CN1694866A - 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物 - Google Patents
具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一般具有5－HT6受体亲和力的式(I)所代表的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物，其中R3是－SO2－Ar，Ar是芳基或杂芳基，且R1、R2、R4和R5如说明书中所定义。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物，使用所述化合物作为治疗剂的方法，以及制备所述化合物的方法。
Description
本发明涉及具有5-HT6受体亲和力的新的4-哌嗪基吲哚衍生物，含有它们的药物组合物，使用它们作为治疗剂的方法，及其制备方法。
神经递质5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要调节性神经递质的作用是通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的许多受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已有人提出5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理和治疗中起作用。特别是，已经证明，5-HT6受体选择性配体有可能用于治疗一些CNS病症例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫观念与行为障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(提高认知记忆力)、睡眠障碍、饮食障碍例如厌食症和食欲过盛、恐慌发作、注意涣散多动症(ADHD)、注意涣散症(ADD)，从药物滥用例如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂卓类药物中戒除，精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的病症例如脑积水。据预计这样的化合物还可用于治疗一些胃肠道(GI)障碍例如功能性肠障碍(参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，p.1403-14120(1994)，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，43，320-327(1993)，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，11，1-5(1995)，和A.J.Sleight等人Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，已报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义低聚肽减少大鼠食物摄取的作用(Br J Phnrmnc.1999Suppl 126，p.66和J Psychophnrrnncol Suppl A64 1997，p.255)。
本发明涉及通式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、前药或可药用盐或溶剂化物：
式I
其中
R1选自氢、卤素、卤代烷基和C1-6-烷基；
R2选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；
R3是-SO2-Ar，其中Ar选自芳基和杂芳基，所述基团可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基和磺酰基氨基；
R4选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、三氟甲基、氰基和酰基；且
R5选自氢、苄基和C1-6-烷基。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其中包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物以及与其混和的至少一种合适的载体。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中可通过施用对5-HT6受体有选择性亲和力的式I化合物来治疗的疾病的方法，特别是治疗患有下列疾病的个体的方法：阿尔茨海默氏病，中枢神经系统病症例如精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经病症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿舞蹈病。可通过施用5-HT6激动剂减轻，并因此可通过施用式I化合物来减轻的其它疾病是胃肠道疾病，包括过敏性肠综合症(IBS)，和肥胖症。
在优选的实施方案中，本发明还涉及制备方法，所述方法包括：用其中Hal是卤素的式Ar-SO2-Hal芳基磺酰卤化合物处理式f化合物
式f
其中P是保护基，且R1、R2和R4如本文所定义，
然后脱保护，以获得通式I化合物：
式I
除非另有说明，否则在包括说明书和权利要求书在内的本申请中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须指出，除非上下文清楚地另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的单数形式“a”、“an”、和“the”包括复数。
“烷基”是指，除非另有说明，具有1-12并包括1和12个碳原子的，仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。“烷基”还指，除非另有说明，具有1-12并包括1和12个碳原子的，仅由碳和氢原子组成的环状或者直链或支链与环状组合形式的饱和烃基。这样的烷基的实例包括但不限于环丙基、环丙基甲基、环己基、环丙基乙基等。
“低级烷基”是指，除非另有说明，具有1-6并包括1和6个碳原子的，仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链饱和烃基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“亚烷基”是指，除非另有说明，具有1-6并包括1和6个碳原子的，仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链饱和烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等。
“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷硫基”或“烷基硫烷基”是指基团-SR，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
“烷基亚磺酰基”是指基团-SOR，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷基亚磺酰基的实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
除非另有说明，否则“芳基”是指由一个或多个稠合环(其中至少一个环是芳环)构成的一价环状芳族烃基，所述基团可任选被下列基团取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基和/或磺酰基氨基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、二氢茚基、蒽醌基、二氯苯基、溴苯基、氟苯基等。
“Halo”或“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”是指在任何位置上被一个或多个如本文所定义的卤素原子取代的低级烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指这样的一价芳环基团，该基团具有一个或多个环，在环内包含1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)，所述基团可选择性地被下列基团取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基和/或磺酰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基等。
“离去基团”是指具有其在合成有机化学中的常规含义的基团，即在烷基化条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基，任选被取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基等。
