CN103237794B - P2x4受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

下面的通式（II）（式中，R11和R12可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基，R13表示氢原子、碳原子数1～8的烷基，R14表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、可以具有取代基的苯磺酰基氨基或可以具有取代基的杂环基等，并且式（7）表示萘环、四氢萘环或茚满环）所示的化合物或其在药理学上容许的盐作为P2X4受体拮抗剂使用。

Description

P2X4受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及具有P2X4受体拮抗作用的化合物。
背景技术
ATP受体大致分为离子通道型受体的P2X家族和G蛋白耦联型受体的P2Y家族，目前为止分别报告了7种（P2X1-7）、8种（P2Y1,2,4,6,11-14）的亚型。
据报告作为P2X家族的亚型的P2X4受体（Genebank　No.X87763）在中枢神经系统等广泛显现。（非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5）
对于以神经病理性疼痛（NeuropathicPain）为首的难治性疼痛，还没有正确地解开其发病的原理，在非类固醇系抗炎症剂（NSAIDs）、吗啡不起作用的情况下则没有治疗方法。因此，对患者、周围人的身心造成的负担非常大。神经病理性疼痛大多由于末梢神经或者中枢神经的损伤而导致，例如由手术的后遗症、癌症、脊髓损伤、帯状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等所引起。
最近，井上等人使用可以检测出异常性疼痛病（allodynia）、损伤了脊髄神经的动物模型，验证了神经病理性疼痛中的P2X受体的参与。并且，发表了通过在脊髄的小胶质细胞中显现的P2X4受体而诱导神经损伤性的异常性疼痛（特别是allodynia）。（非专利文献6、非专利文献7、专利文献1）
因此，抑制P2X4受体作用的物质作为伤害性疼痛（nociceptivepain）伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛中的疼痛的预防剂或者治疗剂而受到期待。
专利文献2中报告了下面的通式（A）
（式中，R1为卤素、且R2为氢、卤素、硝基、氰基、C（O）-OR3，C（O）-NR4R5，SO2-OR3，SO2-NR4R5或R1为氢、且R2为卤素、硝基、氰基、C（O）-OR3，C（O）-NR4R5，SO2-OR3，SO2-NR4R5）。
所示的苯并呋喃-1,4-二氮杂-2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用的主旨。
此外据报告作为抗抑郁药的帕罗西汀也具有P2X4受体拮抗作用。（非专利文献8）
本发明者等也发现了下式（B）
所示的萘［1,2-e］-1,4-二氮杂-2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用的主旨，并进行了专利申请。（专利文献3）
此外，专利文献4中记载了下式（C）
所示的萘［1,2-b］-1,4-二氮杂-4-酮衍生物。
但是，专利文献4中虽然有上述式（C）所示的化合物可以用作照片用耦合器（写真用カプラー）的主旨的记载，但并没有启示这些药物与P2X4受体拮抗作用的关系的记载。
另一方面，专利文献5中记载了以下的通式（D）
所示的喹喔啉化合物。
并且，上述通式（D）中，R1为芳基、R5与R6一起形成芳香族环的喹喔啉化合物也作为组合存在，但没有R1为芳基的喹喔啉化合物的任何公开，此外专利文献5中记载了上述通式（D）所示的喹喔啉化合物具有对使君子氨酸受体的拮抗作用的主旨，但没有启示与P2X4受体拮抗作用的关系的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国专利公开20050074819
专利文献2:WO2004/085440
专利文献3:WO2008/023847
专利文献4:日本特开平2-304437
专利文献5:日本特开平1-153680
非专利文献
非专利文献1:Buelletal.（1996）EMBOJ.15：55-62
非专利文献2:Seguelaetal.（1996）J.Neurosci.16：448-455
非专利文献3:Boetal.（1995）FEBSLett.375：129-133
非专利文献4:Sotoetal.（1996）ProcNatl.Acad.Sci.USA93：3684-3788
非专利文献5:Wangetal.（1996）Biochem.Res.Commun.220：196-202
非专利文献6:M.Tsudaetal.（2003）Nature，424,778-783
非专利文献7:JeffreyA.M.Coulletal.（2005）Nature，438，1017-1021
非专利文献8:第49回日本神经化学大会（2006年）项目演讲抄录P3-N-114。
发明内容
本发明的目的在于提供具有P2X4受体拮抗作用的下述通式（I）或（II）所示的化合物。
即，本发明涉及下面的通式（I）所示的化合物或其在药理学上容许的盐，
（式中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3）、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8。）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚硫酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基，
R3表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基或芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3），
R4表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3）、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代的碳原子数1～5的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可以具有取代基的苯磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8。）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚硫酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的杂环基，
表示在苯环的1和2的位置上缩环、可以含有选自N、S、O的杂原子作为环构成元素的5～8元环，并且
表示选自苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、吲哚环、吲哚啉环、苯并咪唑环、吲唑环、苯并异噁唑环和苯并三唑环中的芳香环）。
此外本发明涉及下面的通式（II）所示的化合物或其在药理学上容许的盐，
（式中，R11和R12可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3）、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8。）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚硫酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基，
R13表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基或芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3），
R14表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3）、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代的碳原子数1～5的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可以具有取代基的苯磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8）、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚硫酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的杂环基，并且
表示萘环、四氢萘环或茚满环）。
此外，本发明涉及含有上述通式（I）或（II）所示的化合物或其在药理学上容许的盐作为有效成分的P2X4受体拮抗剂。
进一步地此外，本发明涉及含有上述通式（I）或（II）所示的化合物或其在药理学上容许的盐作为有效成分的神经病理性疼痛的预防或治疗剂。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
上述通式（I）所示的本发明化合物中，作为R1、R2、R3和R4的碳原子数1～8的烷基，可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R1、R2、R3和R4的碳原子数2～8的烯基，可以列举出烯丙基等。
作为R1、R2、R3、和R4的被1～3个的卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，可以列举出被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选列举出三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为R1、R2、R3、和R4的芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3），可以列举出苄基等。
作为R1、R2和R4的碳原子数1～8的烷氧基，可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基或己基氧基等。
作为R1、R2和R4的被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可以列举出被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选列举出三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R1、R2和R4的卤素原子，可以列举出氟原子、氯原子或溴原子等。
作为R1、R2和R4的碳原子数1～8的烷基氨基，可以列举出甲基氨基、乙基氨基等。
作为R4的被1～5个卤素原子取代的碳原子数1～5的烷基氨基，可以列举出2,2,2-三氟乙基氨基等。
作为R1、R2和R4的碳原子数2～8的二烷基氨基，可以列举出二甲基氨基、二乙基氨基等。
作为R1、R2和R4的碳原子数2～8的酰基氨基，可以列举出乙酰氨基。进一步可以列举出可以具有取代基（碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素等）的苯甲酰氨基。
作为R1、R2和R4的被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基，可以列举出三氟甲基羰基氨基。
作为R1、R2和R4的碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基，可以列举出甲基磺酰基氨基。
作为R1、R2和R4的碳原子数2～8的酰基，可以列举出乙酰基。
作为R1、R2和R4的烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数1～8），可以列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
作为R1、R2和R4的碳原子数1～8的烷硫基，可以列举出甲硫基。
