする。沈殿した生成物を 濾去しそして水およびエーテルで洗浄した。収量1.1g。融点147〜150℃ 実施例 39 N-（7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-イル）ア セトアミド 硫酸（10ml）中のKNO₃（0.5g）の10℃の撹拌温溶液に、４-アセトアミド-7-ク ロロ-2-メチル-2H-1,2-ジヒドロピロロ〔3,4〕ベンゼンを少量ずつ加えた。全体 で１ｇ。10℃でさらに30分撹拌した後、反応混合物を氷上に注加しそして得られ た溶液を飽和Na₂CO₃で中和した。それから、沈殿した生成物を濾過により集めそ して水で洗浄した。収量0.8g。融点165〜166℃ 同様な方法において、次の化合物を製造した： N-（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-イル） アセトアミド。融点161〜163℃ N-（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-（1,1−ジメチルエチル）-5-ニトロ-1H-イソイ ンドール-4-イル）アセトアミド。 融点203〜206℃ 実施例 40 7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-アミン 硫酸（65％，25ml）中のN-（7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2- メチル-1H-イソインドール-4-イル）アセトアミド（1.5g）の溶液を90℃で15分 加熱し、その後それを周囲温度に冷却しそしてアンモニアで中和した。この処理 で淡色の固体として生成物を得、これを濾過により単離した。収量1.1g。融点17 1〜173℃ 同様な方法において、次の化合物を製造した： 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-アミン。融 点174〜176℃ 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-（1,1-ジメチルエチル）-5-ニトロ-1H-イソインド ール-4-アミン。融点220〜221℃ 実施例 41 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-（1,1-ジメチルエチル）-1H-イソインドール-4,5-ジ アミン 実施例40の化合物におけるニトロ基の水素添加を、触媒としてRaNiおよび溶剤 としてエタノールを使用して、標準条件下で遂行した。H₂圧力１atm． この方法によって次の化合物を得た。 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-（1,1-ジメチルエチル）-1H-イソインドール-4,5- ジアミン塩酸塩，融点＞300℃； 7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4,5-ジアミン塩酸塩， 融点235〜238℃； 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドー ル-4,5-ジアミン塩酸塩，融点90〜95℃；および 2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4,5-ジアミン臭化水素酸塩，融点 198〜200℃。パラジウム付炭素を触媒として使用した。 実施例 42 1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕-キノキサリン-2,3（4H）- ジオン 塩酸（４Ｎ，20ml）中の蓚酸（1.3g）および4,5-ジアミノ-1,3-ジヒドロ-2-メ チル-2H-ピロロ〔3,4〕ベンゼン臭化水素酸塩（1.5g）の溶液を４時間還流した 。それから、反応混合物を真空中で10mlの容量に減少させ、その後それを氷上で 冷却した。形成した結晶性の沈殿を濾過により集めそして水で洗浄した。収量1. 25g 同様な方法において、次の化合物を製造した： 6-ブロモ-1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕キノキサリン- 2,3（4H）-ジオン，融点＞300℃； 6-クロロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕キノキサリン- 2,3（4H）-ジオン，融点＞300℃； 6-ブロモ-8-（1,1-ジメチルエチル）-1,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピロロ〔3,4- f〕キノキサリン-2,3（4H）-ジオン，融点＞300℃；および 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2,3-ジオン-1H-ピロロ〔3,4-f〕キノキ サリン-6-スルホンアミド，融点＞300℃ 実施例 43 〔（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-イル）ア ミノ〕オキソ酢酸エチル THF（15ml）中のトリエチルアミン（0.83ml）および7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2 -メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-アミン（1.1g）の撹拌溶液に、THF（５ ml）中のエチルオキザリルクロライド（0.7ml）の溶液を滴加した。添加完了後 、反応混合物を１時間還流し、それから室温に冷却し、その後、沈殿を濾過によ り除去した。濾液を真空中で蒸発した。残留物をエタノール５mlで処理した。放 置して淡い色の結晶として生成物を得た。この結晶を濾過によって集めた。収量 1.0g。融点153〜154℃ 実施例 44 6-ブロモ-1,7,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-８-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕 キノキサリン-2,3（4H）-ジオン 実施例43の生成物を標準条件下で水素添加して上述した生成物を 得た。 同様な方法で、次の化合物を製造した。 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-8-メチルピリド〔4,3-f〕キノキサ リン-2,3-ジオン、および 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-9-メチルピリド〔3,4-f〕キノキサ リン-2,3-ジオン 実施例 44a 同様な方法で、次の化合物を製造した。 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-8-メチルピリド〔4,3-f 〕キノキサリン-2,3-ジオン、および 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-9-メチルピリド〔3,4-f 〕キノキサリン-2,3-ジオン 1,7,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕キノキサ リン-2,3（4H）-ジオン 例43の生成物を標準条件下で水素添加して上記生成物を得た。 実施例 45 1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-6-ニトロ-2H-ピロロ 〔3,4-f〕-キノキサリン-2,3（4H）-ジオン 硫酸（５ml）中の硝酸カリウム（0.2g）の５℃の撹拌冷却溶液に、1,7,8,9-テ トラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕-キノキサリン-2,3（4H）-ジオン（0. 4g）を加えた。撹拌を15分つづけ、その後反応混合物を氷上に注加した。溶液を 中和し、それによって生成物が淡い色の固体で沈殿しこれを濾去した。融点＞30 0℃ 実施例 46 6-（クロロスルホニル）-1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕 キノキサリン-2,3（4H）-ジオン クロロスルホン酸中の1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕キ ノキサリン-2,3（4H）-ジオンの溶液を120℃で３時間撹拌し、その後、それを冷 却しそして氷上に注加した。これによって生成物の結晶性沈殿を得、これを濾去 しそして水で洗浄した。融点＞300℃ 実施例 47 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-N,N,8-トリメチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3,4-f 〕キノキサリン-6-スルホンアミド 実施例46の生成物（0.5g）を、ガス状ジメチルアミンにさらしながら、室温で テトラヒドロフラン（10ml）中でスラリー化した。 反応が完了（TLCにより監視）したときに、溶剤を油状沈殿から傾瀉分離した 。沈殿を水で処理し生成物を白色の固体として得る。この固体を濾去しそして水 で洗浄した。融点290〜293℃ 同様な方法で、次のスルホンアミドを製造した。 4-［（2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3,4-f 〕キノキサリン-6-イル）スルホニル〕モルホリン，融点＞300℃； １-〔（2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3,4-f 〕キノキサリン-6-イル）スルホニル〕ピロリジン，融点＞300℃；および 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3,4-f〕キノ キサリン-6-スルホンアミド，融点＞300℃。 実施例 48 エチル〔（6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オキソ酢酸エチル DMF 50ml中の5-アミノ-6-ニトロキノリン（3g，16ミリモル）の溶液を、トリ エチルアミン（3.2g，32ミリモル）およびエチルオキザリルクロライド（24ミリ モル）で処理しそしてそれから50℃で１時間加熱した。固体を濾過により除去し そして濾液を真空中で濃縮しそしてジエチルエーテルで処理して固体を沈殿させ た。この固体を濾過により集めそしてエーテルで洗浄した。（3.7g，収率80％） 実施例 49 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジオン 実施例48の反応生成物を、酢酸100mlに溶解し、PtO₂（0.01g）で処理し、そし てそれから51.1psiの水素ガス下でパール装置で15.5時間処理した。さらにPtO₂ （0.15g）を加えそして装置に水素（52.7psi）を再充填した。全体で47時間後に 、触媒を濾過により除去しそして熱酢酸で洗浄した。濾液を蒸発してシロップ状 の固体を得そし てそれからメタノール／エーテル中で蒸気浴上で加熱した。固体（１g，38％） を濾過により集めそしてメタノールDMFおよび水から結晶化させそしてそれから エーテルで洗浄して明るい黄色の固体を得た。融点＞285℃ （C₁₁H₁₁NO₂・0.5H₂O）に対する分析値： 計算値：Ｃ 58.40；Ｈ 5.35；Ｎ 18.57 実測値：Ｃ 58.70；Ｈ 5.22；Ｎ 18.63 実施例 50 N-（1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリニル）アセトアミド 酢酸１ｌおよび無水酢酸30ml中の5-ニトロキノリン（50g，0.29モル）の溶液 を、５％Pd/C（３g）で処理し、パール装置中でH₂雰囲気（50.8psi）下で10.4時 間振盪した。それから、反応混合物をPtO₂（１g）で処理し、H₂（50.8psi）を再 充填し、さらに２時間振盪した。触媒を濾過により除去した後、濾液を蒸発し、 残留物を、塩化メチレンと水との間に分配した。水性相を、50％NaOHで塩基性と し、塩化メチレンで洗浄した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 しそして蒸発した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化させた（23ｇ，42％） 。 