CN1492852A - 作为fsad的nep抑制剂的n-苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗例如性功能障碍的分子式(I)的化合物，其中R1为可选取代的C1－6烷基、可选取代的碳环基、可选取代的杂环基、氢、C1－6烷氧基、－NR2R3或－NR4SO2R5；X为连接体－(CH2)n－或－(CH2)q－O－(其中Y连在氧上)；其中连接体X中的一个或多个氢原子可以独立地被C1－4烷氧基、羟基、羟基(C1－3烷基)、C3－7环烷基、碳环基、杂环基取代，或者被由一个或多个氟基或苯基可选取代的C1－4烷基取代；n为3、4、5、6或7；q为2、3、4、5或6；Y为苯基或吡啶基，它们中的每一个可以被取代，或者相邻碳原子上的两个R8基团与相互连接的碳原子一起可以形成稠合的可选取代的5或6元碳环或杂环。

Description

作为FSAD的NEP抑制剂的N-苯丙基环 戊基取代的戊二酰胺衍生物
本发明涉及中性内肽酶(NEP)抑制剂、其应用、其制备方法、其制备中使用的中间体和含有该抑制剂的组合物。这些抑制剂在多种治疗领域中具有效用，这些治疗领域包括男性和女性性功能障碍，特别是女性性功能障碍(FSD)，其中FSD尤其是女性性唤起障碍(FSAD)。
WO 91/07386和WO 91/10644中公开了NEP抑制剂。
EP1 097 719-A1公开了NEP抑制剂用于治疗FSD的用途。
根据第一方面，本发明提供了分子式(I)的化合物和其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物；
Figure A0280540900111
其中
R1为可以被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，取代基可以为选自下列名单的相同或不同基团：卤素、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、碳环基(优选的为C3-7环烷基、C3-7环烯基(cycloalkenyl)或苯基)、碳环氧基(优选的为苯氧基)、C1-4烷氧碳环氧基(优选的为C1-4烷氧苯氧基)、杂环基、杂环氧基、-NR2R3、-NR4COR5、-NR4SO2R5、-CONR2R3、-S(O)pR6、-COR7和-CO2(C1-4烷基)；或者R1为碳环基(优选的为C3-7环烷基或苯基)或杂环基，其中的每一个可以被一个或多个选自上述名单的取代基取代，其取代基可以是相同的或不同的，上述名单进一步包括C1-6烷基；或者R1为氢、C1-6烷氧基、-NR2R3或-NR4SO2R5；
其中
R2和R3(它们可以是相同的或不同的)为碳环基(优选的为C3-7环烷基或苯基)或杂环基(其中的每一个可以被C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基取代)；或者为氢或C1-4烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N-(C1-4烷基)哌嗪基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为C1-4烷基、CF3、碳环基(优选的为苯基)、C1-4烷基碳环基(优选的为C1-4烷基苯基)、C1-4烷氧基碳环基(优选的为C1-4烷氧基苯基)、杂环基、C1-4烷氧基或-NR2R3；
R6为C1-4烷基、碳环基(优选的为苯基)、杂环基或NR2R3；和
R7为C1-4烷基、碳环基(优选的为C3-7环烷基或苯基)或杂环基；
p为0、1、2或3；
X为连接体-(CH2)n-或-(CH2)q-O-(其中Y连在氧上)；其中连接体X中的一个或多个氢原子可以独立地被C1-4烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基、C3-7环烷基、碳环基、杂环基取代，或者被由一个或多个氟基或苯基可选取代的C1-4烷基取代；n为3、4、5、6或7；q为2、3、4、5或6；和
Y为苯基或吡啶基，其中的每一个可以被一个或多个可以相同或不同的基团R8取代，其中R8为羟基、巯基、卤素、氰基、酰基、氨基、单(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、碳环基或杂环基(此二者中的任一个可以被C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基或卤素可选取代)、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6烷基硫基、苯硫基、或者被C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤素或苯基可选取代的烷基；或者
相邻碳原子上的两个R8基团与相互连接的碳原子一起可以形成稠合的5或6元碳环或杂环，该碳环或杂环被C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基或卤素可选取代。
R1优选地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-3烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基或被苯基取代的C1-6烷基。
R1更优选地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-3烷基(优选的为甲氧基C1-3烷基)或C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基(优选的为甲氧基乙氧基甲基)。
R1更加优选地为C1-4烷基(优选的为丙基)或C1-6烷氧基C1-3烷基(优选的为甲氧基C1-3烷基，更优选的为甲氧基乙基)。
一组优选的化合物具有分子式Ia：
n优选地为3或4，更优选地为3。
q优选地为2或3，更优选地为2。
X优选地为-(CH2)n-，其中连接体X中的一个或多个氢原子可以被一个或多个在第一方面中对于X所指定的基团取代。
R8优选地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、卤素、氰基、碳环基或杂环基；或者相邻碳原子上的两个R8基团与相互连接的碳原子一起可以形成稠合的5或6元碳环或杂环，该碳环或杂环被C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基或卤素可选取代。
当R8为碳环基时，优选的基团为环戊基、环丙基、环己基或苯基。
当R8为杂环基时，优选的基团为吡啶基、噁二唑基、吡唑基或三唑基。
当Y为苯基且相邻碳原子上的两个R8基团与相互连接的碳原子一起形成稠合的5或6元碳环或杂环时，优选的稠合环系统为萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、2，3-二氢化茚基、苯并异噻唑基和苯并噻唑基。
本发明的优选化合物为：
(2R)-2-{[1-({[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸(实施例16)，
3-{[1-({[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]丙酸(实施例18)，
3-{[1-({[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]氨基}羰基)环戊基]丙酸(实施例21)，
2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例15)，
2-{[1-({[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例4)，
4-甲氧基-2-{[1-({[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}丁酸(实施例1)，
2-{[1-({[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例11)，
(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22)，和
(2S)-2-{[1-({[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例25)。
特别优选的化合物为(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22)。
除非另外说明，任何烷基可以是直链的或分枝的，并且具有1-6个碳原子，优选地具有1-4个碳原子，尤其是具有1-3个碳原子。
除非另外说明，任何碳环基团含有3-8个环原子，并可以是饱和的、不饱和的或芳香族的。优选的饱和碳环基团为环丙基、环戊基或环己基。优选的不饱和碳环基团含有至多3个双键。优选的芳香族碳环基团为苯基。术语“碳环的”应该类似地进行解释。另外，术语“碳环基”包括碳环基团的任何稠合性组合，例如萘基、菲基、2，3-二氢化茚基和茚基。
除非另外说明，任何杂环基团含有5-7个环原子，其中的至多4个原子可以为杂原子，如氮、氧和硫，并且杂环基团可以是饱和的、不饱和的或芳香族的。杂环基团的例子为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉代、二噻烷基、硫代吗啉代、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、环丁砜基、四唑基、三嗪基、氮杂基、氧氮杂(oxazepinyl)、硫氮杂(thiazepinyl)、二氮杂和噻唑啉基。另外，术语“杂环基”包括稠合的杂环基团，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基(oxazolopyridinyl)、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹唑啉基、苯并噻唑基、苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、苯并二氮杂、吲哚基和异吲哚基。术语“杂环的”应该类似地进行解释。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
为了避免疑惑，除了另外说明，术语“取代的”表示被一个或多个限定的基团取代。在基团可能选自许多替代基团的情况下，挑选出的基团可以是相同的或不同的。
为了避免疑惑，术语“独立地”表示当从许多可能的取代基中选择超过一个的取代基时，这些取代基可以是相同的或不同的。
分子式I的化合物含有一个碱性中心，其药物上或兽医学上可用的盐为例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸形成的，与羧酸形成的或者与有机磺酸形成的无毒性酸加成盐。例子包括HCl盐、HBr盐、HI盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)。本发明的化合物也可以与碱一起提供药物上或兽医学上可用的金属盐，特别是无毒性的碱金属和碱土金属盐。例子包括钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、二醇胺盐、醇胺盐、乙二胺盐、氨基丁三醇盐(tromethamine)、chloine盐、megulamine盐和二乙醇胺盐。为了查阅合适的药用盐，可见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，InternationalJournal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，MarcelDekker Inc，New York 1996，第13卷，453-497页。
在下文中，将本发明的任何方面或优选实施例中所定义的化合物、它们的药物上可用的盐、它们的溶剂合物和多晶型物(除了化学过程中的中间体化合物之外)称为“本发明的化合物”。
本发明化合物的药物上可用的溶剂合物包括其水合物。
本发明的化合物和中间体可能拥有一个或多个手性中心，因此存在许多的立体异构型。所有的立体异构体和其混和物包括在本发明的范围之内。
单一的对映异构体可以通过熟练的化学家已知的各种技术来获得，适当的方法如用合适的手性支持物进行相应的外消旋物的高压液相色谱(HPLC)，或者通过相应的外消旋物与合适的旋光碱反应形成非对映异构的盐，然后将该盐进行分级结晶。优选的旋光碱为假麻黄碱(见制剂69)。
非对映异构体的分离可以通过常规的技术来完成，例如分级结晶、色谱法或H.P.L.C.。
本发明的化合物可以一个或多个互变异构型存在。所有的互变异构体和其混和物包括在本发明的范围之内。例如，对于2-羟基吡啶基的权利要求将也包括其互变异构型α-吡啶酮基。
本领域的技术人员将会意识到可以在最终的去保护阶段之前制造某些受保护的本发明化合物的衍生物，如此它们可能不具有药物活性，但是在某些情况下可以进行口服或肠胃外施用，并随后在体内经代谢而形成具有药物活性的本发明化合物。因此，将这种衍生物描述为“前体药物”。此外，某些本发明的化合物可以充当本发明的其他化合物的前体药物。
所有受保护的本发明化合物的衍生物和前体药物都包括在本发明的范围之内。对于本发明化合物的合适的前体药物的例子描述于下列文献中：Drugs of Today，第19卷，No.9，1983，pp499-538；Topics in Chemistry，第31章，pp306-316；H.Bundgaard所著的“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985，第1章(此处引用这些公开出版物中的文献作为参考)。
本领域的技术人员将会进一步意识到，在当本发明化合物内存在合适的功能团(functionalities)时，被本领域技术人员认为是“前体部分”的某些部分可以置于这种功能团上，例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中描述了这种“前体部分”(此处引用该公开出版物中的文献作为参考)。
优选的本发明化合物的前体药物包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。