作为R1、R2和R4的碳原子数1～8的烷基亚硫酰基，可以列举出甲基亚硫酰基。
作为R1、R2和R4的碳原子数1～8的烷基磺酰基，可以列举出甲基磺酰基。
作为R4的被羟基取代的碳原子数1～8的烷基，可以列举出羟甲基等。
作为R4的可以具有取代基的苯磺酰基氨基，可以列举出可以具有选自碳原子数1～8的烷基（例如、甲基、乙基等）、碳原子数1～8的烷氧基（例如、甲氧基、乙氧基等）、卤素原子（例如、氟原子、氯原子等）和硝基等中的基团作为取代基的苯磺酰基氨基，优选列举出邻硝基苯磺酰基氨基等。
R4的可以具有取代基的苯基中，作为优选的取代基，可以列举出甲基、乙基等碳原子数1～8的烷基、三氟甲基等被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、氟原子等卤素原子、氰基等。
R4的可以具有取代基的杂环基中，作为优选的杂环基，可以列举出四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基等。进一步可以列举出噁二唑基。
R4的可以具有取代基的杂环中，作为优选的取代基，可以列举出甲基、乙基等碳原子数1～8的烷基、三氟甲基等被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、氟原子等卤素原子、氰基、氧代基等。
上述通式（I）中的R1、R2和R4可以在R1、R2、R4所取代的环上存在相同或不同的多个。
关于上述举出的通式（I）的R1、R2、R3和R4中的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、芳烷基（芳基部分的碳原子数为6～10，亚烷基部分的碳原子数为1～3）、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、碳原子数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代的碳原子数1～5的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可以具有取代基的苯磺酰基氨基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基（烷氧基部分的碳原子数为1～8。）、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚硫酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的杂环基等的例示，对于上述通式（II）的R11、R12、R13和R14也可以列举出相同的基团。
同样地对于通式（II）的R14的可以具有取代基的杂环基，作为取代基列举出的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基，可以列举出在上述的通式（I）的R1～R4中例示出的基团。
此外上述通式（II）中的R11、R12和R14可以在R11、R12、R14所取代的环上存在相同或不同的多个。
作为上述通式（I）所示的本发明化合物，优选下面所示的化合物。
（1）
上述通式（I）所示的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R1和R2可以相同或不同，为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基或氨基。
（2）
根据上述通式（I）所示的化合物或上述（1）所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R3为氢原子或碳原子数1～8的烷基。
（3）
根据上述通式（I）所示的化合物或上述（1）或（2）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R4为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可以具有取代基的苯磺酰基氨基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的杂环基。
（4）
根据上述通式（I）所示的化合物或上述（1）或（2）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R4为可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的基团作为取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
（5）
根据上述通式（I）所示的化合物或上述（1）或（2）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R4为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基或可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子和硝基中的基团作为取代基的苯磺酰基氨基。
（6）
根据上述通式（I）所示的化合物或上述（1）～（5）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，
为萘环、四氢萘环或茚满环。
（7）
根据上述通式（I）所示的化合物或上述（1）～（6）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，
为苯环或吲哚环。
作为上述通式（II）所示的本发明化合物，优选下面所示的化合物。
（8）
上述通式（II）所示的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R11和R12可以相同或不同，为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基或氨基。
（9）
根据上述通式（II）所示的化合物或上述（8）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R13为氢原子或碳原子数1～8的烷基。
（10）
根据上述通式（II）所示的化合物或上述（8）或（9）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R14为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可以具有取代基的苯磺酰基氨基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的杂环基。
（11）
根据上述通式（II）所示的化合物或上述（8）或（9）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R14为可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的基团作为取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
（12）
根据上述通式（II）所示的化合物或上述（8）或（9）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R14为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基或为可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子和硝基中的基团作为取代基的苯磺酰基氨基。
（13）
根据上述通式（II）所示的化合物或上述（8）～（12）中所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，
为萘环。
进一步作为本发明化合物，可以列举出下面的化合物。
（14）
上述通式（II）所示的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，
R11、R12、R13和
与上述通式（II）中记载的基团相同，并且R14为NHSO2R
（这里，R表示可以具有取代基的芳基或杂环基）。
（15）
根据上述（14）所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R为可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、硝基、卤素中的取代基的苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或噻吩基。
作为上述通式（I）和（II）所示的化合物的在药理学容许的盐，可以列举出盐酸盐、钠、钾、锂等的碱金属盐。
此外本发明化合物也存在顺式反式异构体、光学活性体、外消旋体等光学异构体的情形，任一种都包含在本发明中。
下面将上述通式（I）所示的本发明化合物的合成方案示于以下。
（合成方法1）
（式中，R1、R2、R3、R4、
和
与前述相同）。
通式（c）所示的发明化合物可以通过使通式（a）所示的化合物与式（b）的草酰氯在THF等溶剂的存在下进行闭环反应而获得。
需要说明的是，通式（a）所示的化合物可以通过例如下述方法进行合成。
（式中，Tf表示三氟甲磺酰基，R1、R2、R4、
和
与前述相同）。
通过使通式（aa）所示的化合物与通式（bb）所示的化合物在碳酸钾等碱、三苯基膦等配体和四（三苯基膦）钯等钯催化剂的存在下进行反应，可以获得通式（cc）所示的化合物。然后，可以通过使通式（cc）所示的化合物在THF、甲醇等溶剂中、钯-活性碳等催化剂的存在下进行催化氢化，得到通式（dd）所示的化合物。
（合成方法2）
通式（I）中，R4为四唑基的情形。
（式中，R1、R2、R3、
和
与前述相同）。
通式（e）所示的四唑化合物可以通过使通式（p）所示的腈化合物在甲苯、DMF等溶剂的存在下，与三正丁基叠氮化锡或者叠氮化钠等叠氮化合物进行反应而获得。
通式（f）所示的金属盐可以通过使通式（e）所示的四唑化合物在水、乙醇等溶剂的存在下与碳酸氢钠或者碳酸氢钾等无机碱反应而得到。
（合成方法3）
（A）通式（I）中，R4为可以具有取代基的苯磺酰基氨基的情形。
（B）通式（I）中，R4为碳原子数1～8的烷基氨基的情形。
（上述（A）、（B）的式中，Bs表示可以具有取代基的苯磺酰基，Ns表示2-硝基苯磺酰基，R表示碳原子数1～8的烷基，hal表示碘等卤素原子，并且R1、R2、R3、
和
与前述相同）。
关于（A）
通过使上述通式（g）所示的氨基化合物与通式（h）所示的可以具有取代基的苯磺酰氯（BsCl）在吡啶中反应，可以获得通式（i）所示的发明化合物。
关于（B）
通过使上述通式（g）所示的氨基化合物与2-硝基苯磺酰氯（NsCl）在吡啶中反应，可以获得通式（j）所示的化合物。使其在碳酸钾等碱的存在下，在DMF中与通式（k）所示的烷基卤化物进行作用，可以获得通式（l）所示的化合物。然后，使其在碳酸钾等碱的存在下，在DMF中与苯硫酚进行作用，可以获得通式（m）所示的化合物。使其在甲醇、氯仿等溶剂中与氯化氢进行反应，可以获得通式（n）的盐酸盐。
上述通式（I）和（II）所示的其他的本发明化合物也可以参照上述合成方法、后述的实施例、还有前述的专利文献和公知文献等进行制造。
由此获得的本发明的代表化合物例示于以下。
（代表化合物例1）
（式中，R1、R3和R4如表1～3中所记载）。
[表1]
[表2]
[表3]
（代表化合物例2）
（式中，R1、R3、R4和R5如表4～6中所记载）。
[表4]
[表5]
[表6]
（代表化合物例3）
（式中，R1、R3和T如表7、8中所记载）。
[表7]
[表8]
（代表化合物例4）
（式中，A-B-D-E、R3和R4如表9～11中所记载）。
[表9]
[表10]
[表11]
（代表化合物例5）
（式中，A-B-D-E、R3、R4和R5如表12～14中所记载）。
[表12]
[表13]
[表14]
（代表化合物例6）
（式中，A-B-D-E、R3和T如表15、16中所记载）。
[表15]
[表16]
（代表化合物例7）
（式中，A-B-D、R3和R4如表17～19中所记载）。
[表17]
[表18]
[表19]
（代表化合物例8）
（式中，A-B-D、R3、R4和R5如表20～22中所记载）。
[表20]
[表21]
[表22]
（代表化合物例9）
（式中，A-B-D、R3和T如表23、24中所记载）。
[表23]
[表24]
下面对本发明的药理效果进行阐述。
本发明化合物的P2X4受体拮抗作用如以下所述进行测定。