実施例 51 N-〔1,2,3,4-テトラヒドロ-1-（1-オキソブチル）-5-キノリニル〕アセトアミド 塩化メチレン50ml中の実施例50からの生成物（10g，53ミリモル）、無水酪酸 （12.5g，79ミリモル）およびトリエチルアミン（10g，0.1モル）の混合物を、 還流下で４時間加熱した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過しそして蒸発した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処 理（溶離剤としてヘプタン中の40〜60％酢酸エチルを使用）して生成物（9.5g， 69％）を得た。 実施例 52 N-〔1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-1-（1-オキソブチル）-5-キノリニル〕ア セトアミド 酢酸50ml中の実施例51からの生成物（7.3g，28ミリモル）の溶液を発煙硝酸（ 10ml）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、回転蒸発により濃縮し 、水中の炭酸カリウムの溶液に加える。塩化メチレンで抽出した後、有機層を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。残留物を、シリカゲル上でク ロマトグラフ ィー処理（溶離剤としてヘプタン中の40％酢酸エチル〜100％酢酸エチルを使用 ）した。クロマトグラフィー処理から、6-ニトロ付加物4.5ｇ、6-ニトロおよび8 -ニトロ生成物の混合物2.2ｇおよび純粋な8-ニトロ付加物１ｇを得た。 実施例 53 1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリンアミン 実施例52からの生成物（2.1g，6.9ミリモル）を、２Ｎ HCl 50ml中で４時間 還流した。混合物を冷却し、12.5％NaOHで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した 。塩化ナトリウムを水溶液に加え、再び抽出した。合した有機抽出液を、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発してオレンジ色の固体（1.29g，97％）を得 た。 実施例 54 〔6-〔（エトキシオキソアセチル）アミノ〕-3,4-ジヒドロ-6-ニトロ-α-オキソ -１（2H）-キノリン酢酸エチル THF 40ml中の実施例53からの生成物（1.29g，6.7ミリモル）、エチルオキザリ ルクロライド（2.7g，20ミリモル）およびトリエチルアミン（2.7g，27ミリモル ）の混合物を、室温で18時間撹拌した。 溶剤を蒸発し、残留物を塩化メチレン／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフ ィー処理（溶離剤としてヘプタン中の50％酢酸エチルを使用）してシロップ（2. 8g，85％）を得た。 実施例 55 1,2,3,4,9,10-ヘキサヒドロ-α,2,3-トリオキソピリド〔3,2-f〕-キノキサリン- 7（8H）-酢酸エチル EtOH 100ml中の実施例54からの生成物（2.9g）の溶液を、５％Pd/C（１g）で 処理し、パール装置中でH₂雰囲気（50.2psi）下で40分振盪した。触媒を濾過に より除去した後、濾液を蒸発し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー 処理（溶離剤としてヘプタン中の10〜50％の酢酸エチルを使用）した。カラムか らの部分的に精製された物質を、熱トルエン／MeOH中ですりつぶした。固体（0. 3g，14％）を濾過により集めた。融点＞285℃ Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₅に対する分析値： 計算値：Ｃ 56.78；Ｈ 4.77；Ｎ 13.24 実測値：Ｃ 54.23；Ｈ 4.82；Ｎ 13.16 実施例 56 5-イソキノリンアミン 5-ニトロイソキノリン（100.3g，0.576モル）を、MeOHに溶解し、ラネーニッ ケル（10g）を使用してパール装置中でH₂雰囲気（50psi）下で21時間振盪した。 Me0Hを真空中で除去し、残留物をクロロホルム（150ml）に溶解し、石油エーテ ル600ml中に濾過した。固体を濾過により集めた。すりつぶし操作を数回反復し て、所望の生成物81.24g（98％）を得た。 実施例 57 5-ブロモイソキノリン Osborn AR等（J．Chem．Soc．1956：4191）により記載されている操作を使用 した。5-アミノイソキノリン（43.6g，0.302モル）を、48％HBr 300mlおよび水2 00mlに溶解し、氷浴中で冷却した。水130ml中のNaNO₂（21.21g，0.307モル）を 、HBr溶液に滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。48％HBr 500ml中のCuBr（52 g，0.363モル）を、85℃に加熱し、ジアゾニウム溶液を、氷冷したジャケット付 の添加漏斗から滴加し、反応混合物を50℃で一夜撹拌した。反応混合物を氷浴中 で冷却し、濃NH₄OH溶液の滴加によって酸を中和した。沈殿した固体を、濾去し 、濃NH₄OHで無色となるまで洗浄し、それから水で洗浄した。この固体を、酢酸 エチルに溶解し、食塩水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過 し、蒸発した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤とし てヘキサン中の30％酢酸エチルを使用）して、灰白色の固体として生 成物53.7g（86％）を得た。 実施例 58 N-（5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリニル）アセトアミ ド 実施例30の生成物（６ｇ，22.1ミリモル）を、THF 100mlに溶解した。アセト ン（２×５ml）およびTHF（３×５ml）で洗浄したラネーニッケルを加え、反応 容器を水素でパージした。反応混合物を３時間撹拌し、新しくすすいだ触媒を加 えた。90分後に、反応は完了した。触媒を濾過により除去し、THFで洗浄し、濾 液を蒸発した。残留物を無水酢酸100mlに溶解し、72時間撹拌した。過剰の無水 酢酸を真空中で除去し、固体の残留物をエーテルで洗浄した。固体をクロロホル ムに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、蒸発した。固体エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物5.03 g（80％）を得た。融点192〜194℃（分解） 同様な方法において、N-5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソキ ノリニルアセトアミドを製造した。 実施例 59 N-（5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノリニル）ア セトアミド 実施例58の生成物（4.93ｇ，17.4ミリモル）を、トリフルオロ酢酸85mlに溶解 し、発煙硝酸20mlを２時間にわたり加えた。16時間撹拌した後に、TFA／HONO₂を 真空中で除去し、残留物をクロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発して明るい褐色の固 体を得た。これを、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物5.16g（90％）を 得た。 同様な方法において、N-（5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソ キノリニル）アセトアミドを製造した。 実施例 60 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノリンアミン 実施例59の生成物（3.01g，9.17ミリモル）を、硫酸：水（50ml：25ml）の冷 溶液に加え、90℃に15分加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、氷上に注加し た。反応混合物を水酸化アンモニウムで中和した後、固体を濾過により集め、水 で洗浄し、酢酸エチル／THFに再溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、蒸発して生成物2.48g（95％）を得た。 C₁₀H₁₂BrN₃O₂・0.35H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 41.06；Ｈ 4.37；Ｎ 14.36 実測値：Ｃ 41.06；Ｈ 4.16；Ｎ 13.96 同様な方法において、5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ニトロ-8- イソキノリンアミンを製造した。 実施例 61 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7,8-イソキノリンジアミン 実施例60からの生成物（1.0g，3.49ミリモル）を、MeOH 100mlに懸濁し20％Pd ／Ｃ（0.2g）で処理した。反応混合物をH₂でパージし、４時間撹拌した。触媒を 濾過により除去し、濾液を濃縮して褐色の固体（0.81g，90％）を得た。 同様な方法で、2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7,8-イソキノリンジアミン臭 化水素酸塩を製造した。 実施例 62 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド〔3,4-f〕-キノキサリン-2,3-ジオ ン ３Ｎ HCl 25ml中の実施例61からの生成物（0.7g，2.71ミリモル）および蓚酸 ジ水和物（0.66g，5.24ミリモル）を、還流下で５時間加熱した。室温に冷却し た後、固体を濾過により集め、冷水で洗浄し、乾燥した（0.5g）。熱水から再結 晶し、酢酸エチルで洗浄し、真空下P₂O₅上で乾燥して0.36（49％）を得た。融点 ＞327℃。（C-18逆相HPLCによる純度＞99.8％）。 C₁₂H₁₃N₃O₂・HCl・0．4H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 52.46：Ｈ 5.42；Ｎ 15.30；Cl 12.89 実測値：Ｃ 42.47；Ｈ 5.20；Ｎ 15.16；Cl 11.09 同様な方法において、9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,4-f〕 キノキサリン-2,3-ジオンを製造した。 C₁₃H₁₅N₃O₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ 55.42；Ｈ 5.72；Ｎ 14.91；Cl 12.58 実測値：Ｃ 54.73；Ｈ 5.81；Ｎ 14.84；Cl 11.95 （C-18逆相HPLCによる純度＞99.9％） 同様な方法において、6-ブロモ-9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド 〔3,4-f〕キノキサリン-2,3-ジオンを製造した。 C₁₂H₁₂BrN₃O₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ 41.58；Ｈ 3.78；Ｎ 12.12 実測値：Ｃ 41.20；Ｈ 3.80；Ｎ 11.97 同様な方法において、6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド 〔3,4-f〕-キノキサリン-2,3-ジオンを製造した。 C₁₃H₁₄BrN₃O₂・CH₃SO₃Hに対する分析値： 計算値：Ｃ 40.01：Ｈ 4.32；Ｎ 10.00：Ｓ 7.63 実測値：Ｃ 39.70；Ｈ 4.26；Ｎ 9.89；Ｓ 7.13 実施例 63 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7,8-イソキノリン-ジアミン THF 50ml中の実施例60からの生成物（1.02g，3.49ミリモル）の溶液を、ラネ ーニッケル（アセトン次いでTHFで予備洗浄）で処理し、反応容器をH₂でパージ した。2.5時間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発して黄褐色の 油を得た。生成物は、さらに精製することなしに使用した。 同様な方法において、5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソキノ リンジアミンを製造した。 