“氨基保护基”是指在合成步骤期间用于保护氮原子以不发生不希望的反应的有机基团，其包括但不限于苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基，这是因为它们比较易于除去，例如对于BOC，可通过例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或盐酸将其除去；对于CBZ，可通过催化氢化将其除去。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以发生，但不是必须发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和事件或状况不发生的情况。例如“任选的键”是指该键可以存在，也可以不存在，并且该描述包括单键、双键、或三键。
“保护基”或“保护性基团”是指具有其在合成化学中的常规含义的基团，其在多官能团化合物中选择性地阻断一个反应位点，这样化学反应可在另一未保护的反应位点选择性地进行。一些本发明方法依赖保护基来阻断反应物中存在的氧原子。用于醇或酚羟基的可依次且选择性地除去的可接受保护基包括乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚和或甲基或烷基醚等。羧基的保护基或保护基团与羟基的保护基类似，优选叔丁基、苄基或甲基酯。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是表示，在所述的使用它的反应条件下溶剂是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、吡啶等。除非另有说明，否则在本发明反应中使用的溶解是惰性溶剂。
“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒的药物组合物，既不引起生物学方面的问题，也不是不良的，并包括可兽药用和人药用。
化合物的“可药用盐”是指如本文所定义的可药用的，并具有所需的母化合物的药理活性的盐。这样的盐包括：
(1)与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或
(2)当存在于母化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解，所提及的可药用盐包括酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。某些化合物可能具有将固定摩尔比例的溶剂分子捕集到晶体固态中以由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与水能够在其内部保持作为H2O的分子状态的一种物质组合而形成的，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
“前药”是指没有药理活性形式的化合物，其必须在施用给个体后通过例如生物液体或酶在体内代谢成化合物的药理活性形式以产生所需药理作用。前药可在吸收前、吸收期间、吸收后、或在特定位点代谢。虽然对于很多化合物代谢主要是在肝中进行，但是几乎所有其它组织和器官、尤其是肺也能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如提高生物利用度，提高个体接受性，例如通过掩蔽或减轻不适特征如苦味或胃肠道刺激性来提高个体接受性，改变溶解性以例如用于静脉内施用，提供延长或持续的释放或递送，提高配制的容易程度，或者提供化合物的定点释放。本文所提及的化合物包括化合物的前药形式。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳类动物，包括但不限于人；非人动物例如黑猩猩和其它无尾猿和猴子；农业动物例如牛、马、绵羊、山羊、和猪；驯养动物例如兔子、狗、和猫；实验室动物，包括啮齿动物例如大鼠、小鼠、和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类动物等。术语“个体”不表示特定年龄或性别。
“治疗有效量”是指当施用给患者以治疗病症时，化合物的量足以完成对该病症的治疗。“治疗有效量”将取决于化合物、所治疗的病症、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、临床医师或兽医师的判断以及其它因素。
“病症”是指任何疾病、状态、症状、或适应征。
在本申请中，使用具有下述含义的下列缩写：
Alk 烷基
Bn 苄基
Boc N-叔丁氧基羰基
m-CPBA 间氯过苯甲酸
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Hal 卤素
L 离去基团
OxoneTM 过一硫酸钾
P或P’ 保护基
THF 四氢呋喃
本发明化合物的命名和编号方式如下所示：
本申请所用的命名法则一般是基于AUTONOMTM v.4.0，这是用于产生IUPAC系统命名法则的Beilstein Institute计算机化系统。然而，由于对这些建议的严格坚持将导致在仅有一个取代基改变时命名发生实质改变，所以已经以对于分子基本结构保持命名法则一致性的方式命名了化合物。
例如，其中R1、R2、R4和R5是氢，且R3是萘基-1-磺酰基的式I化合物命名为1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
定义如下的式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物是优选的：
R1在每次出现时独立地优选为氢、卤素、卤代烷基或烷基；优选氢或卤素；
R2在每次出现时独立地优选为氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基；更优选为氢或C1-6-烷基；更优选为氢；
R3在每次出现时独立地优选为-SO2-Ar，其中Ar是芳基或杂芳基，更优选为芳基磺酰基；
R4独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、氰基和酰基；
R5优选为氢或烯丙基。
特别优选的本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物的实例包括：
1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-溴-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；
4-哌嗪-1-基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚；
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
N，N-二甲基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺；
N-环丙基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺；
1-(2-氟-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苄腈；
1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
4-哌嗪-1-基-1-[3-(丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚；
1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-苯磺酰基-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；和
4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基)-1H-吲哚。
已经表明式I化合物对于5-HT6受体具有良好的亲和力。优选的化合物表现出＞8.0的pKi。
| 化合物 | pKi |
| 1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.8 |
| 1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.43 |
| 1-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.87 |
| 4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚 | 9.70 |
| 4-哌嗪-1-基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚 | 9.35 |
| 1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.35 |