将稳定表达人P2X4受体的1321N1细胞接种于96孔板，在37℃、5%CO2条件下培养24小时，用于细胞内钙测定。细胞内钙的测定使用作为钙荧光指示剂的Fura-2AM。将溶解于分析缓冲液中的Fura-2　AM添加到细胞中，在室温下静置45分钟，使其进入细胞内后，将板供于荧光测定。在添加ATP15分钟前用被检验物质对细胞进行处置，使用酶标仪经时性地测定通过ATP添加而诱导的细胞内钙流入响应。将在激发光340nm和380nm下的各个荧光值的比作为细胞内钙变化的指标，通过与被检验物质非存在下（控制）的比较计算出被检验物质的抑制活性。
如实施例30和31所示，本发明化合物显示出优异的P2X4受体拮抗作用。（表25、26）
因此，可以认为上述通式（I）或（II）所示的化合物或其在药理学上容许的盐由于具有P2X4受体拮抗作用，因而作为伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛中的疼痛的预防或治疗剂有用。即作为各种癌症所引起的疼痛、伴随糖尿病的神经障碍的疼痛、伴随泡疹等病毒性疾病的疼痛、变形性关节病等的预防或治疗剂有用。此外，本发明的预防或治疗剂也可以根据需要与其他药剂组合使用，可以列举出，例如与阿片类止痛药(吗啡、芬太奴)、钠通道阻滞剂(奴佛卡因、利多卡因)、NSAIDs(阿斯匹林、布洛芬)等的组合使用。此外，用于癌症性疼痛时，可以列举出与化学疗法剂等的抗癌药的组合使用。
本发明化合物可以通过对人经口施予或非经口施予这样的适当的施予方法来进行施予。
为了进行制剂化，可以通过制剂技术领域中的通常方法制作成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等剂型。
在它们的制备中，例如片剂的情况下，可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、色素等。这里，作为赋形剂，可以列举出乳糖、D-甘露醇、晶体纤维素、葡萄糖等，作为崩解剂，可以列举出淀粉、羧甲基纤维素钙（CMC-Ca）等，作为润滑剂，可以列举出硬脂酸镁、滑石等，作为粘结剂，可以列举出羟丙基纤维素（HPC）、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。注射剂的调整可以使用溶剂、稳定化剂、溶解助剂、悬浮剂、乳化剂、无痛化剂（無痛化剤）、缓冲剂、防腐剂等。
施予量通常对于成人而言，注射剂的情况下，作为有效成分的本发明化合物为1天约0.01mg～100mg，经口施予的情况下，为1天1mg～2000mg，可以根据年龄、症状等进行增减。
然后，举出实施例更详细地说明本发明，但本发明不受它们的限定。
实施例1
4-（3-氰基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
（1）3-（1-硝基-2-萘基氨基）苯甲腈
将1-硝基萘-2-基三氟甲磺酸酯（3.00g，8.64mmol）、3-氨基苯甲腈（1.02g，8.64mmol）、碳酸钾（1.19g，8.64mmol）、三苯基膦（227mg，0.864mmol）和四（三苯基膦）钯（500mg，0.432mmol）的无水甲苯（40mL）悬浮液在110℃下搅拌18小时。放冷后，过滤反应混合物，将滤液用醋酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得到的有机溶液，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝99/1）进行纯化，获得作为黄色粉末的标题化合物（1.60g，收率64%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：7.37（1H，d，J＝9Hz），7.4-7.6（5H，m），7.66（1H，t，J＝8Hz），7.78（1H，d，J＝8Hz），7.86（1H，d，J＝9Hz），8.38（1H，d，J＝8Hz），8.97（1H，brs）。
（2）3-（1-氨基-2-萘基氨基）苯甲腈
在3-（1-硝基-2-萘基氨基）苯甲腈（1.60g，5.53mmol）的甲醇（10mL）和无水四氢呋喃（50mL）溶液中加入10%钯-活性炭（160mg），室温常压下进行4小时催化氢化。过滤分离催化剂后，在减压下馏去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（己烷/醋酸乙酯＝7/3）进行纯化，获得作为淡褐色粉末的标题化合物（1.06g，收率74%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：5.40（2H，s），6.83（1H，t，J＝2Hz），6.91（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），7.02（1H，d，J＝7Hz），7.16（1H，d，J＝10Hz），7.18（1H，d，J＝10Hz），7.28（1H，t，J＝8Hz），7.3-7.5（2H，m），7.7-7.8（1H，m），7.83（1H，s），8.1-8.2（1H，m）。
（3）4-（3-氰基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
在3-（1-氨基-2-萘基氨基）苯甲腈（200mg，0.771mmol）的无水四氢呋喃（18mL）溶液中，在冰冷下加入草酰氯（66μL，0.771mmol）的无水四氢呋喃（2mL）溶液，在冰冷下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。加入甲醇（1mL）后，在减压下馏去溶剂。悬浮于氯仿中用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。过滤分离析出的固体，用水洗涤。将所得到的固体通过硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝9/1）进行纯化，获得作为白色粉末的标题化合物（23mg，收率10%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.59（1H，d，J＝9Hz），7.5-7.7（3H，m），7.8-8.0（3H，m），8.03（1H，s），8.08（1H，d，J＝8Hz），8.68（1H，d，J＝8Hz），12.37（1H，brs）.
FAB-MS（m/z）：314（M＋1）。
实施例2
4-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮　钠盐
（1）4-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
在4-（3-氰基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（20mg，0.064mmol）的无水甲苯（1mL）-无水DMF（1.5mL）溶液中加入三正丁基叠氮化锡（53μL，0.192mmol），在110℃下搅拌18小时。放冷后，将反应混合物注入1M氢氧化钠水溶液中用醋酸乙酯洗涤。在水层中加入1M盐酸水溶液中和后，过滤分离析出的固体，用水洗涤后进行干燥获得作为白色晶体的标题化合物（15mg，收率66%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.67（1H，d，J＝9Hz），7.5-7.7（4H，m），7.8-8.0（2H，m），8.13（1H，s），8.23（1H，d，J＝7Hz），8.69（1H，d，J＝8Hz），12.34（1H，brs）。
（2）4-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮钠盐
在4-［3-（1H-四唑-5-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（15mg，0.042mmol）的乙醇（1mL）/水（0.5mL）悬浮液中加入碳酸氢钠（3.5mg，0.042mmol），加热溶解后，在室温下搅拌30分钟。在减压下进行浓缩，获得作为淡黄色粉末的标题化合物（7.3mg，收率46%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.68（1H，d，J＝8Hz），7.28（1H，d，J＝7Hz），7.4-7.5（2H，m），7.58（1H，t，J＝8Hz），7.65（1H，t，J＝8Hz），7.84（1H，d，J＝8Hz），7.94（1H，s），8.17（1H，d，J＝8Hz），8.73（1H，d，J＝8Hz），12.28（1H，brs）.
FAB-MS（m/z）：379（M＋1）。
实施例3
4-（3-甲氧基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
在冰冷下在草酰氯（162μL，1.89mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液中滴加N2-（3-甲氧基苯基）萘-1,2-二胺（500mg，1.89mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液，在冰冷下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝97/3）进行纯化。将得到的固体用醋酸乙酯/甲醇＝1/1洗涤，获得作为微肤色晶体的标题化合物（572mg，收率95%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：3.79（3H，s），6.62（1H，d，J＝9Hz），7.00（1H，d，J＝8Hz），7.06（1H，t，J＝2Hz），7.15（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），7.4-7.7（4H，m），7.89（1H，d，J＝8Hz），8.66（1H，d，J＝8Hz），12.32（1H，brs）.
FAB-MS（m/z）：319（M＋1）。
实施例4
4-（3-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮钠盐
（1）4-（3-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
在冰冷下在4-（3-甲氧基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（562mg，1.77mmol）的无水二氯甲烷（5mL）悬浮液中加入1M三溴化硼/二氯甲烷溶液（2.12mL，2.12mmol），在室温下搅拌18小时，。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用水和乙醇洗涤析出的固体。用己烷洗涤后，进行干燥，获得作为灰白色晶体的标题化合物（280mg，收率52%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.65（1H，d，J＝9Hz），6.7-6.9（2H，m），6.96（1H，d，J＝8Hz），7.43（1H，t，J＝8Hz），7.51（1H，t，J＝7Hz），7.5-7.7（2H，m），7.89（1H，d，J＝8Hz），8.66（1H，d，J＝8Hz），9.89（1H，s），12.28（1H，brs）。
（2）4-（3-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮钠盐
在4-（3-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（27mg，0.089mmol）的四氢呋喃（2mL）悬浮液中加入1M氢氧化钠水溶液（89μL，0.089mmol），在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物后，在减压下馏去溶剂，获得作为微褐色粉末的标题化合物（24mg，收率83%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.55（1H，d，J＝9Hz），6.6-6.7（2H，m），6.90（1H，d，J＝9Hz），7.19（1H，d，J＝9Hz），7.3-7.5（3H，m），7.69（1H，d，J＝8Hz），8.73（1H，d，J＝8Hz）.