药物代谢研究表明，在体内，分子式I的化合物可能形成也是NEP抑制剂的下列化合物：
Figure A0280540900181
尤其当R1为甲氧基乙基和-XY为3-(4-氯苯基)丙基时，可形成这些代谢物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。同位素变体定义为这样一种变体，即其中至少一个原子被具有相同的原子序数但原子质量不同于通常自然界中所发现的原子质量的原子所替代。能够整合入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的某些同位素变体，例如那些其中含有放射性同位素(如3H或14C)的变体，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和检测，因而是特别优选的。此外，用同位素(如氘，即2H)进行置换可以提供某些治疗优点，例如增加体内半寿期或减少剂量需要量，这些优点来自更高的代谢稳定性，所以它们在一些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过常规程序来制备，如采用下文的实施例和制剂中所描述的方法或制剂并用合适试剂的适当同位素变体来制备。
本发明的化合物为锌依赖的中性内肽酶EC.3.4.24.11的抑制剂，打算使用本发明的化合物来治疗列于下面的疾病。该酶在疏水氨基酸残基的氨基侧切割肽键，从而参与了几种生物活性寡肽的分解。经代谢的肽包括心房钠尿肽(ANP)、铃蟾肽、缓激肽、降钙素基因相关肽、内皮缩血管肽、脑啡肽、神经降压肽、P物质和血管活性肠肽。这些肽中的一些具有有效的血管舒张和神经激素功能、利尿剂和排钠利尿剂活性或者调节行为效用。
因此，本发明的化合物通过抑制中性内肽酶EC.3.4.24.11而能够增强生物活性肽的生物效用。因此，这种化合物特别可以用于治疗许多疾病，包括高血压、肺动脉高压、外周血管疾病、心力衰竭、心绞痛、肾功能不全、急性肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃尔氏(Ménière’s)病、高醛固酮症(一期和二期)和高钙尿。另外，由于它们能够增强ANF的效用，所以这些化合物可用于治疗青光眼。作为它们能够抑制中性内肽酶EC.3.4.24.11的进一步结果，本发明的化合物可以在其他治疗领域发挥作用，包括例如月经紊乱、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍(特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合症、植入失败(implantation failure))。此外本发明的化合物还能治疗哮喘、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍、痴呆与老年性意识错乱、肥胖与胃肠紊乱(特别是腹泻和肠易激综合症)、伤口愈合(特别是糖尿病性与静脉溃疡和褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌的调节、高肾素血症的治疗、囊性纤维化、再狭窄、糖尿病并发症和动脉粥样硬化。在优选实施方案中，本发明的化合物用于治疗男性和女性性功能障碍。
本发明的化合物特别有利于治疗FSD(尤其是FSAD)和男性性功能障碍(尤其是男性勃起功能障碍(MED))。
根据本发明，可以将FSD定义为女性在性表达中找到满足的困难或不能。FSD是对于几种不同的女性性障碍的共同术语(Leiblum，S.R.(1998)，女性性障碍的定义和分类(Definition andclassification of female sexual disorders)，Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106；Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein，I.(1999)，女性性功能障碍：发生、病理生理学、评估和治疗选择(Female sexual dysfunction：Incidence，pathophysiology，evaluations and treatment options)，Urology，54，385-391)。女性可能缺乏欲望，并且有唤起或性高潮的困难和性交疼痛，或者具有这些问题的组合。几种类型的疾病、药物、创伤或心理问题可能引起FSD。将发展中的疗法定位于治疗FSD的特殊亚型，主要是欲望和唤起障碍。
FSD的种类最好通过将它们与正常的女性性反应阶段(欲望、唤起和性高潮)(Leiblum，S.R.(1998)，女性性障碍的定义和分类(Definition and classification of female sexual disorders)，Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106)进行比较来定义。欲望或性欲是性表达的驱动力。其表现形式常常包括当与感兴趣的伴侣在一起时或者当受到其他性欲刺激时所出现的性想法。唤起是对于性刺激的血管反应，其重要的组成部分为生殖器充血，并包括增加阴道的润滑与阴道的伸长和增加生殖器的感觉/敏感性。性高潮为在唤起期间达到顶点的性张力的释放。
因此，当女性在这些阶段(通常为欲望、唤起和性高潮)的任一个之中有不充分的或不满足的反应时就会出现FSD。FSD种类包括性欲减退、性唤起障碍、性高潮障碍和性疼痛障碍。虽然本发明的化合物能改善对于性刺激的生殖器反应(如在女性性唤起障碍中)，但是这样其也可以改善与性交联系在一起的疼痛、苦恼和不适，从而可以治疗其他女性性障碍。
如果女性对于性没有或有很少的欲望并且没有或有很少的性想法或幻想，就说明存在性欲减退。这种类型的FSD能够由低睾酮水平所引起，这是由于自然绝经或者手术绝经引起的。其他原因包括疾病、药物、疲劳、抑郁和焦虑。
女性性唤起障碍(FSAD)通过对于性刺激的不充分的生殖器反应来表征。生殖器没有经历作为正常性唤起的特征的充血。阴道壁润滑不足，因此性交就会疼痛。这可能阻碍了性高潮的获得。唤起障碍能够由绝经时或者分娩后和哺乳期间雌激素的减少所引起，以及由血管组成部分的疾病(如糖尿病和动脉粥样硬化)所引起。其他原因来自用利尿剂、抗组胺剂、抗抑郁剂(例如SSRI)或抗高血压药物的治疗。
性疼痛障碍(例如交媾困难和阴道痉挛)通过由插入引起的疼痛来表征，其可能由减轻润滑的药物、子宫内膜异位、盆腔炎、炎性肠病或尿路问题所引起。
FSD的发病率难以进行评测，因为该术语包括几个类型的问题，其中的一些难以测量，而且因为对于治疗FSD的兴趣是相对新近出现的。许多女性的性问题直接与女性衰老过程或者与慢性疾病(如糖尿病和高血压)联系在一起。
因为FSD由几种在性反应周期的单独阶段中表现症状的亚型组成，所以没有单一的疗法。目前FSD的治疗集中在心理或关系问题上。FSD的治疗正在逐渐变得更临床化，基础科学研究对于该医学问题的研究作出了贡献。女性性疾病在病理生理学中不都是心理性的，尤其是对于那些具有引起全部女性性疾病的血管源性功能障碍(例如FSAD)中一种障碍的个体来说。目前没有药物得到许可用于FSD的治疗。根据经验的药物治疗包括雌激素的施用(局部或作为激素替代治疗)、雄激素或者改变情绪的药物(如丁螺环酮或曲唑酮)。这些治疗选择由于低疗效或不能接受的副作用而常常不令人满意，
因为对于在药物学上治疗FSD的兴趣是相对新近出现的，所以治疗过程由下列部分组成：心理咨询、非处方的性润滑剂和研究候选物，包括经批准用于其他病症的药物。这些药物由激素药物、睾酮或雌激素和睾酮的组合以及经证实对于男性勃起功能障碍有效的更新的血管药物所组成。这些药物中没有一种经证明对于治疗FSD非常有效。
美国精神病学会(American Psychiatric Association)的诊断和统计手册(DSM)IV是这样定义女性性唤起障碍(FSAD)的：“直到性行为完成时持续地或周期性地不能达到或维持充分的性兴奋的润滑-膨胀反应。该障碍肯定会引起明显的苦恼或人与人之间的困难。”
唤起反应由盆腔内血管充血、阴道的润滑和扩展以及外生殖器的膨胀组成。该障碍会引起明显的苦恼和/或人与人之间的困难。
FSAD是影响绝经期前的、绝经期的和绝经期后的(±HRT)女性的非常普遍的性障碍。其与伴随的病症如抑郁、心血管疾病、糖尿病和UG症联系在一起。
FSAD的主要结果为缺少充血/膨胀、缺少润滑和缺少愉快的生殖器感觉。FSAD的次要结果为降低了的性欲、性交期间的疼痛和获得性高潮的困难。
近来假设对于至少一部分具有FSAD症状的患者来说有着血管的基础(Goldstein等人，Int.J.Impot.Res.，10，S84-S90，1998)，动物数据支持了这一观点(Park等人，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。
正在研究其疗效的用于治疗FSAD的药物候选物主要是用于促进男性生殖器血液循环的勃起功能障碍治疗。它们由两类配剂(formulation)组成，即口服或舌下药物(阿朴吗啡、酚妥拉明、磷酸二酯酶类型5(PDE5)抑制剂如西地那非)和前列腺素(PGE1)，前列腺素可进行注射或者对于男性经尿道施用和对于女性局部施用于生殖器。
本发明的化合物是有利的，因为其提供了方法来恢复正常的性唤起反应，即增加生殖器的血流量从而导致阴道、阴蒂和阴唇充血。这将导致通过血浆渗出增加阴道的润滑、增加阴道的顺应性和增加生殖器的敏感性。因此，本发明的化合物提供了恢复或增强正常性唤起反应的方法。
没有受制于理论，我们相信神经肽如血管活性肠肽(VIP)是女性性唤起反应控制(尤其是生殖器血流量控制)中的主要神经递质候选物。VIP和其他神经肽被NEP EC3.4.24.11所降解/代谢。因此，NEP抑制剂能增强唤起期间所释放的VIP的内源性血管舒张剂作用。这将导致FSAD的治疗，如通过增加生殖器血流量并由此造成生殖器充血来治疗FSAD。我们已经说明，NEP EC.3.4.24.11的选择性抑制剂可增强盆腔神经刺激的和VIP诱导的阴道和阴蒂血流量的增加。另外，选择性NEP抑制剂可增强分离阴道壁的VIP和神经介导的舒张。
因此本发明的化合物是有利的，因为其有助于提供方法来恢复正常的性唤起反应，即增加生殖器的血流量从而导致阴道、阴蒂和阴唇充血。这将导致通过血浆渗出增加阴道的润滑、增加阴道的顺应性和增加阴道的敏感性。因此，本发明提供了恢复或增强正常性唤起反应的方法。
男性性功能障碍包括男性勃起功能障碍、射精障碍如早泄(PE)、性快感缺失(不能获得性高潮)和欲望障碍如性欲减退(缺少对性的兴趣)。
将会意识到此处所有治疗包括治疗性、缓解性和预防性治疗。
本发明的化合物可应用于下列FSD患者的亚群：年轻的、老年的、绝经期前的、绝经期的、绝经期后的女性，她们可以进行或没有进行激素替代治疗。
本发明的化合物可应用于具有由下列原因引起的FSD的患者：
i)  血管源性病因，例如心血管的或动脉粥样硬化的疾病、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病、高血压、辐射和会阴创伤、髂腹下阴部血管系统的外伤性损伤。
ii)  神经源性病因，例如脊髓损伤或包括多重硬化症的中枢神经系统疾病、糖尿病、帕金森病、脑血管意外、周围神经病、创伤或根治性骨盆手术。
iii)  激素/内分泌病因，例如下丘脑/垂体/生殖腺轴的功能障碍、或者卵巢的功能障碍、胰腺的功能障碍、外科或内科的阉割、雄激素不足、催乳素的高循环水平如高催乳素血症、自然绝经、过早卵巢衰竭、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。
iv)  心理源性病因，例如抑郁、强迫症、焦虑性障碍、产后抑郁/“Baby Blues”、情绪和关系问题、工作性焦虑、婚姻障碍、功能障碍的态度、性恐惧症、宗教的抑制或者创伤性的经历。
v)  药物诱导的性功能障碍，这是由于用选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRi)的治疗和其他抗抑郁治疗(三环类抗抑郁药和强安定药)、抗高血压治疗、交感神经阻滞药、长期口服避孕丸治疗所产生的。
具有轻微至中等MED的患者应当可以从本发明的化合物中获益，具有严重MED的患者也可能有反应。可是，早期的研究表明在与PDE5抑制剂联合使用时具有轻微、中等和严重MED的患者的应答率更高。轻微、中等和严重MED对于本领域技术人员来说是熟知的术语，但可在The Journal of Urology，vol 151，54-61(Jan 1994)中找到指导。
本发明的化合物可应用于下列MED患者的亚群：心理源性、内分泌性、神经源性、动脉源性、药物诱导的性功能障碍(生乳的)和涉及海绵体因素(特别是静脉源性原因)的性功能障碍。在下列文献中更详细地描述了这些患者群：Clinical Andrology，vol 23，no.4，p773-782；I.Eardley和K.Sethia著的书“ErectileDysfunction-Current Investigation and Management”的第3章，Mosby-Wolfe出版。
本发明的化合物可以按照多种途径采用熟知的方式来制备。此后，除非另外说明，在下面的反应流程图中R1、n、X和Y与第一方面中所指定的一样。这些方法形成了本发明的进一步的方面。
在整个详细说明中，通式用罗马数字I、II、III、IV等等标记。将这些通式的子集定义为Ia、Ib、Ic等等，...IVa、IVb、IVc等等。
通式I的化合物的制备方法为，将分子式II的化合物(其中Prot为合适的保护基团)与分子式III的胺反应从而得到分子式IV的化合物，随后去保护(见流程图1)。对于该酸/胺偶合步骤的优选的反应条件包括：在活化试剂(可选地为催化剂)和过量酸受体存在的条件下并在合适的溶剂中将II与III(或其胺盐)进行反应。特别优选的反应条件包括：II(1-1.5当量)与III(或其盐，1-1.5当量)进行反应；存在有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(WSCDI)或N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.1-1.3当量)、水合1-羟基苯并三唑(HOBT)或二甲氨基吡啶(DMAP)(1.05-1.2当量)、N-甲基吗啉(NMM)或三乙胺(2.3-3当量)；溶剂为二甲基甲酰胺或二氯甲烷；温度为室温至90℃；反应时间为16-18小时。
