CN102395577B - 二氮杂*二酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及具有P2X4受体拮抗作用的二氮杂 二酮衍生物。
背景技术
ATP受体不同于离子通道型受体的P2X家族和G蛋白共轭型受体的P2Y家族,迄今为止分别报道了7种类(P2X1-7)、8种类(P2Y1,2,4,6,11-14)的亚型。
作为P2X家族的亚型的P2X4受体(Genebank No.X87763),据报道在中枢神经系统等中广泛表达。(非专利文献1:Buell等人.(1996)EMBO J.15:55-62、非专利文献2:Seguela等人.(1996)J.Neurosci.16:448-455、非专利文献3:Bo等人.(1995)FEBS Lett.375:129-133、非专利文献4:Soto等人.(1996)Proc Natl.Acad.Sci.USA 93:3684-3788、非专利文献5:Wang等人.(1996)Biochem.Res.Commun.220:196-202)
然而,以神经源性疼痛为首的难治性疼痛,无法准确了解发病的机理,在非甾体类抗炎药(NSAIDs)和吗啡无效时便没有治疗方法。因此,对患者和周围人的身心负担非常重。神经源性疼痛大多是由末梢神经或中枢神经的损伤所致,例如,通常因手术的后遗症、癌症、脊髓损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。
最近,井上等人使用能检出异常性疼痛(allodynia)的、脊髓神经损伤的动物模型,验证了神经源性疼痛中P2X受体的参与。然后,发表了通过在脊髓的小神经胶质细胞中表达的P2X4受体可以诱发神经伤害性的异常疼痛(特别是allodynia)。(非专利文献6:M.Tsuda等人.(2003)Nature,424,778-783、非专利文献7:Jeffrey A.M.Coull等人. (2005)Nature,438,1017-1021、专利文献1:美国专利公开20050074819)
因此,抑制P2X4受体的功能的物质,被期待作为伤害感受性疼痛、炎症性疼痛以及神经源性疼痛中疼痛的预防剂或治疗剂。另一方面,专利文献2(WO2004/085440)中,公开了由以下的通式(A)表示的苯并呋喃-1,4-二氮杂 -2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用。
(式中,R1为卤素、且R2为氢、卤素、硝基、氰基、C(O)-OR3、C(O)-NR4R5、SO2-OR3、SO2-NR4R5;或者R1为氢、且R2为卤素、硝基、氰基、C(O)-OR3、C(O)-NR4R5、SO2-OR3、SO2-NR4R5。)
另外本发明人等也发现1,4-二氮杂 -2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用并提出了专利申请。(专利文献3:WO2007/072974、专利文献4:WO2007/074940以及专利文献5:WO2008/023847)
另一方面,关于1,5-二氮杂 衍生物,在专利文献6(日本特开平2-304437)中,记载了以下的式(C)表示的化合物。
但是专利文献6中,虽然记载了上述式(C)表示的化合物可用作照片用成色剂(coupler),但没有暗示这些药物与P2X4受体拮抗作用的关系的记载。
发明内容
(式中,R1表示氢原子、碳原子数1~8的烷基、碳原子数2~8的烯基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基、或苯基取代的碳原子数1~3的烷基;
R2和R3任选相同或不同,表示氢原子、碳原子数1~8的烷基、碳原子数1~8的烷氧基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1~8的烷基氨基、碳原子数2~8的二烷基氨基、碳原子数2~8的酰基氨基、1~3个卤原子取代的碳原子数2~8的酰基氨基、碳原子数1~8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2~8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数为1~8)、氨基甲酰基、碳原子数1~8的烷硫基、碳原子数1~8的烷基亚硫酰基、碳原子数1~8的烷基磺酰基、或氨磺酰基;
R4和R5任选相同或不同,表示氢原子、碳原子数1~8的烷基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基、或苯基取代的碳原子数1~3的烷基;
而且,W表示任选具有取代基的、含有1~4个氮原子作为环构成元素的5或6元环的杂环。)
另外,本发明还涉及一种P2X4受体拮抗剂,其含有上述通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
此外,本发明还涉及一种神经源性疼痛的预防或治疗剂,其含有上述通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
具体实施方式
以下,详细说明本发明。
上述通式(I)表示的本发明化合物中,作为R1、R2、R3、R4和R5的碳原子数1~8的烷基,可以列举:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、或己基等。
作为R1的碳原子数2~8的烯基,可以列举烯丙基等。