FAB-MS（m/z）：327（M＋1）。
实施例5
5-（3-甲氧基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
（1）1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯
在1-硝基-5,6,7,8-四氢-2-萘酚（8.78g，45.4mmol）的二氯甲烷（140mL）溶液中加入三乙基胺（6.96mL，50.0mmol），在冰冷下在3℃以下滴加三氟甲磺酸酐（7.45mL，45.4mmol）后，在室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷进行萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱（己烷/醋酸乙酯＝8/1）进行纯化，获得作为黄色油状物的标题化合物（13.1g，收率89%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.6-2.9（4H，m），7.1-7.4（2H，m）。
（2）1-硝基-2-（3-甲氧基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘
使用1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯和间氨基苯甲醚，与实施例1（1）同样地操作获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.6-2.9（4H，m），3.78（3H，s），6.57（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），6.62（1H，s），6.66（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.3（4H，m）。
（3）1-氨基-2-（3-甲氧基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘
使用1-硝基-2-（3-甲氧基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘，与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-1.8（2H，m），1.8-2.0（2H，m），2.4-2.6（2H，m），2.7-2.8（2H，m），3.74（3H，s），3.79（1H，brs），5.07（1H，brs），6.23（1H，s），6.29（1H，d，J＝8Hz），6.34（1H，d，J＝8Hz），6.52（1H，d，J＝8Hz），6.90（1H，d，J＝8Hz），7.08（1H，d，J＝8Hz）。
（4）5-（3-甲氧基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用1-氨基-2-（3-甲氧基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘和草酰氯，与实施例1（3）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-1.9（2H，m），1.9-2.0（2H，m），2.6-2.8（4H，m），3.83（3H，s），6.36（1H，d，J＝9Hz），6.7-6.8（2H，m），6.86（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），7.49（1H，t，J＝8Hz），8.78（1H，brs）.
IR（cm-1，KBr）：3068，2937，1699，1604，1493，1377，1255，1036，804，791，706.
FAB-MS（m/z）：323（M＋1）。
实施例6
5-（3-羟基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用5-（3-甲氧基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮，与实施例4（1）同样地操作获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-1.9（2H，m），1.9-2.0（2H，m），2.7-2.8（4H，m），6.41（1H，d，J＝8Hz），6.6-6.8（2H，m），6.78（1H，d，J＝9Hz），7.00（1H，d，J＝9Hz），7.40（1H，t，J＝8Hz）.
IR（cm-1，KBr）：2941，1689，1599，1489，1377，1269，1232，1188，1147，806，706.
FAB-MS（m/z）：309（M＋1）。
实施例7
4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
（1）1-硝基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘
使用1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯和叔丁基3-氨基苯基氨基甲酸酯，与实施例1（1）同样地操作获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.51（9H，s），1.7-1.8（4H，m），2.7-2.8（4H，m），6.44（1H，brs），6.75（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），6.89（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），7.0-7.1（2H，m），7.1-7.2（2H，m），7.26（1H，brs）。
（2）1-氨基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘
使用1-硝基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘，与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.49（9H，s），1.7-2.0（4H，m），2.4-2.6（2H，m），2.7-2.8（2H，m），3.80（2H，brs），5.08（1H，brs），6.2-6.4（2H，m），6.52（1H，d，J＝8Hz），6.7-6.8（2H，m），6.89（1H，d，J＝8Hz），7.06（1H，t，J＝8Hz）。
（3）4-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用1-氨基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基-5,6,7,8-四氢萘和草酰氯，与实施例1（3）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.49（9H，s），1.7-1.9（2H，m），1.9-2.0（2H，m），2.6-2.8（4H，m），6.37（1H，d，J＝8Hz），6.6-6.7（1H，m），6.77（1H，d，J＝9Hz），6.92（1H，dt，J＝2Hz，8Hz），7.4-7.5（3H，m），8.81（1H，brs）。
（4）4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
在5-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（180mg，0.440mmol）的二氯甲烷（15mL）溶液中，在冰冷下滴加三氟乙酸（2mL）的二氯甲烷（3mL）溶液，在冰冷下搅拌1小时。将在减压下馏去溶剂而得到的固形物用醋酸乙酯和水洗涤，进行干燥获得4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（93mg）。将得到的化合物溶解于二氯甲烷（5mL）和甲醇（2mL）中，加入2M氯化氢/甲醇溶液（0.15mL），在减压下馏去溶剂。在得到的残渣中加入醋酸乙酯在室温下搅拌18小时，过滤干燥后，获得作为白色晶体的标题化合物（80mg，收率77%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.6-2.8（4H，m），6.20（1H，d，J＝8Hz），6.6-6.7（2H，m），6.75（1H，d，J＝8Hz），6.91（1H，d，J＝7Hz），7.35（1H，t，J＝8Hz），11.14（1H，brs）.
IR（cm-1，KBr）：3462，3369，3224，2935，2864，1705，1685，1631，1604，1493，1402，1279，1252，995，781，690.
FAB-MS（m/z）：308（M＋1：游离碱）。
实施例8
4-（1H-吲哚-4-基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
（1）1-硝基-2-［1-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基］-1H-吲哚-4-基］氨基-5,6, 7,8-四氢萘
使用1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯和4-氨基-1-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基］-1H-吲哚，与实施例1（1）同样地操作获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：-0.05（9H，s），0.89（2H，t，J＝8Hz），1.7-1.9（4H，m），2.6-2.9（4H，m），3.49（2H，t，J＝8Hz），5.47（2H，s），6.39（1H，d，J＝3Hz），6.9-7.3（6H，m），7.59（1H，brs）。
（2）1-氨基-2-［1-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基］-1H-吲哚-4-基］氨基-5,6, 7,8-四氢萘
使用1-硝基-2-［1-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基］-1H-吲哚-4-基］氨基-5,6,7,8-四氢萘，与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：-0.04（9H，s），0.90（2H，t，J＝8Hz），1.7-2.0（4H，m），2.5-2.6（2H，m），2.7-2.8（2H，m），3.50（2H，t，J＝8Hz），3.83（2H，brs），5.35（1H，brs），5.45（2H，s），6.26（1H，d，J＝7Hz），6.47（1H，d，J＝3Hz），6.54（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.1（3H，m），7.10（1H，d，J＝3Hz）。
（3）4-［1-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基］-1H-吲哚-4-基］-1,4,7,8,9,10-六 氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用1-氨基-2-［1-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基］-1H-吲哚-4-基］氨基-5,6,7,8-四氢萘和草酰氯，与实施例1（3）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：-0.04（9H，s），0.8-1.0（2H，m），1.7-2.0（4H，m），2.7-2.8（4H，m），3.4-3.6（2H，m），5.49（1H，d，J＝11Hz），5.54（1H，d，J＝11Hz），6.18（1H，m），6.25（1H，d，J＝8Hz），6.67（1H，d，J＝9Hz），7.09（1H，d，J＝8Hz），7.17（1H，d，J＝3Hz），7.40（1H，d，J＝8Hz），7.64（1H，d，J＝8Hz），8.92（1H，brs）。
（4）4-（1H-吲哚-4-基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
将4-［1-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基］-1H-吲哚-4-基］-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（180mg，0.400mmol）、1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液（4mL，4.00mmol））和乙二胺（260μL，4.00mmol）的混合物加热回流18小时。在在减压下馏去溶剂而得到的残渣中加入稀盐酸水溶液，在室温下搅拌18小时。将析出物滤取并水洗后，进行干燥获得标题化合物（85mg，收率66%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.6-2.7（2H，m），2.7-2.9（2H，m），6.02（1H，d，J＝9Hz），6.13（1H，s），6.64（1H，d，J＝8Hz），6.96（1H，d，J＝7Hz），7.26（1H，t，J＝8Hz），7.35（1H，t，J＝3Hz），7.57（1H，d，J＝8Hz），11.17（1H，brs），11.40（1H，brs）.