更特别优选的反应条件包括：将II(1-1.5当量)与1，1′-碳酰二咪唑(1-1.5当量)在合适的溶剂(如四氢呋喃、乙酸异丙酯或甲苯)中于室温至90℃的反应温度进行反应，随后添加III(或其胺盐，在这种情况下存在有机碱如三乙胺或Hunig’s碱)。
流程图1
Figure A0280540900251
作为另一种选择，酸/胺偶合步骤可以在过量酸受体存在的条件下并在合适的溶剂中通过酰基氯来进行。酰基氯可以分离得到或者其可以在原位产生。优选的反应条件包括：将II(1-1.1当量)的酰基氯、III(或其盐，1-1.5当量)、三乙胺或N-甲基吗啉(1.4-10当量)在二氯甲烷中于室温反应24小时。分子式II的化合物能够在原位转变成酰基氯，这是通过在催化数量的二甲基甲酰胺存在的条件下并在二氯甲烷中于室温用草酰氯处理2小时而实现的。
用于酸性基团去保护的方法取决于保护基团。对于保护/去保护方法的例子可见TW Greene和PGM Wutz的“Protective groups inOrganic synthesis”。
例如，当保护基团为叔丁基时，去保护条件包括：将IV与三氟乙酸/二氯甲烷(体积比1∶1-2.5)于室温反应2-18小时，可选择地在碳正离子清除剂如苯甲醚(10当量)存在的条件下进行反应。当X和Y含有羟基时，中间体三氟乙酸酯的碱水解可能是必需的。当保护基团为叔丁基时的另一种去保护方法包括用盐酸在二氯甲烷中于室温处理IV 3小时。为了避免疑惑，作为例子将保护基团给定为叔丁基，但不是想要将其局限于叔丁基。
根据流程图1的方法形成了本发明的进一步的方面。
通式IV的中间体是新的。因此根据进一步的方面，本发明提供了分子式IV的化合物。
许多分子式II的化合物在本领域中是已知的(见EP274234-B1和WO9113054)。其他分子式II的化合物可以类似的方式来制备。
通式I和II的化合物(其中R1不为氢)在与R1连接的碳原子上具有一个手性中心。单一的对映异构体可以通过熟练的化学家已知的各种方法来获得，例如从相应的旋光纯的中间体中或者通过拆分来获得。拆分的优选方法为通过(+)-假麻黄碱盐(见WO9113054，其中的实施例10)。
分子式IIa的化合物，即分子式II的手性化合物，其中R1是任选取代的C1-6烷基(其中Q为在第一方面中对于R1所指定的C1-6烷基上的取代基)，还可以根据反应流程图1a通过分子式XI、XII或XIII的化合物的不对称氢化来制备。
流程图1a
Figure A0280540900271
通常的氢化条件包括在合适的溶剂中并于增加了的氢压力下用合适的不对称氢化催化剂处理分子式XI、XII或XIII的化合物(或者其有机或无机盐(如钠盐))。优选的催化剂含有一个或多个手性配体(优选的为手性膦配体)，该配体与合适的过渡金属配位(例如铑、钌、铱、钯)。优选的催化剂为：
[(R)-(+)-2，2 ′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基氯(对异丙基苯甲烷)]钌氯化物(J.Org.Chem.1994，59，3064-76)；
[(S)-3，3′，4，4′，5，5 ′-六甲基(6，6′-二苯基)-2，2′-二基]双(二苯基膦基)钌双三氟乙酸盐(见WO 01/94359)；
[(R)-(-)-4，12-双(二异丙基膦基)-[2.2]-二聚对二甲苯邻甲酰基-(1，5-环辛二烯)]铑(I)四氟硼酸盐(J.Am.Chem.Soc.1997，119，6207-6208)；
[双-((2S，5S)-2，5-二甲基-1-phenylphospholano)(1，5-环辛二烯)]铑(I)四氟硼酸盐(Tetrahedron：Asymm.1991，2，569-92)；和
[(R)-(6，6′-二甲氧基二苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦基)]钌双(三氟乙酸盐)(EP398132)。
优选的反应条件包括：高至150psi的氢压力，和0-100℃(优选的为50-60℃)的反应温度。优选的溶剂是质子溶剂，例如甲醇或乙醇。
在流程图1a中，分子式(XIII)的化合物是优选的起始物质。
流程图1a的方法形成本发明的进一步的方面。
作为另一种选择，分子式I和IV的化合物可以直接通过相应于XI、XII和XIII的不饱和化合物的不对称氢化来制备。
分子式IIIa的化合物，即其中X为-(CH2)3-的分子式III的化合物，可以根据反应流程图2来制备。首先，分子式V的化合物在合适的催化剂系统(如钯)和过量的碱(如三乙胺或4-甲基吗啉)存在的条件下与丙烯腈经历Heck反应，从而得到分子式VI的化合物。通常的反应条件包括：1.0-1.5当量的芳基卤、3当量的碱、0.1当量的钯催化剂(优选的为乙酸钯(II))、0.2当量的膦配体(优选的为三邻甲苯基膦)；于1，4-二噁烷、乙腈或DMF(优选的为乙腈)中进行反应；并进行回流。然后将分子式VI的化合物进行催化氢化从而得到分子式IIIa的化合物。通常的氢化条件包括：在乙醇或甲醇中于15-150psig的压力和25与80℃下用阮内镍处理VI。优选地在乙醇中于30psig和25℃下进行反应。
流程图2
Figure A0280540900281
作为另一种选择，分子式VI的化合物可以根据反应流程图3通过将分子式VII的化合物与二乙基氰基甲基磷酸酯反应来制备。通常的反应条件包括：在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚)中于室温将二乙基氰基甲基磷酸酯与合适的碱(例如氢化钠、氯化锂/Hunig’s碱或乙醇钠)反应，随后添加分子式VII的化合物。
流程图3
作为另一种选择，分子式IIIa的化合物可以根据流程图4来制备。
流程图4
其他分子式(III)、(V)、(VI)和(VII)的化合物可以从现有技术中已知的商业来源获得，或者可以通过使用现有技术中已知的方法或此处描述的方法(见实施例和制剂部分)从现有技术中已知的化合物来制备。
所有上述的反应和在前述方法中所使用的新的起始物质的制备是常规的。参考了文献先例和下文中的实施例和制剂之后，本领域的技术人员将会熟知用于它们的实行或制备的合适的试剂和反应条件以及用于分离所期望的产物的程序。
适当地，分子式(I)的化合物的药物上可用的盐可以容易地通过将分子式(I)的化合物的溶液和所期望的酸或碱混和在一起来制备。所得的盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过溶剂的蒸发来回收。
本发明的化合物(特别是(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22))可以进一步与一种或多种选自下列名单的活性成分联合：
1)  一种或多种天然存在的或者合成的前列腺素或其酯。此处使用的合适的前列腺素包括如下化合物：前列地尔、前列腺素E1、前列腺素E0、13，14-二氢前列腺素E1、前列腺素E2、eprostinol、天然合成与半合成的前列腺素和其衍生物(包括那些在WO-00033825和/或2000年3月14日出版的US 6,037,346中所描述的化合物，此处全部引用作为参考)、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羟基PGA1、19-羟基PGB1、PGE2、PGB2、19-羟基PGA2、19-羟基PGB2、PGE3α、卡前列素氨丁三醇、地诺前列素、氨丁三醇、地诺前列酮、脂前列素(lipo prost)、吉美前列素、甲烯前列素(metenoprost)、硫前列酮、噻前列素和莫西赛利(moxisylate)。
2)  一种或多种α-肾上腺素能受体拮抗化合物，也称为α-肾上腺素受体或α-受体或α-阻断剂。此处使用的合适的化合物包括：1998年6月14日公布的PCT申请WO99/30697中所描述的α-肾上腺素能受体阻断剂，此处引用其中涉及α-肾上腺素能受体的公开内容作为参考，该内容包括选择性α1-肾上腺素受体或α2-肾上腺素受体阻断剂和非选择性肾上腺素受体阻断剂，合适的α1-肾上腺素受体阻断剂包括酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、坦索罗辛、达哌唑、苯氧基苯胺、咪唑克生、依法克生、育亨宾、萝芙木碱、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS 17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴诺喹和哌唑嗪；来自US 6,037,346(2000年3月14日)的α2-阻断剂阻断剂包括dibenarnine、妥拉唑林、曲马唑嗪和dibenarnine；US专利4,188,390、4,026,894、3,511,836、4,315,007、3,527,761、3,997,666、2,503,059、4,703,063、3,381,009、4,252,721和2,599,000中所描述的α-肾上腺素能受体，此处引用每一个作为参考；α2-肾上腺素受体阻断剂包括可乐定、罂粟碱、盐酸罂粟碱，可选地在cariotonic药剂如pirxamine存在的条件下。
3)  一种或多种NO-供体(NO-激动剂)化合物。此处使用的合适的NO-供体化合物包括：有机硝酸盐(如单、二或三硝酸盐)或有机硝酸酯(包括glyceryl brinitrate，也称为硝化甘油)、异山梨醇5-单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、赤藓醇四硝酸酯、硝普酸钠(SNP)、3-林西多明吗多明(3-morpholinosydnonimine molsidomine)、S-亚硝基-N-乙基青霉胺(SNAP)、S-亚硝基-N-谷胱甘肽(SNO-GLU)、N-羟基-L-精氨酸、硝酸戊酯、林西多明、林西多明氯水合物、(SIN-1)S-亚硝基-N-半胱氨酸、diazenium diolate、(NONOate)、1，5-二硝酸戊二酯、L-精氨酸、人参、zizphi fructus、吗多明、Re-2047、亚硝基化的maxisylyte衍生物如公布的PCT申请WO 0012075中所描述的NMI-678-11和NMI-937。
4)  一种或多种钾通道开放剂或调制剂。此处使用的合适的钾通道开放剂/调制剂包括：尼可地尔、cromokalim、左色满卡林、来马卡林、吡那地尔、cliazoxide、米诺地尔、卡律布德蝎毒素、格列本脲、4-氨基吡啶、BaCl2。
5)  一种或多种多巴胺能药剂，优选地为阿朴吗啡或者选择性D2、D3或D2/D3激动剂如普拉克索和ropirinol(WO-0023056中要求的)、PNU95666(WO-0040226中要求的)。
6)  一种或多种血管舒张剂。此处使用的合适的血管舒张剂包括：尼莫地平、吡那地尔、环扁桃酯、异克舒令、chloroprumazine、氟哌啶醇、Rec 15/2739、曲唑酮。
7)  一种或多种血栓烷A2激动剂。
8)  一种或多种CNS活性药剂。
9)  一种或多种麦角类生物碱。2000年3月14日出版的US专利6,037,346中描述了合适的麦角类生物碱，其包括：醋麦角胺、溴麦角林、溴麦角脲、氰麦角林、delorgotrile、地舒勒近、马来酸麦角新碱、酒石酸麦角胺、乙舒麦角、麦角腈、麦角二乙胺、美舒麦角、甲麦角林、甲麦角胺、尼麦角林、培高利特、普罗麦角、丙麦角脲、特麦角脲。
10)  一种或多种调节利钠尿因子(特别是心房钠尿因子，也称为心房钠尿肽)、B型与C型利钠尿因子的作用的化合物，如抑制剂或中性内肽酶。
11)  一种或多种抑制血管紧张肽转化酶的化合物如依那普利，和血管紧张肽转化酶与中性内肽酶的联合抑制剂如奥马曲拉。
12)  一种或多种血管紧张肽受体拮抗剂如氯沙坦。
13)  一种或多种NO合成酶的底物如L-精氨酸。
14)  一种或多种钙通道阻断剂如氨氯地平。
15)  一种或多种内皮缩血管肽受体的拮抗剂和内皮缩血管肽转化酶的抑制剂。
16)  一种或多种降低胆固醇的药剂如抑制素(例如阿托伐他汀/Lipitor-商标)和fibrate。
17)  一种或多种抗血小板和抗血栓药剂，例如tPA、uPA、华法林、水蛭素和其他凝血酶抑制剂、肝素、促凝血酶原激酶活化因子抑制剂。
18)  一种或多种胰岛素敏化剂如曲格列酮片剂和降血糖药剂如格列吡嗪。
19)  L-DOPA或卡比多巴。
20)  一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂如donezipil。
21)  一种或多种类固醇或非类固醇抗炎剂。
22)  一种或多种雌激素受体调制剂和/或雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂，优选地为雷洛昔芬、替勃龙、拉索昔芬、(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇和其药物上可用的盐(其制备详细描述于WO 96/21656中)。
23)  一种或多种大麻素受体的调制剂。
24)  一种或多种NPY(神经肽Y)抑制剂，更特别地为NPY1或NPY5抑制剂，优选地为NPY1抑制剂，该NPY抑制剂(包括NPY Y1和NPY Y5)优选地具有低于100nM(更优选地低于50nM)的IC50。WO-A-98/52890(见96页，2-28行)中存在有用于鉴定NPY抑制剂的试验。
25)  一种或多种血管活性肠肽(VIP)、VIP模拟物、VIP类似物，更特别地由一种或多种VIP受体亚型VPAC1、VPAC或PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)所介导，一种或多种VIP受体激动剂或VIP类似物(例如Ro-125-1553)或VIP片段，一种或多种与VIP结合的α-肾上腺素受体拮抗剂(例如Invicorp、阿肽地尔)。
26)  一种或多种黑皮质素受体激动剂或调制剂或者黑皮质素增强剂，如melanotan II、PT-14、PT-141或WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358中要求的化合物。
27)  一种或多种5-羟色胺受体激动剂、拮抗剂或调制剂，更特别地为5HT1A(包括VML 670)、5HT2A、5HT2C、5HT3和/或5HT6受体的激动剂、拮抗剂或调制剂，包括那些在WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中描述的化合物。