実施例 64 3-〔5-アセチルアミノ）-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリニル〕- 2-プロペン酸エチル アセトニトリル25mlおよびトリエチルアミン５ml中の実施例５からの生成物（ 2.00g，7.06ミリモル）の溶液をアクリル酸エチル（2.0 ml）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（0.30 g）で処理した。得られた溶液を還流下で72時間加熱した。反応混合物を冷却し 、クロロホルムに溶解した。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥 （Na₂SO₄）し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化して所望の生成物 0.94g（44％）を得た。 実施例 65 5-（アセチルアミノ）-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリンプロパ ン酸エチル 実施例64からの生成物（0.90g，2.98ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラ ンに溶解し、５％Pd/C上で52psi下で16.4時間水素添加した。反応混合物を濾過 し、濃縮して所望の生成物0.65g（72％）を得た。 実施例 66 5−（アセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノ リンプロパン酸エチル トリフルオロ酢酸５ml中の実施例65からの生成物（0.50g，1.65 ミリモル）の溶液を、発煙硝酸0.5mlで滴加処理した。得られた溶液を、室温で1 8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、クロロホルム／飽和NaHCO₃水 溶液を使用して溶解した。有機相を分離し、水性相をさらにクロロホルムで抽出 した。合した有機抽出液を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。残留物を、クロマトグ ラフィー処理（SiO₂，20：１：１のCHCl₃：EtOH：Et₃N）により精製して所望の 生成物0.52g（90％）を得た。 実施例 67 5-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノリンプロパン酸 実施例66からの生成物を、実施例66に記載した方法によって所望の生成物に変 換した。 実施例 68 5,6-ジアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリンプロパン酸 実施例67の生成物を、実施例67に記載した方法によって所望の化合物に変換し た。 実施例 69 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-ピリド〔4,3-f〕キノ キサリン-6-プロパン酸 実施例68からの生成物を、実施例62に記載した方法により所望の化合物に変換 した。 実施例 70 〔8-（2-メチル-5-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル）〕カル ボン酸メチル アセトニトリル50ml、MeOH 0.75mlおよびトリエチルアミン1.3ml中の実施例５ からの生成物（0.76g，2.70ミリモル）の溶液を、ビス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（II）クロライド（0.30g）で処理した。得られた溶液を高圧反 応器に入れ、一酸化炭素で800psiに充填し、120℃で８日間加熱した。反応混合 物を冷却し、クロロホルムに溶解した。有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウムで 洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（SiO₂ ，10：１：１のCHCl₃：EtOH：Et₃N）により精製して所望の生成物0.26g（37％） を得た。 実施例 71 5-（アセチルアミノ）-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノリ ンプロパン酸エチル ３ｌの三頸フラスコに、3-ニトロフタル酸（502g，2.38モル）および1,3-ジメ チル尿素（230g，2.62モル）を充填した。これを170℃に徐々に加熱し冷却した 。１ｌのエタノールを、固化する前に、反応生成物に加えた。結晶化した生成物 を、濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、空気乾燥して黄色の粉末420. 7gを得た。第２の得量は、50.4g（96％の収率）であった。 実施例 72 4-アミノ-2-メチル-1H-イソインドール-1,3（2H）-ジオン 耐圧反応器に2-メチル-4-ニトロ-1H-イソインドール-1,3（2H）-ジオン（59.0 g，0.286モル）、酢酸１ｌおよび５％Pd／Ｃ ２ｇを充填した。反応器を水素48 psiに加圧し、発熱反応を２時間以内に完了した。触媒を熱時濾過により除去し 、濾液を同じ条件下で3-ニトロフタルイミド53.2gを包含する他の反応器の内容 物と合する。酢酸を回転蒸発器上で除去し、塩を２Ｍ水酸化アンモニウムを加え ることにより分解した。スラリーを30分撹拌し、濾過し、 水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、ポンプ乾燥して生成物91.4g（95％） を得た。 実施例 73 2,3-ジヒドロ-2-メチル-1Hｍ-イソインドール-4-アミン ５ｌのフラスコに、頂部撹拌器、温度プローブおよび500mlの添加漏斗を具備 させる。フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（100g）および無水のテトラ ヒドロフラン（1.5l）を充填した。得られた懸濁液を反応が余りにはげしくなら ないような温度で、4-アミノ-2-メチル-1H-イソインドール-1,3（2H）-ジオン（ 100g，0.56モル）で処理した。得られた懸濁液を還流下で18時間加熱した。反応 容器を冷却し、氷浴中におき、注意深く水100ml、１Ｎ NaOH 100mlおよび水300 mlでクエンチ（quenche）した。得られた懸濁液をクロロホルム（1.5l）で処理 し、懸濁液のpHを50％水酸化ナトリウム水溶液で12に調節した。得られた懸濁液 を、pHを約12に維持しながら、無水酢酸（300ml）で処理した。反応混合物を硫 酸ナトリウム（800g）および炭酸カリウム（200g）で処理し、反応混合物を濾過 した。濾過ケーキを、クロロホルムで洗浄し合した濾液を濃縮した。残留物を、 酢酸エチルから結晶化して所望の生成物71g（66％）を得た。融点157℃ 実施例 74 9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-6-ニトロ-ピリド〔3,4-f〕キノキサリン- 2,3-ジオン 濃硫酸20ml中の9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,4-f〕キノキ サリン-2,3-ジオン（0.61g，2.16ミリモル）の溶液を、濃硫酸２mlの硝酸カリウ ム（0.25g，2.47ミリモル）の溶液で処理した。室温で３時間撹拌した後、反応 混合物を氷上に注加し、イソプロピルアルコール／ドライアイス浴中で冷却した 。水酸化アンモニウムを加えてpHを8.9に調節し、黄色の固体を濾過によって集 めた（0.59g，収率94％）。 実施例 75 9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-6-ニトロ-ピリド〔3,4-f〕キノキサリン- 2,3-ジオンメタンスルホネート 実施例74からの生成物を、ジメチルホルムアミド300mlに懸濁し、３Ｎメタン スルホン酸１mlを加える。この懸濁液を100℃に加温した。色がオレンジ色から 黄色に変化し、固体のすべてが溶解した。 溶剤を真空中で蒸発し、黄色の残留物をアセトンで洗浄し、真空下Ｐ₂Ｏ₅上で乾 燥して標記化合物（0.73g，収率92％）を得た。融点＝302〜304℃ C₁₃H₁₄N₄O₄・1.07CH₃SO₃H・0.25H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 42.54；Ｈ 4.76；Ｎ 14.11；Ｓ 8.60 実測値：Ｃ 42.54；Ｈ 4.72；Ｎ 14.27；Ｓ 8.60 実施例 76 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチル-ピリド〔3,4-f〕キノキサリン- 2,3-ジオンメタンスルホネート 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド〔3,4-f〕-キノキサリ ン-2,3-ジオン塩酸塩（3.16g，9.12ミリモル）を、沸騰水1.8lに溶解し、重炭酸 ナトリウム（0.8g，9.2ミリモル）で処理した。混合物を冷却し、５℃の冷凍器 中においた。沈殿を集め、アセトンおよびエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合 物（2.17g，収率77％）を得た。 実施例 77 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルーピリド〔3,4-f〕キノキサリン-2,3-ジオ ンモノ塩酸塩 ジメチルホルムアミド100ml中の実施例76からの生成物（1.25g）および20％Pd /C（0.5g）を、パール装置中で52psiのH₂（ｇ）下で15.5時間振盪した。触媒の 濾過後、溶剤を除去し残留物をエーテルおよびエーテル／アセトンで洗浄した。 黄褐色の固体を最少量の水に溶解し、水酸化アンモニウムの５滴で中和して緩慢 な沈殿を誘発した。固体を、再び集めそして水／アセトンで洗浄して標記化合物 （0.65g，収率70％）を得た。 実施例 78 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチル-6-ニトロ-ピリド〔3,4-f〕キノキサリン- 2,3-ジオンメタンスルホネート 濃硫酸20ml中の実施例77からの生成物（0.64g，2.77ミリモル）の溶液を、濃 硫酸２ml中の硝酸カリウム（0.29g，2.87ミリモル）で処理した。室温で一夜撹 拌した後、反応混合物を氷上に注加し、ドライアイス浴中で冷却し、水酸化アン モニウムで塩基にしてpH8.9にした。オレンジ色／黄色の固体を濾過によって集 め、順次に水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（0.78g ，収率100％）を得た。 実施例 79 6-アミノ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチル-ピリド〔3,4-f〕キノキサリン- 2,3-ジオン 酢酸100ml中の実施例78からの生成物（0.77g，2.79ミリモル）の溶液を、５％ Pd/C（0.1g）で処理し、パール装置中で52psiの水素下で9.5時間振盪した。触媒 を濾過によって除去した後、溶剤を除去し残留物を水から再結晶してモノ酢酸塩 （0.14g）を得た。濾液を、水酸化アンモニウムで塩基性にしてpH９として遊離 塩基を沈殿させる。これを、さらに水そしてエーテルで洗浄して、褐色の固体と して標記化合物（0.46g）を得た。 実施例 80 N-（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-ピリド〔4,3-f〕 キノキサリン-6-イル）アセトアミド 酢酸25mlおよび無水酢酸10ml中の実施例79からの生成物（0.27g，1.1ミリモル ）の混合物を、室温で18時間撹拌した。溶剤を除去した 後、残留物をエーテルで洗浄し、水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性に した。フラスコを冷凍器中で２時間冷却し、沈殿を濾過により集め、順次に水お よびエーテルで洗浄し真空中P₂O₅上で乾燥して標記化合物（0.2g）を得た。 実施例 81 オキソ〔（8-キノリニル）アミノ〕酢酸エチルエステル クロロホルム150ml中の８-アミノキノリン（14.4g，0.1モル）、エチルオキザ リルクロライド（16.4g，0.12モル）およびトリエチルアミン（15g，0.15モル） の混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を水で洗浄し塩化メチレンで抽出し た。合した有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 、蒸発した。