| 1-(4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 8.86 |
| 1-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚 | 9.08 |
| 1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 8.45 |
| 1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 7.37 |
| 1-(2，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.82 |
| 1-(3-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.81 |
| 1-(4-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.27 |
| 1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.03 |
| 1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.43 |
| 1-(3-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.96 |
| 1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 8.57 |
| 1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 8.12 |
| 1-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 8.25 |
| 1-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 10.28 |
| N，N-二甲基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺 | 8.69 |
| N-环丙基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺 | 8.90 |
| 1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 9.91 |
| 1-(2-氟-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 7.86 |
| 3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苄腈 | 8.95 |
| 1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 7.78 |
| 1-[3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 8.72 |
| 1-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 | 8.81 |
| 4-哌嗪-1-基-1-[3-(丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚 | 8.81 |
本发明化合物可通过在下文显示和描述的合成反应方案中描写的方法制得。
在这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常可得自商业供应商例如Aldrich Chemical Co.，或者可通过本领域技术人员已知的方法，按照文献中提出的操作步骤制得，所述文献有例如Fieserand Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1991，Volumes 1-15；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5和Supplementals；和Organic Reactions，Wiley & Sons：NewYork，1991，Volumes 1-40。下列合成反应方案仅是举例说明一些可合成本发明化合物的方法，通过参考本申请的公开内容，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行不同改动或者提出不同改动。
如果需要，可使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等分离和纯化合成反应方案的原料和中间体。可使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来描绘这些物质的特征。
除非进行相反说明，否则本文所描述的反应优选是在常压下，在约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约125℃、最优选(且方便地)约室温例如约20℃进行的。
式I化合物一般可通过在下述反应方案A、B或C中描述的方法制得。
反应方案A
通式
c所示1-芳基磺酰基-4-哌嗪基吲哚可通过本领域众所周知的方法制得，例如可这样制得：用芳基磺酰基卤，优选芳基磺酰氯处理式
a所示4-硝基吲哚，然后还原以生成通式
b所示4-氨基吲哚，之后可用二-氯乙基胺或其合适的衍生物处理通式
b化合物。
反应方案B
通式
c所示1-芳基磺酰基-4-哌嗪基吲哚可通过在本文所述的标准条件下除去保护基P而由1-芳基磺酰基-4-哌嗪基吲哚
g制得。通式
g芳基磺酰基吲哚可通过在碱存在下，在惰性溶剂中用芳基磺酰基卤，优选芳基磺酰氯处理其中P是保护基的式
f吲哚来制得。通式
f吲哚可通过不同方法，包括但不限于方法A和方法B制得。
在方法A中，式
f哌嗪吲哚可由式
d氨基吲哚通过将氨基与二-二氯乙基胺或其适当保护的衍生物反应来制得，这是本领域众所周知的，例如描述在Mewshaw，R.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.；8；19；1998；2675-2680中。
在方法B中，式
f哌嗪吲哚可这样制得：将其中P’是保护基的保护的4-卤代吲哚衍生物
e，优选三异丙基甲硅烷基保护的4-溴吲哚与适当保护的哌嗪，例如Boc-哌嗪(Buchwald反应)或苄基哌嗪进行钯催化的偶联反应。通过本领域众所周知的方法除去吲哚保护基，可生成式
f吲哚。
反应方案C
式
c所示1-芳基磺酰基-4-哌嗪基吲哚可通过在溶剂例如甲苯中，在例如氯化氢气体存在下，除去保护基P而由式
h所示1-芳基磺酰基-4-哌嗪基吲哚制得。式
h芳基磺酰基吲哚可这样制得：在约90℃，在催化剂例如四氯化钛存在下，在溶剂例如甲苯中，用保护的哌嗪例如Boc-哌嗪处理式
i所示芳基磺酰基-卤代四氢吲哚酮，例如芳基磺酰基-氯-四氢吲哚酮。式
i所示芳基磺酰基-卤代-四氢吲哚酮可这样获得：在例如乙酸/水1∶1中，在例如Cu(Hal)2，优选CuCl2存在下，将式
m所示相应的芳基磺酰基四氢吲哚酮卤化。式
m所示芳基磺酰基四氢吲哚酮可这样制得：在例如氢化钠存在下，用例如芳基磺酰氯处理1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮(式
p)，该反应于约0℃在溶剂例如NMP或DMF中进行。
1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮(式
p)可如实施例4(供选择的替代方法)中所述由1，3-环己烷-二酮(式
q)获得。
如果需要的话，可通过用例如R5-Hal和常规路易斯酸和/或Bronsted酸催化剂将哌啶部分烷基化来将通式
c化合物转化成通式
c1化合物。
本发明化合物具有选择性5-HT6受体亲和力，因此预计其可用于治疗一些CNS病症例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫观念与行为障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(提高认知记忆力)、睡眠障碍、饮食障碍例如厌食症和食欲过盛、恐慌发作、注意涣散多动症(ADHD)、注意涣散症(ADD)、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的病症例如脑积水，和从药物滥用例如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂卓类药物中戒除。预计本发明化合物还可用于治疗一些GI(胃肠道)障碍，例如功能性肠肠碍或过敏性肠综合症，以及用于治疗肥胖症。
本发明化合物的药理活性可通过本领域确认的方法来测定。实施例14描述了在放射配体和功能分析中测定受测化合物对5-HT6受体的亲和力的体外技术。
本发明包括药物组合物，其中包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体，并且还任选包含其它治疗用和/或预防用组分。