IR（cm-1，KBr）：3373，3221，3172，3072，2941，2856，1711，1674，1618，1498，1439，1394，1344，1300，1267，1248，1205，1155，1095，897，833，806，752，698，577.
FAB-MS（m/z）：332（M＋1）。
实施例9
N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-2-硝基 苯磺酰胺
将4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（228mg，0.74mmol）、2-硝基苯磺酰氯（247mg，1.11mmol）和干燥吡啶（5mL）的混合物在80℃下加热回流4小时。放冷后，将在减压下馏去溶剂而得到的残渣用氯仿萃取，用水和稀盐酸水溶液洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。将在减压下馏去溶剂而得到的残渣供于硅胶柱色谱（氯仿/甲醇＝100/1），获得作为褐色晶体的标题化合物（365mg，收率100%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-1.9（2H，m），1.9-2.0（2H，m），2.6-2.8（4H，m），6.18（1H，d，J＝8Hz），6.75（1H，d，J＝9Hz），7.08（1H，d，J＝8Hz），7.2-7.4（2H，m），7.49（1H，t，J＝8Hz），7.53（1H，brs），7.6-7.8（2H，m），7.81（1H，dd，J＝2Hz，7Hz），7.92（1H，dd，J＝2Hz，7Hz），8.92（1H，brs）.
IR（cm-1，KBr）：2933，1697，1595，1541，1491，1439，1362，1306，1169，1126.
FAB-MS（m/z）：493（M＋1）。
实施例10
4-（3-甲基氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
（1）N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-N- 甲基-2-硝基苯磺酰胺和N-甲基-N-［3-（1-甲基-2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］ 喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-2-硝基苯磺酰胺
将N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-2-硝基苯磺酰胺（100mg，0.203mmol）、碘代甲烷（35mg，0.244mmol）、碳酸钾（30.9mg，0.223mmol）和干燥DMF（2mL）的混合物在室温下搅拌18小时。在反应液中加入冰水和饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的晶体，水洗后，进行干燥，将由此得到的粗品供于硅胶柱色谱（氯仿），通过先溶出的组分获得N-甲基-N-［3-（1-甲基-2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-2-硝基苯磺酰胺（70mg，收率66%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-2.0（4H，m），2.7-2.9（2H，m），3.1-3.2（2H，m），3.42（3H，s），4.11（3H，s），6.30（1H，d，J＝9Hz），6.93（1H，d，J＝9Hz），7.1-7.3（2H，m），7.4-7.7（6H，m）。
此外，上述柱色谱中，通过后溶出的组分获得N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺（39mg，收率38%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.7-1.8（2H，m），1.8-1.9（2H，m），2.7-2.9（4H，m），3.41（3H，s），6.29（1H，d，J＝8Hz），6.77（1H，d，J＝8Hz），7.20（1H，t，J＝2Hz），7.2-7.3（1H，m），7.4-7.7（6H，m），9.45（1H，brs）。
（2）4-（3-甲基氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
将N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺（35mg，0.070mmol）、苯硫酚（8.5μL，0.083mmol）、碳酸钾（29mg，0.210mmol）和干燥DMF（1mL）的混合物在室温下搅拌18小时。在反应液中加入冰水，滤取析出的晶体，水洗后进行干燥，将由此得到的粗品悬浮于甲醇（1mL）和2M氯化氢/甲醇溶液（40μL）中，加入氯仿直到变成溶液。在在减压下馏去溶剂而得到的残渣中加入水，再次进行浓缩，获得作为淡黄色晶体的标题化合物（15mg，收率71%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.6-2.8（4H，m），2.71（3H，s），6.21（1H，d，J＝8Hz），6.5-6.7（2H，m），6.74（1H，d，J＝8Hz），6.83（1H，d，J＝8Hz），7.35（1H，t，J＝8Hz），11.13（1H，brs）.
IR（cm-1，KBr）：3379，3238，2931,1708，1670，1610，1394，1342，1307，1269.
FAB-MS（m/z）：322（M＋1：游离碱）。
实施例11
1-甲基-4-（3-甲基氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐 酸盐
使用N-甲基-N-［3-（1-甲基-2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-2-硝基苯磺酰胺，与实施例10（2）同样地操作获得标题化合物。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.7-1.9（4H，m），2.68（3H，s），2.7-2.8（2H，m），3.0-3.1（2H，m），4.01（3H，s），6.34（1H，d，J＝8Hz），6.4-6.5（2H，m），6.74（1H，d，J＝7Hz），6.98（1H，d，J＝9Hz），7.32（1H，t，J＝8Hz）.
IR（cm-1，KBr）：3361，2933，1676，1608，1487，1244，1215，793，727，687.
FAB-MS（m/z）：336（M＋1：游离碱）。
实施例12
4-（3-氟苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
（1）N-（3-氟苯基）-1-硝基萘-2-胺
使用1-硝基-2-萘基三氟甲磺酸酯和3-氟苯胺，与实施例1（1）同样地操作获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：6.91（1H，dt，J＝2Hz，8Hz），6.98（1H，dt，J＝2Hz，10Hz），7.03（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），7.3-7.5（3H，m），7.63（1H，ddd，J＝1Hz，7Hz，8Hz），7.73（1H，d，J＝8Hz），7.79（1H，d，J＝9Hz），8.44（1H，d，J＝9Hz），9.20（1H，brs）。
（2）N 2 -（3-氟苯基）萘-1,2-二胺
使用N-（3-氟苯基）-1-硝基萘-2-胺，与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：4.0-4.6（2H，brs），5.2-5.5（1H，brs），6.33（1H，dt，J＝2Hz，9Hz），6.4-6.5（2H，m），7.0-7.2（1H，m），7.23（1H，d，J＝9Hz），7.30（1H，d，J＝8Hz），7.4-7.5（2H，m），7.7-7.9（2H，m）。
（3）4-（3-氟苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用N2-（3-氟苯基）萘-1,2-二胺，与实施例1（3）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：6.61（1H，d，J＝9Hz），7.32（1H，d，J＝8Hz），7.3-7.7（5H，m），7.71（1H，q，J＝8Hz），7.90（1H，d，J＝7Hz），8.67（1H，d，J＝8Hz），12.34（1H，brs）.