それから、残留物をトルエン／ヘプタンから結晶化させて標記化合 物（20.6g，収率86％）を得た。 C₁₃H₁₂N₂O₃に対する分析値： 計算値：Ｃ 63.93；Ｈ 4.95；Ｎ 11.47 実測値：Ｃ 63.20；Ｈ 5.12；Ｎ 11.35 実施例 82 〔（5-ブロモ-8-キノリニル）アミノ〕オキソ-硫酸エチルエステル 酢酸200ml中の実施例81からの生成物（20g，82ミリモル）の溶液を、酢酸50ml 中の臭素（15.7g，0.198モル）の溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。固体を 濾過により集め、エーテルで洗浄して標記化合物（23.5g，収率89％）を得た。 実施例 83 〔（5-ブロモ-7-ニトロ-8-キノリニル）アミノ〕オキソ-酢酸エチルエステル 発煙硝酸30mlおよびトリフルオロ酢酸150ml中の実施例82からの生成物（23.5g ，58ミリモル）の溶液を80℃で18時間加熱した。溶剤を除去し、残留物を水で処 理して固体を得た。この固体を濾過により集めエーテルで洗浄し、乾燥して標記 化合物（9.5g，収率45％）を得た。 実施例 84 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-ピリド〔2,3-f〕キノキサリン-2,3-ジオン 酢酸250ml中の実施例83からの生成物（１ｇ，27ミリモル）の溶液を、20％Pd/ C（0.1ｇ）で処理し、パル装置中で52psiの水素ガス下で21時間振盪した。触媒 を除去した後、溶剤を蒸発する。無視でき る物質が得られる。触媒／セライトを１Ｎ HClで２回洗浄し、水溶液を重炭酸 ナトリウムで塩基性にした。沈殿を濾過により集め、乾燥し、メタノール／ジメ チルホルムアミドから再結晶して標記化合物（0.26g，収率44％）を得た。融点 ＞300℃ C₁₁H₁₁N₃O₂・1.5H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 54.09；Ｈ 5.78；Ｎ 17.20 実測値：Ｃ 54.20；Ｈ 5.82；Ｎ 17.17 実施例 85 〔（6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オキソ-酢酸エチルエステル ジメチルホルムアミド50ml中の5-アミノ-6-ニトロキノリン（３ｇ，16ミリモ ル）の溶液を、トリエチルアミン（3.2g，32ミリモル）およびエチルオキザリル クロライド（3.2g，24ミリモル）で処理し、50℃で１時間加熱した。濾過によっ てトリエチルアミン塩酸塩を除去した後、濾液を濃縮し、ジエチルエーテルを加 えた。標記化合物（3.7g，収率80％）を濾過により集めた。 実施例 86 〔（1,2-ジヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オキソ-酢酸エチルエステ ル 酢酸80ml中の実施例85からの生成物（５ｇ，17.5ミリモル）の溶液を、シアノ 硼水素化ナトリウム（2.2g，35ミリモル）でアルゴン雰囲気下で少量ずつ加える ようにして処理し、４時間撹拌した。水（100ml）を反応混合物に加え、得られ た固体を濾過により集め、乾燥した（3.9g，収率78％）。 実施例 87 〔（1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オキソ-酢酸エチ ルエステル テトラヒドロフラン250ml中の実施例86からの生成物（4.8g，16.5ミリモル） の溶液を、トリフエニルホスフィン（５ｇ）および三塩化ロジウム（0.83g）で 処理し、パール装置中で水素雰囲気（54psi）下で40分振盪した。溶剤を蒸発し 、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離剤として４：１〜１：１の ヘプタン：酢酸エチルを使用）により精製して赤色の固体として標記化合物（4. 22g，収率87％）を得た。 実施例 88 〔ブチル（1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）-アミノ〕オキソ-酢 酸エチルエステル アセトニトリル10ml中の実施例87からの生成物（0.87g，３ミリモル）、ブロ モブタン（0.49g，3.6ミリモル）および炭酸セシウム（1.17g，3.6ミリモル）の 混合物を室温で４時間撹拌した。さらに拒当する量のブロモブタンおよび炭酸セ シウムを加え、反応混合物を50℃で５時間加熱した。固体を濾過により除去し、 濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離剤として４ ：１〜３：２のヘプタン：酢酸エチルを使用）により精製して、黄色のシロップ として標記化合物（0.63g，収率61％）を得た。 実施例 89 1-ブチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジオン 酢酸75ml中の実施例88からの生成物（0.63g）の溶液を、５％Pd／Ｃ（0.2g） で処理し、パール装置中で水素雰囲気（52psi）下で12時間振盪した。触媒を濾 過により除去し、濾液を蒸発した。残留物をエーテルで洗浄して標記化合物（0. 35g，収率71％）を得た。 実施例 90 7-アセチル-1-ブチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドローピリド〔3,2-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオン 実施例89からの生成物（0.14g，0.5ミリモル）を、最少量のジメチルホルムア ミドに溶解し、ジクロロメタン２ml、無水酢酸（0.15g）およびトリエチルアミ ン（0.15g）で処理した。混合物を室温で18時間撹拌した後に、それをジクロロ メタン／水に注加した。水性層を、ジクロロメタンで洗浄し、合した有機層を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発して暗色のシロップを得た。このシロッ プを、シリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離剤として酢酸エチルを使用）に より精製して標記化合物（30mg，収率19％）を得た。 実施例 91 1-ブチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7-メタンスルホニル-ピリド〔3,2-f〕キ ノキサリン-2,3-ジオン 実施例89からの生成物（0.12g，0.45ミリモル）を、最少量のジメチルホルム アミドに溶解し、ジクロロメタン２ml、塩化メタンスルホニル（0.17g）および トリエチルアミン（0.15g）で処理した。 室温で４時間撹拌した後、混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、蒸発した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離剤として４ ：１のヘプタン：酢酸エチルを使用）により精製して標記化合物（30mg，収率17 ％）を得た。 実施例 92 オキソ〔（フェニルメチル）（1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル） アミノ〕酢酸エチルエステル アセトニトリル10ml中の実施例87からの生成物（0.58g，２ミリモル）、臭化 ベンジル（0.41g，2.4ミリモル）および炭酸セシウム（0.78g，2.4ミリモル）の 混合物を、室温で２時間撹拌した。トリエチルアミン臭化水素酸塩を濾過により 除去し、濾液を蒸発した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離 剤として２：１のヘプタン：酢酸エチルを使用）により精製して、黄色の固体と して標記化合物（0.7g，収率91％）を得た。 実施例 93 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-（1-フェニルメチル）-ピリド 〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジオン テトラヒドロフラン20ml中の実施例92からの生成物（0.67g，1.7ミリモル）の 溶液を、ラネーニッケル（0.1g）で処理し、水素雰囲気（１気圧）下で48時間撹 拌した。ラネーニッケルを磁石で除去し、メタノールで洗浄した。残った固体を 濾過により集め、メタノールで洗浄し、２Ｎ HClに溶解し、濾過した。濾液を 、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、沈殿を濾過により集め、乾燥して標記化合物 （0.30g，収率57％）を得た。融点＞300℃ C₁₈H₁₆N₃O₂・0.6H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 67.95；Ｈ 5.77；Ｎ 13.21 実測値：Ｃ 68.68；Ｈ 5.57；Ｎ 13.11 実施例 94 〔メチル（1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）-アミノ〕オキソ-酢 酸エチルエステル アセトニトリル15ml中の実施例87からの生成物（0.87g，３ミリモル）、沃化 メチル（0.51g，3.6ミリモル）および炭酸セシウム（1.17g，3.6ミリモル）の混 合物を、室温で２時間撹拌した。無機塩を濾過により除去し、濾液を蒸発した。 残留物を、塩化メチレンに溶解し、濾過し、蒸発した。生成物は、さらに精製す ることなしに使用した。0.86g（収率93％）。 実施例 95 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-1-メチル-ピリド〔3,2-f〕-キノキサリン-2,3-ジオ ン 酢酸100ml中の実施例94からの生成物（1.1g）の溶液を、20％Pd／Ｃ（0.3g） で処理し、パール装置中で水素雰囲気（50psi）下で15.5時間振盪した。触媒を セライト床を通した濾過によって除去した後、濾液を蒸発し、黄色の固体をジエ チルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（0.55g，収率69％）を得た。融点 ＞285℃ C₁₂H₁₃N₃O₂・1H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 61.83；Ｈ 5.71；Ｎ 18.03 実測値：Ｃ 61.44；Ｈ 5.71；Ｎ 18.01 実施例 96 〔（8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-５-キノリニル）-アミノ〕オキ ソ-酢酸エチルエステル ジメチルホルムアミド２ml中の実施例87からの生成物（0.15g，0.5ミリモル） およびN-ブロモサクシンイミド（0.23ｇ，１ミリモル）の混合物を、室温で18時 間撹拌した。溶液を、塩化メチレン／水に注加し、分離し、水層を塩化メチレン で逆抽出した。合した有 機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー処理（溶離剤として４：１〜１：１のヘプタン：酢 酸エチルを使用）により精製して標記化合物（0.15g，収率81％）を得た。 実施例 97 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-ピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジオ ン ラネーニッケルを、アセトン（２×）それからテトラヒドロフラン（２×）で 洗浄した。テトラヒドロフラン30ml中の実施例96からの生成物（0.3g，0.8ミリ モル）の溶液を、ラネーニッケルに加え、室温で水素雰囲気（１気圧）下で２時 間撹拌した。溶液を傾瀉分離し、濾過した。ラネーニッケルをメタノールで洗浄 し、濾過し、合した濾液を蒸発して黄色の固体（0.1g，収率42％）を得た。HPLC 分析は、生成物の７％が脱ブロム化キノキサリンジオンであることを示す。 実施例 98 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-メチル-6-ニトロ-ピリド〔4,3-f〕キノキサリン- 2,3-ジオンメタンスルホネート 実施例22からの生成物（1.07g，4.7ミリモル）の溶液を硫酸20mlに溶解した。 硝酸カリウム（0.51g，5.0ミリモル）を一度で加え、溶液を１時間撹拌した。こ の溶液を氷上に注加し、水酸化アンモニウムで塩基性にした。形成した黄色の固 体を濾過し、水およびエーテルで洗浄した。固体を、水からの結晶化によって精 製した。