作为R1、R2、R3、R4和R5的1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基,可以列举:被1~3个的氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等,优选三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、或2-氟乙基等。
作为R1、R4和R5的苯基取代的碳原子数1~3的烷基,可以列举苄基等。
作为R2和R3的碳原子数1~8的烷氧基,可以列举:甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、或己氧基等。
作为R2和R3的1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷氧基,可以列举:被1~3个的氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等,优选三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、或2-氟乙氧基等。
作为R2和R3的卤原子,可以列举:氟原子、氯原子、或溴原子等。
作为R2和R3的碳原子数1~8的烷基氨基,可以列举:甲基氨基、乙基氨基等。
另外,作为R2和R3的碳原子数1~8的二烷基氨基,可以列举:二甲基氨基、二乙基氨基等。
作为R2和R3的碳原子数2~8的酰基氨基,可以列举乙酰基氨基。
作为R2和R3的1~3个卤原子取代的碳原子数2~8的酰基氨基,可以列举三氟甲基羰基氨基。
作为R2和R3的碳原子数1~8的烷基磺酰基氨基,可以列举甲基磺酰基氨基。
作为R2和R3的碳原子数2~8的酰基,可以列举乙酰基。
作为R2和R3的烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数1~8),可以列举:甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
作为R2和R3的碳原子数1~8的烷硫基,可以列举甲硫基。
作为R2和R3的碳原子数1~8的烷基亚硫酰基,可以列举甲基亚硫酰基。
作为R2和R3的碳原子数1~8的烷基磺酰基,可以列举甲基磺酰基。
作为W的任选具有取代基的、含有1~4个氮原子作为环构成元素的5或6元环的杂环,可以列举:四唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、1,2,4- 二唑、吡唑、咪唑、 唑、异 唑、吡咯、噻唑、嘧啶、吡咯烷。
作为W的任选具有取代基的、含1~4个氮原子作为环构成元素的5或6元环的杂环所任选具有的取代基,可以列举:甲基、乙基等的碳原子数1~8的烷基;三氟甲基等的1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基;氟原子等卤原子;氰基;氧代基;硫代基等。
另外上述通式(I)中的R2和R3,R2、R3在取代的苯环上任选存在1~3个相同或不同。
作为上述通式(I)的本发明化合物,优选以下所示的化合物。
(1)上述通式(I)记载的二氮杂 二酮衍生物或其药理学上可接受的盐,其中W为任选具有选自碳原子数1~8的烷基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基、卤原子、氰基、氧代基、硫代基作为取代基的四唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、1,2,4- 二唑、吡唑、或咪唑。
(2)上述通式(I)记载的二氮杂 二酮衍生物或其药理学上可接受的盐,其中W为任选具有选自碳原子数1~8的烷基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基、卤原子、氰基作为取代基的四唑、1,2,4-三唑、或1,2,3-三唑。
(9)上述通式(I)或上述(1)~(8)的任一项中记载的二氮杂 二酮衍生物或其药理学上可接受的盐,其中R2为氢原子、碳原子数1~8的烷基、碳原子数1~8的烷氧基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、碳原子数2~8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数为1~8)。
(11)上述通式(I)或上述(1)~(10)的任一项中记载的二氮杂 二酮衍生物或其药理学上可接受的盐,其中R3为氢原子、碳原子数1~8的烷基、碳原子数1~8的烷氧基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷基、1~3个卤原子取代的碳原子数1~8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、碳原子数2~8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数为1~8)。
作为上述通式(I)表示的化合物的药理学上可接受的盐,例如通式(I)的R2、R3为氨基等时可以列举盐酸盐等。进而通式(I)的R2、R3为羧基时可以列举钠、钾、锂等碱金属盐。
另外本发明化合物中,也有存在顺式·反式异构体或旋光物、外消旋体等旋光异构体的情况,均包括在本发明内。
以下,上述通式(I)表示的本发明化合物的合成流程图如下所示。(方法1)R2=H的情况
(第3工序)
(式中,X表示溴原子等卤原子,W1表示与W相同,且R2、R3、R4和R5与上述相同。)