28)  一种或多种雄激素，例如雄酮、脱氢雄酮、睾酮、雄烷二酮和合成的雄激素。
29)  一种或多种雌激素，例如雌二醇、雌酮、雌三醇和合成的雌激素如苯甲酸雌激素。
30)  一种或多种去甲肾上腺素、多巴胺和/或5-羟色胺的转运蛋白的调制剂，例如安非他酮、GW-320659。
31)  一种或多种嘌呤能受体激动剂和/或调制剂。
32)  一种或多种神经激肽(NK)受体拮抗剂，包括WO-09964008中所描述的那些化合物。
33)  一种或多种阿片样物质受体激动剂、拮抗剂或调制剂，优选地为ORL-1受体的激动剂。
34)  一种或多种催产素/血管升压素受体的激动剂或调制剂，优选地为选择性催产素激动剂或调制剂。
35)  一种或多种PDE抑制剂，更特别地为PDE2、3、4、5、7或8抑制剂，优选地为PDE2或PDE5抑制剂，最优选地为PDE5抑制剂(见下文)，这些抑制剂优选地具有低于100nM的抗各自酶的IC50。
根据本发明所使用的合适的cGMP PDE5抑制剂包括：EP-A-0463756中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0526004中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的国际专利申请WO 93/06104中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的国际专利申请WO 93/07149中公开的异构的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；公布的国际专利申请WO93/12095中公开的喹唑啉-4-酮；公布的国际专利申请WO 94/05661中公开的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；公布的国际专利申请WO94/00453中公开的嘌呤-6-酮；公布的国际专利申请WO 98/49166中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的国际专利申请WO 99/54333中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995751中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公布的国际专利申请WO 00/24745中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公布的国际专利申请WO 95/19978中公开的化合物；公布的国际专利申请WO 99/24433中公开的化合物；和公布的国际专利申请WO 93/07124中公开的化合物。公布的国际专利申请WO 01/27112中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的国际专利申请WO 01/27113中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-1092718中公开的化合物；和EP-A-1092719中公开的化合物。
此外，根据本发明所使用的合适的PDE5抑制剂包括：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(见EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(见WO 01/27113，实施例8)；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例1 32)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，即公布的国际专利申请WO 95/19978的实施例78和95的化合物，以及实施例1、3、7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)，也称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即公布的国际专利申请WO 99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；公布的国际专利申请WO 93/07124(EISAI)的实施例11的化合物；和来自Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14。
还有其他合适的PDE5抑制剂包括：4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊二烯并-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋洛西林；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊二烯并[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苯基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；3-乙酰基-1-(2-氯苯基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉基乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045 &38-9456(Bayer)和Sch-51866。
对于治疗FSD，本发明的化合物(特别是(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22))可以优选地与一种或多种选自下列名单的活性成分联合：
a)  PDE5抑制剂，更优选地为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮以及其药物上可用的盐；
b)  NPY Y1抑制剂；
c)  多巴胺激动剂如阿朴吗啡，或者选择性D2、D3或D2/D3激动剂如普拉克索和ropirinol；
d)  黑皮质素受体激动剂或调制剂或者黑皮质素增强剂，优选地为melanotan II、PT-14、PT-141；
e)  5HT2C的激动剂、拮抗剂或调制剂；
f)  雌激素受体调制剂、雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂，优选地为雷洛昔芬、替勃龙、拉索昔芬；
g)  雄激素，例如雄酮、脱氢雄酮、睾酮、雄烷二酮和合成的雄激素；和
h)  雌激素，例如雌二醇、雌酮、雌三醇和合成的雌激素如苯甲酸雌激素。
对于治疗MED，本发明的化合物(特别是(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22))可以优选地与一种或多种选自下列名单的活性成分联合：
a)  PDE5抑制剂，更优选地为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮以及其药物上可用的盐；
b)  NPY Y1抑制剂；
c)  多巴胺激动剂(优选地为阿朴吗啡)，或者选择性D2、D3或D2/D3激动剂如普拉克索和ropirinol；
d)  黑皮质素受体激动剂或调制剂或者黑皮质素增强剂，优选地为melanotan II、PT-14、PT-141；和
e)  5HT2C的激动剂、拮抗剂或调制剂。
对于治疗FSD特别优选的组合为(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22))和一种或多种选自下列名单的活性成分：
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；
5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
阿朴吗啡；
melanotan II；
PT-141；
拉索昔芬；
雷洛昔芬；
替勃龙；
雄激素，例如雄酮、脱氢雄酮、睾酮、雄烷二酮和合成的雄激素；和
雌激素，例如雌二醇、雌酮、雌三醇和合成的雌激素如苯甲酸雌激素。
对于治疗MED特别优选的组合为(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22))和一种或多种选自下列名单的活性成分：
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；
5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
阿朴吗啡；
melanotan II；和
PT-141。
如果施用活性药剂的组合，那么可以同时地、分别地或依次地施用。
本发明的化合物可以单独施用，但是在人的治疗中，其一般以与合适的药物赋形剂、稀释剂或载体的混和物进行施用，这些药物赋形剂、稀释剂或载体是根据所想要的施用途径和标准的药物操作进行选择的。
例如，本发明的化合物可以片剂、胶囊(包括软凝胶胶囊)、丸剂、酏剂、溶液或悬浮液形式进行口服、含服或舌下施用，它们可以含有调味剂或着色剂，并可适用于立即的、延迟的、修饰的、持续的、双重的、控制的释放或者搏动递送的应用形式。本发明的化合物也可以通过快速分散或快速溶解剂型进行施用。
修饰的释放和搏动的释放剂型可以含有如对于立即的释放剂型所详述的那些赋形剂，同时还含有作为释放速率调节物的附加的赋形剂，这些附加的赋形剂可以覆盖在药物体上和/或包含在药物体内。释放速率调节物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚环氧乙烷、、黄原胶、卡波姆(carbomer)、异丁烯酸铵共聚物、氢化的蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸共聚物和其混和物，但并不仅限于此。修饰的释放和搏动的释放剂型可以含有一种释放速率调节赋形剂或者其组合。释放速率调节赋形剂可以存在于剂型之内即基质之内，和/或存在于剂型之上即在剂型表面上或包裹剂型。
快速分散或溶解剂型(FDDF)可以包含下列成分：阿斯巴甜、丁磺氨钾、柠檬酸、croscarmellose sodium、聚乙烯聚吡咯烷酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、异丁烯酸甲酯、薄荷调味剂、聚乙二醇、热解法二氧化硅、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰延胡索酸钠、山梨醇、木糖醇。此处用于描述FDDF的术语“分散”或“溶解”依赖于所用药物物质的溶解性，即当药物物质不可溶时可以制备快速分散剂型，当药物物质可溶时可以制备快速溶解剂型。
本发明的组合物可以通过直接注射来施用。组合物可按照对于肠胃外、粘膜、肌肉内、静脉内、皮下、眼、眼内或经皮肤的施用来配制。根据需要，药剂可以0.01-30mg/kg体重的剂量进行施用，如0.1-10mg/kg体重的剂量，更优选地为0.1-1mg/kg体重的剂量。
术语“施用”包括通过病毒的或非病毒的技术进行递送。病毒递送机制包括腺病毒载体、腺伴随病毒(AAV)载体、疱疹病毒载体、反转录病毒载体、慢病毒载体和杆状病毒载体，但不局限于此。非病毒递送机制包括脂质介导的转染、脂质体、免疫脂质体、脂质转染试剂、阳离子表面亲水脂分子(CFA)和其组合。对于这种递送机制的途径包括粘膜、鼻、口、肠胃外、胃肠、局部或舌下途径，但不局限于此。
另外地或可选择地，本发明的组合物(或其成分)可以通过直接注射来施用。另外地或可选择地，本发明的组合物(或其成分)可以局部施用(优选地施用于生殖器)。另外地或可选择地，本发明的组合物(或其成分)可以通过吸入来施用。另外地或可选择地，本发明的组合物(或其成分)也可以通过一种或多种下列途径来施用：粘膜的途径，例如用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂或者可吸收的溶液(如通过口途径)；以可注射的形式来递送的肠胃外途径，例如直肠、眼(包括玻璃体内或眼房内)、鼻、局部(包括口和舌下)、子宫内、阴道或肠胃外(包括皮下、腹膜内、肌肉内、静脉内、皮内、颅内、气管内和硬膜外)途径；经皮肤、腹膜内、颅内、脑室内、脑内、阴道内、子宫内或者肠胃外(例如静脉内、脊柱内、皮下、经皮肤或肌肉内)途径。
作为例子，本发明的药物组合物可以按照每天1-10次的服用制度来施用，如每天1次或2次。对于任何特定的患者，特定的剂量水平和给药频率可以改变，其依赖于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和个体正进行的治疗。
因此，术语“施用”包括通过下列途径来递送，即粘膜途径，例如用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂或者可吸收的溶液；以可注射的形式来递送的肠胃外途径，例如静脉内、肌肉内或皮下途径，但不局限于此。
这种片剂可以包含如下的赋形剂：微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸、分解剂(如淀粉，优选地为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、croscarmellose sodium和某些复合硅酸盐、颗粒形成粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)。另外还可以包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
相似类型的固体组合物也可以在明胶胶囊中用作填充物。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳汁糖(milk sugar)、或高分子量的聚乙二醇。对于含水的悬浮液和/或酏剂，本发明的化合物可以与下列物质联合：即各种增甜剂或调味剂、着色物质或染色剂；乳化剂和/或悬浮剂；稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油；以及其组合。