固体を水／DMFに懸濁し、メタンスルホン酸0.5gを加えた。溶液を濃縮 し、固体をアセトンに懸濁し、濾過し、真空下（100℃）で乾燥して標記化合物 （0.60g，収率35％）を得た。融点＝292〜294℃ C₁₃H₁₅N₃O₂・1.07CH₃SO₃H・0.9H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 41.04：Ｈ 4.39；Ｎ 14.65；Cl 8.97 実測値：Ｃ 41.02；Ｈ 4.12；Ｎ 14.25；Cl 8.72 実施例 99 6-ブロモ-2,3-ジクロロ-7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-ピリド〔4,3-f〕キノ キサリン 実施例19からの生成物（5.00g，14.4ミリモル）を、塩化チオニル200ml中で懸 濁し、ジメチルホルムアミド（10.0ml）を加えた。得られた懸濁液を還流下で48 時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をエーテル中で粉砕し、 濾過によって集めて、黄色の固体として標記化合物（5.44g，収率98％）を得た 。 実施例 100 6-ブロモ-7,8,9,10-テトラヒドロ-2,3-ジメトキシ-8-メチル-ピリド〔4,3-f〕キ ノキサリン ナトリウム（2.85g，124ミリモル）を、MeOH 200mlに溶解した。得られた溶液 を実施例99からの生成物（4.44g，11.6ミリモル）で処理し、得られた溶液を室 温で18時間撹拌した。反応混合物を約¹/₂容量に濃縮し、CHCl₃（200ml）および 水（200ml）で希釈した。有機相を集め、水性相をさらにCHCl₃で抽出した。合し た有機抽出液を乾燥し濃縮した。残留物を熱アセトニトリルに溶解し活性炭で処 理し濾過した。冷却によって形成した固体を集め真空下で乾燥して白色の固体と して標記化合物（2.12g，収率54％）を得た。融点＝162℃ C₁₄H₁₆BrN₃O₂に対する分析値： 計算値：Ｃ 49.72；Ｈ 4.77；Ｎ 12.42 実測値：Ｃ 49.54；Ｈ 4.73；Ｎ 12.38 実施例 101 6-ブロモ-7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-2,3-ビス（フェニルメトキシ）-ピ リド〔4,3-f〕キノキサリン 水素化ナトリウム（15.0g，375ミリモル）を、テトラヒドロフラ ン500ml中で懸濁し、ベンジルアルコール（50ml）で滴加処理した。水素発生が 観察されなくなったときに、実施例99からの生成物（14.97g，39.0ミリモル）を 少量ずつ加え、得られた溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を約100mlの 容量に濃縮し、CH₂C_l2（250ml）および水（250ml）で処理した。有機相を集め、 水性相をCH2Cl₂（４×200ml）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、濃縮し た。残留物を真空下において過剰のベンジルアルコールを除去した。残留物を、 クロマトグラフィー処理（SiO₂，１：１の酢酸エチル：CHCl₃）により精製して 黄色の固体を得た。この固体を熱アセトニトリルに溶解し、木炭で処理し、濾過 した。冷却により形成した固体を吸引濾過により集め、真空下で乾燥して黄色の 固体として標記化合物（7.16g，収率73％）を得た。融点＝147℃ C₂₆H₂₄BrN₃O₂に対する分析値： 計算値：Ｃ 63.68；Ｈ 4.93：Ｎ 8.57 実測値：Ｃ 63.65；Ｈ 4.92；Ｎ 8.60 実施例 102 7,8,9,10-テトラヒドロ-2,3-ジメトキシ-6,8-ジメチル-ピリド〔4,3-f〕キノキ サリン テトラヒドロフラン20ml中の実施例100からの生成物（0.50g，1.48ミリモル） の溶液を、−78℃に冷却し、第２-BuLi（シクロヘキサン中1.17Ｍ，1.7ml）で滴 加処理した。得られた緑色〜黒色の溶 液を−78℃で30分撹拌した。反応混合物をMeI（123μｌ，2.00ミリモル）で処理 し、得られた溶液を−78℃で30分撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和NH₄ Cl水溶液（2.0ml）で反応停止した。反応混合物をCHCl₃（４×20ml）で抽出し 、合した有機抽出液を乾燥し、濃縮した。残留物をヘプタン中で粉砕し、吸引濾 過により集めて、オレンジ色の固体として標記化合物（0.196g，収率48％）を得 た。 実施例 103 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-6,8-ジメチル-ピリド〔4,3-f〕キノキサリン-2,3- ジオン塩酸塩 ３Ｎ HCl水溶液４ml中の実施例102からの生成物（0.172g，0.63ミリモル）の 溶液を、還流下で２時間加熱した。熱溶液を木炭で処理し、濾過した。濾液を５ ℃に冷却し、形成した固体を濾過により集め、真空下90℃で乾燥して、白色の固 体として標記化合物（83mg，収率43％）を得た。融点＝323〜330℃ C₁₃H₁₅N₃O₂・HCl・1.25H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ 51.32；Ｈ 6.13；Ｎ 13.81；Cl 11.65 実測値：Ｃ 51.41；Ｈ 5.88；Ｎ 13.58；Cl 11.62 実施例 104 7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-2,3-ビス（フェニルメトキシ）-ピリド〔4,3- f〕キノキサリンカルボン酸メチルエステル 実施例100からの生成物（2.40g，5.19ミリモル）の懸濁液を耐圧反応器に入れ 、アセトニトリル（75ml）、メタノール（5.0g）、トリエチルアミン（1.5g）お よびビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロライド（0.5g）を加えた 。反応器を密閉し、一酸化炭素で820psiに充填し、100℃で63時間加熱した。反 応容器を室温に冷却し、内容物をCHCl₃に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した 。有機相を分離し、水性相をCHCl₃で洗浄した。合した有機抽出液を乾燥し、濃 縮した。残留物をアセトニトリルに懸濁し、濾過によって集めた。固体を真空下 で乾燥して、黄色の固体として標記化合物（1.17g，収率48％）を得た。融点＝1 67〜168℃ 実施例 105 7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-2,3-ビス（フェニルメトキシ）-ピリド〔4,3- f〕キノキサリン-6-イルホスホン酸ジエチルエステル 実施例100からの生成物（1.83g，3.73ミリモル）の溶液を乾燥トルエンに溶解 し、亜燐酸ジエチル（0.72ml，5.59ミリモル）、トリエチルアミン（1.56ml，11 .2ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（ 0.44g，0.37ミリモル）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で48時間加熱 還流した。反応混合物を 濃縮し、残留物をCHCl₃に溶解し飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し 、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（SiO₂，EtOAcそれから ５：１のEtOAc／EtOHで勾配溶離）により精製した。得られた物質を熱iPr₂Oに溶 解し、濾過し、濃縮した。それから残留物を少量のiPr₂O中で粉砕し、固休を濾 過により集め、真空下で乾燥して黄色の固体として標記化合物（0.74g，収率36 ％）を得た。融点＝104℃。濾液を濃縮して、さらに標記化合物0.77gを得た。 C₃₀H₃₄N₃O₅Pに対する分析値： 計算値：Ｃ 65.80；Ｈ 6.26；Ｎ 7.27 実測値：Ｃ 65.38；Ｈ 6.33；Ｎ 7.62 実施例 106 1,2,3,4,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-ピリド〔4,3-f〕キノキ サリン-6-カルボン酸メチルエステル 酢酸75ml中の実施例104からの生成物（0.10g，0.21ミリモル）の溶液を20％Pd ／Ｃ（0.1g）上で52psiで水素添加した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留 物をエーテル中で粉砕し、濾過によって集めて白色の固体として標記化合物（42 mg，収率69％）を得た。融点＝290〜300℃（分解） 実施例 107 1,2,3,4,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-ピリド〔4,3-f〕キノキ サリン-6-カルボン酸塩酸塩 ３Ｎ HCl水溶液５ml中の実施例104からの生成物（0.20g，0.73ミリモル）の 懸濁液を、還流下で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により集 めた。得られた固体を熱水から結晶化させ、集めた。この固体を水性１Ｎ NaOH （1.0ml）に溶解し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水性３Ｎ HCl 0.5ml で処理し、形成した固体を濾過により集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して白 色の固体として標記化合物（51mg）を得た。融点＞325℃ C₁₃H₁₃N₃O₄・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ 50.09；Ｈ 4.53；Ｎ 13.48 実測値：Ｃ 49.50；Ｈ 4.72；Ｎ 13.31 実施例 108 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-ピリド〔4,3-f〕キノ キサリン-6-イルホスホン酸 水性６Ｎ HCl 30ml中の実施例105からの生成物（0.70g，1.28ミ リモル）の溶液を、還流下で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エー テルで洗浄した。水性相を50℃に加熱し、木炭で処理し、濾過し、濃縮した。残 留物を、熱水から結晶化させた。形成した固体を濾過により集め、真空下で乾燥 して黄褐色の固体として標記化合物（56mg）を得た。融点＜325℃ 実施例 109 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-ピリド〔4,3-f〕キノ キサリン-6-イルホスホン酸ジエチルエステル 実施例105からの化合物（0.34g，0.65ミリモル）の溶液を酢酸60mlに溶解し、 20％Pd/C上で52psiで水素添加した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をE tOH（３ml）に溶解し、濃縮した。この操作を数回反復した。それから、残留物 をEtOHに溶解し、酢酸エチルとともにすりつぶした。形成した固体を吸引濾過に より集め、真空下で乾燥して、黄色の固体として標記化合物（0.20g，収率83％ ）を得た。融点＝310〜330℃（分解） 実施例 110 Ｎ-（2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニル） -アセトアミド 酢酸600mlおよび無水酢酸50ml中の5-ニトロイソキノリン（44.8ｇ,0.257モル ）の溶液を、PtO₂（0.5g）上で62psiで水素添加した。反応混合物を濾過し、濃 縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（SiO₂，10：１のEtOAc／EtOH）によ り精製して白色の固体として標記化合物（11.25g，収率19％）を得た。THF／iPr₂ Oから結晶化することによって分析用の結晶を得た。融点＝154〜156℃ 実施例 111 N-（2-アセチル-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニル）アセトア ミド トリフルオロ酢酸（200ml）中の実施例110からの生成物（6.67g，28.7ミリモ ル）の溶液を酢酸中の臭素の１Ｍ溶液30mlで処理し、得られた溶液を室温で24時 間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl₃および飽和水性NaHCO₃の間に 分配した。