KR20130094309A - Ｐ2ｘ4 수용체 길항제 - Google Patents

Ｐ2ｘ4 수용체 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20130094309A
KR20130094309A KR1020137005062A KR20137005062A KR20130094309A KR 20130094309 A KR20130094309 A KR 20130094309A KR 1020137005062 A KR1020137005062 A KR 1020137005062A KR 20137005062 A KR20137005062 A KR 20137005062A KR 20130094309 A KR20130094309 A KR 20130094309A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
halogen
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020137005062A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101890442B1 (ko
Inventor
마사토시 우시오다
쇼고 사쿠마
아츠시 덴도
도시야스 이마이
가즈히데 이노우에
Original Assignee
닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 filed Critical 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Publication of KR20130094309A publication Critical patent/KR20130094309A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101890442B1 publication Critical patent/KR101890442B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

다음의 일반식 (II),
Figure pct00126

(식 중, R11 및 R12 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 외를 나타내고, R13 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 외를 나타내고, R14 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기 등을 나타내고, 그리고
Figure pct00127

는 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 P2X4 수용체 길항제로서 사용한다.

Description

Ｐ2Ｘ4 수용체 길항제 {P2X4 RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 관한 것이다.
ATP 수용체는 이온 채널형 수용체의 P2X 패밀리와 G 단백질 공액형 수용체의 P2Y 패밀리로 크게 구별되며, 현재까지 각각 7 종류 (P2X1 -7), 8 종류 (P2Y1 , 2, 4, 6, 11-14) 의 서브 타입이 보고되어 있다.
P2X 패밀리의 서브 타입인 P2X4 수용체 (Genebank No. X87763) 는 중추 신경계 등에서 널리 발현되어 있음이 보고되어 있다 (비특허문헌 1, 비특허문헌 2, 비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5).
신경 인성 동통을 비롯한 난치성 동통은 발증의 구조를 정확하게는 알 수 없어, 비스테로이드계 항염증제 (NSAIDs) 나 모르핀이 효과가 없는 경우에는 치료법이 없다. 따라서, 환자나 주위 사람들의 심신에 대한 부담은 매우 무겁다. 신경 인성 동통은 말초 신경 혹은 중추 신경의 손상에 의한 것이 많으며, 예를 들어, 수술 후유증, 암, 척수 손상, 대상 포진, 당뇨병성 신경염, 삼차 신경통 등에 의해 야기된다.
최근 이노우에 등은 이통증 (異痛症) (알로디니아) 을 검출할 수 있는, 척수 신경을 손상시킨 동물 모델을 사용하여 신경 인성 동통에 있어서의 P2X 수용체의 관여를 검증하였다. 그리고, 척수의 마이크로글리아 세포에 있어서 발현하는 P2X4 수용체를 통하여 신경 상해성의 이상 동통 (특히 알로디니아) 이 유발되는 것을 발표하였다 (비특허문헌 6, 비특허문헌 7, 특허문헌 1).
따라서, P2X4 수용체의 기능을 저해하는 물질은 침해 수용성 동통, 염증성 동통 및 신경 인성 동통에 있어서의 통증의 예방제 혹은 치료제로서 기대된다.
특허문헌 2 에는, 다음의 일반식 (A),
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 이 할로겐이고, 또한 R2 가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, SO2-NR4R5 이거나 또는 R1 이 수소이고, 또한 R2 가 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, SO2-NR4R5 이다)
로 나타내는 벤조푸로-1,4-디아제핀-2-온 유도체가 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는다는 내용의 보고가 이루어져 있다.
또, 항우울제인 파록세틴도 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는다는 내용의 보고가 이루어져 있다 (비특허문헌 8).
본 발명자들도 다음의 식 (B),
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 나프토[1,2-e]-1,4-디아제핀-2-온 유도체가 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는다는 내용을 알아내어, 특허 출원하였다 (특허문헌 3).
또, 특허문헌 4 에는, 다음의 식 (C),
[화학식 3]
Figure pct00003
로 나타내는 나프토[1,2-b]-1,4-디아제핀-4-온 유도체가 기재되어 있다.
단, 특허문헌 4 에는, 상기 식 (C) 로 나타내는 화합물이 사진용 커플러로서 사용된다는 내용의 기재는 있지만, 이들 약물과 P2X4 수용체 길항 작용의 관계를 시사하는 기재는 없다.
한편, 특허문헌 5 에는, 이하의 일반식 (D),
[화학식 4]
Figure pct00004
로 나타내는 퀴녹살린 화합물이 기재되어 있다.
그리고, 상기 일반식 (D) 에서는, R1 이 아릴기이고, R5 와 R6 이 하나가 되어 방향족 고리를 형성하는 퀴녹살린 화합물도 조합으로서 존재하지만, R1 이 아릴기인 퀴녹살린 화합물의 개시는 전혀 없고, 또 특허문헌 5 에는 상기 일반식 (D) 로 나타내는 퀴녹살린 화합물은 키스칼산 수용체에 대한 길항 작용을 갖는다는 내용의 기재는 있지만, P2X4 수용체 길항 작용과의 관계를 시사하는 기재는 없다.
미국 특허공개 20050074819 WO2004/085440 WO2008/023847 일본 공개특허공보 평2-304437 일본 공개특허공보 평1-153680
Buell et al. (1996) EMBO J. 15 : 55-62 Seguela et al. (1996) J. Neurosci. 16 : 448-455 Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375 : 129-133 Soto et al. (1996) Proc Natl. Acad. Sci. USA 93 : 3684-3788 Wang et al. (1996) Biochem. Res. Commun. 220 : 196-202 M. Tsuda et al. (2003) Nature, 424, 778-783 Jeffrey A. M. Coull et al. (2005) Nature, 438, 1017-1021 제 49 회 일본 신경 화학 대회 (2006년) 프로그램 강연 초록 P3-N-114
본 발명의 목적은 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 하기 일반식 (Ⅰ) 또는 (II) 로 나타내는 화합물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식 (Ⅰ),
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
R3 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
R4 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고,
[화학식 6]
Figure pct00006
은 벤젠 고리의 1 과 2 의 위치에서 축환되고, N, S, O 에서 선택되는 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 포함하고 있어도 되는 5 ∼ 8 원 고리를 나타내고, 그리고
[화학식 7]
Figure pct00007
은 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 퀴놀린 고리, 인돌 고리, 인돌린 고리, 벤즈이미다졸 고리, 인다졸 고리, 벤즈이속사졸 고리 및 벤즈트리아졸 고리에서 선택되는 방향 고리를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은 다음의 일반식 (Ⅱ),
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, R11 및 R12 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
R13 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
R14 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고, 그리고
[화학식 9]
Figure pct00009
는 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 P2X4 수용체 길항제에 관한 것이다.