本发明的化合物也可以肠胃外施用，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下，或者它们可以通过输注技术来施用。另外，它们可以植入体的形式来施用。对于这种肠胃外施用，最好以无菌水溶液的形式来应用，无菌水溶液可以含有其他物质例如足够的盐或葡萄糖从而形成与血液等渗的溶液。如果需要，水溶液应当适当地进行缓冲(优选地至3-9的pH)。通过本领域技术人员所熟知的标准制药技术可以容易地完成无菌条件下合适的肠胃外配剂的制备。肠胃外配剂可按照适用于立即的、延迟的、修饰的、持续的、双重的、控制的释放或者搏动递送的形式来配制。
下述的剂量水平和其他剂量水平在此处是对于具有大约65-70kg体重的通常的人类受治疗者来说的。熟练的技术人员将能够容易地确定出对于体重超出该范围的受治疗者(如儿童和老年人)所需的剂量水平。
当口服和肠胃外施用于人类患者时，本发明化合物或者其盐或溶剂合物的日剂量水平通常为10-1000mg(单一或分开的剂量)。
因此，例如本发明化合物或者其盐或溶剂合物的片剂或胶囊可以含有5-1000mg(如5-500mg)的活性化合物，该化合物用于每回单次或者两次或多次施用，如果这是适当的。内科医师无论怎样都能够确定出对于任何个别的患者最适合的实际剂量，该剂量会随着特定患者的年龄、体重和反应而改变。上述剂量可作为通常情况的范例。当然，可能存在个别的情况，这时应当使用更高或更低的剂量水平，这些也包括在本发明的范围之内。熟练的技术人员也将会意识到在某些病症(包括FSD和MED)的治疗中，本发明的化合物可以基于需要(即需要或期望)以单剂量来使用。
本发明的化合物也可以采用鼻内施用或通过吸入施用，此时它们适宜以干粉吸入器或气雾喷雾器呈递形式来递送，这些药剂来自使用合适推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A，商标)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA，商标)、二氧化碳或者其他合适的气体)的加压容器、泵、喷雾器或雾化器。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以如下方式来确定，即提供一个阀来递送经计量的数量。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如用乙醇和推进剂的混和物作为溶剂，溶液或悬浮液中另外可以含有润滑剂如脱水山梨醇三油酸酯。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如从明胶制得)可以经配制而含有本发明的化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混和物。
气雾或干粉配剂优选地经过安排，以致每个经计量的剂量或“气雾团”含有递送给患者的1-50mg本发明的化合物。气雾剂的总的日剂量为1-50mg，其在整个一天中可以单一剂量或更通常地以分开的剂量来施用。
作为另一种选择，本发明的化合物可以栓剂或阴道栓剂的形式来施用，或者它们可以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏或撒粉的形式进行局部应用(优选地应用于生殖器)。本发明的化合物也可以施用于皮肤。本发明的化合物也可以经皮肤施用，例如使用皮肤贴剂。它们也可以通过眼、肺或直肠途径来施用。
对于眼的施用，化合物可以配制成在等渗的、调整过pH的、无菌的盐水中的微化悬浮液，或者优选地配制成在等渗的、调整过pH的、无菌的盐水中的溶液，它们还可选地联合防腐剂如苄基烷阳离子氯化物来配制。作为另一种选择，它们可以配制在软膏如矿脂中。
对于局部应用于皮肤(优选地应用于生殖器)，本发明的化合物可以配制成含有活性化合物的合适的软膏，该活性化合物悬浮或溶解在例如具有一种或多种下列物质的混和物中：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化的蜡和水。作为另一种选择，它们可以配制成合适的洗液或乳膏，它们悬浮或溶解在例如具有一种或多种下列物质的混和物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡芳基醇(ceteary alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的化合物也可以与环糊精联合使用。已知环糊精可与药物分子形成包合和非包合复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改变药物分子的溶解性、溶解速率、生物利用率和/或稳定性特性。药物-环糊精复合物一般可用于大多数的剂型和施用途径。作为直接与药物复合的另一种选择，环糊精可作为辅助的添加剂来使用，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-、γ-环糊精是最常用的，合适的例子描述于WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148之中。
在优选的实施例中，本发明的化合物全身性地(如口服、含服和舌下)进行递送，更优选地以口服进行递送。这种全身性的(最优选的为口服)施用优选地用于治疗女性性功能障碍(优选的为FSAD)。
因此在特别优选的实施例中，提供了本发明的化合物在生产用于治疗或预防FSD(更优选的为FSAD)的全身性递送(优选的为口服递送)药物中的用途。
优选的口服配剂使用立即释放片剂，或者快速分散或溶解剂量配剂(FDDF)。
在进一步优选的实施例中，本发明的化合物进行局部施用，优选地直接施用于女性生殖器(尤其是阴道)。
由于NEP遍布全身，所以非常意外的是，本发明的化合物可以全身性地施用并在女性生殖器中获得治疗反应而不引起无法忍受的(相反的)副作用。在EP 1 097 719-A1和下文的动物模型中，我们表明了全身性地施用于兔模型(体内)的NEP抑制剂增加了性唤起时生殖器的血流量(通过盆腔神经刺激模拟)，但是没有不利地影响心血管参数，如引起明显的低血压或高血压。
优选地，本发明的化合物进行施用以治疗性刺激的患者(我们用性刺激表示包括视觉的、听觉的或触觉的刺激)中的FSD。刺激可以在该施用之前、之后或期间。
因此，本发明的化合物增强了作为女性生殖器中性唤起的基础的途径/机制，其恢复或改善了对于性刺激的性唤起反应。
因此，优选的实施例提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在受刺激的患者中治疗或预防FSD。
对于兽医学的应用，本发明的化合物根据一般的兽医学惯例以可接受的配剂来施用，兽医外科医师能够确定出对于特定动物最适当的施用的服药制度和途径。
下面的配制例子只是用来举例说明，而不是想要限制本发明的范围。“活性成分”表示本发明的化合物。
配剂1：用下面的成分制备片剂：
                                  重量/mg
活性成分                           250
纤维素，微晶                       400
二氧化硅，热解法                   10
硬脂酸                             5
总计                               665
组分经混和与压缩而形成片剂。
配剂2：以下列各项可以制备静脉内配剂：
活性成分                     100mg
等渗盐水                     1,000ml
下列各项为用于将本发明的化合物局部施用于生殖器的通常的配剂：
配剂3：喷雾剂
活性成分(1.0％)，位于异丙醇(30％)和水中。
配剂4：泡沫
活性成分、冰醋酸、苯甲酸、鲸蜡醇、对羟基苯甲酸甲酯、磷酸、聚乙烯醇、丙二醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、二乙基硬脂酰胺、van Dyke香料No.6301、纯水和异丁烷。
配剂5：凝胶
活性成分、多库酯钠BP、异丙醇BP、丙二醇、氢氧化钠、卡波姆934P、苯甲酸和纯水。
配剂6：乳膏
活性成分、苯甲酸、鲸蜡醇、薰衣草、化合物13091、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、三乙醇胺、冰醋酸、蓖麻油、氢氧化钾、山梨酸和纯水。
配剂7：阴道栓剂
活性成分、聚西托醇1000 BP、柠檬酸、PEG 1500与1000和纯水。
本发明另外包括：
(i)药物组合物，其包括本发明的化合物以及药物上可用的赋形剂、稀释剂或载体。
(ii)用作药物的本发明的化合物。
(iii)本发明的化合物作为药物的用途，其用于治疗或预防能够通过抑制中性内肽酶而获得有益的治疗反应的病症。
(iv)本发明的化合物作为药物的用途，其用于治疗或预防性欲减退、性唤起障碍、性高潮障碍或性疼痛障碍，优选的为性唤起障碍、性高潮障碍或性疼痛障碍，更优选的为性唤起障碍。
(v)在哺乳动物中治疗FSD或MED的方法，其包括用有效剂量的本发明化合物治疗该哺乳动物。
(vi)用于治疗FSD或MED的药物组合物，其含有本发明的化合物以及药物上可用的赋形剂、稀释剂或载体。
(vii)用于治疗FSD或MED的本发明的化合物。
(viii)本发明的化合物在生产用于治疗或预防FSD或MED的药物中的用途。
本发明通过下面的非限制性实施例来举例说明，在这些实施例中使用了下列的缩写和定义：
Arbacel过滤剂
br     宽峰(broad)
Boc    叔丁氧基羰基
CDI    碳酰二咪唑
δ     化学位移
d      峰
Δ     加热
DCCI   二环己基碳二亚胺
DCM    氯甲烷
DMA    甲基乙酰胺
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
ES+   电雾化电离正扫描
ES-   电雾化电离负扫描
Ex     实施例
h      小时
HOBt   1-羟基苯并三唑
HPLC   高压液相色谱
m/z    质谱峰
min    分钟
MS     质谱
NMR    核磁共振
Prec   母体
Prep   制剂
q      四重峰
s      单峰
t      三重峰
Tf     三氟甲烷磺酰基
TFA    三氟乙酸
THF    氢呋喃
TLC    薄层色谱法
TS+   热雾化电离正扫描
WSCDI  1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物
1H核磁共振(NMR)谱在所有情况下与所提出的结构相一致。特征性的化学位移(δ)以“四甲基硅烷低磁场的百万分之几”的形式给出，并用常规的缩写来标明主要的峰：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。下面的缩写用于常见的溶剂：CDCl3，氘氯仿；DMSO，二甲亚砜。缩写“psi”表示磅/平方英寸，LRMS表示低分辨率质谱法。当使用薄层色谱法(TLC)时，指的是用硅胶60 F254板的硅胶TLC，Rf为TLC板上化合物移动的距离除以溶剂前沿移动的距离。熔点通过以20℃/分钟的加热速率用Perkin Elmer DSC7来测定。
粉末X射线衍射(PXRD)图可用SIEMENS D5000粉末X射线衍射计来测定，这种粉末X射线衍射计安装有自动试样转换器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝、二级单色仪和闪烁计数器。通过将粉末装到硅片样品载片上来准备试样以用于分析。当用铜K-α1X射线(波长＝1.5406)照射样品的时候旋转样品，X射线管在40kV/40mA下工作。用运行在分段扫描模式设定下的测角计来进行分析，其设定为在整个3°-40°的二θ范围内以每0.02°步长进行5秒钟计数的方式来进行分析。在结果表中，“角度2-θ”是指晶体的晶面间距，所给出的强度是与最大峰的百分比(I/I1)。
熟练的晶体学家将会意识到峰的相对强度可能由于许多因素而改变，如在X射线束中晶体的取向效应，或者用于分析的材料的纯度，或者试样的结晶度。峰的位置可能会随试样高度而改变，但是峰的位置基本上与表中所列出的一样。另外，根据Bragg方程式-nλ＝2dsinθ，使用不同的波长测量可能引起位移的变化。这些通过使用另外的波长而产生的变化也在本发明的范围之内。
实施例1
4-甲氧基-2-{[1-{[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基] 甲基}丁酸
将氯化氢气体通过来自制剂1的叔丁基酯(302mg，0.72mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，其条件为在0℃通气30分钟。将反应混和物在真空中浓缩，然后将剩余物与二氯甲烷共沸从而得到黄色油状的标题化合物(233mg，0.6mmol，82％)；1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ：1.4-1.55(m，2H)，1.6-1.75(m，6H)，1.75-1.85(m，2H)，2.4-2.5(m，1H)，2.6(t，2H)，3.2(s，3H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4(t，2H)，3.8(s，3H)，5.9(t，1H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)；LRMS：m/z 390(M-H+)；和HRMS：m/z 392.2430(C22H33NO5要求值392.2432)。
下面分子式I的化合物(见表1)可以采用类似于实施例1中的方法从所指明的叔丁基酯母体来制备。
Figure A0280540900501
                     表1
Figure A0280540900521
Figure A0280540900531
Figure A0280540900541
Figure A0280540900561
Figure A0280540900581
Figure A0280540900591
Figure A0280540900601
Figure A0280540900611
Figure A0280540900621
实施例22也可按照下面的方法来制备：
(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4- 甲氧基丁酸