(第1工序)
通式(c)表示的化合物,可以通过在碳酸铯、碳酸钾等碱的存在下,在甲苯、叔丁醇等与反应无关的溶剂中,使用钯催化剂等使通式(a)表示的化合物与通式(b)表示的化合物进行交叉偶合反应而得到。
(第2工序)
通式(d)表示的化合物,可以在THF、甲醇、氯仿、醋酸等与反应无关的溶剂中,通过铁、氯化亚锡、锌或钯-碳等作为催化剂的催化氢化(接触水素添加)使通式(c)表示的化合物进行还原而得到。
(第3工序)
通式(f)表示的本发明化合物,可以在碱的存在下或不存在下,在甲苯、THF等与反应无关的溶剂中,使通式(d)表示的化合物与通式(e)表示的化合物反应而得到。此外,W为具有保护基的四唑时,通过对化合物(f)进行脱保护,可以获得上述通式(I)表示的发明化合物(R1=H)。
(方法2)R2≠H的情况
(式中,X表示溴原子、氯原子、碘原子等卤原子、甲苯磺酰基、或甲磺酰基,W1表示与W相同,且R1、R2、R3、R4和R5与上述相同。)
通式(h)表示的本发明化合物,可以在氢氧化钠等碱的存在下,在二甲亚砜等与反应无关的溶剂中,通过使通式(f)表示的化合物与通式(g)表示的化合物反应而得到。
(方法3)
(式中,Z表示甲酰基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基,且R1、R2、R3、R4、R5、W与上述相同。)
通过使化合物(i)与可将Z表示的部分变换成W的试药作用,可以得到化合物(j)。示例如下所述。
(1)W为四唑-5-基的情况
通过使Z基为氰基的化合物(i)与三正丁基叠氮化锡反应,然后用 酸处理,可以制造化合物(j)。
(2)W为四唑-1-基的情况
通过使Z基为氨基的化合物(i)与原甲酸乙酯和叠氮化钠反应,可以制造化合物(j)。
(3)W为(1,2,4-三唑)-1-基的情况
通过使Z基为溴原子的化合物(i)与1,2,4-三唑反应,可以制造化合物(j)。
(4)W为(1,2,3-三唑)-4-基的情况
通过使Z基为甲酰基的化合物(i)在碱性条件下与甲基苯基砜衍生物缩合,并使由此得到的生成物(乙烯基砜衍生物)与叠氮化钠反应,可以制造化合物(j)。
另外,上述通式(I)表示的本发明化合物,除了上述的合成方法、后述的实施例之外,也可以参考上述的专利文献和公知文献等进行制造。
将如上所述得到的本发明化合物例表示在表1~8中。
(代表化合物I)
(式中,R2、R3为氢原子,R1、R4、R5和W以及W的取代位置如表1~3中记载)
[表1]
[表2]
R1 | W的取代位置 | W | R4/R5 |
H | 2- | (1,2,4-三唑)-1-基 | H/H |
H | 3- | (1,2,4-三唑)-1-基 | H/H |
H | 3- | [5-(三氟甲基)-1,2,4-三唑]-3-基 | H/H |
H | 3- | [5-(三氟甲基)-1,2,4-三唑]-3-基 | Et/H |
H | 3- | [5-氟-1,2,3-三唑]-4-基 | H/H |
H | 3- | [5-氟-1,2,3-三唑]-4-基 | Me/Me |
H | 3- | [5-氰基-1,2,3-三唑]-4-基 | H/H |
H | 4- | 1H-咪唑-1-基 | H/H |
H | 4- | 1H-眯唑-1-基 | Pr/H |
H | 3- | 1H-咪唑-2-基 | H/H |
H | 3- | 1H-咪唑-4-基 | H/H |
H | 3- | 咪唑啉-2-基 | H/H |
[0093] [表3]
(代表化合物II)
(式中,R1、R2、R4、R5和W以及W的取代位置如表4和5中记载)
[表4]
[表5]
(代表化合物III)
(式中,R1、R2、R3、R4、R5和W以及W的取代位置如表6和7中记载)
[表6]
[表7]
以下,对本发明的药理效果进行详述。
如下所述测定本发明化合物的P2X4受体拮抗作用。
将ATP受体(人P2X4)导入1321N1细胞,作为稳定ATP受体表达系使用。将P2X4表达1321N1细胞接种在96孔板中,在37℃、5%CO2条件下培养24小时用于钙测定。在钙成像用细胞外液中溶解作为钙荧光指示剂的Fura-2AM,对接种的细胞进行处理,在室温下静置45分钟,使Fura-2AM摄入细胞内。测定中使用了作为酶标仪的Fluostar optima(BMG Labtech)。使由氙气灯照射的光分别透过340nm和380nm的过滤器,观测照射细胞时产生的510nm的荧光F340和F380,将比值F340/F380的变化作为细胞内钙变化的指标。测定是在各孔中添加使ATP最终浓度为1μM,通过经时观察ATP诱发Ca2+应答来进行。试验物质的抑制活性通过ATP添加15分钟前处置试验物质来测定,通过与不存在试验物质的情况进行比较算出。
由实施例17可知,本发明化合物显示出优异的P2X4受体拮抗作用。
因此,上述通式(I)表示的二氮杂 二酮衍生物或其药理学上可接受的盐,由于具有P2X4受体拮抗作用,被认为作为伤害感受性疼痛、炎症性疼痛以及神经源性疼痛中的疼痛的预防或治疗剂是有用的。即 作为各种癌症引起的疼痛、糖尿病的神经障碍伴随的疼痛、疱疹等病毒性疾病伴随的疼痛、骨性关节炎等的预防或治疗剂是有用的。另外,根据需要本发明的预防或治疗剂也可以与其他的药物联用,例如可以列举与阿片样镇痛药(吗啡、芬太尼)、钠通道阻断剂(普鲁卡因、利多卡因)、NSAIDs(阿司匹林、布洛芬)等的联用。另外,用于癌症性疼痛时,可以列举与化疗药物等抗癌剂的联用。
本发明化合物,可以通过对人口服给药或肠胃外给药之类的适当的给药方法进行给药。