나아가 또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 인성 동통의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기로는, 알릴기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4 의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4 의 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 로는, 벤질기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 t-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기 또는 2-플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R4 의 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기로는, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기로는, 아세틸아미노기를 들 수 있다. 또한 치환기 (탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 등) 를 갖고 있어도 되는 벤조일아미노기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기로는, 트리플루오로메틸카르보닐아미노기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기로는, 메틸술포닐아미노기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기로는, 아세틸기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수 1 ∼ 8) 로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기로는, 메틸티오기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기로는, 메틸술피닐기를 들 수 있다.
R1, R2 및 R4 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기로는, 메틸술포닐기를 들 수 있다.
R4 의 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 하이드록시메틸기 등을 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기로는, 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자 등) 및 니트로기 등에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 o-니트로벤젠술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기에 있어서, 바람직한 치환기로는, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 트리플루오로메틸기 등의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 불소 원자 등의 할로겐 원자, 시아노기 등을 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기에 있어서, 바람직한 복소 고리기로는, 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기 등을 들 수 있다. 또한 옥사디아졸기를 들 수 있다.
R4 의 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리에 있어서, 바람직한 치환기로는, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 트리플루오로메틸기 등의 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 불소 원자 등의 할로겐 원자, 시아노기, 옥소 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (I) 중의 R1, R2 및 R4 는, R1, R2, R4 가 치환하고 있는 고리에 동일하거나 또는 상이한 것이 복수 개 존재하고 있어도 된다.
상기에서 예시한 일반식 (Ⅰ) 의 R1, R2, R3 및 R4 에 있어서의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수 1 ∼ 8), 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기 및 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기 등의 예시는, 상기 일반식 (Ⅱ) 의 R11, R12, R13 및 R14 에 대해서도 동일한 것을 들 수 있다.
동일하게 일반식 (II) 의 R14 의 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기에 대해, 치환기로서 들 수 있는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기는 상기 일반식 (Ⅰ) 의 R1 ∼ R4에서 예시한 것을 들 수 있다.
또 상기 일반식 (Ⅱ) 중의 R11, R12 및 R14 는, R11, R12, R14 가 치환하고 있는 고리에 동일하거나 또는 상이한 것이 복수 개 존재하고 있어도 된다. 상기 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(1)
R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(2)
R3 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(3)
R4 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(4)
R4 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(5)
R4 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(6)
[화학식 10]
Figure pct00010
이 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (1) ∼ (5) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(7)
[화학식 11]
Figure pct00011
이 벤젠 고리 또는 인돌 고리인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (1) ∼ (6) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
상기 일반식 (II) 로 나타내는 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(8)
R11 및 R12 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(9)
R13 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (8) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(10)
R14 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (8) 혹은 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(11)
R14 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (8) 혹은 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(12)
R14 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (8) 혹은 (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(13)
[화학식 12]
Figure pct00012
가 나프탈렌 고리인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 상기 (8) ∼ (12) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
또한 본 발명 화합물로는, 다음의 화합물을 들 수 있다.
(14)
R11, R12, R13 및
[화학식 13]
Figure pct00013
이 상기 일반식 (II) 에 기재된 것과 동일한 것이고, 그리고 R14 가 NHSO2R (여기서, R 은 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 복소 고리기를 나타낸다) 인 상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(15)
R 이 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기, 아미노기, 니트로, 할로겐에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 피리딜 또는 티에닐인 상기 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
상기 일반식 (I) 및 (II) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 염산염이나, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다.
또 본 발명 화합물에는, 시스·트랜스 이성체나 광학 활성체, 라세미체 등의 광학 이성체가 존재하는 경우도 있는데, 모두 본 발명에 포함된다.
다음으로 상기 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물의 합성 스킴을 이하에 나타낸다.
(합성 방법 1)
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, R1, R2, R3, R4,
[화학식 15]
Figure pct00015
및
[화학식 16]
Figure pct00016
은 상기와 동일)
일반식 (c) 로 나타내는 발명 화합물은, 일반식 (a) 로 나타내는 화합물과 식 (b) 의 옥살릴클로라이드를 THF 등의 용매의 존재하, 폐환 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다.
또한, 일반식 (a) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기의 수법에 의해 합성할 수 있다.
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, Tf 는 트리플루오로메탄술포닐기를 나타내고, R1, R2, R4,