向来自制剂22的产物(9.6g，212mmol)的二氯甲烷(52ml)溶液中加入三氟乙酸(16.3ml，212mmol)，然后将结果所得的溶液在N2环境中于室温搅拌3.75小时。然后在搅拌的同时向反应体系中加入碳酸钠水溶液(95ml的10％w/v溶液)，直至水层的pH为2-3。然后将层分离，并用碳酸钠水溶液(2×20ml的10％w/v溶液)提取有机层。将水层合并，然后加入饱和盐水(80ml)，随后加入2-丁酮(40ml)。将层分离，并用2-丁酮(2×50ml)再次提取水层。将有机层合并，然后在大气压下通过共沸蒸馏至70ml的体积，于是形成了结晶，随后用2-丁酮(70ml)稀释混和物。然后通过过滤收集产物，并在真空中于50℃干燥65小时从而得到白色固体的标题化合物的粗制钠盐(5.76g)，随后将其通过按照下面的方法再结晶来纯化。向粗制的产物中加入乙酸乙酯(87ml)和乙醇(13ml)，并通过过滤除去剩下的不溶的物质。然后通过在大气压下共沸蒸馏除去乙醇(除去110ml的溶剂)并用乙酸乙酯(145ml)替代，于是形成结晶。然后在真空中通过过滤收集结果所得的结晶产物，从而得到白色结晶固体的标题产物的纯钠盐(4.51g，10.8mmol，51％)；m.p.(乙酸乙酯)214-216℃；1H NMR(DMSO-d6 300MHz)，δ：1.26-1.58(m，8H)，1.62-1.74(m，3H)，1.74-1.86(m，1H)，1.91-2.07(m，3H)，2.57(t，2H)，3.03(q，2H)，3.10(s，3H)，3.13-3.27(m，2H)，7.22(d，2H)，7.29(d，2H)，9.16(t，br，1H)；LRMS(ES负)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl)。对于分析目的，标题产物(即游离酸)可按下面的方法获得：溶解该钠盐于水中，再用5M盐酸酸化，然后用二氯甲烷提取。通过将氮气气流吹过试样来除去溶剂，从而得到标题产物；1H NMR(DMSO-d6 300MHz)，δ：1.22-1.80(m，11H)，1.81-1.96(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.93-2.27(m，1H)，2.53(t，2H)，3.03(q，2H)，3.11(s，3H)，3.16-3.25(m，2H)，7.20(d，2H)，7.30(d，2H)，7.51(t，1H)；LRMS(ES负)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl)；HPLC(柱：ChiralPak AS(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(95/5/0.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：UV@220nm；试样浓度：在流动相中制备得到1.0mg/ml)，保留时间：次要对映异构体为11.4分钟(5.7％)，主要对映异构体为14.3分钟(94.3％)。
实施例22的钠盐
a) 单水合物
向实施例22的钠盐(200mg)中加入1ml含水3.9％的异丙醇溶液。将结果所得的浆状物搅拌12天，然后通过过滤分离出产物。产物给出了下面的PXRD图。
  角度2-θ°   强度％％   角度2-θ°   强度％％ 角度2-θ°   强度％％ 角度2-θ° 强度％％
  3.552   30.8   17.708   13.5  22.881     35  30.672     15
  7.154   8   17.93   29  23.141     23.2  30.952     17.5
  9.526   3.1   18.313   12  23.478     15.1  31.437     15.7
  10.359   15.7   18.545   23.9  24.088     13.9  31.788     13.9
  10.608   14.3   18.811   14  24.313     12.6  32.114     24.6
  11.03   5   19.7   34.2  24.588     22.7  32.998     13.3
  12.369   3.7   19.978   100  25.013     25.8  33.375     18.8
  12.939   13.2   20.273   90.6  25.514     29.9  33.815     14
  13.233   12.3   20.627   51.9  25.987     25.5  34.266     14.4
  13.835   14.2   20.829   29.4  27.107     18.2  35.705     15.7
  14.345   37.9   20.926   28.4  27.395     30.6  35.989     14.1
  14.887   16   21.443   52.7  27.869     19.2  36.514     16.7
  15.16   16.8   21.611   41.6  28.716     21  38.151     14.6
  16.372   24.9   21.881   21.2  28.788     19  38.925     17
  16.813   6.9   22.174   24.3  28.989     27.2  39.091     19
  17.203   22.1   22.472   47.1  30.232     13.4  39.961     13
  17.408   32.7
用安装有自动试样转换器的Perkin Elmer DSC-7仪器来进行差示扫描量热法(DSC)。准确称取大约3mg的试样置于50微升铝盘中，然后卷曲并用打孔的盖子封口。将试样在40℃-300℃的范围内以20℃/分钟的速度进行加热，同时进行氮气清洗。在50-150℃发生脱氢反应，主要的融化过程发生在212-225℃。熟练的技术人员将会意识到熔点可能变化而超出该范围，这是由于试样不纯的结果。
b) 无水的盐
实施例22的钠盐给出了下面的PXRD图。
  角度2-θ°   强度％％   角度2-θ°     强度％％  角度2-θ°     强度％％ 角度2-θ°   强度％％
  5.463   12.2   17.714     95.6   22.735   30  28.926     23.8
  6.654   100   18.083     31.7   23.36   56.5  29.802     23.5
  7.546   66   18.64     28.8   24.126   31.9  30.454     30.7
  9.336   31.3   18.902     82.4   24.388   45.2  30.885     29.2
  10.953   9.7   19.696     40.1   24.72   25.8  31.48     21
  11.571   55.9   20.406     33.9   25.298   26.7  32.66     16.8
  12.56   10.9   20.502     31.8   25.579   20.4  34.027     23.1
  13.287   22.9   20.683     45.4   26.718   17.6  34.494     17.6
  15.125   33.6   20.942     31.5   27.151   24.2  36.011     19
  15.667   60.3   21.559     92.6   27.46   22.7  36.997     17.4
  16.403   17.2   21.898     66.2   27.737   20.2  38.704     21.2
  17.024   62.2   22.274     36.6   28.56   27.1  39.961     18.7
制剂
制剂1
4-甲氧基-2-{[1-({[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基] 甲基}丁酸叔丁基酯
Figure A0280540900651
在二氯甲烷(5ml)中于室温将来自制剂68的产物(325mg，1.08mmol)、制剂73的产物(178mg，1.08mmol)、HOBt(146mg，1.08mmol)、WSCDI(207mg，1.08mmol)和三乙胺(0.3ml，2.16mmol)一起搅拌14小时。将反应混和物用二氯甲烷(10ml)稀释，并用水(2×20ml)洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。采用柱色谱法(先用二氯甲烷；然后用二氯甲烷∶甲醇99∶1；然后用二氯甲烷∶甲醇98∶2(Rf 0.2))纯化产物从而得到黄色油状的产物(267mg，0.6mmol)；1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ：1.4(s，9H)，1.6(m，5H)，1.8(m，4H)，2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.6(t，2H)，3.2(s，3H)，3.3(m，2H)，3.7(s，3H)，5.7(t，1H)，6.8(d，2H)，7.0(d，2H)；LRMS：m/z 448(M-H+)。
下面分子式(IVa)的实施例(即保护基团为叔丁基的通式IV的化合物)可以采用类似于制剂1中的方法从所指明的母体(见表2)来制备。
                     表2
Figure A0280540900681
Figure A0280540900691
Figure A0280540900701
Figure A0280540900711
Figure A0280540900721
Figure A0280540900751
Figure A0280540900761
Figure A0280540900771
制剂22也可按照下面的方法来制备：
向1，1′-碳酰二咪唑(73.9g，0.45mol)于经共沸干燥的乙酸异丙酯(339ml)中所形成的溶液中加入来自制剂69的产物的乙酸异丙酯溶液，同时在N2环境下于60℃搅拌经过1.5小时的时间。然后用无水的乙酸异丙酯(50ml)洗涤输送线。然后将结果所得的溶液在60℃再搅拌4.5小时，随后让反应混和物冷却至室温并将其搅拌15小时。然后向结果所得的溶液中加入三乙胺(46.1g，0.46mol)，随后加入3-(4-氯苯基)丙胺氢氯化物(J.Med.Chem.，1996，39，4942-51)(94.3g，0.46mol)。然后将结果所得的混和物加热至60℃并保持7小时，随后冷却至室温。接着在搅拌的同时向反应混和物中加入去离子水(100ml)，随后加入盐酸水溶液(190ml的5M溶液)直至水层的pH为2-3。然后分离水层，并用碳酸钾水溶液(50ml的0.5M溶液)洗涤有机层。分离水相，并用饱和盐水溶液(100ml)洗涤有机相。然后分离水层，并将有机相在真空中通过蒸馏进行浓缩从而得到黄色油状的标题化合物(200.3g，443mmol，98％的产率)；1H NMR(CDCl3 300MHz)，δ：1.45(s，9H)，1.45-1.56(m，1H)，1.56-1.74(m，6H)，1.74-2.11(m，7H)，2.32-2.43(m，1H)，2.64(t，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，5.75-5.85(m，br，1H)，7.13(d，2H)，7.26(d，2H)；LRMS(ES正)：m/z 452[M+H]+(35Cl)。
3-(4-氯苯基)丙胺也可按照下面的方法来制备：
将来自下面阶段b)的起始物质(11.3g，62mmol)溶解在四氢呋喃(500ml)中，向搅拌的该溶液中加入硼烷二甲硫醚复合物(boranedimethylsulphide complex)(30ml)，并将整个体系回流12小时。反应混和物用甲醇(100ml)进行淬灭，然后在真空中浓缩，并在3M HCl(200ml)中回流4小时。将水层在真空中浓缩至50ml，然后过滤沉淀物，并在减低的压力下干燥从而得到白色粉末状的标题产物(10.1g，59.7mmol，96％)；1H NMR(400MHz，MeOD)，δ：1.9(quin，2H)，2.65(t，2H)，2.9(t，2H)，7.2(d，2H)，7.25(d，2H)。
起始物质的制备
a)   3-(4-氯苯基)丙酸甲酯
向搅拌的3-(4-氯苯基)丙酸(从Maybridge商购得)(14.5g，77.1mmol)的甲醇(400ml)溶液中加入乙酰氯(50ml)，并将反应混和物回流20小时。在这之后让反应混和物冷却，然后在减低的压力下浓缩。然后将剩余物溶解在DCM(200ml)中，并用1M氢氧化钠溶液(100ml)洗涤。有机层用硫酸镁进行干燥，并在真空中浓缩从而得到棕色油状的标题产物(15.7g，77mmol，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.55(t，2H)，2.9(t，2H)，3.6(s，3H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H)。
b)   3-(4-氯苯基)丙酰胺
将来自上述阶段a)的产物(15g，75.7mmol)溶解在甲醇(400ml)中，然后冷却至0℃。然后让氨气以吹泡的方式通过反应混和物，这持续4小时，随后将反应混和物搅拌3天。在减低的压力下除去溶剂，然后将剩余物用热的戊烷研磨。剩下的固体在真空中干燥就得到白色粉末状的标题产物(11.32g，61.8ml，82％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.45(t，2H)，2.9(t，2H)，5.3(bs，1H)，5.5(bs，1H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H)。
制剂67