为了实现制剂化,可以使用制剂的技术领域中通常的方法制造成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浊剂、注射剂、栓剂等剂型。
在这些制备中,例如片剂的情况,可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素等。这里,作为赋形剂,可以列举乳糖、D-甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖等,作为崩解剂,可以列举淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等,作为润滑剂,可以列举硬脂酸镁、滑石粉等,作为粘合剂,可以列举羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。在注射剂的制备中可以使用溶剂、稳定剂、助溶剂、悬浊剂、乳化剂、无痛剂、缓冲剂、保存剂等。
就给药量而言,通常在成人中,作为注射剂中有效成分的本发明化合物为1天约0.01mg~100mg,口服给药中为1天1mg~2000mg,但可以根据年龄、症状等增减。
以下,列举实施例,更加详细地说明本发明,但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
(1)3-(1-硝基-2-萘基氨基)苯甲腈
将1-硝基-2-萘基胺(875mg、4.65mmol)、3-溴苯甲腈(846mg、4.65mmol)、碳酸铯(3.03g、9.30mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(213mg、 0.23mmol)以及(±)-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联二萘(217mg、0.35mmol)的无水甲苯(10mL)溶液在110℃搅拌16小时。放冷后,将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗净,并用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂,残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=4/1)精制,得到标题化合物(503mg、收率37%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.37(1H,d,J=9Hz),7.4-7.6(5H,m),7.66(1H,t,J=8Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),7.86(1H,d,J=9Hz),8.38(1H,d,J=9Hz),8.98(1H,s)
(2)3-(1-氨基-2-萘基氨基)苯甲腈
在3-(1-硝基-2-萘基氨基)苯甲腈(1.16g、3.99mmol)的甲醇(20mL)以及无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入10%钯-碳(220mg),在室温常压下催化氢化(接触水素添加)4小时。过滤除去催化剂后,在减压下馏去溶剂,残余物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=99/1)精制,得到黄色固体的标题化合物(968mg、收率93%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.38(2H,br s),5.45(1H,br s),6.87(2H,s),7.06(1H,d,J=7Hz),7.2-7.4(3H,m),7.4-7.5(2H,m),7.8-7.9(2H,m)
在3-(1-氨基-2-萘基氨基)苯甲腈(968mg、3.73mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中,在冰冷却下加入丙二酰氯(436μL、4.48mmol),在80℃搅拌20分钟、110℃搅拌10分钟。放冷后,溶液部分注入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取后,用无水硫酸钠干燥。将反应系中析出的固体溶解在氯仿中后,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗净,并用无水硫酸钠干燥。在减压下从上述的乙酸乙酯溶液和氯仿溶液中馏去溶剂,并将得到的粗品合并,用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=1/4)精制。进而从乙酸乙酯中进行重结晶,得到微黄色结晶的标题化合物 (335mg、收率27%)。
mp:220-222℃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.63(2H,s),6.93(1H,d,J=9Hz),7.5-7.7(6H,m),7.73(1H,t,J=7Hz),7.89(1H,d,J=8Hz),8.10(1H,d,J=9Hz),8.61(1H,s)
IR(cm-1,KBr):3238,2931,2229,1693,1628,1601,1583,1512,1483,1460,1423,1362,1309,1263,1122,993,958,899,866,816,795,769,708,679,604,565,523,492,476,432.