[화학식 18]
Figure pct00018
및
[화학식 19]
Figure pct00019
는 상기와 동일)
일반식 (aa) 로 나타내는 화합물과 일반식 (bb) 로 나타내는 화합물을 탄산칼륨 등의 염기, 트리페닐포스핀 등의 리간드 및, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매의 존재하 반응시킴으로써, 일반식 (cc) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 일반식 (cc) 로 나타내는 화합물을 THF, 메탄올 등의 용매 중, 팔라듐-활성 탄소 등의 촉매의 존재하, 접촉 수소 첨가에 의해 일반식 (dd) 로 나타내는 화합물이 얻어진다.
(합성 방법 2)
일반식 (I) 에서, R4 가 테트라졸릴기인 경우.
[화학식 20]
Figure pct00020
(식 중, R1, R2, R3,
[화학식 21]
Figure pct00021
및
[화학식 22]
Figure pct00022
는 상기와 동일)
일반식 (e) 로 나타내는 테트라졸 화합물은, 일반식 (p) 로 나타내는 니트릴 화합물에, 톨루엔, DMF 등의 용매의 존재하, 트리-n-부틸주석아지드 혹은 아지화나트림 등의 아지드 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
일반식 (f) 로 나타내는 금속염은, 일반식 (e) 로 나타내는 테트라졸 화합물에, 물, 에탄올 등의 용매의 존재하, 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소칼륨 등의 무기 염기를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
(합성 방법 3)
(A) 일반식 (I) 에서, R4 가 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 경우.
[화학식 23]
Figure pct00023
(B) 일반식 (I) 에서, R4 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기인 경우.
[화학식 24]
Figure pct00024
(상기 (A), (B) 의 식 중, Bs 는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐기를 나타내고, Ns 는 2-니트로벤젠술포닐기를 나타내고, R 은 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, hal 은 요오드 등의 할로겐 원자를 나타내고, 그리고 R1, R2, R3,
[화학식 25]
Figure pct00025
및
[화학식 26]
Figure pct00026
은 상기와 동일)
(A) 에 대하여
상기 일반식 (g) 로 나타내는 아미노 화합물과 일반식 (h) 로 나타내는 치환을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐클로라이드 (BsCl) 를 피리딘 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (i) 로 나타내는 발명 화합물이 얻어진다.
(B) 에 대하여
상기 일반식 (g) 로 나타내는 아미노 화합물과 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 (NsCl) 를 피리딘 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (j) 로 나타내는 화합물이 얻어진다. 이것에 탄산칼륨 등의 염기의 존재하, DMF 중, 일반식 (k) 로 나타내는 알킬할라이드를 작용시킴으로써 일반식 (l) 로 나타내는 화합물이 얻어진다. 이어서, 이것에 탄산칼륨 등의 염기의 존재하, DMF 중, 티오페놀을 작용시킴으로써, 일반식 (m) 으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 이것에 메탄올, 클로로로포름 등의 용매 중, 염화수소를 반응시켜, 일반식 (n) 의 염산염이 얻어진다.
상기 일반식 (I) 및 (II) 로 나타내는 그 밖의 본 발명 화합물도 상기의 합성 방법, 후기하는 실시예 외, 상기 특허문헌 및 공지 문헌 등을 참고로 하여 제조 할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명의 대표 화합물예를 이하에 나타낸다.
(대표 화합물예 1)
[화학식 27]
Figure pct00027
(식 중, R1, R3 및 R4 는 표 1 ∼ 3 에 기재된 바와 같다)
[표 1]
Figure pct00028
[표 2]
Figure pct00029
[표 3]
Figure pct00030
(대표 화합물예 2)
[화학식 28]
Figure pct00031
(식 중, R1, R3, R4 및 R5 는, 표 4 ∼ 6 에 기재된 바와 같다)
[표 4]
Figure pct00032
[표 5]
Figure pct00033
[표 6]
Figure pct00034
(대표 화합물예 3)
[화학식 29]
Figure pct00035
(식 중, R1, R3 및 T 는 표 7, 8 에 기재된 바와 같다)
[표 7]
Figure pct00036
[표 8]
Figure pct00037
(대표 화합물예 4)
[화학식 30]
Figure pct00038
(식 중, A-B-D-E, R3 및 R4 는 표 9 ∼ 11 에 기재된 바와 같다)
[표 9]
Figure pct00039
[표 10]
Figure pct00040
[표 11]
Figure pct00041
(대표 화합물예 5)
[화학식 31]
Figure pct00042
(식 중, A-B-D-E, R3, R4 및 R5 는 표 12 ∼ 14 에 기재된 바와 같다)
[표 12]
Figure pct00043
[표 13]
Figure pct00044
[표 14]
Figure pct00045
(대표 화합물예 6)
[화학식 32]
Figure pct00046
(식 중, A-B-D-E, R3 및 T 는 표 15, 16 에 기재된 바와 같다)
[표 15]
Figure pct00047
[표 16]
Figure pct00048
(대표 화합물예 7)
[화학식 33]
Figure pct00049
(식 중, A-B-D, R3 및 R4 는 표 17 ∼ 19 에 기재된 바와 같다)
[표 17]
Figure pct00050
[표 18]
Figure pct00051
[표 19]
Figure pct00052
(대표 화합물예 8)
[화학식 34]
Figure pct00053
(식 중, A-B-D, R3, R4 및 R5 는 표 20 ∼ 22 에 기재된 바와 같다)
[표 20]
Figure pct00054
[표 21]
Figure pct00055
[표 22]
Figure pct00056
(대표 화합물예 9)
[화학식 35]
Figure pct00057
(식 중, A-B-D, R3 및 T 는 표 23, 24 에 기재된 바와 같다)
[표 23]
Figure pct00058
[표 24]
Figure pct00059
다음으로 본 발명의 약리 효과에 대해 서술한다.
본 발명 화합물의 P2X4 수용체 길항 작용을 이하와 같이 측정하였다.
인간 P2X4 수용체를 안정 발현시킨 1321N1 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 24 시간 배양하여 세포 내 칼슘 측정에 사용하였다. 세포 내 칼슘 측정에는 칼슘 형광 지시약인 Fura-2 AM 을 사용하였다. 어세이 버퍼에 용해시킨 Fura-2 AM 을 세포에 첨가하고, 실온에서 45 분간 정치시켜 세포 내에 도입시킨 후, 플레이트를 형광 측정에 제공하였다. 피험 물질은 ATP 첨가 15 분 전에 세포에 처치하고, ATP 첨가에 의해 유발되는 세포 내 칼슘 유입 응답을 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 시간 경과적으로 측정하였다. 여기광 340 ㎚ 와 380 ㎚ 에서의 각각의 형광값의 비를 세포 내 칼슘 변화의 지표로 하고, 피험 물질 비존재하 (컨트롤) 와의 비교에 의해 피검 물질의 저해 활성을 산출하였다.
실시예 30 및 31 로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 P2X4 수용체 길항 작용을 나타냈다 (표 25, 26).
따라서, 상기 일반식 (I) 및 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 점에서 침해 수용성 동통, 염증성 동통 및 신경 인성 동통에 있어서의 통증의 예방 또는 치료제로서 유용한 것으로 생각된다. 즉, 각종 암에 의한 통증, 당뇨병의 신경 장애에 수반되는 통증, 헤르페스 등의 바이러스성 질환에 수반되는 통증, 변형성 관절증 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또, 본 발명의 예방 또는 치료제는 필요에 따라 다른 약제와 병용되어도 되고, 예를 들어 오피오이드 진통약 (모르핀, 펜타닐), 나트륨 채널 차단제 (노보카인, 리도카인), NSAIDs (아스피린, 이부프로펜) 등과의 병용을 들 수 있다. 또, 암성 동통에 사용할 때에는, 화학 요법제 등의 항암제와의 병용을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 인간에 대하여 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들의 조제에는, 예를 들어 정제의 경우, 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소 등이 사용된다. 여기서, 부형제로는, 유당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등을, 붕괴제로는, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등을, 활택제로는, 스테아르산마그네슘, 탤크 등을, 결합제로는, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다. 주사제의 조제에는, 용제, 안정화제, 용해 보조제, 현탁제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등이 사용된다.