本发明化合物一般以治疗有效量通过对于起类似用途的物质来说是可接受的任何给药方式施用。合适的剂量范围一般是1-500mg/日、优选1-100mg/日、最优选1-30mg/日，并取决于多种因素例如所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和一般健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应征、以及临床医师的喜好和经验。治疗这类疾病的领域的技术人员不用过多实验并依据个人知识和本申请的公开内容即能够确定出对于给定疾病本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物一般作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适于经口(包括颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道、或非胃肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或呈适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般是使用方便的日剂量给药方案(可依据疾病程度来调节)的经口给药。
可将本发明化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可由常规组分以常用比例组成，并具有或不具有另外的活性化合物或成分，单位剂型可含有与欲采用的日剂量相称的任意合适的有效量的活性组分。药物组合物可作为固体例如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，缓释制剂，或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂，或经口使用的填充胶囊使用；或者呈非胃肠道给药用无菌注射液的形式。每片含有约一(1)毫克活性组分，或更广泛地说约0.01-一百(100)毫克活性组分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明化合物可配制成多种经口给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种起稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料作用的物质。在粉剂中，载体一般是与细分散的活性组分混合的细分散的固体。在片剂中，一般将活性组分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。粉剂和片剂优选包含约一(1)-约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。术语“制剂”包括具有作为载体的包封材料的活性组分的制剂，以提供其中具有或不具有载体的活性组分被与其有关的载体环绕的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于经口给药的固体剂型。
适于经口给药的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬浮液或用于在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解在水中，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。水悬浮液可通过将细分散的活性组分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制得。固体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，并且除了活性组分以外，可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜料、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
本发明化合物可配制成非胃肠道给药(例如通过注射如快速浓注或连续输注来给药)的形式，并且可以以作为安瓿剂、预填充的注射器、小体积输注剂或加入防腐剂的多剂量容器的单位剂型提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的悬浮液、溶液、或乳剂例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可以呈通过无菌分离出无菌固体或通过冷冻干燥而由溶液获得的粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌不含热原的水配制。
本发明化合物可配制成对表皮局部给药的膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。膏剂和霜剂可例如用水或油基质，并加入合适的增稠剂和/或凝胶剂来配制。洗剂可用水或油基质配制，并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的制剂包括锭剂，其在矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有活性组分；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性组分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性组分。
本发明化合物可配制成栓剂。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通过例如搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜尺寸的模子中，冷却，并固化。
本发明化合物可配制成阴道给药的形式。含有活性组分以及本领域已知载体的阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶剂、泡沫剂或喷雾剂是合适的。
本发明化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规手段例如滴管、吸移管或喷雾器将溶液或悬浮液直接施加到鼻腔中。制剂可以以单剂量剂型或多剂量剂型的形式提供。对于属于后一情况的滴管或吸移管，这可通过给患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。对于喷雾，这可通过计量雾化泵来实现。
可配制本发明化合物以通过气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小级数的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的手段例如通过微粉化获得。活性组分在具有合适的推进剂例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体的增压包装中提供。方便起见，气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物的剂量。或者，活性组分可以以干粉，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型的形式例如在明胶胶囊或药筒或者压泡包装中提供，粉末可通过吸入器从其中给药。
当需要时，可将制剂制成具有适于持续或控制释放所施用的活性组分的肠溶衣的形式。例如，本发明化合物可配制成透皮或皮下给药装置。当需要化合物的缓释以及当患者对治疗方案的配合十分重要时，这些给药系统是有利的。在透皮给药系统中的化合物经常附着在皮肤粘合性固体载体上。还可以将化合物与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮)混合。缓释给药系统是通过手术或注射皮下插到皮下的层内。皮下植入物将化合物包封到脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物组合物优选呈单位剂型。在这样的剂型中，制剂是细分成含有适当量活性组分的剂量单位。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有不连续数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、和在瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或者其可以是呈包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其它合适的药物载体及其制剂描述在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编写，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania中。实施例7-13中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例