(4)5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮
在5-(3-氰基苯基)-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(150mg、0.458mmol)的无水甲苯(2mL)-无水DMF(0.5mL)溶液中,加入三正丁基叠氮化锡(252μL,0.916mmol),在110℃搅拌16小时。放冷后,注入1N盐酸中,用氯仿萃取,并用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后用色谱法(氯仿/甲醇=90/10)精制,进而从乙酸乙酯-正己烷中进行重结晶,减压下在50℃干燥1小时,得到微黄色粉末的标题化合物(137mg、收率78%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.6-3.7(2H,m),6.68(1H,s),6.80(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=8Hz),7.5-7.6(2H,m),7.67(1H,t,J=8Hz),7.8-7.9(3H,m),8.34(1H,d,J=9Hz),10.70(1H,br s),14.58(1H,br s)
实施例2
在5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(100mg,0.270mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入重碳酸钾(27mg,0.270mmol)的水溶液(0.5mL)。减压下浓缩后,将残余物溶解于水(10mL)中,用氯仿清洗2次。在减压下浓缩干固(濃縮乾固)水层,得到黄色无定形的标题化合物(86mg)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.15(1H,d,J=12Hz),3.70(1H,d,J=12Hz),7.03(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,d,J=9Hz),7.45(1H,t,J=8Hz),7.5-7.7(4H,m),7.88(1H,d,J=8Hz),7.93(1H,d,J=8Hz),8.27(1H,d,J=8Hz),10.87(1H,br s)
IR(cm-1,KBr):3803,3676,3651,3568,2372,1697,1655,1577,1541,1508,1466,1419,1375,1317,1257,1190,1084,1041,984,953,879,806,756,696,669,567,525,503,480,430.
实施例3
5-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮
(1)4-(1-硝基-2-萘基氨基)苯甲腈
使用与实施例1(1)相同的方法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.25(2H,d,J=7Hz),7.46-7.53(2H,m),7.62-7.70(3H,m),7.80(1H,d,J=8Hz),7.90(1H,d,J=9Hz),8.28(1H,d,J=9Hz),8.72(1H,br s)
(2)4-(1-氨基-2-萘基氨基)苯甲腈
使用与实施例1(2)相同的方法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.37(2H,br s),5.71(1H,br s),6.65-6.70(2H,m),7.20-7.30(1H,m),7.30-7.40(1H,m),7.45-7.55(4H,m),7.80-7.90(2H,m)
使用与实施例1(3)相同的方法得到标题化合物。
mp:241-243℃
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.18(1H,d,J=12Hz),3.76(1H,d,J=12Hz)6.93(1H,d,J=9Hz),7.45(2H,d,J=8Hz),7.60-7.73(3H,m),7.90-7.95(3H,m),8.28(1H,d,J=8Hz),10.96(1H,br s)
IR(cm-1,KBr):3236,3153,2929,2231,1684,1664,1599,1500,1471,1423,1369,1313,1255,1225,1201,1176,1111,1018,982,920,849,823,783,748,708,677,555,498,455,428.
使用与实施例1(4)相同的方法得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:3.38(1H,d,J=12Hz),3.76(1H,d,J=12Hz),7.07(1H,d,J=9Hz),7.48(2H,d,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),7.65-7.77(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz),8.11(2H,d,J=8Hz),8.24(1H,d,J=8Hz)
实施例4
使用重碳酸钠,用与实施例2相同的方法得到标题化合物。
mp:265-268℃
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.16(1H,d,J=12Hz),3.71(1H,d,J=12Hz),7.03(1H,d,J=9Hz),7.21(2H,d,J=8Hz),7.58(1H,t,J=7Hz),7.63-7.70(2H,m),7.91(1H,d,J=8Hz),8.01(2H,d,J=9Hz),8.26(1H,d,J=9Hz),10.89(1H,br s)
IR(cm-1,KBr):3496,3060,1689,1662,1601,1529,1473,1442,1427,1387,1321,1286,1259,1205,1140,1111,1041,1014,985,879,854,816,748,721,679,540,503,444.
实施例5
1-甲基-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮以及1,3-二甲基-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮
(1)5-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮以及5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮
将5-(3-氰基苯基)-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(98mg,3mmol)溶解在干燥二甲亚砜(1mL)中,在水冷却搅拌下加入50~72%氢氧化钠(12mg),室温下搅拌1小时。并在其中加入碘甲烷(0.06mL,1mmol),室温下搅拌4小时后,加入50~72%氢氧化钠(6mg)以及碘甲烷(0.03mL,0.5mmol),在室温下搅拌18小时。在该反应混合物中加入冷水,用乙酸乙酯萃取,用饱和盐水洗净,并用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂后,残余物用乙酸乙酯和己烷依次清洗,得到淡黄色结晶5-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(28mg、收率27%)。另外,将洗液在减压下浓缩后,用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=1/1)精制,得到淡黄色油状物的5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮 (9mg、收率8%)。
FAB-MS(m/z):342(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.55(1H,d,J=12Hz),3.59(3H,s),3.65(1H,d,J=12Hz),6.92(1H,d,J=9Hz),7.5-7.7(7H,m),7.89(1H,d,J=8Hz),7.95(1H,d,J=9Hz).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.84(3H,d,J=8Hz),3.59(3H,s),4.10(1H,q,J=8Hz),6.87(1H,d,J=9Hz),7.5-7.7(7H,m),7.88(1H,d,J=8Hz),7.94(1H,d,J=8Hz).