투여량은 통상적으로 성인에게 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.01 ㎎ ∼ 100 ㎎, 경구 투여로 1 일 1 ㎎ ∼ 2000 ㎎ 인데, 연령, 증상 등에 따라 증감시킬 수 있다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-(3-시아노 페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
(1) 3-(1-니트로-2- 나프틸아미노 ) 벤조니트릴
1-니트로나프탈렌-2-일 트리플레이트 (3.00 g, 8.64 m㏖), 3-아미노벤조니트릴 (1.02 g, 8.64 m㏖), 탄산칼륨 (1.19 g, 8.64 m㏖), 트리페닐포스핀 (227 ㎎, 0.864 m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (500 ㎎, 0.432 m㏖) 의 무수 톨루엔 (40 ㎖) 현탁액을 110 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 희석시켰다. 얻어진 유기 용액을 포화 중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 99/1) 에 의해 정제하여, 황색 분말로서 표제 화합물 (1.60 g, 수율 64 ％) 을 얻었다.
Figure pct00060
(2) 3-(1-아미노-2- 나프틸아미노 ) 벤조니트릴
3-(1-니트로-2-나프틸아미노)벤조니트릴 (1.60 g, 5.53 m㏖) 의 메탄올 (10 ㎖) 및 무수 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐-활성탄 (160 ㎎) 을 첨가하고, 실온 상압하에서 4 시간 접촉 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 분리 후, 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 7/3) 에 의해 정제하여, 담갈색 분말로서 표제 화합물 (1.06 g, 수율 74 ％) 을 얻었다.
Figure pct00061
(3) 4-(3- 시아노페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
3-(1-아미노-2-나프틸아미노)벤조니트릴 (200 ㎎, 0.771 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (18 ㎖) 용액에, 옥살릴클로라이드 (66 ㎕, 0.771 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 용액을 빙랭하에 첨가하고, 빙랭하에서 30 분간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름에 현탁하고 포화 중조수로 세정하였다. 석출한 고체를 여과 분리하고, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (23 ㎎, 수율 10 ％) 을 얻었다.
Figure pct00062
실시예 2
4-[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 나트륨염
(1) 4-[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
4-(3-시아노페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (20 ㎎, 0.064 m㏖) 의 무수 톨루엔 (1 ㎖) - 무수 DMF (1.5 ㎖) 용액에 트리-n-부틸주석아지드 (53 ㎕, 0.192 m㏖) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨 수용액에 붓고 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 중화 후, 석출한 고체를 여과 분리하고, 물로 세정한 후 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 (15 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00063
(2) 4-[3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 나 트륨염
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (15 ㎎, 0.042 m㏖) 의 에탄올 (1 ㎖)/물 (0.5 ㎖) 현탁액에, 중탄산나트륨 (3.5 ㎎, 0.042 m㏖) 을 첨가하여 가열 용해 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 감압하에 농축하여, 담황색 분말로서 표제 화합물 (7.3 ㎎, 수율 46 ％) 을 얻었다.
Figure pct00064
실시예 3
4-(3- 메톡시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
옥살릴클로라이드 (162 ㎕, 1.89 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에 N2-(3-메톡시페닐)나프탈렌-1,2-디아민 (500 ㎎, 1.89 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 빙랭하에 적하하고, 빙랭하에서 30 분간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 97/3) 에 의해 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸/메탄올 = 1/1 로 세정하여, 은은한 살구색 결정으로서 표제 화합물 (572 ㎎, 수율 95 ％) 을 얻었다.
Figure pct00065
실시예 4
4-(3- 하이드록시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 나트륨염
(1) 4-(3- 하이드록시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
4-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (562 ㎎, 1.77 m㏖) 의 무수 디클로로메탄 (5 ㎖) 현탁액에 1 M 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액 (2.12 ㎖, 2.12 m㏖) 을 빙랭하에 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 붓고, 석출한 고체를 물 및 에탄올로 세정하였다. 헥산으로 세정 후, 건조시켜, 회백색 결정으로서 표제 화합물 (280 ㎎, 수율 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00066
(2) 4-(3- 하이드록시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 나 트륨염
4-(3-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (27 ㎎, 0.089 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 현탁액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (89 ㎕, 0.089 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 미갈색 분말로서 표제 화합물 (24 ㎎, 수율 83 ％) 을 얻었다.
Figure pct00067
실시예 5
5-(3- 메톡시페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
(1) 1-니트로-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 일 트리플레이트
1-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프톨 (8.78 g, 45.4 m㏖) 의 디클로로메탄 (140 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (6.96 ㎖, 50.0 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.45 ㎖, 45.4 m㏖) 을 3 ℃ 이하에서 적하 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 8/1) 에 의해 정제하여, 황색 유상물로서 표제 화합물 (13.1 g, 수율 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00068
(2) 1-니트로-2-(3- 메톡시페닐 )아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌
1-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 트리플레이트 및 m-아니시딘을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00069
(3) 1-아미노-2-(3- 메톡시페닐 )아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌
1-니트로-2-(3-메톡시페닐)아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00070
(4) 5-(3- 메톡시페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
1-아미노-2-(3-메톡시페닐)아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 및 옥살릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00071
실시예 6
5-(3- 하이드록시페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
5-(3-메톡시페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온을 사용하고, 실시예 4 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00072
실시예 7
4-(3- 아미노페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염산염
(1) 1-니트로-2-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌
1-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 트리플레이트 및 tert-부틸 3-아미노페닐카르바메이트를 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00073
(2) 1-아미노-2-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )아미노-5,6,7,8- 테트라하 이드로나프탈렌
1-니트로-2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00074
(3) 4-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
1-아미노-2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 및 옥살릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00075
(4) 4-(3- 아미노페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염 산염
5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (180 ㎎, 0.440 m㏖) 의 디클로로메탄 (15 ㎖) 용액에, 빙랭하 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 적하하고, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 고형물을 아세트산에틸 및 물로 세정하고, 건조시켜서 4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (93 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 및 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 2 M 염화수소/메탄올 용액 (0.15 ㎖) 을 첨가하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하고, 여과 건조 후, 백색 결정으로서 표제 화합물 (80 ㎎, 수율 77 ％) 을 얻었다.
Figure pct00076
실시예 8
4-(1H-인돌-4-일)-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
(1) 1-니트로-2-[1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시메틸 ]-1H-인돌-4-일]아미노-5,6,7,8-테 트라하이드로 나프탈렌
1-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 트리플레이트 및 4-아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00077
(2) 1-아미노-2-[1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시메틸 ]-1H-인돌-4-일]아미노-5,6,7,8-테 트라하이드로 나프탈렌
1-니트로-2-[1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-4-일]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00078
(3) 4-[1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시메틸 ]-1H-인돌-4-일]-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
1-아미노-2-[1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-4-일]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 및 옥살릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00079
(4) 4-(1H-인돌-4-일)-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
4-[1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-4-일]-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (180 ㎎, 0.400 m㏖), 1 M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (4 ㎖, 4.00 m㏖)) 및 에틸렌디아민 (260 ㎕, 4.00 m㏖) 의 혼합물을 18 시간 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 희염산 수용액을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물 (85 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00080
실시예 9
N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -4(1H)-일) 페닐 ]-2-니트로벤젠술폰아미드
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (228 ㎎, 0.74 m㏖), 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 (247 ㎎, 1.11 m㏖) 및 건조 피리딘 (5 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 물 및 희염산 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/1) 에 처리하여, 갈색 결정으로서 표제 화합물 (365 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00081
실시예 10
4-(3- 메틸아미노페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염산염
(1) N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -4(1H)-일)페닐]-N- 메틸 -2-니트로벤젠술폰아미드 및 N- 메틸 -N-[3-(1- 메틸 -2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10-헥 사하이드로벤 조[f]퀴녹살린-4(1H)-일) 페닐 ]-2-니트로벤젠술폰아미드
N-[3-(2,3-디옥소-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-4(1H)-일)페닐]-2-니트로벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.203 m㏖), 요오드화메틸 (35 ㎎, 0.244 m㏖), 탄산칼륨 (30.9 ㎎, 0.223 m㏖) 및 건조 DMF (2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 빙수와 포화 중조수을 첨가하여 석출한 결정을 여과 채취하고, 물로 세정 후, 건조시켜 얻어진 조체 (粗體) 를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 에 처리하여, 먼저 용출되는 분획으로부터 N-메틸-N-[3-(1-메틸-2,3-디옥소-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-4(1H)-일)페닐]-2-니트로벤젠술폰아미드 (70 ㎎, 수율 66 ％) 를 얻었다.
Figure pct00082
또, 상기 칼럼 크로마토그래피에 있어서, 나중에 용출되는 분획으로부터 N-[3-(2,3-디옥소-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-4(1H)-일)페닐]-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드 (39 ㎎, 수율 38 ％) 를 얻었다.
Figure pct00083
(2) 4-(3- 메틸아미노페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염산염
N-[3-(2,3-디옥소-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-4(1H)-일)페닐]-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드 (35 ㎎, 0.070 m㏖), 티오페놀 (8.5 ㎕, 0.083 m㏖), 탄산칼륨 (29 ㎎, 0.210 m㏖) 및 건조 DMF (1 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하고 석출한 결정을 여과 채취, 물로 세정 후, 건조시켜 얻어진 조체를 메탄올 (1 ㎖) 과 2 M 염화수소/메탄올 용액 (40 ㎕) 에 현탁하고, 용액이 될 때까지 클로로포름을 첨가하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 재차 농축하여, 담황색 결정으로서 표제 화합물 (15 ㎎, 수율 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00084
실시예 11
1- 메틸 -4-(3- 메틸아미노페닐 )-1,4,7,8,9,10- 헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염산염
N-메틸-N-[3-(1-메틸-2,3-디옥소-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-4(1H)-일)페닐]-2-니트로벤젠술폰아미드를 사용하고, 실시예 10 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00085
실시예 12
4-(3- 플루오로페닐)-1,4 - 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
(1) N-(3- 플루오로페닐 )-1- 니트로나프탈렌 -2-아민
1-니트로-2-나프틸 트리플레이트 및 3-플루오로아닐린을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00086
(2) N 2 -(3- 플루오로페닐 )나프탈렌-1,2- 디아민
N-(3-플루오로페닐)-1-니트로나프탈렌-2-아민을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00087
(3) 4-(3- 플루오로페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