FAB-MS（m/z）：307（M＋1）。
实施例13
4-（3-氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
（1）1-硝基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘
使用1-硝基萘-2-基三氟甲磺酸酯（5.94g，18.5mmol）和叔丁基3-氨基苯基氨基甲酸酯，与实施例1（1）同样地操作获得标题化合物（4.83g，收率69%）。
（2）1-氨基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘
使用1-硝基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘（4.83g，12.7mmol），与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物（12.6g，收率99%）。
（3）4-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用1-氨基-2-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘（1.05g，3mmol）和草酰氯，与实施例1（3）同样地操作，获得标题化合物（0.50g，收率41%）。
（4）4-（3-氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
使用4-（3-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（40mg，0.1mmol），与实施例7（4）同样地操作，获得作为褐色粉末的标题化合物（33mg，收率97%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.69（1H，d，J＝9Hz），6.7-6.8（2H，m），6.95（1H，d，J＝7Hz），7.39（1H，t，J＝8Hz），7.52（1H，t，J＝8Hz），7.5-7.7（2H，m），7.90（1H，d，J＝8Hz），8.67（1H，d，J＝8Hz），12.30（1H，s）。
实施例14
4-［3-［（2-碘苯基乙酰基）氨基］苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用4-（3-氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（30mg，0.1mmol）和2-碘苯基乙酰氯，与实施例9同样地操作，获得作为黄色晶体的标题化合物（6mg，收率11%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：3.87（2H，s），6.65（1H，d，J＝9Hz），6.9-7.1（1H，m），7.12（1H，d，J＝8Hz），7.3-7.5（2H，m），7.5-7.7（4H，m），7.7-7.8（2H，m），7.84（1H，d，J＝9Hz），7.90（1H，d，J＝7Hz），8.67（1H，d，J＝9Hz），10.52（1H，s），12.31（1H，brs）。
实施例15
4-［3-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
（1）1-硝基-2-[3-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基]氨基萘
使用1-硝基萘-2-基三氟甲磺酸酯（1.54g，4.8mmol）和3-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯胺（0.84g，4.8mmol），与实施例1（1）同样地操作获得标题化合物（1.17g，收率71%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：2.62（3H，s），7.4-7.5（5H，m），7.5-7.6（2H，m），7.6-7.7（3H，m），7.75（1H，d，J＝8Hz），7.82（1H，d，J＝9Hz），7.87（1H，d，J＝7Hz），7.9-8.0（1H，m），8.46（1H，d，J＝9Hz），9.28（1H，s）。
（2）1-氨基-2-［3-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］氨基萘
使用1-硝基-2-[3-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基]氨基萘（1.17g，3.4mmol），与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物（0.54g，收率50%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.52（3H，s），5.40（2H，s），6.8-6.9（1H，m），7.1-7.3（4H，m），7.31（1H，t，J＝8Hz），7.3-7.5（2H，m），7.71（1H，s），7.7-7.8（1H，m），8.1-8.2（1H，m））。
（3）4-［3-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二 酮
使用1-氨基-2-［3-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］氨基萘（95mg，0.3mmol）和草酰氯，与实施例1（3）同样地操作，获得作为白色晶体的标题化合物（43mg，收率40%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.58（3H，s），6.63（1H，d，J＝9Hz），7.52（1H，t，J＝8Hz），7.57（1H，d，J＝9Hz），7.63（1H，t，J＝8Hz），7.71（1H，d，J＝8Hz），7.8-8.0（2H，m），8.10（1H，s），8.19（1H，d，J＝8Hz），8.69（1H，d，J＝8Hz），12.33（1H，brs）。
实施例16
4-［3-（3-甲基-［1,2,4］噁二唑-5-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
（1）1-硝基-2-[3-（3-甲基-［1,2,4］噁二唑-5-基）苯基]氨基萘
使用1-硝基萘-2-基三氟甲磺酸酯和3-（3-甲基-［1,2,4］噁二唑-5-基）苯胺，与实施例1（1）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：2.47（3H，s），7.4-7.5（3H，m），7.57（1H，t，J＝8Hz），7.65（1H，dt，J＝6Hz，2Hz），7.76（1H，d，J＝8Hz），7.83（1H，d，J＝9Hz），7.94（1H，d，J＝8Hz），8.02（1H，brs），8.45（1H，d，J＝9Hz），9.24（1H，brs）。
（2）1-氨基-2-［3-（3-甲基-［1,2,4］噁二唑-5-基）苯基］氨基萘
使用1-硝基-2-[3-（3-甲基-［1,2,4］噁二唑-5-基）苯基]氨基萘，与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：2.44（3H，s），4.41（2H，brs），5.45（1H，brs），6.85（1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，8Hz），7.2-7.4（3H，m），7.4-7.6（4H，m），7.8-7.9（2H，m）。
（3）4-［3-（3-甲基-［1,2,4］噁二唑-5-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二 酮
使用1-氨基-2-［3-（3-甲基-［1,2,4］噁二唑-5-基）苯基］氨基萘和草酰氯，与实施例1（3）同样地操作，获得标题化合物。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.42（3H，s），6.63（1H，d，J＝9Hz），7.5-7.7（3H，m），7.79（1H，d，J＝8Hz），7.8-8.0（2H，m），8.22（1H，s），8.29（1H，d，J＝8Hz），8.68（1H，d，J＝8Hz），12.33（1H，brs）。
实施例17
4-（4-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮钠盐
（1）4-（4-甲氧基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
将N2-（4-甲氧基苯基）萘-1,2-二胺（322mg，1.22mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液在冰冷下滴加到草酰氯（0.12mL）的无水四氢呋喃（5mL）溶液中，在冰冷搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂馏去后，过滤得到的固体。通过将粗晶体用醋酸乙酯和己烷进行洗涤从而获得作为微灰白色晶体的标题化合物（220mg，收率56%）。
（2）4-（4-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
在冰冷下将1M三溴化硼/二氯甲烷溶液（0.94mL，0.94mmol）加入到4-（4-甲氧基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（200mg，0.63mmol）的无水二氯甲烷（8mL）悬浮液中，在室温下搅拌18小时，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，将析出的固体用水和乙醇进行洗涤。用己烷洗涤后，进行干燥，获得作为灰白色晶体的标题化合物（285mg，收率45%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.66（1H，d，J＝8Hz），6.98（2H，d，J＝7Hz），7.19（2H，d，J＝7Hz），7.50（1H，t，J＝8Hz），7.58（1H，t，J＝7Hz），7.89（1H，d，J＝8Hz），8.65（1H，d，J＝8Hz），9.86（1H，s），12.27（1H，brs）。
（3）4-（4-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮钠盐
使用4-（4-羟基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（31mg，0.102mmol），通过使用与实施例4（2）相同的方法获得作为灰色晶体的标题化合物（25mg，收率75%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.55（1H，d，J＝9Hz），6.95（2H，d，J＝8Hz），7.08（2H，d，J＝8Hz），7.25（1H，d，J＝9Hz），7.37（1H，t，J＝8Hz），7.45（1H，t，J＝8Hz），7.73（1H，d，J＝8Hz），8.70（1H，d，J＝8Hz）。
实施例18
4-（4-氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
（1）1-硝基-2-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘
使用1-硝基萘-2-基三氟甲磺酸酯（2.50g，7.78mmol）和叔丁基4-氨基苯基氨基甲酸酯（1.62g，7.78mmol），与实施例1（1）同样地操作，获得标题化合物（2.39g，收率81%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.54（9H，s），6.52（1H，brs），7.21（3H，d，J＝9Hz），7.3-7.4（1H，m），7.44（2H，d，J＝9Hz），7.5-7.7（1H，m），7.6-7.8（2H，m），8.62（1H，d，J＝9Hz），9.68（1H，brs）。
（2）1-氨基-2-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘
使用1-硝基-2-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘（2.39g，6.30mmol），与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物（1.83g，收率83%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：1.50（9H，s），4.34（2H，brs），5.16（1H，brs），6.26（1H，brs），6.66（2H，d，J＝8Hz），7.17（2H，d，J＝8Hz），7.2-7.3（2H，m），7.4-7.5（2H，m），7.7-7.9（2H，m）。
（3）4-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
使用1-氨基-2-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）氨基萘（700mg，2.0mmol）和草酰氯（330mg，2.6mmol），与实施例1（3）同样地操作，获得标题化合物（304mg，收率38%）。
（4）4-（4-氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