[1-({[3-(4-氰基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]乙酸叔丁基酯
Figure A0280540900791
将来自制剂45的产物(44mg，0.1mmol)和Cu(I)CN(13.4mg，0.15mmol)于氮气环境下溶解在DMF(0.5ml)中，并于大约130℃搅拌16小时。在这之后，再次加入13mg的Cu(I)CN，然后将温度升高至145℃并持续16小时。在这之后，向溶液中加入最后26mg的Cu(I)CN，并将整个体系于160℃加热24小时。通过加入水来淬灭反应，随后用EtOAc(50ml)提取有机相并用盐水洗涤，经过干燥(MgSO4)和蒸发而得到黄色的油。该油经过用7∶3戊烷∶EtOAc作为洗脱剂的制备型TLC纯化之后就得到标题产物(6mg，16％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.40(s，9H)，1.45-1.49(m，2H)，1.62-1.64(m，4H)，1.79-1.83(m，4H)，1.94-2.00(m，2H)，2.12-2.17(m，2H)，2.65(t，2H)，3.22-3.35(m，2H)，5.65(brs，1H)，7.23(d，2H)，7.54(d，2H)；LRMS：m/z(ES+)407[M+Na]。
制剂68
1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷羧酸
将二异丙基酰胺锂(130ml)溶于己烷(52ml)和四氢呋喃(200ml)的混和物中形成溶液，在氮气环境下于-78℃向搅拌的该溶液中加入3-(1-羧基环戊基)丙酸叔丁基酯(12g，49.5mmol)(见EP274234B1，实施例35)的无水四氢呋喃(100ml)溶液。经过1小时后，加入2-溴乙基甲基醚的四氢呋喃(100ml)溶液，同时保持温度于-78℃。让反应混和物经过整夜升温至室温。混和物用水(100ml)淬火，并用2M盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯(2×150ml)提取。合并有机提取物并将其通过硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩而得到粗制的酸，将该酸在二氧化硅上进行色谱法分离。洗脱在增加二氯甲烷中甲醇的比例(纯二氯甲烷至1∶50)的条件下进行，从而得到油状物质(7.7g，25.6mmol，52％)Rf 0.3甲醇，二氯甲烷1∶20；1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ：1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.95(m，2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.3-2.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；LRMS：m/z 299(M-H+)。
制剂68的化合物也可按照下面的方法来制备：
向庚烷(41.2L)和水(30.9L)的混和物中加入来自下面阶段b)的产物(5.15g，12.9mol)。然后在搅拌的同时加入稀释的盐酸水溶液(2.6L的5M溶液)直至水层的pH为2-3。然后分离层，并用庚烷(20.6L)提取水相。合并有机层，然后用饱和盐水溶液(15.5L)洗涤，并在大气压下通过蒸馏进行浓缩，从而得到标题化合物(3.90kg，13.0mol，100％的产率)的庚烷溶液(总的溶液重量为44.0kg)。可以取出一份等分试样，并在真空中除去溶剂，从而得到分析试样；1H NMR(CDCl3 300MHz)，δ：1.42(s，9H)，1.45-1.58(m，2H)，1.58-1.70(m，5H)，1.70-1.90(m，2H)，2.03-2.18(m，3H)，2.32-2.46(m，1H)，3.27(s，3H)，3.35(t，2H)；LRMS(EI)：m/z 244[M-C4H8]+，227[M-C4H9O]+，199[M-C4H9O2C]+；GC(注射器程序：起始温度0℃，速度150℃/分钟，最终温度230℃；烘箱程序：起始温度100℃，速度10℃/分钟，最终温度230℃，最终时间10分钟；柱，BP-21 25m×0.25mm ID×0.25um FT；检测器FID)，RT 16.1分钟。
起始物质的制备
a)   粗制的1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷羧酸
在N2环境下于-10℃向商业提供的二异丙基酰胺锂(9.63kg的2M四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液，23.7mol)的1，2-二甲氧基乙烷(25L)溶液中加入1-(3-叔丁氧基-3-氧丙基)环戊烷羧酸(EP274234B1，见实施例35)(2.5kg，10.3mol)的1，2-二甲氧基乙烷(12.5L)溶液，并搅拌经过4小时的时间，同时保持反应温度为-10℃。用1，2-二甲氧基乙烷(2.5L)洗涤高位槽，并将其加入反应体系中。然后让反应混和物于-10℃搅拌1.75小时。在整个1.75小时的期间内向结果所得的溶液中加入2-碘乙基甲基醚(2.73kg，14.4mol)的1，2-二甲氧基乙烷(10L)溶液。然后将反应混和物在该温度搅拌4小时，随后升温至20℃并保温4小时的时间。在该温度搅拌8小时之后，通过加入氯化铵水溶液(25L的2.8M溶液)来淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(12.5L)。然后在搅拌的同时加入盐酸水溶液(10L的5M溶液)从而调节pH至2-3。将两相混和，然后分离。然后有机相用碳酸钾水溶液(0.3M溶液；37.5L，12.5L，然后是6.25L)提取三次。合并水相，然后在搅拌的同时加入正庚烷(15.6L)并加入盐酸水溶液(14.5L的5M溶液)直至水层的pH为2-3。然后分离层，并用正庚烷(15.6L)提取水相。合并有机相，并用饱和盐水(3.1L)洗涤，然后在真空中浓缩从而得到粗制的标题化合物(2.50kg，8.32mol，81％的产率)的正庚烷溶液(总的溶液重量为21.8kg)。
b)   环己铵1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷羧酸盐
在大气压下通过蒸馏浓缩来自上述阶段a)的粗产物的正庚烷溶液(5.51kg，18.3mol，总重41.4kg的溶液)，从而除去20L的正庚烷。在整个0.5小时的期间内向结果所得的溶液中加入环己胺(1.82kg，18.4mol)的正庚烷(9.9L)溶液。然后用正庚烷(1.1L)洗涤输送线，并将其加入反应体系中。然后于22℃搅动让结果所得的浆状物成为颗粒，这一过程要持续19.5小时的时间。通过过滤收集产物并用正庚烷(2×11.0L)洗涤，然后将结果所得的固体在真空中于50℃干燥20小时。将结果所得的灰白色固体(6.2kg，15.5mol)悬浮在乙酸异丙酯(37.2L)中，然后将结果所得的悬浮液加热至80℃直至获得澄清的溶液。然后将结果所得的溶液冷却至50℃，并加入真正的结晶标题化合物的试样(1.0g)以作为晶种来促进晶体的形成。将正在结晶的浆状物冷却至20℃并保持4小时，然后在该温度进行颗粒化0.5小时。然后通过过滤收集产物并用正庚烷(2×6.2L)洗涤，随后在真空中于45℃干燥11小时。然后将结果所得的白色固体(5.5kg，13.8mol)悬浮于乙酸异丙酯(55.0L)中，并加热至80℃直至获得澄清的溶液。然后将结果所得的溶液冷却至50℃，并加入真正的结晶标题化合物的试样(1.0g)以作为晶种来促进晶体的形成。将正在结晶的浆状物冷却至20℃并保持4小时，然后在该温度进行颗粒化22.5小时。然后通过过滤收集产物并用正庚烷(2×5.5L)洗涤，随后在真空中于45℃干燥16.5小时从而得到标题产物(5.15kg，12.9mol，94％的产率)；m.p.(庚烷)121℃；1H NMR(CDCl3 300MHz)，δ：1.06-1.37(m，7H)，1.42(s，9H)，1.50-1.67(m，5H)，1.67-1.86(m，5H)，1.86-2.18(m，5H)，2.30-2.58(m，1H)，2.80-2.93(m，1H)，3.29(s，3H)，3.35(q，2H)，7.29(s，br，3H)；分析值C，66.20；H，10.26；N，3.50；C22H41NO5要求值C，66.13；H，10.34；N，3.51％。
制剂69
1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷羧酸
Figure A0280540900831
将来自制剂68的产物和(+)-假麻黄碱从己烷中再结晶9次从而得到白色结晶的固体。将该盐溶解在乙酸乙酯中并用0.5M盐酸洗涤，然后通过硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，从而以31％的收率获得浅黄色油状的(S)-酸，其通过(+)-假麻黄碱盐的δ 3.3峰的NMR分析具有＞90％ee；1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ：1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.9(m，2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；[α]D-5.2(EtOH，c 1.2)。
制剂69也可按照下面的方法来制备：
在氮气环境下于20℃向来自制剂68的产物(3.90kg，13.0mol)的庚烷(58.5L，总的溶液重量为44.0kg)溶液中加入(1S，2S)-(+)-假麻黄碱(2.13kg，12.9mol)。然后在搅拌的同时将悬浮液加热至70℃直至获得澄清的溶液。然后将溶液冷却至40℃，并加入真正的结晶标题化合物的试样(0.8g)以作为晶种来促进晶体的形成。将混和物的温度于40℃保持2小时，然后将浆状物冷却至20℃并保持6小时。然后通过过滤收集产物，并用庚烷(2×2.3L)洗涤，随后在真空中于50℃干燥22小时从而得到(1S，2S)-1-羟基-N-甲基-1-苯基-2-丙铵1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷羧酸盐(3.20kg，6.87mol，53％的收率)，经1H NMR测量其以非对映异构盐的86∶14混和物的形式存在。然后将产物(3.20kg，6.87mol)悬浮在庚烷(30L)中，并加热至70℃直至获得澄清的溶液。然后将结果所得的溶液冷却至58℃，并加入真正的结晶标题化合物的试样(1.0g)以作为晶种来促进晶体的形成。将溶液于58℃保持1小时，然后冷却至20℃并保持6小时。然后将浆状物于20℃颗粒化12小时。通过过滤收集产物，并用庚烷(2×2L)洗涤。在真空烘箱中于50℃干燥22.5小时从而得到白色结晶的固体(1S，2S)-1-羟基-N-甲基-1-苯基-2-丙铵1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷羧酸盐(2.35kg，5.0mol，73％的收率)；m.p.(庚烷)95℃；1H NMR(CDCl3 300MHz)，δ：1.08(d，3H)，1.48(s，10H)，1.56-1.74(m，4H)，1.74-1.90(m，2H)，1.90-2.03(m，2H)，2.03-2.27(m，2H)，2.4-2.53(m，1H)，2.66(s，3H)，3.08(dq，1H)，3.24(s，3H)，3.38(q，2H)，4.58(d，1H)，7.27-7.45(m，5H)，7.70(s，br，3H)；分析值C，67.06；H，9.35；N，3.04；C26H43NO6要求值C，67.07；H，9.31；N，3.01％。标题化合物按照下面的方法通过分解盐来获得。将(1S，2S)-1-羟基-N-甲基-1-苯基-2-丙铵1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷羧酸盐(210g，0.45mol)置于去离子水(1.26L)和乙酸异丙酯(1.47L)中形成悬浮液，向该搅拌的悬浮液中加入盐酸水溶液(99.5ml的5M溶液，0.50mol)直至水层的pH为2-3。然后将层分离，并用乙酸异丙酯(630ml)提取水相。然后合并有机提取物，并用饱和盐水溶液(420ml)洗涤。然后在大气压下通过蒸馏进行浓缩(除去1.4L的乙酸异丙酯)从而得到标题化合物的乙酸异丙酯溶液，将其直接用于下一步骤。可以取出一份等分试样，并除去溶剂从而得到分析试样；1HNMR(CDCl3 300MHz)，δ：1.44(s，9H)，1.48-1.59(m，2H)，1.59-1.72(m，5H)，1.72-1.93(m，2H)，2.03-2.18(m，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.31(s，3H)，3.38(t，2H)；LRMS(EI)：m/z 244[M-C4H8]+，227[M-C4H9O]+，199[M-C4H9O2C]+；GC(注射器程序：起始温度0℃，速度150℃/分钟，最终温度230℃；烘箱程序：起始温度100℃，速度10℃/分钟，最终温度230℃，最终时间20分钟；柱，BP-21 25m×0.25mm ID×0.25um FT；检测器FID)，保留时间16.0分钟。HPLC(柱：ChiralPak AD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：次要对映异构体为15.5分钟(3.3％)，主要对映异构体为17.5分钟(96.7％)。
来自制剂69的产物也可通过不对称氢化来制备，其使用许多下面的催化剂和条件：
i)   氢化1
将来自下面阶段c)的起始物质(62mg，0.21mmol)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基氯(对异丙基苯甲烷)]钌氯化物(J.Org.Chem.1994，59，3064-76)(2.0mg，0.0021mmol)装入压力容器中。容器用加压至10bar的氮气进行清洗，然后排空。然后将该清洗程序再重复4次。然后加入脱气甲醇(2ml)。容器用氢气(10bar)加压，然后排空并再次用氢气(10bar)加压。将混和物于65℃(油浴温度)搅拌18小时。在冷却至室温之后，释放压力并在减低的压力下除去溶剂，从而得到油状的标题化合物；HPLC(柱：ChiralPak AD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：R对映异构体为15.5分钟，S对映异构体为17.5分钟；91％转化，S对映异构体，ee 97％。