N2-(3-플루오로페닐)나프탈렌-1,2-디아민을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00088
실시예 13
4-(3- 아미노페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염 산염
(1) 1-니트로-2-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )아미노나프탈렌
1-니트로나프탈렌-2-일 트리플레이트 (5.94 g, 18.5 m㏖) 및 tert-부틸 3-아미노페닐카르바메이트를 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (4.83 g, 수율 69 ％) 을 얻었다.
(2) 1-아미노-2-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )아미노나프탈렌
1-니트로-2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노나프탈렌 (4.83 g, 12.7 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물 (12.6 g, 수율 99 ％) 을 얻었다.
(3) 4-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온
1-아미노-2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노나프탈렌 (1.05 g, 3 m㏖) 및 옥살릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (0.50 g, 수율 41 ％) 을 얻었다.
(4) 4-(3- 아미노페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염 산염
4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (40 ㎎, 0.1 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (4) 와 동일하게 하여 표제 화합물 (33 ㎎, 수율 97 ％) 을 갈색 분말로서 얻었다.
Figure pct00089
실시예 14
4-[3-[(2- 요오도페닐아세틸 )아미노] 페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온
4-(3-아미노페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (30 ㎎, 0.1 m㏖) 및 2-요오도페닐아세틸클로라이드를 사용하고, 실시예 9 와 동일하게 하여 표제 화합물 (6 ㎎, 수율 11 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00090
실시예 15
4-[3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온
(1) 1-니트로-2-[3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]아미노나프탈렌
1-니트로나프탈렌-2-일 트리플레이트 (1.54 g, 4.8 m㏖) 및 3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)아닐린 (0.84 g, 4.8 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (1.17 g, 수율 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00091
(2) 1-아미노-2-[3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]아미노나프탈렌
1-니트로-2-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]아미노나프탈렌 (1.17 g, 3.4 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물 (0.54 g, 수율 50 ％) 을 얻었다.
Figure pct00092
(3) 4-[3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹 살린-2,3- 디온
1-아미노-2-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]아미노나프탈렌 (95 ㎎, 0.3 m㏖) 및 옥살릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (43 ㎎, 수율 40 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00093
실시예 16
4-[3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
(1) 1-니트로-2-[3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ]아미노나프탈렌
1-니트로나프탈렌-2-일 트리플레이트 및 3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)아닐린을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00094
(2) 1-아미노-2-[3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ]아미노나프탈렌
1-니트로-2-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]아미노나프탈렌을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00095
(3) 4-[3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
1-아미노-2-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]아미노나프탈렌 및 옥살릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00096
실시예 17
4-(4- 하이드록시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 나 트륨염
(1) 4-(4- 메톡시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
옥살릴클로라이드 (0.12 ㎖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에 N2-(4-메톡시페닐)나프탈렌-1,2-디아민 (322 ㎎, 1.22 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 빙랭하에 적하하고, 빙랭하에서 30 분간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 여과하였다. 조 (粗) 결정은 아세트산에틸과 헥산으로 세정함으로써 미회백색 결정인 표제 화합물 (220 ㎎, 수율 56 ％) 을 얻었다.
(2) 4-(4- 하이드록시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
4-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (200 ㎎, 0.63 m㏖) 의 무수 디클로로메탄 (8 ㎖) 현탁액에 1 M 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액 (0.94 ㎖, 0.94 m㏖) 을 빙랭하에 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 붓고, 석출한 고체를 물 및 에탄올로 세정하였다. 헥산으로 세정 후, 건조시켜, 회백색 결정으로서 표제 화합물 (285 ㎎, 수율 45 ％) 을 얻었다.
Figure pct00097
(3) 4-(4- 하이드록시페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 나 트륨염
4-(4-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (31 ㎎, 0.102 m㏖) 을 사용하고, 실시예 4 (2) 와 동일한 수법을 사용함으로써 회색 결정인 표제 화합물 (25 ㎎, 수율 75 ％) 을 얻었다.
Figure pct00098
실시예 18
4-(4- 아미노페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염 산염
(1) 1-니트로-2-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )아미노나프탈렌
1-니트로나프탈렌-2-일 트리플레이트 (2.50 g, 7.78 m㏖) 및 tert-부틸 4-아미노페닐카르바메이트 (1.62 g, 7.78 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (2.39 g, 수율 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00099
(2) 1-아미노-2-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )아미노나프탈렌
1-니트로-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노나프탈렌 (2.39 g, 6.30 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물 (1.83 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
Figure pct00100
(3) 4-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온
1-아미노-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노나프탈렌 (700 ㎎, 2.0 m㏖) 및 옥살릴클로라이드 (330 ㎎, 2.6 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (304 ㎎, 수율 38 ％) 을 얻었다.
(4) 4-(4- 아미노페닐 )-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온 염 산염
4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (300 ㎎, 0.74 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (4) 와 동일하게 하여 표제 화합물 (212 ㎎, 수율 90 ％) 을 담회색 개체로서 얻었다.