(2)1-甲基-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮
使用5-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮,用按照与实施例1(4)相同的方法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.55(1H,d,J=12Hz),3.60(3H,s),3.70(1H,d,J=12Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.32(1H,d,J=8Hz),7.45(1H,t,J=8Hz),7.57(1H,t,J=7Hz),7.6-7.7(2H,m),7.84(1H,d,J=8Hz),7.91(1H,d,J=9Hz)7.96(1H,d,J=8Hz),8.01(1H,s).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.51(3H,d,J=7Hz),3.55(3H,s),3.71(1H,q,J=7Hz),7.03(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,d,J=8Hz),7.51(1H,t,J=7Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),7.66(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=8Hz),7.88(1H,d,J=8Hz),7.9-8.0(3H,m).
实施例6
(1)4-氯-3-(1-硝基-2-萘基氨基)苯甲腈
将1-硝基-2-萘基三氟甲磺酸盐(naphthyltriflate)(1.50g,4.67mmol)、3-氨基-4-氯苯甲腈(1.05g,6.87mmol)、碳酸钾(645mg,4.67mmol)、四(三苯基膦)钯(162mg,0.14mmol)以及三苯基膦(65mg,0.47mmol)的无水甲苯(45mL)悬浊液在110℃搅拌16小时。放冷后,过滤反应混合物,滤液用氯仿稀释。将得到的有机溶液用0.2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗,并用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂,残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=1/1)精制,得到标题化合物(900mg、收率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.31(1H,dd,J=2,8Hz),7.44(1H,d,J=9Hz),7.52(1H,t,J=8Hz),7.58(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,d,J=1Hz),7.68(1H,m),7.84(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=9Hz),8.25(1H,d,J=9Hz),8.67(1H,br s)
(2)4-氯-3-(1-氨基-2-萘基氨基)苯甲腈
用按照与实施例1(2)同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.40(2H,br s),6.01(1H,br s),6.68(1H,d,J=2Hz),6.99(1H,dd,J=2,8Hz)7.18(1H,d,J=8Hz),7.35(1H,d,J=9Hz),7.43(1H,d,J=8Hz),7.5-7.6(2H,m)7.8-7.9(2H,m)
用按照与实施例1(3)同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.6-3.7(2H,m),6.8-7.0(1H,m),7.2-8.2(8H,m),8.2-8.6(1H,m)
用按照与实施例1(4)同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.1-3.4(1H,m),3.82,3.86(1H,d each,J=12Hz),6.96,7.10(1H,d each,J=9Hz),7.5-8.6(7H,m),8.24,8.30(1H,d each,J=8Hz),10.9-11.1(1H,m)
实施例7
使用重碳酸钠,用按照与实施例2同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.18,3.21(1H,d each,J=12Hz),3.78,3.80(1H,d each,J=12Hz),6.98,7.08(1H,d each,J=9Hz),7.4-8.4(5H,m),7.90(1H,d,J=8Hz),8.0-8.1(1H,m),8.23,8.26(1H,d each,J=9Hz),10.96(1H,br s)
实施例8
按照与实施例6(1)~(4)记载的方法相同的方法得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.77(1.5H,s),2.47(1.5H,s),3.1-3.3(1H,m),3.81(0.5H,d,J=12Hz),3.86(0.5H,d,J=12Hz),6.88(0.5H,d,J=9Hz),7.11(0.5H,d,J=9Hz),7.40(0.5H,s),7.51(0.5H,d,8Hz),7.5-7.8(3H,m),7.92(1H,d,J=8Hz),7.9-8.1(1H,m),8.2-8.3(2H,m),10.96(0.5H,br s),11.03(0.5H,br s)
实施例9
使用重碳酸钠,用按照与实施例2同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.70(1.5H,s),2.32(1.5H,s),3.19(1H,d,J=12Hz),3.78(0.5H,d,J=12Hz),3.80(0.5H,d,J=12Hz),6.91(0.5H,d,J=9Hz),7.11(0.5H,d,J=9Hz),7.2-7.3(1H,m),7.44(0.5H,d,J=8Hz),7.5-7.7(3H,m),7.8-8.0(2H,m),8.18(0.5H,s),8.25(1H,t,J=8Hz),10.96(1H,br s)
实施例10
按照与实施例6(1)~(4)记载的方法相同的方法得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.20(1H,d,J=12Hz),3.76(1H,d,J=12Hz),7.07(1H,d,J=9Hz),7.5-7.9(5H,m),7.94(1H,d,J=8Hz),8.20(1H,s),8.30(1H,d,J=8Hz),10.94(1H,s)
实施例11
5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮以及5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮
在5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮钾盐(123mg,0.30mmol)的二甲亚砜(3mL)溶液中加入碘甲烷(0.09mL,1.5mmol),在室温下搅拌64小时。在反应混合物中加入1M盐酸,用乙酸乙酯萃取,并用饱和盐水洗净,用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂,残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=1/2和1/3)精制。
该柱色谱法中,从用己烷/乙酸乙酯=1/2中洗脱的馏分中,得到微黄色结晶的粗品5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮,该化合物通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶,进行进一步精制(57mg、收率50%)。
mp:252-254℃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.64(2H,s),4.36(3H,s),7.06(1H,d,J=9Hz),7.46(1H,d,J=8Hz),7.5-7.7(3H,m),7.71(1H,t,J=8Hz),7.85(1H,d,J=8Hz),7.97(1H,s),8.08(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,d,J=8Hz),8.34(1H,s)
IR(cm-1,KBr):3188,3070,3022,2933,1697,1662,1579,1522,1462,1421,1383,1306,1259,1207,1113,1053,1014,985,949,870,820,748,723,692,640,565,521,488,436.