有機相を集め、K₂CO₃上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物を 、溶離剤として4.5：4.5：１のEtOAc／EtOH／NH₄OHを使用してシリカゲルのプラ ッグを通してフラッシュして、淡いピンク色の固体として標記化合物（3.00g， 収率34％）を得た。THF／iPr₂Oから結晶化して分析用の結晶を得た。融点＝192 〜193℃ C₁₃H₁₅BrN₂O₂に対する分析値： 計算値：Ｃ 50.18；Ｈ 4.86；Ｎ 9.00 実測値：Ｃ 50.29；Ｈ 4.99；Ｎ 8.83 実施例 112 N-（2-アセチル-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリニル） アセトアミド トリフルオロ酢酸20ml中の実施例111からの生成物（1.00g，3.21ミリモル）の 溶液を撹拌しながら発煙硝酸４mlで滴加処理した。得られた溶液を、室温で24時 間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl₃に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液 で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して黄褐色の固体として標記化合物（0.774g ，収率68％）を得た。酢酸エチルからの結晶化によって分析用の化合物を得た。 融点＝171℃ C₁₃H₁₄BrN₃O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ 43.83；Ｈ 3.96；Ｎ 11.79 実測値：Ｃ 43.96；Ｈ 3.96；Ｎ 11.91 実施例 113 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリンアミン 実施例112の生成物の溶液を、水性３Ｎ HCl中で出発物質が残ら なくなるまで加熱する。反応混合物を濃縮して標記化合物を得た。 実施例 114 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミン 実施例113の生成物を実施例13に記載した操作によって、標記化合物に変換し た。 実施例 115 1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミン 実施例113からの生成物を、実施例16に記載した操作によって標記化合物に変 換した。 実施例 116 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔4,3-f〕キノキサリン-2,3-ジオン 実施例114からの生成物を、実施例19に記載した操作によって、標記化合物に 変換した。 実施例 117 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔4,3-f〕キノキサリン-2,3-ジオン 実施例115の生成物を、実施例19に記載した操作によって、標記化合物に変換 した。 実施例 118 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f〕キノキ サリン-6-カルボクスアミド 実施例104からの生成物をトルエンに溶解し、トルエン中のトリメチルアルミ ニウムおよびアンモニウム塩酸塩の溶液で滴加処理した。得られた生成物を３Ｎ HCl溶液中で加水分解して標記化合物を得た。 同様な方法において次の化合物を製造した。 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N,8-トリメチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3 -f〕キノキサリン-6-カルボクスアミド； 1-〔（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f 〕キノキサリン-6-イルカルボニルピロリジン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4-f〕キノ キサリン-6-カルボクスアミド； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N,9-トリメチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4 -f〕キノキサリン-6-カルボクスアミド；および １-〔（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4- f〕キノキサリン-6-イルカルボニルピロリジン。 実施例 119 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキ-ソピリド〔3,4-f〕キノ キサリン-6-カルボニトリル 実施例79からの生成物を、０℃の37％HCl溶液中で亜硝酸ナトリウムで処理し た。反応混合物を、CuCNの溶液に注加し、標記化合物を濾過により単離した。 同様の方法において、1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキ ソ-ピリド〔4,3-f〕キノキサリン-6-カルボニトリルを製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／１２４，７７０ (32)優先日 1993年９月24日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＳＫ (72)発明者 ヴエチエン，フランク デンマーク国コーペンヘイゲン．ハーレイ 2730．アフアレト22

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 〔式中、 Ｒは、水素またはヒドロキシであり； R¹は、水素、アルキル、アリールアルキル、(CH₂)_ｎ0Hまたは(CH₂)_nNR⁷R⁸であ り； R⁵およびR⁶は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、NO₂、CN、CF₃、SO₂NR⁷R⁸ 、PO₃R⁹R¹⁰、アルキル、アルケニル、アルキニル、(CH₂)_nCONR⁷R⁸、(CH₂)_nCO₂R^{1 0} 、NHCOR¹¹であり； R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して水素またはアルキルであるかまたはR⁷および R⁸は一緒になって３〜７個の原子の環を形成し； R⁹は、水素またはアルキルであり； R¹⁰は、水素またはアルキルであり： R¹¹、水素またはアルキルであり； ｎは、０〜４の整数であり； Ａは、記号ａおよびｂの位置においてベンゾ環と縮合しそして 次の２価の基 a-NR¹²-CHR¹³-CHR¹⁴-b、 a-CHR¹³-CHR¹⁴-NR¹²-b、 a-CHR¹³-NR¹²-CHR¹⁴-b、 a-CHR¹⁴-CH₂-NR¹²-CHR¹³-b、 a-CHR¹³-NR¹²-CH₂-CHR¹⁴-b、 a-CH₂-CH₂-CHR¹³-NR¹²-b、 a-NR¹²-CHR¹³-CH₂-CH₂-b、 a-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-b、 a-CH₂-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-b、 a-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-CH₂-b、 a-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NR¹²-b、 a-NR¹²-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-b、 により形成された５〜７個の原子の環であり； R¹²は、水素、CH₂CH₂OHまたはアルキルであり；そして R¹³およびR¹⁴は、それぞれ独立して水素、CN、COH₂、CH₂NH₂、CH₂OH、アルキ ル、アリールアルキル、アルケニルまたはCO₂R¹⁵（式中、Ｒ¹⁵は水素またはアル キルである）である〕 を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ２．式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびＲ⁶は請求項１に記載した意義を有す） の請求項１記載の化合物。 ３．式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は請求項１に記載した意義を有す） の請求項１記載の化合物。 ４．式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は請求項１に記載した意義を有す） の請求項１記載の化合物。 ５．式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は請求項１に記載した意義を有す） の請求項１記載の化合物。 ６．式 （式中、Ｒ、R¹²、R⁵およびR⁶は請求項１に記載した意義を有す） の請求項１記載の化合物。 ７．R⁵およびR⁶が独立して水素、ハロゲン、SO₂NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は、独 立して水素または直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルである）、N O₂またはCNでありそしてR¹²が直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキル である請求項１記載の化合物。 ８．R⁵およびR⁶が独立して、水素、ハロゲン、SO₂NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は、 独立して水素または直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルである） 、NO₂またはCNでありそしてR¹²が直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アル キルである請求項２記載の化合物。 ９．R⁵およびR⁶が独立して水素、ハロゲン、SO₂NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は独立 して水素または直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3−アルキルである）、NO₂ またはCNでありそしてR¹²が直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキル である請求項３記載の化合物。 10．R⁵およびR⁶が独立して水素、ハロゲン、SO₂NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は独立 して水素または直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルである）、NO₂ またはCNでありそしてR¹²が直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルで ある請求項４記載の化合物。 11．R⁵およびR⁶が独立して水素、ハロゲン、SO₂NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は独立 して水素または直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルである）、NO₂ またはCNでありそしてR¹²が直鎖状 または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルである請求項５記載の化合物。 12．R⁵およびR⁶が独立して水素、ハロゲン、SO₂NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は独立 して水素または直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキルである）、NO₂ またはCNでありそしてＲ¹²が直鎖状または分枝鎖状または環状のC_1-3-アルキル である請求項６記載の化合物。 13．式 （式中、R¹²は、水素、メチルまたはエチルでありそしてR⁶はNO₂、 記載の化合物。 14．式 （式中、R¹²は、水素、メチルまたはエチルでありそしてR⁶はNO₂、 記載の化合物。 