CN103201270B - P2x4受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

使用下述通式(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为P2X4受体拮抗剂。式中，R11和R12表示氢原子、碳数1～8的烷基等，R13表示氢原子、碳数1～8的烷基等，R14表示碳数1～8的烷氧基、羟基、氰基、或可以具有取代基的杂环基等，

Description

P2X4受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及一种具有P2X4受体拮抗作用的化合物。
背景技术
ATP受体大致分为离子通道型受体的P2X家族和G蛋白偶联型受体的P2Y家族，迄今为止分别报道了7种(P2X1-7)和8种(P2Y1、2、4、6、11-14)亚型。
有报道称，作为P2X家族的亚型的P2X4受体(Genebank No.X87763)在中枢神经系统等处广泛表达(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5)。
以神经性疼痛为代表的顽固性疼痛的发病机理尚未准确地了解清楚，在非甾体类抗炎药(NSAIDs)和吗啡不起作用的情况下没有治疗办法。因此，对患者及周围的人们的身心造成的负担非常沉重。神经性疼痛多因周围神经或中枢神经的损伤而产生，例如因手术的后遗症、癌症、脊髓损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。
最近，井上等人使用能检测出异常性疼痛(allodynia)的脊髓神经受到损伤的动物模型，证实了P2X受体与神经性疼痛有关。还公开了：经由在脊髓的小胶质细胞中表达的P2X4受体，诱发了神经损伤性的异常疼痛(特别是异常性疼痛)(非专利文献6、非专利文献7、专利文献1)。
因此，期待抑制P2X4受体的作用的物质能作为伤害感受性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防剂或治疗剂。
专利文献2中报道，下述通式(A)表示的苯并呋喃并-1,4-二氮杂 -2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用。
[化1]
(式中，R1为卤素且R2为氢、卤素、硝基、氰基、C(O)-OR3、C(O)-NR4R5、SO2-OR3、SO2-NR4R5，或者R1为氢且R2为卤素、硝基、氰基、C(O)-OR3、C(O)-NR4R5、SO2-OR3、SO2-NR4R5。)。
此外还报道，作为抗抑郁剂的帕罗西汀也具有P2X4受体拮抗作用(非专利文献8)。
本发明人还发现，下式(B)表示的萘并[1,2-e]-1,4-二氮杂-2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用，并提出了专利申请(专利文献3)。
[化2]
另一方面，专利文献4中记载了下式(C)表示的具有喹唑啉结构的化合物显示出抗炎症作用。
[化3]
此外，非专利文献9中记载了下述通式(D)表示的具有喹唑啉结构的化合物的合成方法。
[化4]
(式中，Q表示苯基、对甲基苯基、对氯苯基及苯硫-2-基(チオフェン-2-イル)。)。
但是，专利文献4和非专利文献9中均没有记载，上述式(C)和上述通式(D)表示的具有喹唑啉结构的化合物具有P2X4受体拮抗作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利公开20050074819
专利文献2：WO 2004/085440
专利文献3：WO 2008/023847
专利文献4：美国专利第3963717号
非专利文献
非专利文献1：Buell等(1996) EMBO J.15:55-62
非专利文献2：Seguela等(1996) J.Neurosci.16:448-455
非专利文献3：Bo等(1995) FEBS Lett.375:129-133
非专利文献4：Soto等(1996) Proc Natl. Acad.Sci.USA 93:3684-3788
非专利文献5：Wang等(1996) Biochem. Res.Commun. 220:196-202
非专利文献6：M.Tsuda等(2003) Nature,424,778-783
非专利文献7：Jeffrey A.M.Coull等(2005) Nature,438,1017-1021
非专利文献8：第49届日本神经化学大会(2006年)课程演讲抄录P3-N-114
非专利文献9：Doklady Bolgarskoi Akademii Nauk (1987), 40(12)、41-4。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供一种具有P2X4受体拮抗作用的下述通式(I)或(II)表示的化合物。
用于解决课题的手段
即，本发明涉及下述通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化5]
式中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳数1～8的烷基、碳数2～8的烯基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、碳数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代了的碳数2～8的酰基氨基、碳数1～8的烷基磺酰氨基、羧基、碳数2～8的酰基、烷氧基部分的碳数为1～8的烷氧羰基、氨基甲酰基、碳数1～8的烷硫基、碳数1～8的烷基亚磺酰基、碳数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基；