另外,从用己烷/乙酸乙酯=1/3中洗脱的馏分中得到白色结晶的5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(18mg、收率16%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.62(1H,d,J=12Hz),3.66(1H,d,J=12Hz),4.19(3H,s),7.03(1H,d,J=9Hz),7.41(1H,d,J=8Hz),7.6-7.8(6H,m),7.88(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,d,J=9Hz),8.30(1H,s)
实施例12
将5-(3-氰基苯基)-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(37mg,0.11mmol)、盐酸羟基胺(76mg,1.1mmol)以及三乙胺(0.16mL,1.1mmol)的四氢呋喃(0.65mL)/甲醇(1.3mL)溶液加热回流2小时。在减压下馏去溶剂后,在残余物中加入水(4mL)。过滤析出的结晶,用水(2mL)清洗4次,在50℃减压干燥,得到淡灰色结晶的标题化合物(36mg、收率91%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.16(1H,d,J=12Hz),3.73(1H,d,J=12Hz),5.83(2H,brs),7.00(1H,d,J=9Hz),7.34(1H,d,J=8Hz),7.4-7.5(2H,m),7.6-7.7(4H,m),7.92(1H,d,J=8Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),9.64(1H,s),10.92(1H,s).
在5-[3-(N-羟基脒基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(36mg,0.1mmol)的无水二氯甲烷(18mL)悬浊液中加入嘧啶(0.012mL,0.15mmol),接着加入氯甲酸苯酯(phenyl chlorocarbonate)(0.016mL,0.13mmol),在室温下搅拌1个半小时。在反应混合物中加入冷水,搅拌20分钟,用饱和盐水洗净二氯甲烷层,并用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后,将得到的微黄色结晶悬浊在乙腈(10mL)中,加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯(0.03mL,0.2mmol),在室温下搅拌15分钟。减压下馏去溶剂,用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=10/1)精制得到微黄色结晶。将其用氯仿洗净得到白色结晶的标题化合物(20mg、收率52%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.19(1H,d,J=12Hz),3.77(1H,d,J=12Hz),6.99(1H,d,J=9Hz),7.5-7.8(6H,m),7.81(1H,d,J=8Hz),7.94(1H,d,J=8Hz),8.29(1H,d,J=9Hz),10.96(1H,s),12.98(1H,br s)
实施例13
5-[3-(5-硫代-4H-[1,2,4] 二唑-3-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮
将5-[3-(N-羟基脒基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(310mg,0.94mmol)以及1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯(561μL,3.75mmol)的乙腈(5.7mL)溶液冰冷却,向其中加入 硫代羰基二咪唑(251mg,1.41mmol)的乙腈(6mL)溶液,之后在室温搅拌1.5小时。将反应液注入1N盐酸中,用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗净,用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂,残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=1/1~0/1)精制,得到标题化合物(161mg、收率41%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.18(1H,d,J=12Hz),3.76(1H,d,J=12Hz),7.00(1H,d,J=9Hz),7.5-7.8(6H,m),7.87(1H,d,J=8Hz),7.93(1H,d,J=8Hz),8.27(1H,d,J=9Hz),10.94(1H,br s)
实施例14
在5-[3-(5-硫代-4H-[1,2,4] 二唑-3-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(83mg,0.20mmol)的乙醇(8.7mL)溶液中,加入0.01mol/L氢氧化钠水溶液(19.5mL),在室温下搅拌10分钟。将反应液进行减压浓缩,得到标题化合物(89mg、定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.17(1H,d,J=12Hz),3.73(1H,d,J=12Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.37(1H,d,J=7Hz),7.5-7.8(5H,m),7.83(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=8Hz),8.25(1H,d,J=9Hz),10.88(1H,br s)
实施例15
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.26(1H,s),7.35(1H,d,J=8Hz),7.3-7.5(2H,m),7.52(1H,t,J=8Hz),7.64(1H,t,J=8Hz),7.7-7.8(2H,m),7.80(1H,d,J=9Hz),7.91(1H,d,J=8Hz),7.97(1H,s),8.50(1H,d,J=9Hz),9.40(1H,s)
用按照与实施例1(2)同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:5.38(2H,s),6.7-6.9(1H,m),7.1-7.3(5H,m),7.3-7.5(2H,m),7.63(1H,s),7.7-7.8(1H,m),8.10(1H,s),8.1-8.2(1H,m)
用按照与实施例1(3)同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.19(1H,d,J=12Hz),3.76(1H,d,J=12Hz),7.03(1H,d,J=9Hz),7.3-7.5(2H,m),7.5-7.8(4H,m),7.82(1H,s),7.9-8.0(2H,m),8.21(1H,s),8.28(1H,d,J=8Hz),10.93(1H,s)
IR(cm-1,KBr):3282,1701,1655,1599,1558,1512,1473,1425,1362,1311,1248,1140,1107,1041,985,953,912,876,818,768,735,694,677,633,602,557,494,442
实施例16
使用1-硝基-2-萘基三氟甲磺酸盐以及3-溴苯胺作为起始原料,按 照与实施例6(1)、实施例1(2)以及(3)记载的方法同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.61(2H,s),7.01(1H,d,J=9Hz),7.2-7.3(2H,m),7.42(1H,s),7.47(1H,d,J=8Hz),7.6-7.7(2H,m),7.71(1H,t,J=8Hz),7.87(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,d,J=9Hz),8.45(1H,br s)
将5(3-溴苯基)-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂 -2,4-(3H,5H)二酮(96mg,0.25mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(88mg,0.30mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.013mmol)、2M碳酸钾水溶液(0.38mL)、甲苯(7mL)以及乙醇(3mL)混合物在氮气氛下加热回流4小时。过滤除去不溶物,用乙酸乙酯稀释滤液,并用水、饱和盐水洗净,用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂,得到褐色结晶125mg。将其用乙酸乙酯、己烷清洗后,接着用氯仿洗净,得到灰色结晶的标题化合物(65mg、收率72%)。
mp:>280℃
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.18(1H,d,J=12Hz),3.72(1H,d,J=12Hz),6.98(1H,d,J=8Hz),7.05(1H,d,J=9Hz),7.43(1H,t,J=8Hz),7.53(1H,s),7.5-7.7(4H,m),7.91(1H,d,J=7Hz),8.21(1H,s),8.28(1H,d,J=8Hz),10.89(1H,s),12.96(1H,s)
IR(cm-1,KBr):3236,2931,1693,1666,1608,1583,1514,1475,1415,1381,1309,1263,1200,1151,1038,995,968,937,856,816,789,758,696,675,625,567,480,461,430,407.
实施例17
(试验方法)
按照以下的方法测定本发明化合物的P2X4受体拮抗作用。
将ATP受体(人P2X4)导入1321N1细胞,作为稳定ATP受体表达系使用。将P2X4表达1321N1细胞接种在96孔板中,在37℃、5%CO2条件下培养24小时用于钙测定。在钙成像用细胞外液中溶解作为钙荧光指示剂的Fura-2AM,对接种的细胞进行处理,在室温下静置45分钟,使Fura-2AM摄入细胞内。测定中使用了作为酶标仪的Fluostar optima(BMG Labtech)。使由氙气灯照射的光分别透过340nm和380nm的过滤器,观测照射细胞时产生的510nm的荧光F340和F380,将比值F340/F380的变化作为细胞内钙变化的指标。测定是在各孔中添加使ATP最终浓度为1μM,通过经时观察ATP诱发Ca2+应答来进行。试验物质的抑制活性通过ATP添加15分钟前处置试验物质来测定,通过与不存在试验物质的情况进行比较算出。
(试验结果)
[表8]
试验物质 | IC50(μM) |
实施例2 | 0.38 |
实施例4 | 0.75 |
实施例15 | 4.2 |
实施例16 | 3.6 |
因此,从表8的记载可以明确,本发明化合物具有优异的P2X4受体拮抗作用。
Claims (11)
7.权利要求1所述的二氮杂二酮衍生物或其药理学上可接受的盐,其中,R4和R5均为氢原子。
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