给出下列制备例和实施例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当认为是对本发明范围的限制，而仅是举例说明和代表性的。
实施例1
1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(1)
步骤1：
1-(萘-1-磺酰基)-4-硝基-1H-吲哚
向370mg(2.3mmol)4-硝基-1H-吲哚在10mL甲苯内的悬浮液中加入5mL 4M氢氧化钠和50mg硫酸氢四正丁基铵。一次性加入固体萘-1-磺酰氯(533mg，2.35mmol)。将该反应混合物在室温搅拌0.25小时。用5mL水稀释该混合物，用25mL乙醚萃取。将有机相用5mL水、5mL饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，将残余物从乙醚/己烷中重结晶，得到1-(萘-1-磺酰基)-4-硝基-1H-吲哚，为浅黄色晶体，779mg，m.p.156-157℃。
步骤2：
1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基胺
将722mg(1.97mmol)1-(萘-1-磺酰基)-4-硝基-1H-吲哚与100mg 10％披钯炭在15mL乙醇和5mL甲醇中的混合物于40psi氢气压力下和室温摇动4小时。通过过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩。将残余物从乙醚/己烷中重结晶，得到1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基胺，为浅黄绿色晶体，480mg，m.p.133-134℃。
步骤3：
1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
将(1.43mmol)1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基胺、255mg(1.43mmol)二(2-氯乙基)胺盐酸盐和0.5mL二异丙基乙基胺在5mL氯苯中的混合物加热回流。4小时后，加入0.25mL二异丙基乙基胺，继续加热回流15小时。将该混合物在25mL乙酸乙酯与10mL 5％氢氧化钠之间分配。将有机相用5mL饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。使用230-400目硅胶通过低压柱色谱法纯化残余物，用8％甲醇在氯仿中的混合物洗脱，从乙酸乙酯/乙醚中离出了1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(1)，为盐酸盐，54mg，M+H＝392。
实施例2
1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(2)
步骤1：
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚
方法A
将500mg(3.78mmol)1H-吲哚-4-基-胺、993mg(3.78mmol)N-苄基-二(2-氯乙基)胺盐酸盐和1.32mL(7.6mmol)二异丙基乙基胺在10mL氯苯中的混合物于130℃加热24小时。再加入0.66mL(3.8mmol)二异丙基乙基胺，将该混合物在130℃再加热5小时。将该混合物在25mL乙酸乙酯与10mL 5％氢氧化钠之间分配。用10mL 3N盐酸萃取萃取有机相。将水相用15mL乙醚洗涤，然后用50％氢氧化钠碱化。用25mL二氯甲烷萃取产物，用10mL洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。从乙醚中分离出了4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(274mg)，为盐酸盐。
方法B
将1.0g(2.8mmol)4-溴-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚、0.54mL(3.1mmol)N-苄基哌嗪、31mg(0.14mmol)乙酸钯(II)、28mg(0.14mmol)三叔丁基膦和403mg叔丁醇钠在5mL二甲苯中的混合物于120℃加热15小时。用100mL 50％乙醚-己烷将该混合物稀释，经由230-400目的硅胶垫过滤。将滤液减压浓缩，得到1-三异丙基甲硅烷基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚，为半固体，1.2g，M+H＝448。
向1.2克(2.68mmol)1-三异丙基甲硅烷基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚在20mL四氢呋喃内的溶液中加入3mL(3mmol)1.0M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。2小时后，将该溶液减压浓缩，将残余物在25mL乙醚与10mL 10％碳酸钠之间分配。用3×10mL水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。从乙醚中分离出了4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚，为盐酸盐，604mg，m.p.233-234℃。
步骤2：
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1H-吲哚
将4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(274mg，0.94mmol)和50mg硫酸氢四正丁基铵在10mL甲苯与5mL 4N氢氧化钠的混合物中搅拌。一次性加入固体3，5-二氯苯磺酰氯(246mg，1.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌6小时，然后将其用20mL水稀释，用25mL乙酸乙酯稀释。用10mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。从二氯甲烷中重结晶，得到473mg 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1H-吲哚，m.p.201-203℃
按照类似方法制得了下列中间体：
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚，m.p.162-163℃；
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚，m.p.151-152℃。
步骤3：
1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(2)
将0.1g(0.2mmol)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-(3，5-二氯苯磺酰基)-1H-吲哚和0.05mL(0.46mmol)氯甲酸1-氯乙酯在10mL 1，2-二氯乙烷中的溶液加热回流0.5小时。将该溶液减压浓缩，将残余物溶解在6mL甲醇中。将该溶液加热回流1小时，然后将其浓缩。从甲醇/乙醚中分离出了1-(3，5-二氯苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(2)，为盐酸盐，74mg，M+H＝410，m.p.156-157℃。
实施例3
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(3)
将250mg(0.54mmol)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、500mg(8mmol)甲酸铵和50mg 10％Pd-C在20mL乙醇中的混合物加热回流2小时。将该混合物经由Whatman GF/B过滤，将滤液减压浓缩。将残余物在10mL 10％碳酸钠与25mL乙酸乙酯之间分配。将有机相用5ml水、5mL饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。从甲醇-乙酸乙酯-乙醚中分离出了1-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(3)，为盐酸盐，128mg；m.p.209-210℃。
按照类似方法由实施例2步骤2中的中间体制得了下述化合物：
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(4)m.p.203-204℃，为二盐酸盐。
实施例4