R3表示氢原子、碳数1～8的烷基、碳数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、或芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基；
R4表示氢原子、碳数1～8的烷基、碳数2～8的烯基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基、被羟基取代了的碳数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代了的碳数1～5的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、碳数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代了的碳数2～8的酰基氨基、碳数1～8的烷基磺酰氨基、可以具有取代基的苯磺酰氨基、羧基、碳数2～8的酰基、烷氧基部分的碳数为1～8的烷氧羰基、氨基甲酰基、碳数1～8的烷硫基、碳数1～8的烷基亚磺酰基、碳数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、可以具有取代基的苯基、或可以具有取代基的杂环基；
[化6]
表示在苯环的1位和2位发生稠合的、可以包含1个或2个氮原子作为成环元素的五～八元环；
[化7]
表示选自苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、吲哚环、二氢吲哚环、苯并咪唑环、吡唑环、吲唑环、苯并异噁唑环及苯并三唑环的芳香环；
其中，
[化8]
为苯环时，R4不为氢原子、碳数1～8的烷基和卤素原子。
此外，本发明涉及下述通式(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化9]
式中，R11和R12可以相同或不同，表示氢原子、碳数1～8的烷基、碳数2～8的烯基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、碳数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代了的碳数2～8的酰基氨基、碳数1～8的烷基磺酰氨基、羧基、碳数2～8的酰基、烷氧基部分的碳数为1～8的烷氧羰基、氨基甲酰基、碳数1～8的烷硫基、碳数1～8的烷基亚磺酰基、碳数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基；
R13表示氢原子、碳数1～8的烷基、碳数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、或芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基；
R14表示碳数2～8的烯基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基、被羟基取代了的碳数1～8的烷基、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代了的碳数1～5的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、碳数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代了的碳数2～8的酰基氨基、碳数1～8的烷基磺酰氨基、可以具有取代基的苯磺酰氨基、羧基、碳数2～8的酰基、烷氧基部分的碳数为1～8的烷氧羰基、氨基甲酰基、碳数1～8的烷硫基、碳数1～8的烷基亚磺酰基、碳数1～8的烷基磺酰基、氨磺酰基、可以具有取代基的苯基、或可以具有取代基的杂环基；
[化10]
表示萘环、四氢化萘环或茚满环。
本发明还涉及含有上述通式(I)或(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的P2X4受体拮抗剂。
本发明还涉及含有上述通式(I)或(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的神经性疼痛的预防或治疗剂。
具体实施方式
接着，对本发明进行详细说明。
上述通式(I)表示的本发明化合物中，作为R1、R2、R3和R4的碳数1～8的烷基，可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R1、R2、R3和R4的碳数2～8的烯基，可例举烯丙基等。
作为R1、R2、R3和R4的被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基，可例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代了的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选例举三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为R1、R2、R3和R4的芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基，可例举苄基等。
作为R1、R2和R4的碳数1～8的烷氧基，可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作为R1、R2和R4的被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基，可例举被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代了的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选例举三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R1、R2和R4的卤素原子，可例举氟原子、氯原子或溴原子等。
作为R1、R2和R4的碳数1～8的烷基氨基，可例举甲基氨基、乙基氨基等。
作为R4的被1～5个卤素原子取代了的碳数1～5的烷基氨基，可例举2,2,2-三氟乙基氨基等。
作为R1、R2和R4的碳数2～8的二烷基氨基，可例举二甲基氨基、二乙基氨基等。
作为R1、R2和R4的碳数2～8的酰基氨基，可例举乙酰基氨基。
作为R1、R2和R4的被1～3个卤素原子取代了的碳数2～8的酰基氨基，可例举三氟甲基羰基氨基。
作为R1、R2和R4的碳数1～8的烷基磺酰氨基，可例举甲基磺酰氨基。
作为R1、R2和R4的碳数2～8的酰基，可例举乙酰基。
作为R1、R2和R4的烷氧基部分的碳数为1～8的烷氧羰基，可例举甲氧羰基、乙氧羰基等。
作为R1、R2和R4的碳数1～8的烷硫基，可例举甲硫基。
作为R1、R2和R4的碳数1～8的烷基亚磺酰基，可例举甲基亚磺酰基。
作为R1、R2和R4的碳数1～8的烷基磺酰基，可例举甲基磺酰基。
作为R4的被羟基取代了的碳数1～8的烷基，可例举羟甲基等。
作为R4的可以具有取代基的苯磺酰氨基，可例举可以具有选自碳数1～8的烷基(例如甲基、乙基等)、碳数1～8的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素原子(例如氟原子、氯原子等)及硝基等的基团作为取代基的苯磺酰氨基，优选邻硝基苯磺酰氨基等。
作为R4的可以具有取代基的苯基中的优选的取代基，可例举甲基、乙基等碳数1～8的烷基，三氟甲基等被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基，氟原子等卤素原子，氰基等。
作为R4的可以具有取代基的杂环基中的优选的杂环基，可例举四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基等。
作为R4的可以具有取代基的杂环中的优选的取代基，可例举甲基、乙基等碳数1～8的烷基，三氟甲基等被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基，氟原子等卤素原子，氰基、氧代基等。
上述通式(I)中的R1、R2和R4在R1、R2、R4所取代的环上可以存在相同或不同的多个。
关于上述通式(II)的R11、R12、R13和R14，可例举与上述例举的通式(I)的R1、R2、R3和R4中的碳数1～8的烷基、碳数2～8的烯基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、芳基部分的碳数为6～10且亚烷基部分的碳数为1～3的芳烷基、被羟基取代了的碳数1～8的烷基、卤素原子、碳数1～8的烷基氨基、被1～5个卤素原子取代了的碳数1～5的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、碳数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代了的碳数2～8的酰基氨基、碳数1～8的烷基磺酰氨基、可以具有取代基的苯磺酰氨基、碳数2～8的酰基、烷氧基部分的碳数为1～8的烷氧羰基、碳数1～8的烷硫基、碳数1～8的烷基亚磺酰基、碳数1～8的烷基磺酰基、可以具有取代基的苯基、或可以具有取代基的杂环基等的示例相同的例子。
同样地，关于通式(II)的R14的可以具有取代基的杂环基，作为取代基例举的碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、卤素原子、碳数1～8的烷基氨基及碳数2～8的二烷基氨基可例举上述通式(I)的R1～R4中例举的基团。
上述通式(II)中的R11、R12和R14在R11、R12、R14所取代的环上可以存在相同或不同的多个。
作为上述通式(I)表示的本发明化合物，优选以下所示的化合物。
(1)
上述通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2可以相同或不同，为氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基或氨基。
(2)
上述通式(I)表示的化合物或上述(1)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3为氢原子或碳数1～8的烷基。
(3)
上述通式(I)或上述(1)或(2)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R4为氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、被羟基取代了的碳数1～8的烷基、卤素原子、羟基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、碳数1～8的烷基磺酰氨基、可以具有取代基的苯磺酰氨基、可以具有取代基的苯基、或可以具有取代基的杂环基。
(4)
上述通式(I)或上述(1)或(2)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R4为四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，它们可以具有选自碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基及碳数2～8的二烷基氨基的基团作为取代基。
(5)
上述通式(I)或上述(1)或(2)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R4为碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、羟基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、或苯磺酰氨基，该苯磺酰氨基可以具有选自碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、卤素原子及硝基的基团作为取代基。
(6)
上述通式(I)或上述(1)～(5)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
[化11]
为萘环、四氢化萘环或茚满环。
(7)
上述通式(I)或上述(1)～(6)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
[化12]
为苯环或吲哚环。
作为上述通式(II)表示的本发明化合物，优选以下所示的化合物。
(8)
上述通式(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R11和R12可以相同或不同，为氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基或氨基。
(9)
上述通式(II)或上述(8)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R13为氢原子。
(10)
上述通式(II)或上述(8)或(9)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R14为碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、被羟基取代了的碳数1～8的烷基、羟基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、碳数1～8的烷基磺酰氨基、可以具有取代基的苯磺酰氨基、可以具有取代基的苯基、或可以具有取代基的杂环基。
(11)
上述通式(II)或上述(8)或(9)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R14为四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，它们可以具有选自碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基及碳数2～8的二烷基氨基的基团作为取代基。
(12)
上述通式(II)或上述(8)或(9)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R14为碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、羟基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基、碳数2～8的二烷基氨基、或苯磺酰氨基，该苯磺酰氨基可以具有选自碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、卤素原子及硝基的基团作为取代基。
(13)
上述通式(II)或上述(1)或(2)中记载的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
[化13]
为萘环。
作为上述通式(I)和(II)表示的化合物的药理学上可接受的盐，可例举盐酸盐或钠、钾、锂等的碱金属盐。
本发明化合物有时也会存在顺反异构体或光学活性体、外消旋体等光学异构体，这些全都包含在本发明中。
接着，以下所示为上述通式(I)表示的本发明化合物的合成反应流程图。
(合成方法1)
[化14]
(式中，R1、R2、R3、R4、
[化15]
及
[化16]
与上文中相同。)。
通式(c)表示的发明化合物可以通过在乙酸等溶剂的存在下使通式(a)表示的化合物和式(b)的尿素进行开环反应的方法来获得。
通式(a)表示的化合物可以通过例如下述方法来合成。
[化17]
(式中，R1、R2、R4、
[化18]
及
[化19]
与上文中相同。)。
通过使通式(aa)表示的化合物和通式(bb)表示的化合物在双(2-二甲基氨基乙基)醚、异丙基氯化镁的存在下，在THF等溶剂中进行反应，可获得通式(cc)表示的化合物。通过使所得的通式(cc)表示的化合物在二氯甲烷等溶剂中在重铬酸吡啶鎓等氧化剂的存在下将羟基氧化成羰基，可获得通式(dd)表示的化合物。接着，通过使通式(dd)表示的化合物在乙酸、乙醇等溶剂中在铁粉等还原剂的存在下将硝基还原成氨基，可获得通式(ee)表示的化合物。
(合成方法2)
通式(I)中R4为四唑基的情形。
[化20]
(式中，R1、R2、R3、
[化21]
及
[化22]
与上文中相同。)。
通式(i)表示的四唑化合物可通过如下方法获得：在甲苯、DMF等溶剂的存在下，使通式(h)表示的腈化合物与三正丁基叠氮化锡或叠氮化钠等叠氮化合物反应。
通式(j)表示的金属盐可通过如下方法获得：在水、乙醇等溶剂的存在下，使通式(i)表示的四唑化合物与碳酸氢钠或碳酸氢钾等无机碱反应。
上述通式(I)和(II)表示的其它本发明化合物除了可以通过上述合成方法、下述实施例来制造外，也可以参考上述专利文献及公知文献等来制造。
由此得到的本发明的代表化合物例如下所示。
(代表化合物例1)
[化23]
(式中，R1、R3和R4如表1所述。)。
[表1]
。
(代表化合物例2)
[化24]
(式中，R1、R3和T如表2所述。)
[表2]
。
(代表化合物例3)
[化25]
(式中，A-B-D-E、R3和R4如表3所述。)
[表3]
。
(代表化合物例4)
[化26]
(式中，A-B-D-E、R3和T如表4所述。)
[表4]
。
接着，对本发明的药理效果进行说明。
将稳定表达人P2X4受体的1321N1细胞接种于96孔板，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后用于细胞内钙测定。细胞内钙的测定使用钙荧光指示剂Fura-2 AM。向细胞中添加溶解于试验缓冲液的Fura-2 AM，在室温下静置45分钟使其摄入至细胞内后，将板供于荧光测定。在ATP添加前15分钟用被测物质处理细胞，用酶标仪经时地测定因ATP添加而诱发的细胞内钙流入响应。将激发光340nm和380nm处的各荧光值的比值作为细胞内钙变化的指标，通过与不存在被测物质的情况(对照)的比较，算出被测物质的抑制活性。
由实施例9可知，本发明化合物显示出优异的P2X4受体拮抗作用。
因此，上述通式(I)或(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有P2X4受体拮抗作用，因而认为其能用作伤害感受性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防剂或治疗剂。即，能用作由各种癌症引起的疼痛、伴随糖尿病的神经损伤而产生的疼痛、伴随疱疹等病毒性疾病而产生的疼痛、骨关节炎等的预防或治疗剂。本发明的预防或治疗剂也可以根据需要和其它药剂并用，可例举与例如阿片类镇痛药(吗啡、芬太尼)、钠通道阻断剂(奴佛卡因、利多卡因)、NSAIDs(阿司匹林、布洛芬)等的并用。用于癌症疼痛时，可例举与化疗药物等抗癌剂的并用。
本发明化合物可以通过口服给药或胃肠外给药之类的适当的给药方法给予人。
为了进行制剂化，可以通过制剂技术领域内的常规方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、栓剂等剂型。
它们的制备中，例如为片剂时，可以使用普通的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素等。这里，作为赋形剂，可例举乳糖、D-甘露糖醇、结晶纤维素、葡萄糖等，作为崩解剂，可例举淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等，作为润滑剂，可例举硬脂酸镁、滑石等，作为粘合剂，可例举羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。注射剂的制备中可以使用溶剂、稳定剂、增溶剂、混悬剂、乳化剂、止痛剂、缓冲剂、保存剂等。
通常对于成人而言，采用注射剂的形式时，给药量为1天约0.01mg～100mg作为有效成分的本发明化合物，采用口服给药的形式时，给药量为1天1mg～2000mg，可以根据年龄、症状等而增减。
接着，例举实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。
实施例1
4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
(1)3-[羟基(1-硝基萘-2-基)甲基]苄腈
在氮气气氛下在室温下向双(2-二甲基氨基乙基)醚(5.62mL,29.8mmol)的干燥四氢呋喃(125mL)溶液中滴加2M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液(14.9mL,29.8mmol)，搅拌20分钟。然后添加3-碘苄腈(5.69g,24.9mmol)，搅拌30分钟。然后，在冰冷下添加1-硝基-2-萘甲醛，在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中注入1M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸除溶剂，将残留物上硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1)，以橙绿色油状物的形式得到标题化合物(7.37g,收率97％)，
(2)3-(1-硝基-2-萘甲酰基)苄腈
将3-[羟基(1-硝基萘-2-基)甲基]苄腈(7.37g,24.2mmol)溶解于干燥二氯甲烷(70mL)，添加硅胶(30g)。然后添加重铬酸吡啶鎓(13.7g,36.3mmol)，搅拌18分钟。将所得反应混合物用硅藻土过滤，过滤产物用氯仿洗涤。将滤液在减压下蒸除溶剂，将所得粗产物用乙酸乙酯重结晶，用己烷洗涤后干燥，以淡黄色晶体的形式得到标题化合物(6.32g,收率86％)，
 。
(3)3-(1-氨基-2-萘甲酰基)苄腈
将3-(1-硝基-2-萘甲酰基)苄腈(6.22g,20.6mmol)在65℃下加热溶解于乙酸(150mL)、乙醇(150mL)和水(15mL)。放冷至室温后，添加铁粉(6.67g,119mmol)，再次在65℃下搅拌1小时。放冷后，添加硅胶(100g)，用硅藻土过滤，过滤产物用乙酸乙酯洗涤。将所得滤液在减压下蒸除溶剂后，将残渣溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸除溶剂，将残留物上硅胶柱色谱(氯仿)，以黄色晶体的形式得到标题化合物(5.40g,收率96％)，
(4)4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
向3-(1-氨基-2-萘甲酰基)苄腈(200mg,0.734mmol)的乙酸(2mL)溶液中添加尿素(132mg,2.20mmol)，加热回流18小时。放冷后，过滤反应混合物，将所得晶体用乙酸乙酯洗涤后干燥，以黄色晶体的形式得到标题化合物(130mg,收率60％)，
实施例2
4-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮钠盐
(1)4-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
向4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮(112mg,0.377mmol)的无水DMF(2mL)溶液中添加三正丁基叠氮化锡(312μL,1.13mmol)，在110℃下搅拌18小时。放冷后，将反应混合物注入1M氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯洗涤。向水层中添加1M盐酸水溶液进行中和后，过滤分离析出的固体，用甲醇和水洗涤后干燥，以黄色晶体的形式得到标题化合物(70mg,收率55％)，
(2)4-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮钠盐
向4-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮(65mg,0.191mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)悬浊液中添加碳酸氢钠(3.5mg,0.042mmol)，加热溶解后，在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物后，将滤液在减压下浓缩，以黄色粉末的形式得到标题化合物(58mg,收率84％)，
实施例3
4-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
向1-氨基-2-(3-甲氧基苯甲酰基)萘(195mg,0.702mmol)的乙酸(2mL)溶液中添加尿素(126mg,2.11mmol)，加热回流18小时。放冷后，过滤反应混合物，将所得晶体用乙酸乙酯洗涤后干燥，以黄色晶体的形式得到标题化合物(151mg,收率71％)，
实施例4
4-(3-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮钠盐
(1)4-(3-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
在冰冷下向4-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮(120mg,0.397mmol)的干燥二氯甲烷(2mL)悬浊液中添加1M三溴化硼/二氯甲烷溶液(400μL,0.400mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，滤取析出的固体，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=97/3)纯化。然后，从DMF/甲醇中重结晶进行纯化，以黄色晶体的形式得到标题化合物(41mg,收率36％)，
(2)4-(3-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮钠盐
向4-(3-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮(30mg,0.104mmol)的四氢呋喃(4mL)、DMF(1mL)和水(150μL)悬浊液中添加1M氢氧化钠水溶液(104μL,0.104mmol)，在80℃下搅拌30分钟。热溶过滤反应混合物后，将滤液在减压下浓缩，以黄色晶体的形式得到标题化合物(33mg,收率99％)，
实施例5
4-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
(1)(4-甲氧基苯基)(1-硝基萘-2-基)甲醇
使用1-硝基-2-萘甲醛和4-碘苯甲醚，与实施例1(1)同样地得到标题化合物，
(2)(4-甲氧基苯基)(1-硝基萘-2-基)甲酮(メタノン)
使用(4-甲氧基苯基)(1-硝基萘-2-基)甲醇，与实施例1(2)同样地得到标题化合物，
(3)(1-氨基萘-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮
使用(4-甲氧基苯基)(1-硝基萘-2-基)甲酮，与实施例1(3)同样地得到标题化合物，
。
(4)4-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
使用(1-氨基萘-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，与实施例1(4)同样地得到标题化合物，
实施例6
4-(4-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮钠盐
(1)4-(4-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
使用4-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮，与实施例4(1)同样地得到标题化合物，
(2)4-(4-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮钠盐
使用4-(4-羟基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮，与实施例4(2)同样地得到标题化合物，
。
实施例7
4-(3-氨基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮盐酸盐
(1)(3-溴苯基)(1-硝基萘-2-基)甲醇
使用1-硝基-2-萘甲醛和1-溴-3-碘苯，与实施例1(1)同样地得到标题化合物，
(2)(3-溴苯基)(1-硝基萘-2-基)甲酮
使用(3-溴苯基)(1-硝基萘-2-基)甲醇，与实施例1(2)同样地得到标题化合物，
(3)(1-氨基萘-2-基)(3-溴苯基)甲酮
使用(3-溴苯基)(1-硝基萘-2-基)甲酮，与实施例1(3)同样地得到标题化合物，
(4)4-(3-溴苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
使用(1-氨基萘-2-基)(3-溴苯基)甲酮，与实施例1(4)同样地得到标题化合物，
(5)4-(3-氨基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮
将4-(3-溴苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮(950mg,2.71mmol)、1,4-二噁烷(95mg,1.08mmol)、叔丁醇钠(650mg,6.76mmol)、二苯甲酮亚胺(681μL,4.06mmol)和(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(101mg,0.16mmol)的混合物在氮气气氛下加热回流16小时。在减压下蒸除溶剂后，添加甲醇(50mL)和2N盐酸(50mL)，在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，以黄色固体的形式得到标题化合物(191mg,收率25％)，
(6)4-(3-氨基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮盐酸盐
向4-(3-氨基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮(25mg,0.087mmol)的氯仿(2mL)－甲醇(1mL)溶液中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)，搅拌1小时。在减压下蒸除溶剂，以橙色粉末的形式得到标题化合物(30mg,收率100％)，
实施例8
N-[3-(2-氧代-1,2-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)苯基]苯磺酰胺
将4-(3-氨基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮(20mg,0.07mmol)溶解于吡啶(3mL)，添加苯磺酰氯(127μL,0.99mmol)，在80℃下搅拌5小时。放冷后，在减压下蒸除溶剂。将残渣溶解于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸除溶剂，将残留物上硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1)，以黄色无定形物的形式得到标题化合物(5mg,收率15％)，
实施例9
(试验方法)
如下所述测定本发明化合物的P2X4受体拮抗作用。
将稳定表达人P2X4受体的1321N1细胞接种于96孔板，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时后用于细胞内钙測定。细胞内钙的测定使用钙荧光指示剂Fura-2 AM。向细胞中添加溶解于试验缓冲液的Fura-2 AM，在室温下静置45分钟使其摄入至细胞内后，将板供于荧光测定。在ATP添加前15分钟用被测物质处理细胞，用酶标仪经时地测定因ATP添加而诱发的细胞内钙流入响应。将激发光340nm和380nm处的各荧光值的比值作为细胞内钙变化的指标，通过与不存在被测物质的情况(对照)的比较，算出被测物质的抑制活性。
(试验结果)
试验结果记载于表5。
[表5] 
试验化合物 IC50(μM)
实施例2 0.16
如表5所示，可知实施例2中记载的本发明化合物具有优异的P2X4受体拮抗作用。

Claims (7)

1.下述通式(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐；
式中，R11和R12可以相同或不同，表示氢原子、碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、或卤素原子；
R13表示氢原子、碳数1～8的烷基、或被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基；
R14表示氰基、羧基、或可以具有取代基的杂环基，其中，该杂环基是四唑基、三唑基或咪唑基，该取代基选自碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代了的碳数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳数1～8的烷基氨基及碳数2～8的二烷基氨基；
表示萘环。
2.下述通式中，
R1、R3和R4为选自下表中的组合的化合物或其药理学上可接受的盐，
。
3.选自下列的化合物或其药理学上可接受的盐：
4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮、以及
4-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-苯并[h]喹唑啉-2-酮。
4.一种P2X4受体拮抗剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
5.一种神经性疼痛的预防或治疗剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
6.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制备P2X4受体拮抗剂中的用途。
7.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制备神经性疼痛的预防或治疗剂中的用途。
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