15．単位投与形態の請求項１記載の化合物の有効量を、患者に投与することから なるグルタミン酸およびアスパラギン酸受容体の遮 断に応答するヒトを包含する哺乳動物の疾患を治療する方法。 16．脳血管性疾患を治療する請求項15記載の方法。 17．医薬的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記載の化合物の治療的に有効 な量からなる医薬組成物。 18．請求項17記載の組成物を投与することからなる哺乳動物におけるパーキンソ ン症候群の治療方法。 19．8-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔4,3-f〕-キノキサリン-2,3- ジオン，モノ塩酸塩； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-プロピルピリド〔4,3-f〕-キノキサリン-2,3 -ジオン，モノ塩酸塩； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7-メチルピリド〔3,2-f〕-キノキサリン-2,3- ジオン； 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-メチルピリド〔4,3-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオン，モノ塩酸塩； 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-プロピルピリド〔4,3-f］キノキサ リン-2,3-ジオン，モノ塩酸塩； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-メチルピリド〔4,3-f〕-キノキサリン-2,3- ジオン，モノ塩酸塩；および 6-ブロモ-8-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔4,3-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオン，モノ塩酸塩から選択された請求項１記載の化合物。 20．6-ブロモ-1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3（4H）-ジオン： 6-クロロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3（4H）-ジオン； 6-ブロモ-8-（1,1-ジメチルエチル）-1,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピロロ〔3, 4-f〕キノキサリン-2,3（4H）-ジオン； 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3,4-f〕キ ノキサリン-6-スルホンアミド： 6-ブロモ-1,7,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f 〕キノキサリン-2,3（4H）-ジオン； 1,7,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-8-メチル-2H-ピロロ〔3,4-f〕キノキ サリン-2,3（4H）-ジオン； 1,7,8,9-テトラヒドロ-8-メチル-6-ニトロ-2H-ピロロ〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3（4H）-ジオン； 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-N,N,8-トリメチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3, 4-f〕キノキサリン-6-スルホンアミド： 4-〔（2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3,4- f〕キノキサリン-6-イル）スルホニル〕-モルホリン； 1-〔（2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソ-1H-ピロロ〔3,4- f〕キノキサリン-6-イル）スルホニル〕-ピロリジン； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジオン： 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7-メチルピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3-ジ オン； 1,2,3,4,9,10-ヘキサヒドロ-α，2,3-トリオキソピリド〔3,2-f〕キノキサ リン-7（8H）-酢酸エチル； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド〔3,4-f〕キノキサリン-2,3-ジ オン； 9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,4-f〕キノキサリン-2,3-ジ オン； 6-ブロモ-9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオン； 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f〕キ ノキサリン-6-プロパン酸； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N,8-トリメチル-2,3-ジオキソピリド〔4 ,3-f〕キノキサリン-6-スルホンアミド； 1-〔（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ−８−メチル-2,3-ジオキソピリド〔 4,3-f〕キノキサリン-6-イル）スルホニル〕-ピロリジン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f〕キ ノキサリン-6-スルホンアミド； 8-エチル-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N-ジメチル-2,3-ジオキソピリ ド〔4,3-f〕キノキサリン-6-スルホンアミド； 1-〔（8-エチル-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-2,3-ジオキソピリド〔4,3 -f〕キノキサリン-6-イル）スルホニル〕-ピロリジン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N,9-トリメチル-2,3-ジオキソピリド〔4 ,3-f〕キノキサリン-6-スルホンアミド； 1-〔（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4 -f〕キノキサリン-6-イル）スルホニル〕ピロリジン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4-f〕キ ノキサリン-6-スルホンアミド； 9-エチル-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N-ジメチル-2,3-ジオキソピリ ド〔3,4-f〕キノキサリン-6-スルホンアミド； 9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-6-ニトロピリド〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオン； 9-エチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-6-ニトロピリド〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオンメタンスルホネート； 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオンメタンスルホネート； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド〔3,4-0キノキサリン-2,3-ジオ ンモノ塩酸塩； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチル-6-ニトロピリド〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオンメタンスルホネート； 6-アミノ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチルピリド〔3,4-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオン； N-（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4-f 〕キノキサリン-6-イル）アセトアミド； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔2,3-f〕キノキサリン-2,3-ジオン； 1-ブチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-f〕キノ キサリン-2,3-ジオン； 7-アセチル-1-ブチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-f〕キノキサ リン-2,3-ジオン； 1-ブチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7-メタンスルホニル-ピリド〔3,2-f 〕キノキサリン-2,3-ジオン； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-（フェニルメチル）-ピリド〔3,2-f〕キノキサ リン-2,3-ジオン； 1,2,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-1-メチル-ピリド〔3,2-fキノキサリン-2,3- ジオン； 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ−ピリド〔3,2-f〕キノキサリン-2,3- ジオン； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-メチル-6-ニトロピリド〔4,3-f〕キノキサリ ン-2,3-ジオンメタンスルホネート； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-6,8-ジメチルピリド〔4,3-f〕キノキサリン-2, 3-ジオン塩酸塩： 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f〕キ ノキサリン-6-カルボン酸メチルエステル； 1,2,3,4,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f〕キノ キサリン-6-カルボン酸； 7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-2,3-ビス（フェニルメトキシ）ピリド〔4 ,3-f〕キノキサリン-6-イルホスホン酸； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ−８−メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f 〕キノキサリン-6-イルホスホン酸； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキ ソピリド〔4,3-f〕キノキサリン-6-イルホスホン酸ジエチルエステル： 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔4,3-f〕キノキサリン-2,3-ジ オン； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔4,3-f〕キノキサリン-2,3-ジオン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f〕キ ノキサリン-6-カルボクスアミド； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N,8-トリメチル-2,3ージオキソピリド〔4 ,3-f〕キノキサリン-6-カルボクスアミド； 1-〔（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3 -f〕キノキサリン-6-イルカルボニルピロリジン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4-f〕キ ノキサリン-6-カルボクスアミド； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N,N,9-トリメチル-2,3-ジオキソピリド〔3 ,4-f〕キノキサリン-6-カルボクスアミド： 1-〔（1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4 -f〕キノキサリン-6-イルカルボニルピロリジン； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソピリド〔3,4-f〕キ ノキサリン-6-カルボニトリル； 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-8-メチル-2,3-ジオキソピリド〔4,3-f〕キ ノキサリン-6-カルボニトリル； 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ- 8-メチルピリド〔4,3-f〕キノキサリン-2,3-ジオン； 6-ブロモ-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-9-メチルピリド〔3,4- f〕キノキサリン-2,3-ジオン； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-8-メチルピリド〔4,3-f〕キノキ サリン-2,3-ジオン；および 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-9-メチルピリド〔3,4-f〕キノキ サリン-2,3-ジオンから選択された請求項１記載の化合物。 