1-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(5)
步骤1：
4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将165mg(0.55mmol)4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、25mg硫酸氢四丁基铵和0.08mL(0.6mmol)苯磺酰氯在2mL 4M氢氧化钠和5mL中的混合物于室温搅拌2小时。用5mL水稀释该混合物，用25mL乙酸乙酯萃取。用5mL水、5mL饱和氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过从乙醚/己烷中重结晶分离出了4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，223mg，m.p.143-144℃。
步骤2：
1-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
将125mg(0.28mmol)4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在2mL三氟乙酸中的溶液于室温贮藏10分钟。将该溶液减压浓缩，将残余物在3mL 10％碳酸钠与20mL乙酸乙酯之间分配。用5mL水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。从乙酸乙酯-乙醚中分离出了1-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(5)，为盐酸盐，73mg，M+H＝342；m.p.294-295℃。
按照类似于实施例4的方法制得了下列化合物：
1-(3-溴-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(6)，M+H＝420；m.p.158-159℃，为盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚(7)，M+H＝410；m.p.256-257℃，为盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚(8)，m.p.208-209℃，为三氟乙酸盐；
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(9)，m.p.231-232℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(10)，m.p.234-235℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(2，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(11)，m.p.237-238℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(3-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(12)，m.p.227-228℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(4-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(13)，m.p.193-194℃，为三氟乙酸盐；
1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(14)，m.p.245-246℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(15)，m.p.221℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(3-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(16)，234-235℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(17)，202-203℃，为三氟乙酸盐；
1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(18)，181-182℃，为三氟乙酸盐；
1-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(19)，199-200℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(20)，m.p.231-232℃(分解)；
N，N-二甲基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺(21)，M+＝449；
N-环丙基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺(22)，M+＝461；
1-(2-氟-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(23)，m.p.172-173℃(分解)，为三氟乙酸盐；
3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苄腈(24)，m.p.238℃(分解)，为三氟乙酸盐；
1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(25)，m.p.171℃，为三氟乙酸盐；
1-[3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(26)，m.p.220-222℃，为三氟乙酸盐；
1-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(27)，m.p.166-167℃，为盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-1-[3-(丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚(28)，m.p.173-174℃，为三氟乙酸盐；
1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，(29)m.p.223-224℃，为三氟乙酸盐；和
1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(30)，m.p.230-231℃，为三氟乙酸盐。
实施例4(供选择的替代方法)
向在冰浴内冷却的碳酸氢钠(10.0g，0.12mol)在水(80ml)中的混合物中加入45％氯乙醛水溶液(17.7ml，0.122mol)。然后用约4小时加入1，3-环己烷二酮(11.2g，0.1mol)在水(90ml)中的溶液。让该混合物温热至室温，并搅拌过夜。取样进行HPLC测定后，用乙酸乙酯(100ml)稀释该溶液。用50％硫酸(30ml)将pH调节至约1.2。在室温搅拌1小时后，分离出水相。用50％硫酸(25ml)与水(50ml)的混合物洗涤有机相，然后用饱和碳酸钠溶液(50ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯依次回洗。将合并的有机萃取液过滤，蒸发至干，得到红色油状物(11g)。将残余物置于二氯甲烷(25ml)和己烷(25ml)中，与硅胶(20g)一起搅拌。2小时后，过滤出硅胶，用50％二氯甲烷/己烷(50ml)洗涤。蒸发至干，得到油状物(9.25g，产率为68％)。
NMR：7.32 2H d，6.67 2H d，2.89 2H t，2.51 2H t，2.18 2H m
将6，7-二氢-5H-苯并呋喃-4-酮(9.25g，67.9mmol)、30％氨溶液(60ml，940mmol)和试剂级乙醇(25ml)的混合物在置于140-150℃油浴内的密封容器中加热17小时。冷却后，对该混合物取样以进行HPLC检测，用试剂级乙醇(25ml)稀释。
将10-ml等份试样蒸发至干，用5％异丙醇/二氯甲烷(20ml)稀释，施加到硅胶垫(2.0g)上。用5％异丙醇/二氯甲烷(总共80ml)洗脱，蒸发至干，得到0.73g黄色固体。
将另外10-ml等份试样用DarcoKB活性炭(0.5g)于室温处理2小时。过滤出炭，用50％乙醇水溶液(10ml)洗涤。将滤液浓缩至约3g，用水(10ml)稀释，加热回流，冷却，由此产物结晶出来。过滤出1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮，用水(1ml)洗涤，在约70℃真空干燥，得到0.46g黄褐色固体。
NMR：8.74 1H br，6.68 2H dd，6.56 2H dd，2.83 2H t，2.49 2H t，2.16 2H m.