Figure pct00101
실시예 19
N-[4-(2,3- 디옥소 -2,3- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -4(1H)-일) 페닐 ]-2-니트로벤젠술폰아미드
4-(4-아미노페닐)-1,4-디하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 염산염 (80 ㎎, 0.24 m㏖) 및 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 (78 ㎎, 0.35 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일하게 하여 표제 화합물 (53 ㎎, 수율 46 ％) 을 백색 개체로서 얻었다.
Figure pct00102
실시예 20
4-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3-디온
(1) 1-니트로-2-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]아미노나프탈렌
1-니트로나프탈렌-2-일 트리플레이트 (1.67 g, 5.2 m㏖) 및 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)아닐린 (0.91 g, 5.2 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (1.27 g, 수율 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00103
(2) 1-아미노-2-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]아미노나프탈렌
1-니트로-2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]아미노나프탈렌 (1.26 g, 3.64 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일하게 하여 표제 화합물 (1.15 g, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00104
(3) 4-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]-1,4- 디하이드로벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
1-아미노-2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]아미노나프탈렌 (190 ㎎, 0.6 m㏖) 및 옥살릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일하게 하여 표제 화합물 (150 ㎎, 수율 68 ％) 을 회색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00105
실시예 21
4-[3-[(2- 트리플루오로메틸벤조일 ) 아미노페닐 )-2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴녹살 린-2,3- 디온
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (22 ㎎, 0.064 m㏖) 및 2-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 (20 ㎎, 0.096 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (미갈색 결정, 15 ㎎, 수율 49 ％) 을 얻었다.
Figure pct00106
실시예 22
N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -4-일) 페닐 ] 벤젠술폰아미드
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (50 ㎎, 0.145 m㏖) 및 벤젠술포닐클로라이드 (38 ㎎, 0.218 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (백색 결정, 35 ㎎, 수율 54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00107
실시예 23
3- 브로모 -N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -4-일) 페닐 ] 벤젠술폰아미드
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (30 ㎎, 0.097 m㏖) 및 3-브로모벤젠술포닐클로라이드 (21 ㎕, 0.146 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (백색 결정, 15 ㎎, 수율 29 ％) 을 얻었다.
Figure pct00108
실시예 24
N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -4-일) 페닐 ]-1- 나프탈렌술폰아미드
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (30 ㎎, 0.097 m㏖) 및 1-나프탈렌술포닐클로라이드 (33 ㎎, 0.146 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (백색 결정, 14 ㎎, 수율 29 ％) 을 얻었다.
Figure pct00109
실시예 25
N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -4-일) 페닐 ]-2- 나프탈렌술폰아미드
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (30 ㎎, 0.097 m㏖) 및 2-나프탈렌술포닐클로라이드 (33 ㎎, 0.146 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (백색 결정, 9 ㎎, 수율 19 ％) 을 얻었다.
Figure pct00110
실시예 26
N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -4-일) 페닐 ]-2- 티오펜술폰아미드
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (30 ㎎, 0.097 m㏖) 및 2-티오펜술포닐클로라이드 (27 ㎎, 0.146 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (백색 결정, 9 ㎎, 수율 20 ％) 을 얻었다.
Figure pct00111
실시예 27
N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -4-일) 페닐 ]-3- 피리딘술폰아미드 염산염
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (30 ㎎, 0.097 m㏖) 및 3-피리딘술포닐클로라이드 (26 ㎎, 0.146 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (백색 결정, 12 ㎎, 수율 26 ％) 을 얻었다.
Figure pct00112
실시예 28
N-[3-(2,3- 디옥소 -2,3,7,8,9,10- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -4-일) 페닐 ]-8- 퀴놀린술폰아미드 염산염
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (30 ㎎, 0.097 m㏖) 및 8-퀴놀린술포닐클로라이드 (33 ㎎, 0.146 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 수법으로 표제 화합물 (담황색 아모르퍼스, 7 ㎎, 수율 13 ％) 을 얻었다.
Figure pct00113
실시예 29
4-[3-(1H- 테트라졸 -1-일) 페닐 ]-2,3,7,8,9,10- 테트라하이드로 -1H- 벤조[f]퀴녹살린 -2,3- 디온
4-(3-아미노페닐)-1,4,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온 (32 ㎎, 0.103 m㏖), 아지화나트륨 (33 ㎎, 0.515 m㏖), 오르토포름산트리에틸 (0.1 ㎖) 및 아세트산 (0.2 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하여 석출한 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 헥산 및 물로 세정하여, 표제 화합물 (미갈색 결정, 20 ㎎, 수율 53 ％) 을 얻었다.
Figure pct00114
실시예 30
(시험 방법)
본 발명 화합물의 P2X4 수용체 길항 작용을 이하와 같이 측정하였다.
인간 P2X4 수용체를 안정 발현시킨 1321N1 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 24 시간 배양하여 세포 내 칼슘 측정에 사용하였다. 세포 내 칼슘의 측정에는 칼슘 형광 지시약인 Fura-2 AM 을 사용하였다. 어세이 버퍼에 용해시킨 Fura-2 AM 을 세포에 첨가하고, 실온에서 45 분간 정치시켜 세포 내에 도입시킨 후, 플레이트를 형광 측정에 제공하였다. 피험 물질은 ATP 첨가 15 분 전에 세포에 처치하고, ATP 첨가에 의해 유발되는 세포 내 칼슘 유입 응답을 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 시간 경과적으로 측정하였다. 여기광 340 ㎚ 와 380 ㎚ 에서의 각각의 형광값의 비를 세포 내 칼슘 변화의 지표로 하여, 피험 물질 비존재하 (컨트롤) 와의 비교에 의해 피검 물질의 저해 활성을 산출하였다.
시험 결과를 표 25 에 기재한다.
(시험 결과)
[표 25]
Figure pct00115
표 25 에 기재된 바와 같이 실시예에 기재된 본 발명 화합물은 우수한 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 것이 판명되었다.
실시예 31
실시예 30 과 동일한 방법으로 P2X4 수용체 길항 작용을 측정하여, 그 결과를 표 26 에 기재한다.
(시험 결과)
[표 26]
Figure pct00116
표 26 에 기재된 바와 같이 실시예에 기재된 본 발명 화합물은 우수한 P2X4 수용체 길항 작용을 갖는 것이 판명되었다.