21．N-（8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-6-ニトロ-5-イソキノリニル ）アセトアミド： N-（8-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリニル ）アセトアミド； N-（8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-2-プロピル-5-イソキノリニ ル）アセトアミド： 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-6-ニトロ-5-イソキノリンアミン ； 8-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリンアミン ； 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-2-プロピル-5-イソキノリンアミ ン； 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-5,6-イソキノリンジアミン； 8-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミン； 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-プロピル-5,6-イ ソキノリンジアミン； 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-5,6-イソキノリンジアミン； 2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミン； 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-プロピル-5,6-イソキノリンジアミン； 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-ニトロイソキノリン； 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-ニトロイソキノリン； 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-ニトロイソキノリン； N-（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4-イル）アセト アミド； N-〔7-ブロモ-2-（1,1-ジメチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール -4-イル〕アセトアミド； N-（7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4-イル）アセト アミド； N-（7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-イル ）アセトアミド； N-（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ−1H-イソインドール-4-イ ル）アセトアミド； N-（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-（1,1-ジメチルエチル）-5-ニトロ-1H-イソ インドール-4-イル）アセトア ミド； 7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-アミン； 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-アミン； 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-（1,1-ジメチルエチル）-5-ニトロ-1H-イソイン ドール-4-アミン； 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-（1,1-ジメチルエチル）−1H-イソインドール-4, 5-ジアミン； 7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4,5-ジアミン； 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4,5-ジアミン； 2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イソインドール-4,5-ジアミン； 〔（7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ニトロ-1H-イソインドール-4-イル ）アミン〕オキソ酢酸エチル； 5-（アセチルアミノ）-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリンプ ロパン酸エチル； N-（5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソキノリニル）アセト アミド； 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノリンアミン ； 5-ブロモ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ニトロ-8-イソキノリンアミン ； 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7,8-イソキノリンジアミン； 2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7,8-イソキノリンジアミン； 5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7,8-イソキノリンジアミン； 3-〔5-アセチルアミノ）-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリニ ル〕-2-プロペン酸エチル； 5-（アセチルアミノ）-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリンプ ロパン酸エチル； 5-（アセチルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノ リンプロパン酸エチル； 5-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-7-ニトロ-8-イソキノリンプロパ ン酸； 5,6-ジアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-8-イソキノリンプロパン酸 ； 〔（5-ブロモ-7-ニトロ-8-キノリニル）アミノ〕オキソ-酢酸エチルエステ ル； 〔（1,2-ジヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オキソ-酢酸エチルエ ステル； 〔（1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オキソ-酢酸 エチルエステル； 〔ブチル（1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オキソ -酢酸エチルエステル； オキソ〔（フェニルメチル）（1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニ トロ-5-キノリニル）アミノ〕酢酸エチルエステル： 〔（8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-キノリニル）アミノ〕オ キソ-酢酸エチルエステル； 6-ブロモ-2,3-ジクロロ-7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-ピリド〔4,3-f〕 キノキサリン； 6-ブロモ-7,8,9,10-テトラヒドロ-2,3-ジメトキシ-8-メチル-ピリド〔4,3-f 〕キノキサリン； 6-ブロモ-7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-2,3-ビス（フェニルメトキシ） -ピリド〔4,3-f〕キノキサリン； 7,8,9,10-テトラヒドロ-2,3-ジメトキシ-6,8-ジメチル-ピリド〔4,3-f〕キ ノキサリン； 1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-6,8-ジメチル-ピリド〔4,3-fキノキサリン-2,3 -ジオン塩酸塩； 7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-2,3-ビス（フェニルメトキシ）-ピリド〔 4,3-f〕キノキサリンカルボン酸メチルエステル； 7,8,9,10-テトラヒドロ-8-メチル-2,3-ビス（フェニルメトキシ）ピリド〔4 ,3-f〕キノキサリン-6-イルホスホン酸ジエチルエステル； N-（2-アセチル-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリニ ル）アセトアミド； 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-5-イソキノリンアミン； 8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミン；および 1,2,3,4-テトラヒドロ-5,6-イソキノリンジアミンから選択された化合物。 22．（1）式 の化合物をハロゲン剤と反応させて式 （式中、Ｘは臭素または塩素である）の化合物を生成させ、 （2）工程（1）からの化合物を溶剤中で発煙硝酸で処理して式 （式中、Ｘは臭素または塩素である）の化合物を生成させ、 （3）工程（2）からの化合物を酸性または塩基性条件下で脱保護して式 の化合物を生成させ、 （4）工程（3）からの化合物を溶剤中で水素添加して式 （式中、Ｘは水素、臭素または塩素である）の化合物を得、 （5）工程（4）からの化合物を溶剤中で蓚酸と反応させて式 の化合物を生成させ、 （6）工程（5）からの化合物を溶剤の存在下または不存在下にクロロスルホ ン酸と引き続き反応させ次いで第一または第二アミンで処理して式 （式中、Ａ、R⁷およびR⁸は、請求項１において定義した通りである）の化合物 を生成させる ことからなる請求項１記載の化合物の製法。 23．（1）3-ニトロフタル酸を1,3-ジアルキル尿素と反応させて 式 の化合物を生成させ、 （2）工程（1）からの化合物を溶剤中で水素添加して式 の化合物を生成させ、 （3）工程（2）からの化合物を溶剤中で水素化物還元剤と反応させて式 の化合物を生成させ、そして （4）工程（3）からの化合物を溶剤中で酸クロライドまたは酸無水物と反応 させて式 の化合物を生成させる ことからなる式 （式中、ＲはアルキルでありそしてR¹²は上述した通りである）の化合物の製 法。