使用4-（4-叔丁氧基羰基氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（300mg，0.74mmol），与实施例7（4）同样地操作，获得作为淡灰色固体的标题化合物（212mg，收率90%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.70（1H，d，J＝9Hz），6.99（2H，d，J＝8Hz），7.16（2H，d，J＝9Hz），7.51（1H，t，J＝8Hz），7.5-7.7（2H，m），7.90（1H，d，J＝8Hz），8.66（1H，d，J＝9Hz），12.30（1H，brs）。
实施例19
N-［4-（2,3-二氧代-2,3-二氢苯并［f］喹喔啉-4（1H）-基）苯基］-2-硝基苯磺酰胺
使用4-（4-氨基苯基）-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐（80mg，0.24mmol）和2-硝基苯磺酰氯（78mg，0.35mmol），与实施例9同样地操作，获得作为白色固体的标题化合物（53mg，收率46%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：6.51（1H，d，J＝9Hz），7.35（4H，s），7.4-7.7（3H，m），7.8-8.0（3H，m），8.0-8.1（1H，m），8.1-8.2（1H，m），8.65（1H，d，J＝9Hz），11.07（1H，brs），12.30（1H，brs）。
实施例20
4-［4-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
（1）1-硝基-2-[4-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基]氨基萘
使用1-硝基萘-2-基三氟甲磺酸酯（1.67g，5.2mmol）和4-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯胺（0.91g，5.2mmol），与实施例1（1）同样地操作，获得标题化合物（1.27g，收率71%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：2.63（3H，s），7.35（2H，d，J＝9Hz），7.45（1H，t，J＝8Hz），7.52（1H，d，J＝8Hz），7.65（1H，t，J＝8Hz），7.78（1H，d，J＝8Hz），7.86（1H，d，J＝9Hz），8.04（2H，d，J＝9Hz），8.38（1H，d，J＝9Hz），9.09（1H，s）。
（2）1-氨基-2-［4-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］氨基萘
使用1-硝基-2-[4-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基]氨基萘（1.26g，3.64mmol），与实施例1（2）同样地操作，获得标题化合物（1.15g，收率100%）。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ：2.57（3H，s），4.40（2H，brs），5.63（1H，s），6.75（2H，d，J＝9Hz），7.2-7.3（1H，m），7.33（1H，d，J＝9Hz），7.4-7.6（2H，m），7.8-7.9（4H，m）。
（3）4-［4-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］-1,4-二氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二 酮
使用1-氨基-2-［4-（5-甲基-［1,3,4］噁二唑-2-基）苯基］氨基萘（190mg，0.6mmol）和草酰氯，与实施例1（3）同样地操作，获得作为灰色晶体的标题化合物（150mg，收率68%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：2.64（3H，s），6.58（1H，d，J＝9Hz），7.4-7.5（2H，m），7.57（1H，t，J＝8Hz），7.65（2H，d，J＝8Hz），7.84（1H，d，J＝8Hz），8.24（2H，d，J＝8Hz），8.71（1H，d，J＝9Hz），12.24（1H，brs）。
实施例21
4-［3-［（2-三氟甲基苯甲酰）氨基苯基）-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉- 2,3-二酮
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（22mg，0.064mmol）和2-三氟甲基苯甲酰氯（20mg，0.096mmol），用与实施例9相同的方法获得标题化合物（微褐色晶体、15mg，收率49%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.8（4H，m），2.6-2.8（4H，m），6.17（1H，d，J＝8Hz），6.76（1H，d，J＝8Hz），7.10（1H，d，J＝8Hz），7.59（1H，t，J＝8Hz），7.6-7.9（7H，m），10.82（1H，brs），11.14（1H，brs）。
实施例22
N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉-4-基）苯基］苯磺酰 胺
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（50mg，0.145mmol）和苯磺酰氯（38mg，0.218mmol），用与实施例9相同的方法获得标题化合物（白色晶体、35mg，收率54%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.8（4H，m），2.6-2.8（4H，m），5.73（1H，d，J＝8Hz），6.67（1H，d，J＝8Hz），7.00（1H，d，J＝8Hz），7.03（1H，s），7.23（1H，d，J＝8Hz），7.45（1H，t，J＝7Hz），7.54（1H，t，J＝7Hz），7.63（1H，t，J＝7Hz），7.73（1H，d，J＝7Hz），10.51（1H，brs），11.10（1H，brs）。
实施例23
3-溴-N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉-4-基）苯基］苯 磺酰胺
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（30mg，0.097mmol）和3-溴苯磺酰氯（21μL，0.146mmol），用与实施例9相同的方法获得标题化合物（白色晶体、15mg，收率29%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.8（4H，m），2.6-2.8（4H，m），5.75（1H，d，J＝8Hz），6.69（1H，d，J＝9Hz），7.0-7.1（2H，m），7.24（1H，d，J＝8Hz），7.4-7.6（2H，m），7.71（1H，d，J＝8Hz），7.81（1H，s），7.86（1H，d，J＝8Hz），10.61（1H，brs），11.11（1H，brs）。
实施例24
N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉-4-基）苯基］-1-萘磺 酰胺
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（30mg，0.097mmol）和1-萘磺酰氯（33mg，0.146mmol），用与实施例9相同的方法获得标题化合物（白色晶体、14mg，收率29%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.8（4H，m），2.6-2.8（4H，m），5.57（1H，d，J＝8Hz），6.60（1H，d，J＝8Hz），6.88（1H，d，J＝8Hz），6.99（1H，s），7.12（1H，d，J＝8Hz），7.34（1H，t，J＝8Hz），7.57（1H，t，J＝8Hz），7.6-7.8（2H，m），8.07（1H，d，J＝8Hz），8.16（1H，d，J＝7Hz），8.23（1H，d，J＝8Hz），8.70（1H，d，J＝9Hz），10.92（1H，brs），11.08（1H，brs）。
实施例25
N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉-4-基）苯基］-2-萘磺 酰胺
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（30mg，0.097mmol）和2-萘磺酰氯（33mg，0.146mmol），用与实施例9相同的方法，获得标题化合物（白色晶体、9mg，收率19%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.8（4H，m），2.5-2.8（4H，m），5.48（1H，d，J＝9Hz），6.13（1H，d，J＝8Hz），6.93（1H，d，J＝7Hz），7.02（1H，s），7.27（1H，d，J＝9Hz），7.42（1H，t，J＝8Hz），7.64（1H，t，J＝7Hz），7.6-7.8（2H，m），8.0-8.1（3H，m），8.37（1H，s），10.62（1H，brs），11.07（1H，brs）。
实施例26
N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉-4-基）苯基］-2-噻吩 磺酰胺
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（30mg，0.097mmol）和2-噻吩磺酰氯（27mg，0.146mmol），用与实施例9相同的方法，获得标题化合物（白色晶体、9mg，收率20%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.8（4H，m），2.6-2.8（4H，m），5.85（1H，d，J＝8Hz），6.72（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.1（2H，m），7.12（1H，t，J＝5Hz），7.28（1H，d，J＝9Hz），7.4-7.6（2H，m），7.93（1H，d，J＝5Hz），10.66（1H，brs），11.12（1H，brs）。
实施例27
N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉-4-基）苯基］-3-吡啶 磺酰胺盐酸盐
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（30mg，0.097mmol）和3-吡啶磺酰氯（26mg，0.146mmol），用与实施例9相同的方法，获得标题化合物（白色晶体、12mg，收率26%）。
1HNMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.6-1.8（4H，m），2.6-2.8（4H，m），5.74（1H，d，J＝9Hz），6.69（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.1（2H，m），7.2-7.3（1H，m），7.49（1H，t，J＝8Hz），7.61（1H，dd，J＝5Hz，9Hz），8.10（1H，dt，J＝2Hz，8Hz），8.81（1H，dd，J＝1Hz，5Hz），8.86（1H，d，J＝2Hz），10.75（1H，brs），11.11（1H，brs）。
实施例28
N-［3-（2,3-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-苯并［f］喹喔啉-4-基）苯基］-8-喹啉 磺酰胺盐酸盐
使用4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（30mg，0.097mmol）和8-喹啉磺酰氯（33mg，0.146mmol），用与实施例9相同的方法，获得标题化合物（淡黄色非晶、7mg，收率13%）。
1HNMR（CD3OD，400MHz）δ：1.7-2.0（4H，m），2.7-2.9（4H，m），5.78（1H，d，J＝8Hz），6.68（1H，d，J＝9Hz），6.96（1H，d，J＝7Hz），7.1-7.2（2H，m），7.33（1H，t，J＝8Hz），7.7-7.9（2H，m），8.37（1H，d，J＝8Hz），8.47（1H，d，J＝7Hz），8.75（1H，d，J＝8Hz），9.15（1H，s）。
实施例29
4-［3-（1H-四唑-1-基）苯基］-2,3,7,8,9,10-四氢-1H-苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮
将4-（3-氨基苯基）-1,4,7,8,9,10-六氢苯并［f］喹喔啉-2,3-二酮（32mg，0.103mmol）、叠氮化钠（33mg，0.515mmol）、原甲酸三乙酯（0.1mL）和醋酸（0.2mL）的混合物在80℃下加热回流2小时。放冷后，在反应液中加入水，滤取析出的晶体。将得到的晶体用己烷和水洗涤，获得标题化合物（微褐色晶体、20mg，收率53%）。
1HNMR（CD3OD，400MHz）δ：1.6-1.9（4H，m），2.6-2.9（4H，m），6.20（1H，d，J＝9Hz），6.75（1H，d，J＝8Hz），7.59（1H，d，J＝8Hz），7.8-8.0（1H，m），8.04（1H，s），8.12（1H，d，J＝6Hz），10.12（1H，s），11.19（1H，brs）。
实施例30
（试验方法）
如以下所述测定本发明化合物的P2X4受体拮抗作用。
将稳定表达人P2X4受体的1321N1细胞接种于96孔板，在37℃、5%CO2条件下培养24小时，用于细胞内钙测定。细胞内钙的测定使用作为钙荧光指示剂的Fura-2AM。将溶解于分析缓冲液的Fura-2AM添加到细胞中，在室温下静置45分钟，使其进入细胞内后，将板供于荧光测定。在添加ATP15分钟前用被检验物质对细胞进行处置，使用酶标仪经时性地测定通过ATP添加而诱导的细胞内钙流入响应。以在激发光340nm和380nm下的各个荧光值的比作为细胞内钙变化的指标，通过与在被检验物质非存在下（控制）的比较计算出被检验物质的抑制活性。
试验结果记载于表25。
（试验结果）
[表25]
如表25所记载，判明了实施例记载的本发明化合物具有优异的P2X4受体拮抗作用。
实施例31
通过与实施例30相同的方法测定P2X4受体拮抗作用，其结果记载于表26。
（试验结果）
[表26]
如表26中记载，判明了实施例记载的本发明化合物具有优异的P2X4受体拮抗作用。

Claims (14)

1.下面的通式(I)所示的化合物或其在药理学上容许的盐，
式中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或卤素原子，
R3表示氢原子、或碳原子数1～8的烷基，
R4表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代的碳原子数1～5的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子和硝基中的基团作为取代基的苯磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1～8的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚硫酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、或可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的基团作为取代基的四唑基、或噁二唑基，
表示在苯环的1和2的位置上缩环的6元的碳环，并且
表示苯环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R1和R2为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R3为氢原子。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R4为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子和硝基中的基团作为取代基的苯磺酰基氨基、或可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的基团作为取代基的四唑基、或噁二唑基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R4为可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的基团作为取代基的四唑基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，R4为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基或可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子和硝基中的基团作为取代基的苯磺酰基氨基。
7.下面的通式(II)所示的化合物或其在药理学上容许的盐，
式中，R11和R12可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或卤素原子，
R13表示氢原子、或碳原子数1～8的烷基，
R14表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代的碳原子数1～5的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子和硝基中的基团作为取代基的苯磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1～8的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷硫基、碳原子数1～8的烷基亚硫酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、或可具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基和碳原子数2～8的二烷基氨基中的基团作为取代基的四唑基或噁二唑基，并且
表示萘环或四氢萘环。
8.根据权利要求7所述的化合物或其在药理学上容许的盐，其中，
为萘环。
9.下面的通式(II)所示的化合物或其在药理学上容许的盐，
式中，R11和R12可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或卤素原子，
R13表示氢原子、或碳原子数1～8的烷基，
表示萘环或四氢萘环，
并且R14为NHSO2R，这里，R表示可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、氨基、硝基或卤素中的取代基的苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或噻吩基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其在药理学上容许的盐，所述化合物选自下式所示的化合物：
式中，R1、R3和R4如下表1～3中所记载，
[表1]
R1 R3 R4 H H 3-OH H H 3-OMe H H 4-OH H H 4-OMe H H 2-OH H H 2-OMe H H 2,3-OH H H 3-OH,4-F H H 3,4-OH H H 3,4-OMe H H 3,4,5-OMe H H 3-CN
[表2]
R1 R3 R4 H H 4-CN H H 3-CO2H H H 3-CO2Me H H 3-Br H H 3-F H H 4-Me H H 3-NH2 H H 3-NHSO2Ph H H 3-NHSO2(2-NO2)Ph H H 4-NHSO2Ph H Me 4-NHSO2(2-NO2)Ph H Et 3-NHEt H H 3-CH2OH H H 4-CH2OH
[表3]
R1 R3 R4 H H 3-CF3 H H 3-Ph H H 3-N(Me)2 H H 3,5-OH H H 2-Me 9-Me H 3-NH2 9-Cl H 3-NH2 8-Me H 3-NH2 8-Cl H 3-NH2
；
下式所示的化合物：
式中，R1、R3、R4和R5如下表4～6中所记载，
[表4]
[表5]
[表6]
下式所示的化合物：
式中，A－B－D－E、R3和R4如下表9～11中所记载，
[表9]
A-B-D-E R3 R4 CH2CH2CH2CH2 H 3-OH CH2CH2CH2CH2 H 3-OMe CH2CH2CH2CH2 H 4-OH CH2CH2CH2CH2 H 4-OMe CH2CH2CH2CH2 H 2-OH CH2CH2CH2CH2 H 2-OMe CH2CH2CH2CH2 H 2,3-OH CH2CH2CH2CH2 H 3-OH,4-F CH2CH2CH2CH2 H 3,4-OH CH2CH2CH2CH2 H 3,4-OMe CH2CH2CH2CH2 H 3,4,5-OMe CH2CH2CH2CH2 H 3-CN
[表10]
A-B-D-E R3 R4 CH2CH2CH2CH2 H 3-CO2H CH2CH2CH2CH2 H 3-Br CH2CH2CH2CH2 H 3-NH2 CH2CH2CH2CH2 H 3-NHSO2Ph CH2CH2CH2CH2 H 3-NHSO2(2-NO2)Ph CH2CH2CH2CH2 H 4-NHSO2Ph CH2CH2CH2CH2 Me 4-NHSO2(2-NO2)Ph CH2CH2CH2CH2 Et 3-NHEt
[表11]
A-B-D-E R3 R4 CH2CH2CH2CH2 H 3-CH2OH CH2CH2CH2CH2 H 3-NHSO2CH3 CH2CH2CH2CH2 H 3-CF3 CH2CH2CH2CH2 H 3-Ph CH2CH2CH2CH2 H 3-N(Me)2 CH2CH2CH2CH2 H 3,5-OH CH2CH2CH2CH2 H 2-Me CH2CH(Me)CH2CH2 H 3-NH2
；和
下式所示的化合物：
式中，A－B－D－E、R3、R4和R5如下表12～14中记载，
[表12]
[表13]
[表14]
11.化合物或其在药理学上容许的盐，所述化合物选自：
4－(3－氰基苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－[3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－(3－甲氧基苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－(3－羟基苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
5－(3－甲氧基苯基)－1，4，7，8，9，10－六氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
5－(3－羟基苯基)－1，4，7，8，9，10－六氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－(3－氨基苯基)－1，4，7，8，9，10－六氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢苯并[f]喹喔啉－4(1H)－基)苯基]－2－硝基苯磺酰胺；
4－(3－甲基氨基苯基)－1，4，7，8，9，10－六氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
1－甲基－4－(3－甲基氨基苯基)－1，4，7，8，9，10－六氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－(3－氟苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－(3－氨基苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－[3－[(2－碘苯基乙酰基)氨基]苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－[3－(5－甲基－[1，3，4]噁二唑－2－基)苯基]－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－[3－(3－甲基－[1，2，4]噁二唑－5－基)苯基]－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－(4－羟基苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－(4－氨基苯基)－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
N－[4－(2，3－二氧代－2，3－二氢苯并[f]喹喔啉－4(1H)－基)苯基]－2－硝基苯磺酰胺；
4－[4－(5－甲基－[1，3，4]噁二唑－2－基)苯基]－1，4－二氢苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
4－[3－[(2－三氟甲基苯甲酰)氨基苯基)－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮；
N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－4－基)苯基]苯磺酰胺；
3－溴－N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－4－基)苯基]苯磺酰胺；
N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－4－基)苯基]－1－萘磺酰胺；
N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－4－基)苯基]－2－萘磺酰胺；
N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－4－基)苯基]－2－噻吩磺酰胺；
N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－4－基)苯基]－3－吡啶磺酰胺；
N－[3－(2，3－二氧代－2，3，7，8，9，10－六氢－1H－苯并[f]喹喔啉－4－基)苯基]－8－喹啉磺酰胺；和
4－[3－(1H－四唑－1－基)苯基]－2，3，7，8，9，10－四氢－1H－苯并[f]喹喔啉－2，3－二酮。
12.P2X4受体拮抗剂，其含有权利要求1～11中任一项所述的化合物或其在药理学上容许的盐作为有效成分。
13.神经病理性疼痛的预防或治疗剂，其含有权利要求1～11中任一项所述的化合物或其在药理学上容许的盐作为有效成分。
14.权利要求1～11中任一项所述的化合物或其在药理学上容许的盐用于制造神经病理性疼痛的预防或治疗剂的应用。
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