将1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(253g，184mmol)与DMF(125ml)的混合物在氮气氛下搅拌，冷却至5-6℃。用NaH(8.1g，202.4mmol，60％在矿物油中的分散液)处理该混合物，用约1小时温热至室温。将该混合物再冷却至5-6℃，用苯磺酰氯(33g，194mmol)处理。用约1小时将该混合物温热至室温，在剧烈搅拌下向其中滴加水(200mL)。通过过滤收集所沉淀出的固体，依次用水(200mL)和己烷(100mL)洗涤。将固体干燥，在具有氮气流的真空烘箱中于50-55℃放置14小时。总共得到47.24g固体1-苯磺酰基-1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮。
将1-苯磺酰基-1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮(56.55g，200mmol)、CuCl2-2H2O(77.12g，450mmol)的混合物在真空/氮气流下脱气，在也已经于真空/氮气流下脱气的1∶1 HOAc/H2O溶剂混合物(总共1000mL)中搅拌。将该混合物在100-101℃搅拌18小时。然后冷却至5-6℃，搅拌，通过过滤收集固体。用热(＞70℃)的乙酸乙酯(700mL)将固体从滤器上蒸煮下来，以溶解产物。快速过滤该溶液，真空浓缩至约200mL的总体积。通过过滤收集固体产物，用己烷(300mL)洗涤，真空干燥，得到41.03g 1-苯磺酰基-5-氯-1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮。
在0-5℃，用约10分钟将溶解在甲苯(65ml)中的四氯化钛(8ml，13.77g)加到溶解在甲苯(363ml)内的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48g)中。将该绿色反应混合物搅拌10分钟。将1-苯磺酰基-5-氯-1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮(14.52g，46.28mM)溶解在温热的甲苯(400ml)中，然后在低于15℃的温度用约15分钟加到该反应混合物中。将该反应混合物在90℃加热2小时。TLC分析(30％乙酸乙酯/己烷)表明该反应已完全。将该反应混合物冷却至20℃，经由硅藻土过滤。将溶剂蒸馏至小体积(～300ml)，用甲醇500ml替换残余溶剂。向该反应溶液内通入氯化氢气体(29g)，用约半小时将该反应混合物真空浓缩至约250ml。将该反应混合物在冰浴中冷却至0-5℃。通过过滤收集产物在氮气流下真空干燥。得到14.12g 1-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚盐酸盐。
Mp：275.6-285.6℃。
实施例5
1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
步骤1
4-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向0.4g(1.32mmol)4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10mLTHF内的冰冷溶液中加入0.83mL(1.65mmol)2M正丁基锂的环己烷溶液。将该反应混合物搅拌5分钟，然后冷却至-70℃。加入0.26g(1.44mmol)N-溴琥珀酰亚胺在6mL THF中的溶液，将该混合物在0℃搅拌0.5小时。用10mL稀释该混合物，用25mL乙醚萃取。用5mL水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/氯仿/乙酸乙酯(50∶48∶2)洗脱，得到4-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为泡沫状物，0.46g。
Nmr(氘代氯仿)ppmδ：1.50(s 9H)，3.08(m，4H)，3.71(m，4H)，6.72(dd，1H)，7.14(m，3H)，8.42(br s，1H)。
步骤2
4-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向0.35g(0.92mmol)4-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10mL苯内的溶液中加入0.106g(1.1mmol)叔丁醇钠和0.19g(1.1mmol)苯磺酰氯。将该反应混合物在室温搅拌16小时。用2mL水洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到0.42g4-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，m.p.188-189℃。
步骤3
1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
向0.102g(0.2mmol)4-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在3mL乙醇内的悬浮液中加入2mL浓盐酸。将该混合物加热回流直至所有固体都已溶解。将该混合物减压浓缩至干，将残余物从甲醇/乙醚中重结晶，得到0.082g 1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(31)，m.p.304-305℃，为盐酸盐。
实施例6
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚
步骤1
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚二盐酸盐
向0.85g(2.28mmol)1-三异丙基甲硅烷基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚在25mL THF内的溶液中加入2.3mL(2.3mmol)1.0M氟化四正丁基铵的THF溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该溶液减压浓缩。将残余物在5mL 10％碳酸钠与25mL乙酸乙酯之间分配。用5mL饱和氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将该二盐酸盐从甲醇/乙醚中重结晶，得到0.465g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚二盐酸盐，m.p.268-269℃(分解)。
步骤2：
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚
将0.2g(0.79mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚二盐酸盐、0.2g(1.03mmol)4-氟苯磺酰氯和0.025g硫酸氢四丁基铵在5mL 4M氢氧化钠和15mL甲苯中的混合物于室温搅拌24小时。用10mL水稀释该混合物，用25mL乙酸乙酯萃取。用5mL、5mL饱和氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将该盐酸盐从乙酸乙酯/e乙醚中重结晶，得到0.208g1-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(32)，m.p.151-152℃。
实施例7
经口给药的组合物
| 组分 | ％wt./wt. |
| 活性组分 | 20.0％ |
| 乳糖 | 79.5％ |
| 硬脂酸镁 | 0.5％ |
将各组分混合，并分装到分别含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊相当于大约一份总的日剂量。
实施例8
经口给药的组合物
| 组分 | ％wt./wt. |
| 活性组分 | 20.0％ |
| 硬脂酸镁 | 0.5％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.0％ |
| 乳糖 | 76.5％ |
| PVP(聚乙烯吡咯烷酮) | 1.0％ |
将各组分混合，并用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥，并用合适的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
实施例9
经口给药的组合物
| 组分 | 量 |
| 活性组分 | 1.0g |
| 富马酸 | 0.5g |
| 氯化钠 | 2.0g |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.15g |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05g |
| 成粒的糖 | 25.5g |
| 山梨醇(70％溶液) | 12.85g |
| VeegumK(Vanderbilt Co.) | 1.0g |
| 矫味剂 | 0.035mL |
| 着色剂 | 0.5mg |