Claims (19)

  1. 다음의 일반식 (I),
    [화학식 1]
    Figure pct00117

    (식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
    R3 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
    R4 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고,
    [화학식 2]
    Figure pct00118

    는 벤젠 고리의 1 과 2 의 위치에서 축환되고, N, S, O 에서 선택되는 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 포함하고 있어도 되는 5 ∼ 8 원 고리를 나타내고, 그리고
    [화학식 3]
    Figure pct00119

    은 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 퀴놀린 고리, 인돌 고리, 인돌린 고리, 벤즈이미다졸 고리, 인다졸 고리, 벤즈이속사졸 고리 및 벤즈트리아졸 고리에서 선택되는 방향 고리를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [화학식 4]
    Figure pct00120

    가 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [화학식 5]
    Figure pct00121

    가 벤젠 고리 또는 인돌 고리인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 다음의 일반식 (II),
    [화학식 6]
    Figure pct00122

    (식 중, R11 및 R12 는 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
    R13 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3) 를 나타내고,
    R14 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수가 1 ∼ 3), 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2 ∼ 8 의 아실아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 카르복실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 알콕시카르보닐기 (알콕시 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐기, 술파모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고, 그리고
    [화학식 7]
    Figure pct00123

    은 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 인단 고리를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R11 및 R12 가 동일하거나 또는 상이해도 되며, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소 고리기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기 및 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬아미노기, 탄소수 2 ∼ 8 의 디알킬아미노기, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠술포닐아미노기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [화학식 8]
    Figure pct00124

    이 나프탈렌 고리인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제 9 항에 있어서,
    R11, R12, R13 및
    [화학식 9]
    Figure pct00125

    가 제 9 항에 기재된 것과 동일한 것이고, 그리고 R14 가 NHSO2R (여기서, R 은 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 복소 고리기를 나타낸다) 인 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R 이 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 하이드록실기, 아미노기, 니트로 또는 할로겐에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 P2X4 수용체 길항제.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 인성 동통의 예방 또는 치료제.
KR1020137005062A 2010-07-29 2011-07-27 Ｐ2ｘ4 수용체 길항제 KR101890442B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010170836 2010-07-29
JPJP-P-2010-170836 2010-07-29
PCT/JP2011/067027 WO2012014910A1 (ja) 2010-07-29 2011-07-27 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130094309A true KR20130094309A (ko) 2013-08-23
KR101890442B1 KR101890442B1 (ko) 2018-08-21

Family

ID=45530114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137005062A KR101890442B1 (ko) 2010-07-29 2011-07-27 Ｐ2ｘ4 수용체 길항제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8673915B2 (ko)
EP (1) EP2631229B1 (ko)
JP (1) JP5843771B2 (ko)
KR (1) KR101890442B1 (ko)
CN (1) CN103237794B (ko)
CA (1) CA2809113C (ko)
WO (1) WO2012014910A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6357475B2 (ja) * 2013-07-12 2018-07-11 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
EP3564217B1 (en) * 2013-07-12 2021-01-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. P2x4 receptor antagonist
WO2015088564A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds
WO2015088565A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof
CN104592124B (zh) * 2015-01-04 2018-01-02 华南理工大学 一种萘[1,2]并咪唑双极性共轭化合物及制备与应用
US11918589B2 (en) 2016-04-28 2024-03-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treatment of multiple sclerosis
CA3093651A1 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treating cough
AU2021320957A1 (en) 2020-08-03 2023-03-02 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing, suppressing, or treating symptom associated with allergic reaction
IT202100025124A1 (it) 2021-09-30 2023-03-30 Univ Degli Studi Di Firenze Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale
CN118019551A (zh) 2021-09-30 2024-05-10 日本化学药品株式会社 呼吸系统疾病的预防或治疗剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01153680A (ja) 1987-11-10 1989-06-15 Ferrosan:As キノキサリン化合物及びその製造と利用
JPH02304437A (ja) 1989-05-19 1990-12-18 Konica Corp 新規な写真用カプラー
WO2004085440A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-derivate
US20050074819A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Japan Health Sciences Foundation Screening method of drug for treatment of neuropathic pain
WO2008023847A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagoniste du récepteur p2x4
WO2008089201A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine as orl-1 ligands

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2109516T3 (es) * 1992-10-13 1998-01-16 Warner Lambert Co Derivados de quinoxalinodiona como antagonistas de aminoacidos excitadores.
US5968928A (en) * 1996-09-19 1999-10-19 Warner-Lambert Company Excitatory amino acid antagonists: fused-azacyclic quinoxalinediones and immunoassays thereof
US20080004282A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-03 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
JP2012087053A (ja) * 2009-02-03 2012-05-10 Nippon Chemiphar Co Ltd ジアゼピンジオン誘導体
JP5592278B2 (ja) * 2009-02-16 2014-09-17 日本ケミファ株式会社 ジアゼピンジオン誘導体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01153680A (ja) 1987-11-10 1989-06-15 Ferrosan:As キノキサリン化合物及びその製造と利用
JPH02304437A (ja) 1989-05-19 1990-12-18 Konica Corp 新規な写真用カプラー
WO2004085440A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-derivate
US20050074819A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Japan Health Sciences Foundation Screening method of drug for treatment of neuropathic pain
WO2008023847A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagoniste du récepteur p2x4
WO2008089201A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine as orl-1 ligands

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375 : 129-133
Buell et al. (1996) EMBO J. 15 : 55-62
Jeffrey A. M. Coull et al. (2005) Nature, 438, 1017-1021
M. Tsuda et al. (2003) Nature, 424, 778-783
Seguela et al. (1996) J. Neurosci. 16 : 448-455
Soto et al. (1996) Proc Natl. Acad. Sci. USA 93 : 3684-3788
Wang et al. (1996) Biochem. Res. Commun. 220 : 196-202
제 49 회 일본 신경 화학 대회 (2006년) 프로그램 강연 초록 P3-N-114

Also Published As

Publication number Publication date
CN103237794A (zh) 2013-08-07
US20130178625A1 (en) 2013-07-11
EP2631229B1 (en) 2014-12-03
WO2012014910A1 (ja) 2012-02-02
JPWO2012014910A1 (ja) 2013-09-12
KR101890442B1 (ko) 2018-08-21
EP2631229A1 (en) 2013-08-28
EP2631229A4 (en) 2013-12-18
US8673915B2 (en) 2014-03-18
JP5843771B2 (ja) 2016-01-13
CA2809113C (en) 2019-01-15
CA2809113A1 (en) 2012-02-02
CN103237794B (zh) 2016-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101890442B1 (ko) Ｐ2ｘ4 수용체 길항제
KR101890441B1 (ko) P2x4 수용체 길항제
KR101727761B1 (ko) 디아제핀디온 유도체
KR102092147B1 (ko) P2x4 수용체 길항제
AU2014288115C1 (en) P2X4 receptor antagonist
JP5746179B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP6552061B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
CZ20012551A3 (cs) Sloučeniny triazolu a jejich pouľití
JPWO2008023847A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2012087053A (ja) ジアゼピンジオン誘導体
JP2009062278A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2009057281A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2013209292A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2021049628A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
Ushioda et al. P2X 4 receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant