CN102209713A - 作为5-羟色胺-6配体的1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑化合物：

Description

作为5-羟色胺-6配体的1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
发明领域
本发明涉及1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑化合物、药物组合物、它们的制备方法、它们用于调节5-HT6活性的应用以及治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法。
发明背景
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的很多生理学和行为功能中发挥着关键性的作用。这些功能是通过各种遍布全身的5-HT受体介导的。现在已经克隆出约15种不同的人5-HT受体亚型，其中很多在人体中都有确定的作用。近来鉴定出的5-HT受体亚型是5-HT6受体，它最先是在1993年从大鼠组织中克隆出来的(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，随后从人组织中克隆出来(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。该受体是一种与腺苷酸环化酶积极结合的G-蛋白偶合受体(GPCR)(Ruat，M.，Traiffort，E.，Arrang，J-M.，Tardivel-Lacombe，L.，Diaz，L.，Leur s，R.，和Schwartz，J.-C.，Biochemical Biophysical Research Communications 1993，193，268-276)。这种受体几乎只能在大鼠和人的中枢神经系统(CNS)区域中发现。
用mRNA大鼠脑中进行的5-HT6受体的原位杂交研究表明，5-HT投放的主要区域集中于包括纹状体、伏核、嗅节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
用mRNA在大鼠脑中进行的5-HT6受体研究表明，5-HT投放的主要区域集中于包括纹状体、伏核、嗅节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
基于直接作用以及有效的科学研究得到的证明，5-HT6配体对于人具有很多潜在的医学应用。迄今为止进行的这些研究包括受体的定位、具有已知体内活性的配体的亲和力以及各种动物研究。
5-HT6受体功能调节剂的一种潜在的治疗学应用是增强人疾病例如阿尔茨海默病中的认知和记忆。在前脑的重要结构包括尾/壳壳、海马、伏核和皮层中发现高水平的受体显示该受体在记忆和认知中的作用，因为已知这些区域在记忆中发挥极其重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体增强胆碱能传递的能力也支持了潜在的在认知方面的应用(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂在额皮质中显著提高了谷氨酸和天冬氨酸水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。这种对已知与记忆和认知有关的神经化学物质的选择性升高指明了5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂的动物记忆和学习的研究发现了积极效果。(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配体特别是拮抗剂的一种相关的潜在治疗应用是在儿童和成年人中治疗注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动症(ADHD)。Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)。
5-HT6配体也显示出治疗精神分裂症和抑郁的可能性。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有很高的亲和力。同时，数种临床抗抑郁药也对该受体具有很高的亲和力，并在该位点发挥拮抗剂的作用(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology和Toxicology 2000，40，319-334)。
认知功能受损是精神分裂症的一种核心特征，表现为很多现象，包括患者处理有用信息的能力基本缺陷。Weinberger等人，International clinical psychopharmacology，1997，12，38-40。精神分裂症中认知缺陷程度是很大的，而且尽管其他症状有变化，但认知缺陷程度仍保持相对稳定。出处同前。对于长期失能而言，机能障碍的程度也具有很高的预测值。出处同前。良好的认知功能取决于当要处理的负荷过多时脑给任务排序和从平行处理向顺次处理转换的能力。出处同前。这要求操作执行者的记忆。神经影像和功能分析提示，这种认知功能依赖于未受损的前额活动。出处同前。越来越多的证据表明，在精神分裂症患者中具有5-羟色胺(特别是5-HT2a)阻断活性的抗精神病药比主要具有多巴胺(D)2-阻断活性的药物(常规的神经镇静药)产生了更好的认知功能。出处同前。因此，通过施用具有5-羟色胺阻断活性的抗精神病药改善或稳定精神分裂症患者的认知功能将理想地改善患者的结果。
人们认为精神分裂症中的神经认知缺陷是疾病的一个单独方面，其相对独立于精神病症状，而与功能性结果紧密相关。这些神经认知缺陷包括操作记忆、注意力/警惕性、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决、处理速度和社会认识(Green MF，Nuechterlein KH，Gold JM等人，“Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia：the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains和test criteria”，Biol.Psychiatry 2004；56：301-307)。
此外，近来在大鼠中的体内研究表明，5-HT6调节剂可以用于治疗运动障碍包括癫痫(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.British Journal of Pharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131P和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
总之，上述研究强烈地提示，作为5-HT6受体调节剂，即配体的化合物可以用于治疗的适应症包括：治疗与阿尔茨海默病有关的症状，例如痴呆，记忆、认知和学习的缺陷；治疗人格障碍例如精神分裂症；治疗行为障碍，例如焦虑、抑郁和强迫观念和行为的障碍；治疗ADD和ADHD；治疗动作或运动障碍例如帕金森病和癫痫；治疗与神经变性有关的疾病例如中风和头部创伤；或对药物成瘾包括对尼古丁、酒精的成瘾的戒断。
由于5-HT6受体几乎只存在于脑中，通过胃肠外施用药物调节所述受体要求药物穿过血脑屏障。血脑屏障是由具有连续的紧密接点的脑毛细管上皮细胞组成的，这使得化合物基本上不可能进入这些细胞周围的脑中。J.Bryan，Pharmaceutical Journal，273(2004)475-476。相反，进入脑受限于在整个上皮细胞中的被动分散或主动运输。G&G，Pharmaceutical Basis of Therapeutics，10th Ed，第10页。因此，生物可利用的胃肠外施用影响5-HT6活性的化合物必须不仅具有良好溶解性以成功进入血流，而且它们也需要穿过血脑屏障以靶向于5-HT6受体。有利地，本发明提供的化合物，能够调节5-HT6受体活性并且是生物可利用的。
近来综述对5-HT6配体的临床和临床前作用的文献有：Rudy Schreiber，Andrew Sleight和Marie Woolley，“5-HT6 Receptors as Targets for the Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia”，The Receptors Book The Serotonin Receptors，Humana Press，2006，第495-515页，Bryan L.Roth编辑；Johnson CN，Ahmed M，Miller ND，″5-HT6 receptor antagonists：prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia″Curr.Opin.Drug Discov.Devel.11(5)：642-54(September 2008)，Jorg Holenz，Petrus J.Pauwels，Jose Luis Dlaz，Ramon Merce，Xavier Codony和Helmut Buschmann，“Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents”，Drug Discovery Today，11(7/8)April 2006，以及Robin Emsley，“Drugs in development for the treatment of schizophrenia”，Expert Opinion on Investigational Drugs，18(8)1103-1118，August 2009。
9种5-HT6配体已经进入了人临床研究。Lundbeck的Lu-AE-58054处于精神分裂症认知障碍II期研究，Wyeth的SAM-531处于阿尔茨海默病II期研究，Synosia Therapeutics的SYN-114处于阿尔茨海默病I期研究，EPIX Pharmaceuticals Inc的PRX-07034处于精神分裂症、阿尔茨海默病和肥胖Ib期研究，Suven Life Sciences Ltd.的SUVN-502处于阿尔茨海默病I期研究，GlaxoSmithKline的SB-742457处于与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍的II期研究，Lilly的许可给Saegis Pharmaceuticals(SGS-518)的LY-483518处于与精神分裂症有关的认知缺损IIa期研究，Wyeth的SAX-187目前处于焦虑I期研究，GlaxoSmithKline的SB-271046处于阿尔茨海默病和精神分裂症I期研究但已经中断(可能是由于对血-脑屏障的低穿透性)。
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑、1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑、1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑、1-(1-萘基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑和1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑的结构是在2008年由ChemZoo，Inc.of Winston-Salem，North Carolina通过数据库构建的。但是，这些化合物显然还未提供用于销售。还没有人提供有关它们与5-HT6受体结合的能力或这些化合物的任何药理学效果或应用的信息。没有它们已经被制备出来的证据，也没有人提供制备这些化合物的方法。
本发明提供在各种与5-HT6受体活性相关或受其影响的疾病中用作治疗剂的化合物，所述疾病包括精神病(例如精神分裂症、焦虑或抑郁)、运动障碍(例如帕金森病)、焦虑、抑郁、药物成瘾、强迫观念和行为的障碍、注意力缺陷障碍或者已知与5-HT6受体活性相关或受其影响的任何疾病。通过下文的详述，本发明的这些和其他特点将变得更加显而易见。
发明概述
本发明提供式I的有效的5-HT6拮抗性化合物：
其中组成变量如下定义。
本发明的另一个方面提供式II的化合物：
Figure BDA0000060111510000062
其中组成变量如下定义。
本发明的另一个方面提供式III的化合物：
Figure BDA0000060111510000071
其中组成变量如下定义。
本发明的另一个方面提供式IV的化合物：
Figure BDA0000060111510000072
其中组成变量如下定义。
在其他方面，本发明提供包含本发明的化合物的组合物，及制备本发明的化合物的方法。在其他方面，本发明提供在受试者中调节5-HT6的方法，以及在需要的哺乳动物中治疗5-HT6-相关性障碍的方法。
发明详述
在一个方面，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0000060111510000081
其中，
R1a和R1b分别独立地是H或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各自被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
可替代地，R1a和R1b连接在一起形成-(CH2)n-；
R2是H、C1-C4烷基、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)；
在每次出现时R3独立地是卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
R4是H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是H、卤素、硝基、氰基、羟基、S(O)pRd、-N(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个R10基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环；
R10是卤素、硝基、氰基、羟基、S(O)pRd、-N(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、-N(Ra)2，-C(O)Rb，-ORc，和-S(O)pRd的取代基取代；
各Ra独立地是H、-CHO、-C(O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各Rb独立地是H、-OH、C1-C4烷氧基-、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各Rc独立地是H、-C(O)(C1-C4烷基)或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各Rd独立地是羟基或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各p独立地是0，1或2，
m是0，1或2；和
n是1或2；或
其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
本发明的另一个方面提供式II的化合物：
其中变量如式I的化合物所述。
本发明的另一个方面提供式III的化合物：
Figure BDA0000060111510000102
其中变量如式I的化合物所述。
本发明的另一个方面提供式IV的化合物：
Figure BDA0000060111510000103
其中变量如式I的化合物所述。
在一个实施方案中：
R1a和R1b分别独立地是H或C1-C6烷基；
可替代地，R1a和R1b连接在一起形成-(CH2)n-；
R2是H或C1-C4烷基；
在每次出现时R3独立地是羟基或卤素；
R4是H、羟基或C1-C6烷基；
R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是H、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代；
可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个R10基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环；
各R10独立地是卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代；
m是0，1或2；和
n是1或2。
在一个实施方案中，R2是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R2是H。
在一个实施方案中，R4是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R4是C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R4是甲基、乙基、丙基或丁基。
在一个实施方案中，R4是H。
在一个实施方案中，m是0。
在一个实施方案中，R3是卤素。
在一个实施方案中，R1a和R1b独立地是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R1a和R1b都是H或-CH3。
在一个实施方案中，R1a和R1b都是H。
在一个实施方案中，R1a是H和R1b是-CH3。
在一个实施方案中，R2是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R5是H或卤素。
在一个实施方案中，R5是氯。
在一个实施方案中，R5是任选被卤素取代的C1-C4烷氧基。
在一个实施方案中，R5是任选被卤素取代的C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R6是H、卤素、任选被卤素取代的C1-C4烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷氧基。
在一个实施方案中，R6是-OCF3。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一个是任选被卤素取代的C1-C4烷基，R5、R6、R7、R8和R9中的一个是卤素，R5、R6、R7、R8和R9中的其余三个是H。
在一个实施方案中，R5是任选被卤素取代的C1-C4烷基，R6是卤素。
在一个实施方案中，R6是氟。
在一个实施方案中，R7是H或卤素。
在一个实施方案中，R7是氟。
在一个实施方案中，R7是分别任选被卤素取代的C1-C4烷氧基或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一个是卤素且R5、R6、R7、R8和R9中的其余四个是H。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的两个是卤素且R5、R6、R7、R8和R9中的其余三个是H。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的一个是任选被卤素取代的烷基，R5、R6、R7、R8和R9中的其余四个是H。
在一个实施方案中，R5和R6与和它们相连的碳原子一起形成分别任选被R10取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环。
在一个实施方案中，R5和R6与和它们相连的碳原子一起形成稠合苯基环。
在一个实施方案中，R5和R6是H。
在一个实施方案中，R10是卤素。
在一个实施方案中，R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成任选被卤素取代的稠合苯基、C1-C6环烷基或C1-C6环烯基环。
在一个实施方案中，R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成稠合苯基环。
在一个实施方案中，R6是OC1-C4烷基，R8是C1-C4烷基，R9是卤素。
在另一个实施方案中，R1a和R1b是H，R2是H或甲基，m是0，R4选自H或C1-C6烷基；和R5、R6、R7、R8和R9分别是H或卤素。
在其一个实施方案中，R4是H。
在一个实施方案中，R6是F。
在一个实施方案中，R7、R8和R9分别是H。
在一个实施方案中，R4是甲基。
在一个实施方案中，式I的化合物排除1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑、1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑、1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑、1-(1-萘基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑和1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑。
示例性的式I的化合物是：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(苯磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-甲基-1-(1-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-乙基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-丁基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-(2-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-(2-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-(1-甲基乙基)-1-(萘-1-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯萘-1-基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-(1-甲基乙基)-1-[(4-甲基萘-1-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(2，3-二氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯-5-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-5-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-乙氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
6-氟-1-(萘-1-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
6-氟-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丁基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丁基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-(3-异丁基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-1-萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-1-萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；和
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；或
其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
在其他方面，本发明提供药物组合物，包含本发明式I-IV任一的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
在其他方面，本发明提供适合口服的药学可接受的载体，且该组合物包含口服剂型。
在其他方面，本发明提供一种治疗5-HT6-相关性障碍的方法，包括以有效治疗5-HT6-相关性障碍的量给需要的哺乳动物施用式I-IV任一的化合物。
在其他方面，本发明提供一种治疗中枢神经系统(CNS)疾病或障碍的方法，包括给受试者施用式I-IV的化合物；或
其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
在其他方面，所述中枢神经系统(CNS)疾病或障碍是精神病、焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念和行为的障碍、偏头痛、认知障碍、睡眠障碍、进食障碍、厌食症、食欲亢进、贪食症、恐慌发作、药物滥用戒断导致的障碍、与精神分类症有关的认知缺损、胃肠道疾病、过敏性肠综合征、记忆障碍、与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、注意力缺陷多动症、特征在于神经生长受损的神经变性疾病及疼痛。
在另一个实施方案中，本发明的实施方案的任一化合物以药学可接受的盐存在。更具体地，所述药学可接受的盐是盐酸盐(HCl)。
本发明的另一个实施方案提供一种在受试者中调节5-HT6受体活性的方法，包括给该受试者施用式I-IV的化合物，其中在受试者中调节5-HT6受体活性。
在其他方面，本发明提供一种合成式I的化合物的方法，包括：
a)将式IA的化合物：
Figure BDA0000060111510000201
与式IB的化合物反应：
Figure BDA0000060111510000202
其中
X是R2或保护基；
以形成式IC的化合物；
Figure BDA0000060111510000211
其中R1a、R1b和R2-R9如式I定义；和
如果X是R2，那么形成式I的化合物；或
如果X是保护基，该方法还包括：
b)将式IC的化合物脱保护，以形成不受保护的化合物；
其中如果R2是H，那么形成式I的化合物；或
如果R2不是H，该方法还包括：
c)将GA-R2或GA＝R2与所述不受保护的化合物反应；
其中GA是活化基团；
其中形成式I的化合物。
在一个实施方案中，式IA与IB的化合物的反应过程是在碱存在下，在疏质子溶剂中进行的。
在一个实施方案中，所述碱是氢化钠(NaH)。
在一个实施方案中，所述保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄基、乙酰基、对甲氧基苄基(PMB)或苄氧基羰基(Cbz)。
在一个实施方案中，脱保护步骤包括将式IC的化合物与三氟乙酸(TFA)接触。
在一个实施方案中，GA是卤素、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或氧代。
在一个实施方案中，GA是氧代，GA-R2与脱保护的化合物反应的步骤包括在硼还原剂存在下还原氨基化。
在本发明的另一个方面，该方法还包括通过下列步骤制备式IB的化合物：
a)将式ID的化合物：
Figure BDA0000060111510000221
与式IE的化合物反应：
Figure BDA0000060111510000222
其中，
卤素(halo)是Cl、Br或I；和
其中形成式IB的化合物。
在一个实施方案中，X是保护基，式ID的化合物和式IE的化合物的反应步骤是在碱存在下进行的。
在一个实施方案中，所述碱是碳酸氢钠(NaHCO3)，所述反应步骤是在约100℃以上进行的。
在本发明的另一个方面，该方法还包括通过R4-C(OEt)3与式IF的化合物反应来制备式IB的化合物：
Figure BDA0000060111510000223
其中形成式IB的化合物。
在一个实施方案中，R4-C(OEt)3和式IF的化合物的反应步骤是在蒙脱石KSF和甲苯存在下进行的。
在本发明的另一个方面，该方法还包括通过氢化式IG的化合物来制备式IF的化合物：
Figure BDA0000060111510000231
其中，
Y是N3或NO2。
在一个实施方案中，所述氢化步骤是在H2和钯碳(H2/Pd-C)存在下进行的。
在本发明的另一个方面，Y是NO2，该方法还包括通过下列步骤制备式IG的化合物：
(a)将2，3-二硝基苯胺与亚硝酸钠(NaNO2)反应，形成(2，3-二硝基苯基)重氮化合物；和
(b)将所述二硝基苯基)重氮化合物与式IH的化合物接触：
Figure BDA0000060111510000232
其中形成式IG的化合物。
在一个实施方案中，2，3-二硝基苯胺与亚硝酸钠(NaNO2)的反应步骤是在乙酸(AcOH)和溴化铜(CuBr)存在下进行的。
在一个实施方案中，所述接触步骤是在2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-二萘基(BINAP)、三(二苄叉丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和甲苯存在下进行的。
在一个实施方案中，所述2，3-二硝基苯胺是通过N-(3-硝基苯基)乙酰胺与硝酸(HNO3)和硫酸(H2SO4)反应制备的。
在本发明的另一个方面，Y是N3，该方法还包括通过下列步骤制备式IG的化合物：
(a)将叠氮化钠和1，3-二氟-2-硝基苯反应，形成1-叠氮基-3-氟-2-硝基苯；和
(b)将1-叠氮基-3-氟-2-硝基苯与式IH的化合物接触：
其中形成式IG的化合物。
在一个实施方案中，所述接触步骤是在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下进行的。
在一个实施方案中，前述任一方法步骤是在质子溶剂、疏质子溶剂、极性溶剂、非极性溶剂、质子极性溶剂、疏质子非极性溶剂或疏质子极性溶剂中进行的。
在一个实施方案中，前述任一方法步骤包括精制步骤，其包括下列中的至少一个步骤：过滤、萃取、色谱、滴定或重结晶。
在另一个实施方案中，前述任一方法步骤包括分析步骤，其包括液相色谱法(LC)、质谱法(MS)、液相色谱法/质谱法(LC/MS)、气相色谱法(GC)、气相色谱法/质谱法(GC/MS)、核磁共振法(NMR)、薄层色谱法(TLC)、熔点(MP)分析、旋光(OR)或元素分析。
代表性的“药学可接受的盐”包括但不限于，例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、铝盐、氨茋磺酸盐(4，4-二氨茋-2，2-二磺酸盐)、苄星盐(N，N′-二苄基乙二胺)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、铋盐、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴盐、丁酸盐、钙盐、钙盐依地酸盐、坎西雷特(樟脑磺酸盐))、碳酸盐、氯化物、胆碱、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二乙醇胺盐、二盐酸盐、二磷酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(樟脑磺酸盐)、乙磺酸盐(乙烷磺酸盐)、乙二胺盐、延胡索酸盐、gluceptate(葡庚糖酸盐(glucoheptonate))、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine(N，N′-二(六氢枞酸基)乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、碘盐、异硫代硫酸盐(2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂硫酸盐、锂盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐(1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇)、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐(4，4′-亚甲基二-3-羟基-2-萘甲酸盐或双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(8-氯-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、三乙基碘盐、氨丁三醇盐(2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇)、戊酸盐和锌盐。
本发明的一些化合物具有一个或多个手性中心，本发明包括这些化合物的各种单独的对映体以及对映体的混合物。当本发明的化合物中存在多个手性中心时，本发明包括各个组合及其混合。除非特别指出具体的立体化学或异构形式，一般是指一种结构的所有手性、非对映体和外消旋形式。本领域公知如何制备旋光活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由旋光活性原料合成。
当与本发明的化合物联用时“有效量”是指在受试者中有效抑制mTOR或PI3K的量。
定义
除非上下文中另有说明，下列定义适用于本发明的化合物。一般地，给定基团中存在的碳原子数表示为“Cx-Cy”，其中x和y分别是下限和上限。例如，表示为“C1-C6”的基团包含1-6个碳原子。在本文的定义中使用的碳数是指碳骨架和碳支链，但不包括取代基例如烷氧取代基等的碳原子。除非另有说明，没有在本文中明确定义的取代基的命名可以通过从该官能团的左端部分至右端部分，然后是相邻官能团，直至连接点的命名来实现。例如，取代基“芳烷基氧基羰基”是指基团(C6-C14芳基)-(C1-C6烷基)-O-C(O)-。应当理解，上述定义并不意欲包括不允许的取代形式(例如具有5个氟基团的甲基，两个羟基在一个碳原子上，羟基在非芳香族双键上)。这些不允许的取代形式是技术人员公知的。在下列各基团中，当指定多次出现的亚基团时，每次出现是独立地选择的。例如，在二(C1-C6烷基)氨基-例如(C1-C6烷基)2N-中，C1-C6烷基可以相同或不同。
“活化”一种化合物是指反应试剂与该化合物在中心反应，以在该中心诱导活化基团，其中所述活化基团任选以一个或多个步骤转化为另一种活化基团。活化的例子包括在碳中心卤化，任选然后硼氢化，其中卤素转化为任选取代的甲硼烷；在氧中心的甲苯磺酰化、甲磺酰化或三氟甲苯磺酰化；和在碳中心的硝化，然后还原硝基为氨基，并将氨基转化为重氮基。
“活化基团”是一种当与中心结合时在该中心的反应性增强的基团。活化基团的非限制性例子包括与亲电子中心结合并能被亲核试剂取代的取代基；与亲核中心结合并能被亲电子试剂取代的取代基；能被基团取代的取代基；或者能与中心结合，其中在得到或失去电子后该取代基能作为阴离子或阳离子离去并在该中心形成基团的取代基。
“酰基-”是指具有直链、支链或环状结构或其组合，通过羰基官能团连接到母结构上的基团。这些基团可以是饱和或不饱和的，脂肪族或芳香族的，碳环或杂环状的。碳数包括羰基碳原子。C1-C8酰基-的例子包括HC(O)-、乙酰基-、苯甲酰基-、对甲苯酰基-、烟酰基-、丙酰基-、异丁酰基-、草酰基-等。低级酰基-是指包含1-4个碳的酰基。酰基可以是未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基(carbonylamido)-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-或C3-C8环烷基-。
“烯基-”是指包含至少一个双键的直链或支链不饱和烃。当可能是E-和/或Z-异构体时，术语“烯基”意欲包括所有这些异构体。C2-C6烯基-的例子包括但不限于，乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、戊-1，4-二烯-1-基、1-己烯、2-己烯、3-己烯和异己烯。烯基-可以是未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-和C3-C8环烷基-。
“烷氧基-”是指基团R-O-，其中R是如下述定义的烷基。示例性的C1-C6烷氧基-包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基-、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、C1-C6烷氧基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、C1-C6卤素烷基-、C1-C6氨基烷基-、(C1-C6烷基)羧基-，C1-C6羰基氨基烷基-或O2N-。
“烷基-”是指可以是直链或支链，包含指定数目的碳原子的烃链，例如C1-C10烷基-可以在其中具有1-10(含端值)个碳原子。当没有任何数字指定时，“烷基”是其中具有1-6(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。C1-C6烷基-的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。烷基-可以是未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、C1-C6卤素烷基-、C1-C6氨基烷基-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6羰基氨基烷基-或O2N-。
“炔基-”是指包含至少一个叁键的直链或支链不饱和烃。C2-C6炔基-的例子包括但不限于，乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、戊-1，4-二炔-1-基、1-己炔、2-己炔、3-己炔和异己炔。炔基可以是未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-和C3-C8环烷基-。
“氨基”是指基团H2N-。
芳基-是指芳香烃基。C6-C14芳基-的例子-包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基、3-联苯-1-基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。芳基可以是单环或多环，只要至少一个环是芳香族的，且连接点在芳香族碳原子上即可。芳基可以是未取代的或者被一个或多个下列基团取代：C1-C6烷基-、卤素、卤素烷基-、羟基、羟基(C1-C6烷基)-、H2N-、氨基烷基-、二(C1-C6烷基)氨基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)羧基-、二(C1-C6烷基)酰氨基-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)酰氨基-或O2N-。
“(芳基)烷基-”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被如上定义的芳基取代。(C6-C14芳基)烷基-部分包括苄基、二苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基等。(芳基)烷基-可以是未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、H2N-、羟基、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、C1-C6卤素烷基-、C1-C6氨基烷基-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6羰基氨基烷基-或O2N-。
“CNS疾病”或“CNS障碍”是影响中枢神经系统或由中枢神经系统开始产生的疾病或障碍，优选与5-HT6活性有关或受5-HT6调节影响的疾病。具体的CNS疾病或障碍包括精神病、焦虑、抑郁、癫痫、偏头痛、认知障碍、睡眠障碍、进食障碍、厌食症、食欲亢进、贪食症、恐慌发作、药物滥用戒断导致的障碍、与精神分类症有关的认知缺损、胃肠道疾病、肠易激综合征、记忆障碍、强迫观念和行为的障碍、与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍、ADD、ADHD、多动腿综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、注意力缺陷多动症、特征在于神经生长受损的神经变性疾病及疼痛。本文使用的“CNS疾病”或“CNS障碍”也包括另一种疾病的症状，例如与精神分裂症有关的认知障碍。
“环烷基-”是指单环饱和烃链。C3-C8环烷基-的代表性例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基-可以是未取代的或被一个或多个下列基团独立地取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-，或C3-C8环烷基-、C1-C6卤素烷基-、C1-C6氨基烷基-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6羰基氨基烷基-或O2N-。此外，在碳环的相同碳原子上的任意两个氢原子分别可以被氧原子取代而形成氧代(＝O)取代基，或者这两个氢原子可以被烷撑二氧基取代，以使得该烷撑二氧基与和其相连的碳原子连接在一起时形成包含两个氧原子的5-至7-元杂环-。
“环烯基-”是指在环系统中具有一个或多个碳-碳双键的非芳香族碳环。“环烯基”可以是单环或者可以是多环。多环结构可以是桥接或稠合环结构。C3-C10环烯基-的例子包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、4，4a-八氢化萘-3-基和环辛烯基。环烯基可以是未取代的或被一个或多个下列基团独立地取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-，或C3-C8环烷基-、C1-C6卤素烷基-、C1-C6氨基烷基-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6羰基氨基烷基-或O2N-。此外，在环烯基环的相同碳原子上的任意两个氢原子分别可以被氧原子取代而形成氧代(＝O)取代基，或者这两个氢原子可以被烷撑二氧基取代，以使得该烷撑二氧基与和其相连的碳原子连接在一起时形成包含两个氧原子的5-至7-元杂环-。
“脱保护”是指除去保护基，例如除去与胺相连的苄基或BOC基团。脱保护可以通过加热和/或加入能除去保护基的反应试剂来进行。在优选的实施方案中，脱保护步骤包括加入酸、碱、还原剂、氧化剂，加热或其任意组合。从氨基除去BOC基团的一种优选的方法是向溶液中加入HCl或TFA。很多脱保护反应是本领域公知的，并在Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，John Wiley & Sons，New York，NY，(3rd Edition，1999)中进行了描述，将其全部内容通过参考引入本文。
用于胺基、羟基或巯基的“保护基”或“Gp”是指这些官能团的形式，用本领域技术人员已知的保护基保护其免于不希望有的反应，所述保护基是例如在Protective Groups in Organic Synthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley & Sons，New York，NY，(3rd Edition，1999)中所列的那些，将其全部内容通过参考引入本文，可以用该文所述的方法加入或除去保护基。受保护的羟基的例子包括但不限于，甲硅烷醚例如通过羟基与反应试剂例如但不限于叔丁基二甲基-氯甲硅烷、三甲基氯甲硅烷、三异丙基氯甲硅烷、三乙基氯甲硅烷的反应得到的那些；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于，甲氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯，例如但不限于，苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。受保护的胺基的例子包括但不限于，酰胺类例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯酰胺；氨基甲酸酯类；例如Boc；亚胺类，例如邻苯二甲酰亚胺、Fmoc、Cbz、PMB、苄基和二硫代琥珀酰亚胺；及其他。受保护的或带“帽”(capped)的巯基的例子包括但不限于，硫醚例如S-苄基硫醚和S-4-甲基吡啶硫醚；取代的S-甲基衍生物例如半硫代、二硫代和氨基硫代乙缩醛；及其他。
“卤素”(“halo”或“halogen”)是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基-”是指如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子已经被-F、-Cl、-Br或-I取代。各取代基可以是独立地选择的。C1-C6卤代烷基-的代表性例子包括但不限于，-CH2F、-CCl3、-CF3、CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“杂原子”是指硫、氮或氧原子。
“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)是指基团HO-。
“调节5-HT6受体活性”是指影响(即，抑制或兴奋)与5-HT6受体有关的进程或信号事件。具体地，抑制5-HT6提高了脑中乙酰胆碱和谷氨酸的水平，而5-HT6受体激动或兴奋导致细胞cAMP增多。
“硝基”是指基团O2N-。
“氧代”是指原子(＝O)。作为一种活化基团，“氧代”基能通过亲核胺基的还原氨基化而形成烷氨基或氨烷基取代基。优选地，还原氨基化步骤是在含硼还原剂的存在下发生的。
“立体异构体”(“stereoisomer”或“stereoisomers”)是指在一个或多个立体中心上手性或原子连接性不同的化合物。立体异构体包括对映体、非对映体以及顺式-反式(E/Z)异构现象。
“受试者”或“患者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或者非人的灵长类例如猴、猩猩、狒狒或大猩猩。
“互变异构体”是指在质子的位置上不同的化合物的可互换形式，例如烯醇-酮或亚胺-烯胺互变异构体。
在受试者中治疗(“treating”或“treatment”)疾病是指：抑制疾病或阻止其发展；改善疾病的症状；或导致疾病退化。因此，本文使用的“治疗阿尔茨海默病”包括改善与阿尔茨海默病有关的症状，例如改善阿尔茨海默病相关性痴呆或治疗与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍。此外，“治疗精神分裂症”包括改善或稳定认知功能和改善与精神分裂症有关的认知缺损。
除非另有说明，本文使用的术语“任选取代”是指任选取代的基团的至少一个氢原子已经被卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羰基氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、C1-C8酰基-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-或C3-C8环烷基-取代。应当理解，在上述定义的任意取代基中，通过所定义取代基被其他取代基取代它们本身(例如取代的芳基，其具有取代的芳基作为取代基，而该取代基本身又被取代的芳基取代，后者又进一步被取代的芳基取代等)而产生的聚合体并不意欲包括在本文中。在这些情况下，这些取代的最大数目是3。例如，具有两个其他取代的芳基的取代的芳基的系列取代只限于取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
本发明的化合物显示出5-HT6调节活性，因此，可以用于治疗患中枢神经系统(CNS)疾病或障碍的患者，包括给该受试者施用本文所述的化合物，特别是式I-IV的化合物。
在另一个实施方案中，所述(CNS)疾病或障碍是精神病、焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念和行为的障碍、偏头痛、认知障碍、睡眠障碍、进食障碍、厌食症、食欲亢进、贪食症、恐慌发作、药物滥用戒断导致的障碍、精神分类症、胃肠道疾病、肠易激综合征、记忆障碍、与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、注意力缺陷多动症、特征在于神经生长受损的神经变性疾病或疼痛。
本发明的另一个实施方案提供一种在受试者中改善或稳定认知功能的方法，包括给该受试者施用本文所述的化合物，特别是式I-IV的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，在患精神分裂症的受试者中稳定或改善的认知功能。
对于治疗用途，式I-IV任意的药理学活性化合物一般是使用标准和常规技术作为药物组合物施用的，所述药物组合物包含作为基本活性成分(或一种)的至少一种所述化合物并与固态或液态的药学可接受的载体联合，任选地，包含药学可接受的辅料和赋形剂。
本发明的药物组合物包括用于口服、胃肠外(包括皮下、肌内、真皮内和静脉)、支气管或经鼻施用的适当剂型。因此，如果使用固体载体，该制剂可以制备成片剂，以粉末或小丸的形式置于硬明胶胶囊中，或者是含片或锭剂的形式。固体载体可以包含常规的赋形剂例如粘合剂、填充剂、用于制备片剂的润滑剂、崩解剂、润湿剂等。如果需要，片剂可以通过常规技术包膜。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊、注射用无菌载体、水性或非水性液体混悬液的形式，或者可以是在使用前用水或其他适当载体重新溶解的干燥产品。液体制剂可以包含常规添加剂例如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括食用油)、防腐剂以及调味剂和/或着色剂。对于胃肠外施用，载体一般包含至少大部分的无菌水，尽管可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射混悬液，在这种情况下可以使用常规的悬浮剂。也可以向胃肠外用剂型中加入常规的防腐剂、缓冲剂等。特别有用的是以胃肠外用制剂直接施用式I-IV任意的化合物。通过适合所需制剂的常规技术来制备该药物组合物，其中该制剂包含适当量的活性成分，即本发明的式I-IV任意的化合物。参见，例如Remington：The Science和Practice of Pharmacy，20th Edition.Baltimore，MD：Lippincott Williams & Wilkins，2000。
达到治疗效果的式I-IV任意的化合物的剂量不仅取决于因素例如患者的年龄、体重和性别以及给药方式，而且也取决于所需的钾通道活化活性的程度以及特定化合物对所关注的具体疾病或障碍的效力。同时应当注意的是，特定化合物的治疗和给药可以以单位剂型来施用，本领域技术人员将会根据所表现的活性的相对水平来调节单位剂型。确定所使用的具体剂量(和每天的施用次数)在医生的辨别力范围内，可以通过确定产生期望的治疗效果本发明的具体情况的滴定剂量而改变。
用于患或可能患本文所述任意疾病的哺乳动物，包括人的式I-IV任意的化合物或其组合物的适当剂量为约0.01mg/kg-10mg/kg体重的活性成分量。对于胃肠外施用，该剂量可以是在静脉内施用时为0.1.mg/kg-1mg/kg体重的范围。对于口服，该剂量可以为约0.1.mg/kg-5mg/kg体重的范围。优选活性成分是以相同的剂量每日1-4次施用的。但是，通常施用较小的剂量，再逐渐提高剂量，直至确定宿主在治疗下的最佳剂量。
但是，应当理解，实际施用的化合物的量是由医生确定的，他要考虑相关的情况包括所治疗的疾病、所施用化合物的选择、所选择的给药途径、患者个体的年龄、体重和应答以及患者症状的严重程度。
本发明的化合物或其药学可接受的盐的量是在受试者中有效调节5-HT6活性的量。此外，可以任选使用体外或体内分析来帮助鉴定最佳剂量范围。所使用的精确剂量也可以取决于给药途径，疾病、所治疗疾病的严重程度，以及与所治疗受试者相关的各种身体因素，可以根据健康护理者的判断来确定。可以在各种时间段施用相同的剂量，包括但不限于，约每2小时，约每6小时，约每8小时，约每12小时，约每24小时，约每36小时，约每48小时，约每72小时，约每周，约每2周，约每3周，约每月和约每2月。对应于治疗的完整疗程的给药次数和频率是根据健康护理者的判断来确定的。本文所述的有效剂量是指所施用的总量；也就是说，如果施用一种以上的本发明的化合物或其药学可接受的盐，所述有效剂量对应的是所施用的总量。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药学可接受的盐是与另一种治疗剂同时施用的。
在一个实施方案中，可以施用包含有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐和在相同组合物中的有效量的另一种治疗剂的组合物。
另一种治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的。但是，确定另一种治疗剂的最佳有效量范围在技术人员的能力范围内。本发明的化合物或其药学可接受的盐和其他治疗剂可以发挥加和作用，或者在一个实施方案中发挥协同作用。在本发明的一个实施方案中，当另一种治疗剂施用于动物时，本发明的化合物或其药学可接受的盐的有效量小于不施用其他治疗剂时的有效量。在这种情况下，不受理论的束缚，相信本发明的化合物或其药学可接受的盐和其他治疗剂发挥协同作用。
在本发明的另一个方面，提供包含本发明的一种或多种化合物的试剂盒。代表性的试剂盒包含本发明的5-HT6抑制剂化合物(例如式I-IV的化合物)和包装说明书，或其他标记物包括通过施用有效量的本发明的化合物治疗CNS疾病的说明。
下面合成路线1所示的合成路线和合成路线后面的制备描述了用于合成本发明化合物的方法。所述方法的合理变形对于本领域技术人员是显而易见的，并意欲包括在本发明的范围内。
合成路线1
Figure BDA0000060111510000361
合成路线1描述了式I的化合物及其中间体的制备。各步骤的反应试剂包括：a.HNO3、H2SO4b.NaOMe、MeOH c.NaNO2、AcOH、H2SO4，CuBr d.Boc-哌嗪、BINAP、Pd2(dba)3、Cs2CO3，、甲苯e.H2/Pd-C 10％、EtOH f.NaN3、DMSO g.Boc-哌嗪、Hunig′s碱、DMSO h.R1C(OEt)3、蒙脱石KSF、甲苯i.R5、R6、R7、R8、R9或R10-取代的芳基-SO2Cl、NaH、DMF j.TFA、CH2Cl2(当GP＝Boc时)k.R2CHO、NaBH(OAc)3、1，2-二氯乙烷1.二(2-氯乙基)-烷胺、NaHCO3、1-丁醇，115℃。
化合物6可以经方法A或方法B来制备。在方法A的例子中，根据文献方法来硝化N-(3-硝基苯基)乙酰胺，得到2，3-二硝基苯胺(2)。然后，用亚硝酸钠和溴化铜将化合物2转化为2，3-二硝基溴苯。后一中间体与Boc-哌嗪反应，得到所需的产物3。还原中间体3，得到相应的苯胺6。可替代地，化合物6可以以2步来制备，例如可以由市售的2，6-二氟硝基苯开始。
化合物4与叠氮化钠和Boc-哌嗪反应，得到中间体5。然后还原化合物5，导致形成了产物6。苯并咪唑核7可以在文献所确定的不同条件下制备，例如在蒙脱石KSF和三乙基正甲酸酯存在下在甲苯中加热化合物6。可以由化合物7与适当取代的芳基砜反应来制备砜中间体8。将化合物8脱保护，然后用适当的醛还原氨基化，得到所需的式I的化合物已可替代地，式I的化合物可以由中间体10来制备，中间体10又是由中间体9和二(2-氯乙基)烷胺的反应产生的。
本领域技术人员将会认识到，可以改变合成路线1而产生本发明的式I-IV的其他化合物和式I-IV化合物的药学可接受的盐。
实施例
本文使用了下列缩写，其具有所指定的含义：ACN是乙腈，AcOH是乙酸，BINAP是2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-二萘，BOC是叔丁氧基羰基。CeliteTM是流煅烧的硅藻土。CeliteTM是World Minerals Inc的注册商标。DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亚砜。EDTA是乙二胺四乙酸，ESI和ES都代表电喷射离子化，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇。[3H]-LSD是氚标记的麦角酸二乙酰胺，Hunig’s碱是二异丙基乙胺，HPLC是高压液相色谱，MeCN是乙腈，MeOH是甲醇，MS是质谱分析。NMR是核磁共振，PBS是磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)，TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃，TLC是薄层色谱，TMS是四甲基甲硅烷。PVTWGA SPA是聚乙烯基酰替甲苯胺麦胚凝集素闪烁迫近分析法。
合成方法
下列各方法对应于上文所示的合成路线1，其中R1是H，m是0和GP是Boc。化合物和/或中间体通过在Agilent HPLC和Hewlett-Packard质谱仪上进行的LC质谱分析来表征，所述质谱仪具有Onyx Monolithic C18柱(100X 3.0mm)：溶剂系统：10-100％乙腈的水溶液，流速：1.8mL/min，分子量范围200-700。核磁共振(NMR)分析是用400MHz Varian NMR设备(Palo Alto，CA)在化合物上进行的。光谱参照是TMS或溶剂的已知化学位移。一些化合物样品是在较高温度(例如75℃)下运作的，以促进样品溶解度增强。
应当理解，本发明的有机化合物可能显示互变异构的现象。当本说明书的化学结构仅可以代表可能的互变异构形式中的一种时，应当理解的是，本发明可以包括所绘制结构的任何互变异构形式。
方法A：2，3-二硝基苯胺(2)的制备
2，3-二硝基苯胺可以由N-(2，3-二硝基苯基)乙酰胺制备，又可以如下面的合成路线所述由商业原料3-硝基乙酰胺制备：
Figure BDA0000060111510000381
A.N-(2，3-二硝基苯基)乙酰胺：
在20分钟内向在-3℃下冷却的浓硫酸(216mL)和90％硝(发烟)酸(216mL)的搅拌混合物中分份加入3-硝基乙酰苯胺(12.0g)。将该混合物在-10℃下搅拌30分钟。然后在1小时内将该反应温热至室温，并倒至碎冰(600mL)上，得到黄色固体。抽吸收集所得沉淀。将所得固体溶于沸腾的乙醇(125mL)中，静置该溶液2小时。过滤所得淡黄色针状物，用乙醇洗涤并风干，得到所需产物(3.1g，21％)。参见Arnold T.Nielsen，Ronald L.Atkins，William P.Norris，Clifford L.Coon，Michael E.Sitzmann J.Org.Chem.；1980；45(12)；2341-2347(通过参考引入本文)。分子式：C8H7N3O5分子量：225.16；MS(ES)m/z 226。
B.2，3-二硝基苯胺
向N-(2，3-二硝基苯基)乙酰胺(3.0g)的甲醇(200mL)溶液中加入甲醇钠(72mg)。将该搅拌溶液在回流下加热3小时。将水加入到该溶液(300mL)中。收集黄色固体沉淀并干燥得到所需产物(2.27g，93％)。分子式：C6H5N3O4分子量：183.12；MS(ES)m/z 184
叔丁基4-(2，3-二硝基苯基)哌嗪-1-羧化物(3)的制备
可以根据下列合成路线制备化合物3：
Figure BDA0000060111510000391
1-溴-2，3-二硝基苯
将2，3-二硝基苯胺(2.27g，12.4mmol)的35mL冰乙酸溶液滴加至亚硝酸钠(0.95g，13.8mmol)的浓硫酸(7mL)搅拌和冷却溶液中，同时保持反应温度为15-20℃。然后在5分钟的时间里将所得重氮盐溶液加至在75℃-80℃下加热的溴化铜(1.85g，12.9mmol)在HBr(48％)(10mL)和水(10mL)的混合物中的搅拌溶液中。在加入后，将该混合物冷却至室温，并加入到水(500mL)中。从该溶液中滤出淡绿色粉末，并在室温下真空干燥，得到所需产物1-溴-2，3-二硝基苯(3.0g，99％)。该产物无需进一步精制即可用于后续反应。参见Donald L.Vivian J.Org.Chem.1956，21，1188。
化合物3
将在甲苯(12.0mL)中的1-溴-2，3-二硝基苯(1.0g，4.05mmol)、N-Boc-哌嗪(0.90g，4.86mmol)、碳酸铯(1.58g，4.86mmol)、BINAP(0.113g，0.182mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.111g，0.121mmol)的混合物在回流下加热4小时。蒸发甲苯，将残渣溶于二氯甲烷(100mL)，用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。蒸发二氯甲烷，残渣用己烷/乙酸乙酯(30-70％EtOAc)在硅胶上进行色谱处理，得到所需产物3(0.37g，26％)。MS(ES)m/z 353。参见Shashank Shekhar，Per Ryberg，John F.Hartwig，Jinu S.Mathew，Donna G.Blackmond，Eric R.Strieter和Stephen L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.2006 128，3584-3591(通过参考引入本文)。
由化合物(3)制备化合物叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌嗪-1-羧化物(6)
Figure BDA0000060111510000401
方法A
将叔丁基4-(2，3-二硝基苯基)哌嗪-1-羧化物(3)溶于乙醇(8.0mL)，向其中加入10％Pd-C(30mg)。在Parr装置上以33psi过夜完成该混合物的氢化。通过CELITETM过滤该混合物，并用二氯甲烷和乙酸乙酯(15-50％EtOAc)在硅胶上进行色谱处理，得到呈淡棕色无定形固体的所需产物(0.129g，79％)；MS(ES)m/z 293
叔丁基4-(3-叠氮基-2-硝基苯基)哌嗪-1-羧化物(5)的制备
Figure BDA0000060111510000402
可以根据下列合成路线由化合物4制备化合物5：
Figure BDA0000060111510000403
1-叠氮基-3-氟-2-硝基苯的制备：
Figure BDA0000060111510000411
在室温下向2，6-二氟硝基苯(2.0g，12.6mmol)的DMSO(6.0mL)溶液中加入叠氮化钠(0.82g；12.6mmol)。18小时后，将该溶液倒至200mL的冰冷却的水中。收集沉淀1-叠氮基-3-氟-2-硝基苯并真空干燥(2.26g；99％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.00(t，J＝8.8Hz，1H)；7.07(d，J＝8.35Hz，1H)；7.47(dt，J＝8.35，5.68Hz，1H)。MS(ES)m/z 182.1
化合物5的制备
向1-叠氮基-3-氟-2-硝基苯(0.35g；1.9mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中加入Boc-哌嗪(0.40mL；1.2倍量)和N-Boc-哌嗪(1.2倍量)。将该溶液在60℃下加热6小时。当反应完成时，将该溶液倒至水(50mL)中，并萃取到乙酸乙酯中。用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并减压浓缩。残渣用二氯甲烷/甲醇在硅石上进行色谱处理。精制后的产物5在二乙醚和己烷中重结晶；MS(ES)m/z 348.2；
由化合物(5)制备化合物叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌嗪-1-羧化物(6)(方法B)：
Figure BDA0000060111510000412
将化合物5(2.43g，6.98mmol)悬浮于甲醇(100mL)中，向其中加入10％Pd-C(0.37g)。在2小时里在Parr装置上以33psi完成该混合物的氢化。通过CeliteTM过滤该混合物，并用二氯甲烷和乙酸乙酯(15-50％EtOAc)在硅胶柱上进行色谱处理，得到呈淡棕色无定形固体的所需产物(1.97g，97％)；MS(ES)m/z 293。
由化合物(6)制备叔丁基4-(2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)哌嗪(7)的方法(方法C)：
Figure BDA0000060111510000421
向苯二胺(6)中加入三乙基正甲酸酯和甲苯，然后加入17mg的蒙脱石KSF。将该混合物在回流下过夜。蒸发甲苯，残渣用直链乙酸乙酯在硅石上进行色谱处理，得到所需产物(7)。
由化合物7制备叔丁基4-(2-烷基-1-芳磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌嗪(8)的一般方法
Figure BDA0000060111510000422
在0℃下，向在5mL DMF中的取代或未取代的叔丁基4-(2-烷基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌嗪(7)中加入氢化钠(2.0倍量)。所得混悬液在室温下搅拌30分钟，然后加入取代或未取代的芳基磺酰氯。在室温下搅拌该混合物，直至通过LC/MS显示反应完成。将该溶液倒至100mL H2O中，通过抽吸过滤从溶液中分离所得固体，并真空干燥。
由化合物8制备2-烷基-4-(4-烷基哌嗪-1-基)-1-(芳磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(I)的方法：
Figure BDA0000060111510000431
将化合物8溶于二氯甲烷(CH2Cl2)，然后加入过量的TFA。在室温下搅拌该混合物，直至通过LC/MS显示反应完成。真空除去溶剂，并悬浮于二氯甲烷中，然后加入碳酸钠钾。在CeliteTM势上过滤该反应混合物，并真空减少滤液，得到所需的游离碱产物。当R2不是H时，向在二氯乙烷中的该游离碱物质的混合物中加入乙醛(1.20倍量)，然后加入三乙酰氧硼氢化钠(1.6倍量)。将该反应搅拌过夜，蒸发溶剂，用二氯甲烷/甲醇(5-20％)通过快速色谱法精制残渣。
由化合物(10)制备2-烷基-4-(4-烷基哌嗪-1-基)-1-(芳磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(I)的方法方法D
可替代地，可以根据制备化合物8的一般方法，由中间体10制备式I的化合物。
制备化合物(10)的方法
将4-氨基苯并咪唑、二(氯乙基)烷胺的混合物与碳酸氢钠(3.0倍量)在25mL的1-丁醇中搅拌。将该混合物在回流温度(115℃油浴)下加热过夜。冷却该混合物，通过CeliteTM垫过滤，并真空浓缩滤液。在硅胶柱上精制粗残渣，得到所需产物。也可参见下列文献提供的合成方法：WO 2006/009734；Villemin等人，Synthetic Communications 1996 26(15)，2895-2899；和Marcos等人，Tetrahedron 1991 47(35)，7459-64(通过参考引入本文)。
根据上述方法制备下列实施例的各化合物。
实施例1：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0000060111510000441
如上所述制备该化合物；MS(ES)m/z 407.15；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.44(s，3H)2.71-2.81(m，4H)3.51-3.59(m，4H)6.67(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.15-7.25(m，1H)7.56-7.65(m，2H)7.65-7.70(m，1H)7.89-7.94(m，1H)8.12-8.17(m，J＝8.4Hz，1H)8.49(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)8.54(s，1H)8.66(dd，J＝8.7，0.8Hz，2H)。
实施例2：1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0000060111510000442
如上所述制备该化合物；MS(ES)m/z 393.13；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.79-2.85(m，4H)；3.29-3.33(m，4H)；3.37-3.43(m，1H)；6.61(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)；7.07-7.18(m，2H)；7.66-7.72(m，1H)；7.74-7.84(m，2H)；8.13(d，J＝7.6Hz，1H)；8.41(d，J＝8.5Hz，1H)；8.64(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)；8.69(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)；9.08(s，1H)。
实施例3：1-(苯磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 343.12；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.24-3.31(m，4H)；3.63-3.70(m，4H)；6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.31(t，J＝8.1Hz，1H)7.42(d，J＝7.6Hz，1H)7.67(t，J＝7.8Hz，2H)7.78(tt，J＝7.5，1.2Hz，1H)8.11-8.16(m，2H)8.77(br.s.，1H)8.79(s，1H)。
实施例4：2-甲基-1-(1-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000452
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 407.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.69(s，3H)；2.79-2.90(m，4H)；3.33-3.49(m，4H)；3.56-3.63(m，1H)；6.67(d，J＝7.8Hz，1H)；7.16(t，J＝7.9Hz，1H)；7.26(d，J＝8.1Hz，1H)；7.69(dt，J＝12.6，6.6Hz，2H)；7.76(t，J＝7.8Hz，1H)；8.16(d，J＝7.1Hz，1H)；8.24(d，J＝7.1Hz，1H)；8.33(d，J＝7.8Hz，1H)；8.41(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例5：2-甲基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000461
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 357.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(s，3H)；2.81-2.86(m，4H)；3.27-3.33(m，5H)；6.67(d，J＝8.1Hz，1H)；7.19(t，J＝8.2Hz，1H)；7.39(d，J＝8.1Hz，1H)；7.65(t，J＝7.9Hz，2H)；7.77(t，J＝7.4Hz，1H)；8.04(d，J＝7.6Hz，2H)。
实施例6：2-乙基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000462
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 371.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，J＝7.3Hz，3H)；2.78-2.84(m，4H)；3.13(q，J＝7.3Hz，2H)；3.22-3.31(m，5H)；6.63(d，J＝7.3Hz，1H)；7.14(t，J＝8.2Hz，1H)；7.35(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)；7.56-7.62(m，2H)；7.69-7.74(m，1H)；7.94-7.97(m，2H)。
实施例7：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000471
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 371.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(t，J＝7.3Hz，3H)；3.09-3.25(m，5H)；3.57(d，J＝11.0Hz，2H)；4.34(d，J＝11.2Hz，2H)；6.82(d，J＝7.6Hz，1H)；7.31(t，J＝8.1Hz，1H)；7.43(d，J＝7.8Hz，1H)；7.67(t，J＝7.8Hz，2H)；7.76-7.81(m，1H)；8.12-8.16(m，J＝7.3Hz，2H)；8.80(s，1H)；10.22(s，1H)。
实施例8：2-丁基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000472
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 399.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；1.36-1.48(m，2H)；1.71-1.82(m，2H)；2.81-2.87(m，2H)；3.14(t，J＝7.4Hz，2H)；3.21-3.26(m，2H)；3.33-3.39(m，5H)；6.67(d，J＝8.3Hz，1H)；7.15-7.21(m，1H)；7.36-7.41(m，1H)；7.61-7.67(m，J＝7.8，7.8Hz，2H)；7.73-7.79(m，1H)；7.96-8.00(m，2H)。
实施例9：2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000481
如上所述制备该化合物：MS m/z 421.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)；2.44-2.49(m，4H)；2.69(s，3H)；3.37-3.44(m，4H)；6.69(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)；7.16(t，J＝8.1Hz，1H)；7.27(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)；7.66-7.73(m，2H)；7.74-7.79(m，1H)；8.14-8.18(m，1H)；8.25(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)；8.31-8.34(m，J＝7.8Hz，1H)；8.41(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例10：1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000482
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 377.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.82-2.87(m，4H)；3.33-3.37(m，5H)；6.70(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)；7.25(t，J＝7.9Hz，1H)；7.28-7.31(m，1H)；7.74(dt，J＝9.2，2.5Hz，2H)；8.14(dt，J＝9.1，2.5Hz，2H)；8.70(s，1H)。
实施例11：1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000491
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 377.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.90(m，4H)；3.35-3.44(m，5H)；6.69(d，J＝8.1Hz，1H)；6.97(d，J＝8.1Hz，1H)；7.17(t，J＝8.1Hz，1H)；7.68-7.75(m，2H)；7.77-7.84(m，1H)；8.46(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)；8.75(s，1H)。
实施例12：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000060111510000492
如上所述制备该化合物：MS(ES)m/z 357.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.37(s，3H)2.63-2.69(m，4H)3.50-3.57(m，4H)6.72(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)7.24-7.30(m，1H)7.42(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)7.62(t t，J＝7.4，1.2Hz，1H)7.95-8.00(m，2H)8.29(s，1H)
生物学分析：
5-HT 6 亲和力
分离粘附于10-细胞组件中生长的表达血清素5-HT6受体亚型(克隆体50-7)的CHO-Dukx-A2细胞，并用常规细胞收集方案收集到包含5mM EDTA的PBS缓冲液中，然后以2000rpms离心分离10分钟(弃去上清液)，或通过Applied Cell Sciences(Rockville，MD)提供潮湿的细胞沉淀。将该沉淀轻轻地再悬浮于包含MgCl2和CaCl2的足量PBS缓冲液(GIBCO 14040-133)中，得到～40x 106个细胞/ml的最终浓度。将该细胞混悬液平均分配到微真菌管中，并以2000rpms离心分离10分钟，弃去上清液，并以干燥沉淀物储存于-80℃下。使用牛血浆γ球蛋白作为标准品，在与200μl稀Bradford试剂混合的5μl溶胞产物中测定蛋白质。
结合实验是使用96孔微量滴定板形式(Packard Optiplate)，以200μl的总体积进行的。在分析的当天，融化细胞，并再悬浮于足量分析缓冲液(即包含MgCl2和CaCl2的PBS(GIBCO 14040-133)，补充有另外的MgCl2以获得10mM的最终浓度)中，以达到40-80μg或100-200K个细胞/孔。向该滴定板的各孔中混入于含3.3％DMSO、3nM[3H]-LSD(GE，SA：80Ci/mmol)的水中的20μl 10x受试化合物、细胞和分析缓冲液，以达到150μl的体积。在各孔中用分析缓冲液和10μM冷甲硫替平取代受试化合物，以分别确定“总”和“非特异性”结合。通过加入混入分析缓冲液中达到1mg/孔终浓度的50μl的10mg/ml PVT WGA SPA珠(RPNQ0060，Amersham GE Healthcare)来开始培养期。密封这些板，并用轨道振荡器(setting 1.5)在室温下轻轻摇动，直至达到平衡(2-6小时)。通过Packard TopCount测定放射性(CPM)(1分钟计数/孔)。
特异性结合描述为结合的总放射性减去10μM甲硫替平存在下结合的量，10μM甲硫替平存在下的结合称为非特异性结合(NSB)。在各种浓度的受试化合物存在下的结合表示为无化合物存在下特异性结合的百分比：
{(结合-NSB)/(总数-NSB)}x 100＝％总数
在GraphPad Prism、XL Fit或等同的软件中进行10种浓度％结合数据的回归分析。用四参数逻辑曲线拟合方式计算IC50值，通过下列的Cheng-Prusoff等式计算Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/Kd)
其中L是所使用的放射性配体的nM浓度，Kd是该受体的配体的解离常数。[3H]-LSD在SPA结合模式中的Kd是～3nM。
参照下面的实施例，使用本文所述的方法或本领域已知的其他方法合成本发明的化合物。如上所述制备表1的化合物，并根据上述生物学分析筛选5-HT6结合活性。
表1
Figure BDA0000060111510000511
Figure BDA0000060111510000521
Figure BDA0000060111510000531
Figure BDA0000060111510000541
Figure BDA0000060111510000591
Figure BDA0000060111510000611
Figure BDA0000060111510000621
Figure BDA0000060111510000631
Figure BDA0000060111510000651
Figure BDA0000060111510000671
Figure BDA0000060111510000681
在本申请的全文中，参考了各种出版物。这些出版物的内容都以整体通过参考引入本申请中，以更充分地描述到本发明所述和权利要求的日期时技术人员已知的本发明技术状态。
尽管已经解释和描述了本发明的具体实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是，可以做出各种其他改变和变更而不脱离本发明的精神和范围。因此可以预见，所附的权利要求包括了在本发明的范围内的所有这些改变和变更。

Claims (28)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000060111500000011
其中，
R1a和R1b分别独立地是H或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各自被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
可替代地，R1a和R1b连接在一起形成-(CH2)n-；
R2是H、C1-C4烷基、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)；
在每次出现时R3独立地是卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
R4是H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是H、卤素、硝基、氰基、羟基、S(O)pRd、-N(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个R10基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环；
R10是卤素、硝基、氰基、羟基、S(O)pRd、-N(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基被0-4个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、-N(Ra)2、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；
各Ra独立地是H、-CHO、-C(O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各Rb独立地是H、-OH、C1-C4烷氧基-、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各Rc独立地是H、-C(O)(C1-C4烷基)或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各Rd独立地是羟基或任选被卤素取代的C1-C4烷基；
各p独立地是0，1或2，
m是0，1或2；和
n是1或2；或
其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R2是H或C1-C4烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是H。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中在每次出现时R3独立地是羟基或卤素。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中m是0。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R4是H、羟基或C1-C6烷基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R4是H或C1-C4烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R1a和R1b分别独立地是H或C1-C6烷基；
可替代地，R1a和R1b连接在一起形成-(CH2)n-。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R1a和R1b是在式I的哌嗪环3-和5-位。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R1b是H或C1-C4烷基。
11.式II的权利要求1-10任一项的化合物：
Figure FDA0000060111500000031
其中各变量如前述权利要求所述。
12.式III的权利要求1-10任一项的化合物：
Figure FDA0000060111500000032
其中各变量如前述权利要求所述。
13.式IV的权利要求1-10任一项的化合物：
Figure FDA0000060111500000041
其中各变量如前述权利要求所述。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R1a和R1b独立地是H或-CH3。
15.权利要求1-12任一项的化合物，其中R1a和R1b都是H。
16.权利要求1-10和13任一项的化合物，其中R1a是H且R1b是-CH3。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是H、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代；
可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个R10基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9分别是H。
19.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b分别独立地是H或C1-C6烷基；
可替代地，R1a和R1b连接在一起形成-(CH2)n-；
R2是H或C1-C4烷基；
在每次出现时R3独立地是羟基或卤素；
R4是H、羟基或C1-C6烷基；
R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是H、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代；
可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一个与和它们相连的碳原子一起形成被0-3个R10基团取代的稠合苯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基环；
各R10独立地是卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3个卤素取代；
m是0，1或2；和
n是1或2。
20.权利要求1的化合物，选自：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(苯磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-甲基-1-(1-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-乙基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-丁基-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-(2-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-(2-萘磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-(1-甲基乙基)-1-(萘-1-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯萘-1-基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；
2-(1-甲基乙基)-1-[(4-甲基萘-1-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(2，3-二氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯-5-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-5-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-乙氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
6-氟-1-(萘-1-基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
6-氟-1-(苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丁基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；
4-(3-异丁基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-(3-异丁基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-1-萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
1-[(5-氯-1-萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-1H-苯并咪唑；和
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-1H-苯并咪唑；或
其互变异构体、立体异构体或药学可接受的盐。
21.一种组合物，包含权利要求1-20任一项的化合物和药学可接受的载体。
22.一种在受试者中调节5-HT6受体功能的方法，包括以有效调节5-HT6受体功能的量给需要的受试者施用权利要求1-20任一项的化合物。
23.权利要求1-20任一项的化合物，用作药物。
24.权利要求1-20任一项的化合物在制备用于治疗5-HT6相关性障碍的药物中的应用。
25.权利要求24的应用，其中所述5-HT6相关性障碍是中枢神经系统(CNS)疾病或障碍。
26.权利要求24或25的应用，其中所述5-HT6相关性障碍选自精神病、焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念和行为的障碍、偏头痛、认知障碍、睡眠障碍、进食障碍、厌食症、肥胖、食欲亢进、贪食症、恐慌发作、药物滥用戒断导致的障碍、与精神分类症有关的认知缺损、胃肠道疾病、肠易激综合征、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、注意力缺陷多动症、特征在于神经生长受损的神经变性疾病及疼痛。
27.权利要求26的应用，其中所述5-HT6相关性障碍选自抑郁、认知障碍、与精神分类症有关的认知缺损、记忆障碍、与阿尔茨海默病有关的认知功能障碍及疼痛。
28.一种合成权利要求1的化合物的方法，包括：
a)将式IA的化合物：
Figure FDA0000060111500000121
与式IB的化合物反应：
Figure FDA0000060111500000122
其中
X是R2或保护基；
以形成式IC的化合物；
Figure FDA0000060111500000131
其中R1a、R1b和R2-R9如权利要求1定义；并且
如果X是R2，那么形成式I的化合物；或
如果X是保护基，该方法还包括：
b)将式IC的化合物脱保护，以形成不受保护的化合物；
其中如果R2是H，那么形成式I的化合物；或
如果R2不是H，该方法还包括：
c)将GA-R2或GA＝R2与所述不受保护的化合物反应；
其中GA是活化基团；
其中形成式I的化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557726A (zh) * 2013-10-19 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN112041300A (zh) * 2018-02-21 2020-12-04 阿达梅德制药公司 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007003327A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626148A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286648A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
WO2017052394A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Uniwersytet Jagielloński Imidazopyridine compounds and their use as 5-ht6 receptor ligands

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1484638A (zh) * 2000-11-02 2004-03-24 作为5-羟色胺-6配体的1-芳基-或1-烷基磺酰基-杂环基吲哚
CN1694866A (zh) * 2001-06-15 2005-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物
CN1714077A (zh) * 2000-10-20 2005-12-28 比奥维特罗姆股份公司 2－、3－、4－或5－取代的n1－(苯磺酰基)吲哚及其治疗用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0773942A1 (en) * 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US6316450B1 (en) 1997-07-11 2001-11-13 Smithkline Beecham P.L.C. Compounds
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69906397T2 (de) 1998-01-16 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfonderivate
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
CN100396675C (zh) * 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
GB9818916D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
SE0002754D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
AU2001296193B2 (en) * 2000-10-20 2006-04-27 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
US7034029B2 (en) * 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR20040010709A (ko) * 2001-06-15 2004-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화력을 갖는 4-피페라지닐인돌 유도체
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
JP4768265B2 (ja) 2002-10-15 2011-09-07 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 新規化合物
EP1737845A4 (en) 2004-04-13 2010-07-21 Synta Pharmaceuticals Corp DISPLAY HEMMER OF IL-12 PRODUCTION
CN101365696A (zh) 2004-07-28 2009-02-11 Irm责任有限公司 作为类固醇激素核受体调节剂的化合物和组合物
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1714077A (zh) * 2000-10-20 2005-12-28 比奥维特罗姆股份公司 2－、3－、4－或5－取代的n1－(苯磺酰基)吲哚及其治疗用途
CN1484638A (zh) * 2000-11-02 2004-03-24 作为5-羟色胺-6配体的1-芳基-或1-烷基磺酰基-杂环基吲哚
CN1694866A (zh) * 2001-06-15 2005-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557726A (zh) * 2013-10-19 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN104557726B (zh) * 2013-10-19 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN112041300A (zh) * 2018-02-21 2020-12-04 阿达梅德制药公司 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物
CN112041300B (zh) * 2018-02-21 2023-07-28 阿达梅德制药公司 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物

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