| 蒸馏水 | 适量至100mL |
将各组分混合以形成经口给药的悬浮液。
实施例10
非胃肠道给药用制剂(IV)
| 组分 | ％wt./wt. |
| 活性组分 | 0.25g |
| 氯化钠 | 适量至等渗 |
| 注射用水 | 加至100mL |
将活性组分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用余下的注射用水补足该溶液的重量，经由0.2微米膜滤器过滤，并在无菌条件下包装。
实施例11
栓剂
| 组分 | ％wt./wt. |
| 活性组分 | 1.0％ |
| 聚乙二醇1000 | 74.5％ |
| 聚乙二醇4000 | 24.5％ |
将各组分熔化在一起，并在蒸汽浴上混合，并倒入含有2.5g总重量的模子中。
实施例12
局部给药制剂
| 组分 | 克 |
| 活性化合物 | 0.2-2 |
| 司盘60 | 2 |
| 吐温60 | 2 |
| 矿物油 | 5 |
| 凡士林 | 10 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.15 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
| BHA(丁基化羟基苯甲醚) | 0.01 |
| 水 | 适量至100 |
将除水以外的所有组分混合，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下于约60℃加入足量水以将组分乳化，并加入适量水至约100g。
实施例13
鼻喷雾制剂
制备作为鼻喷雾制剂的含有约0.025-0.5％活性化合物的几个水悬浮液。制剂可任选含有非活性组分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵(一般每开动一次递送约50-100微升制剂)来递送。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例14
放射配体结合试验
如下所述在体外测定本发明化合物的结合活性。
在衍生自稳定地表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中，通过对于[3H]LSD结合的竞争来以一式两份的方式测定配体亲和力。
所有测定都是在含有50mM Tris-HCl，10mM MgSO4，0.5mM EDTA，1mM抗坏血酸，pH7.4的测定缓冲液中于37℃以250微升反应体积进行的。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和细胞膜的测定管在摇动的水浴中于37℃培养60分钟，过滤到使用Packard 96孔细胞收获器的PackardGF-B平板(用0.3％PEI预浸泡的)上，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用Packard TopCount测定以每分钟放射计数表示的结合的[3H]LSD。
通过将浓度-结合数据拟合到下述四参数对数方程中来定量测定[3H]LSD从结合位点的置换：
结合＝基准+{(Bmax-基准)/(1+10-Hill(log[配体]-logIC50)}
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射配体的浓度，IC50是产生一半最大特异性放射配体结合的放射配体的浓度。特异性结合窗口是Bmax与基准参数之间的差异。
按照实施例14所述方法测定式I化合物，结果发现它们是选择性5-HT6拮抗剂。
虽然已经用其特定的实施方案描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员可在不背离本发明实质和范围的情况下作不同改变和作等同替代。此外，可作许多改变以使特定的情况、材料、物质组成、方法或方法步骤适应本发明目的、实质和范围。所有这样的改变都在本申请权利要求书范围内。
Claims (18)
1.式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、前药或可药用盐或溶剂化物：
其中
R1选自氢、卤素、卤代烷基和C1-6-烷基；
R2选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；
R3是-SO2-Ar，其中Ar选自芳基和杂芳基，所述基团可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基和磺酰基氨基；
R4选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、三氟甲基、氰基和酰基；且
R5选自氢、苄基和C1-6-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是芳基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氢或卤素。
4.权利要求3的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是芳基。
5.权利要求3的化合物，其中R2是氢。
6.权利要求5的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是芳基。
7.权利要求6的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是未取代的苯基或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、卤代烷基磺酰基和酰基。
8.权利要求5的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是未取代的萘基或被一个或多个选自下列的取代基取代的萘基：C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、卤代烷基磺酰基和酰基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-溴-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；
4-哌嗪-1-基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚；
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；
1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
N，N-二甲基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺；
N-环丙基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺；
1-(2-氟-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苄腈；
1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(3-乙磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
4-哌嗪-1-基-1-[3-(丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚；
1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-苯磺酰基-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；和
4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基)-1H-吲哚。
10.药物组合物，其中包含治疗有效量的至少一种权利要求1-9任一项的化合物以及与其混和的至少一种可药用载体。
11.用作药物的权利要求1-9任一项的化合物。
12.权利要求1-9任一项的化合物在制备用于治疗或预防可通过5-HT6激动剂减轻的病症的药物中的应用。
13.权利要求12的应用，其中所述病症包括CNS病症。
14.权利要求13的应用，其中所述病症包括精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经性病症、记忆障碍、注意力涣散症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病和亨廷顿舞蹈病。
15.权利要求12的应用，其中所述病症包括胃肠道障碍。
16.权利要求12的应用，其中所述病症是肥胖症。
17.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括
用其中Hal是卤素且Ar如权利要求1所定义的式Ar-SO2-Hal芳基磺酰卤化合物处理式f化合物
式f
其中P是保护基，且R1、R2和R4如权利要求1所定义，
然后脱保护，以获得通式I化合物：
其中Ar、R1、R2和R4如权利要求1所定义。
18.如上文所述的本发明。
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