ii)   氢化2
将来自下面阶段c)的起始物质(82mg，0.27mmol)、叔丁醇钠(25mg，0.26mmol)和[(S)-3，3′，4，4′，5，5′-六甲基(6，6′-二苯基)-2，2′-二基]双(二苯基膦基)钌双三氟乙酸盐(见WO 01/94359)(2.5mg，0.0027mmol)装入压力容器中。容器用加压至10bar的氮气进行清洗，然后排空。然后将该清洗程序再重复4次。然后加入脱气甲醇(2ml)。容器用氢气(10bar)加压，然后排空并再次用氢气(10bar)加压。将混和物于65℃搅拌18小时。让容器冷却至室温，然后释放压力。然后向反应混和物中加入乙酸乙酯/庚烷(1∶1，10ml)和盐酸(1M，5ml)。分离有机相，并通过硫酸镁干燥，然后在减低的压力下除去溶剂从而得到油状的标题化合物；HPLC(柱：ChiralPak AD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：R对映异构体为15.5分钟，S对映异构体为17.5分钟；＞98％转化，R对映异构体，ee 91％。
iii)   氢化3
通过使用与上面对于氢化2所描述的同样的方法，但是使用[(R)-(6，6′-二甲氧基二苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦基)]钌双三氟乙酸盐(EP398132)作为预催化剂(pre-catalyst)，可以得到油状的标题化合物；HPLC(柱：ChiralPak AD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：R对映异构体为15.5分钟，S对映异构体为17.5分钟；57％转化，S对映异构体，ee＞98％。
iv)   氢化4
将来自下面阶段i)的起始物质(80mg，0.25mmol)和[(R)-(-)-4，12-双(二异丙基膦基)-[2.2]-二聚对二甲苯邻甲酰基-(1，5-环辛二烯)]铑(I)四氟硼酸盐(J.Am.Chem.Soc.1997，119，6207-6208)(1.8mg，0.0025mmol)装入压力容器中。容器用加压至10.5bar的氮气进行清洗，然后排空。然后将该清洗程序再重复4次。然后加入脱气甲醇(2ml)。容器用氢气(10.5bar)加压，然后排空并再次用氢气(10.5bar)加压。将混和物于室温搅拌18小时，然后释放压力。向反应混和物中加入叔丁基甲基醚和2M盐酸，并将两相混和。分离有机相，并通过硫酸镁干燥，然后在减低的压力下除去溶剂从而得到油状的标题化合物；HPLC(柱：ChiralPak AD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：R对映异构体为15.5分钟，S对映异构体为17.5分钟；＞98％转化，R对映异构体，ee 91％。
v)   氢化5
将来自下面阶段i)的起始物质(80mg，0.25mmol)和[(S)-3，3′，4，4′，5，5′-六甲基(6，6′-二苯基)-2，2′-二基]双(二苯基膦基)钌双三氟乙酸盐(见WO 01/94359)(2.3mg，0.0025mmol)装入压力容器中。容器用加压至10.5bar的氮气进行清洗，然后排空。然后将该清洗程序再重复4次。然后加入脱气甲醇(2ml)。容器用氢气(10.5bar)加压，然后排空并再次用氢气(10.5bar)加压。将混和物于45℃搅拌18小时，然后让其冷却至室温。释放压力，然后向反应混和物中加入叔丁基甲基醚和2M盐酸，并将两相混和。分离有机相，并通过硫酸镁干燥，然后在减低的压力下除去溶剂从而得到油状的标题化合物；HPLC(柱：ChiralPak AD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/0.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：R对映异构体为15.5分钟，S对映异构体为17.5分钟；＞98％转化，R对映异构体，ee 97％。
vi)   氢化6
将来自下面阶段i)的起始物质(80mg，0.25mmol)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基]钌双三氟乙酸盐(2.4mg，0.0025mmol)或[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基氯(对异丙基苯甲烷)]钌氯化物(J.Org.Chem.1994，59，3064-76)(2.4mg，0.0025mmol)装入压力容器中。通过使用与制剂6中所描述的同样的程序可以得到油状的标题化合物；HPLC(柱：ChiralPakAD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/0.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：R对映异构体为15.5分钟，S对映异构体为17.5分钟；＞98％转化，S对映异构体，ee＞98％。
vii) 氢化7
将来自下面阶段i)的起始物质(80mg，0.25mmol)和[(R)-(6，6′-二甲氧基二苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦基)]钌双三氟乙酸盐(EP398132)(2.3mg，0.0025mmol)装入压力容器中。通过使用与氢化6中所描述的同样的程序可以得到油状的标题化合物；HPLC(柱：ChiralPak AD(25×0.46cm)；流动相：己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1v/v/v)；漂洗流动相：己烷/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v)；流速：1.0ml/分钟；温度：环境温度；注射体积：20μl；检测：ELSD)，运行时间：20分钟，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗，随后用己烷/IPA/乙酸(98/2/0.1 v/v/v)进行10分钟漂洗；保留时间：R对映异构体为15.5分钟，S对映异构体为17.5分钟；＞98％转化，S对映异构体，ee＞98％。
起始物质的制备
a)   1-(2-叔丁氧基羰基-4-甲氧基-3-氧-丁基)-环戊烷羧酸
将二异丙胺(35.0ml，250mmol)的THF(70ml)溶液在氮气环境中冷却至-15℃。然后逐滴加入正丁基锂(2.5M，100ml，250mmol)，同时保持温度低于-10℃。向结果所得的溶液中加入1-(3-叔丁氧基-3-氧丙基)环戊烷羧酸(见EP274234B1，实施例35)(27.52g，113.6mmol)的THF(50ml)溶液，然后将反应体系于-10至-15℃搅拌1小时。向反应混和物中加入甲氧乙酸甲酯(18.0ml)的THF(20ml)溶液，然后让结果所得的混和物升温至室温，随后搅拌19小时。向反应混和物中加入叔丁基甲基醚(300ml)和去离子水(300ml)，然后在搅拌的同时用2M盐酸酸化水相至pH3。分离两相，然后用叔丁基甲基醚(250ml)提取水相。合并有机相并先后用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，再通过硫酸镁干燥，然后在减低的压力下除去溶剂。然后通过使用乙酸乙酯/庚烷(1∶2-1∶1)作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱法来纯化粗制的标题化合物，从而得到标题化合物(17.35g，55.2mmol，49％的产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.43(s，9H)，1.69-1.47(m，6H)，2.17-2.05(m，2H)，2.18(dd，1H)，2.32(dd，1H)，3.42(s，3H)，3.59(t，1H)，4.17(q，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ：24.7，27.8，34.9，35.8，36.7，53.2，53.3，59.2，82.3，168.3，183.4，203.2。
b)   8-甲氧基甲基-6-氧-7-氧杂-螺[4.5]癸烷-9-羧酸叔丁基酯
将来自上述阶段a)的产物(10.50g，33.4mmol)的甲醇溶液(100ml)在氮气环境中冷却到0至-5℃。然后向结果所得的溶液中分次加入硼氢化钠(2.02g，53.4mmol)，同时保持温度低于0℃。然后将反应体系搅拌1小时。随后加入乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)，并在搅拌的同时通过加入盐酸(50ml的2M溶液)来酸化水相。然后分离两相，并用乙酸乙酯(100ml)提取水相。合并有机相并先后用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。合并洗涤的水溶液并用乙酸乙酯(100ml)提取。合并乙酸乙酯提取物并通过硫酸镁干燥，然后在减低的压力下除去溶剂，从而得到浅黄色的油(11.29g)，其不需进一步的纯化而用于下一步。将该油的一部分(10.89g，34.4mmol)在氮气环境下溶解在THF(100ml)中，并向结果所得的溶液中加入二环己基碳二亚胺(7.10g，34.4mmol)。然后将混和物于室温搅拌19小时。然后向反应体系中加入甲醇(5ml)和乙酸(2ml)，并将混和物搅拌30分钟。随后在减低的压力下除去溶剂。然后将粗制的产物悬浮在乙酸乙酯(50ml)中，并通过过滤除去反应副产物。用乙酸乙酯(50ml)洗涤滤饼，然后将滤液在减低的压力下浓缩。然后通过使用乙酸乙酯/庚烷(1∶3-2∶3)作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱法来纯化粗制的标题化合物，从而得到以2∶1的非对映异构物混和物形式存在的标题化合物(8.19g，27.4mmol，80％)；对于分析目的，通过使用EtOAc/庚烷(1∶2)作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱法来纯化试样；i)较高rf的点(单一的非对映异构物)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.47(s，9H)，1.50-2.15(m，9H)，2.30(m，1H)，2.90(td，1H)，3.38(s，3H)，3.58(d，2H)，4.62(dt，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δppm 25.5，25.8，28.0，36.9，38.3，39.6，40.4，47.8，59.5，73.1，79.5，81.8，171.3，176.5；ii)较低rf的点(非完全分离的，3.5∶1的非对映异构物混和物)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：(主要的异构体)1.47(s，9H)，1.49-2.10(m，8H)，2.18(dd，1H)，2.43(m，1H)，3.03(m，1H)，3.35(s，3H)，3.60-3.67(m，2H)，4.72(q，1H)。
c)   1-(2-叔丁氧基羰基-4-甲氧基-丁-2E-烯基)-环戊烷羧酸
向来自上述阶段b)的产物(6.11g，20.49mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一-7-烯(3.7ml，24.58mmol)，然后将结果所得的溶液在氮气环境下回流加热5小时。然后将溶液冷却至室温，并在减低的压力下除去溶剂。向结果所得的剩余物加入去离子水(100ml)，然后用叔丁基甲基醚(30ml)提取混和物。然后分离两相，并用盐酸(15ml的2M溶液)酸化水相至pH 2，随后用叔丁基甲基醚(2×30ml)提取。合并有机提取物并先后用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，再通过硫酸镁干燥。然后在减低的压力下除去溶剂，从而得到粗制的标题化合物(6.29g)，随后将其于0℃从庚烷(15ml)中结晶出来。通过过滤收集结果所得的固体，然后用冰预冷的庚烷(2×5ml)洗涤，从而得到白色固体的标题化合物(1.79g，6.0mmol，29％，E-异构体根据化学位移确定)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.47(s，9H)，1.45-1.70(m，6H)，2.05-2.10(m，2H)，2.74(s，2H)，3.36(s，3H)，4.09(d，2H)，6.75(t，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ：23.9，28.0，34.1，35.0，55.0，58.6，69.2，80.8，132.7，139.1，167.1，183.3。
将滤液浓缩从而得到黄色的油(4.02g)。通过使用乙酸乙酯/庚烷(1∶2+0.5％乙酸)作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱法来纯化该混和物，从而得到更多的标题化合物和无色的油(2.43g，1.1∶1 E/Z比例)；1-(2-叔丁氧基羰基-4-甲氧基-丁-2Z-烯基)-环戊烷羧酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：(关键的信号)1.48(s，9H)，2.65(s，2H)，3.33(s，3H)，4.29(d，2H)，5.99(t，1H)。
通过快速色谱法也可以分离乙烯醚1-[(3E)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-3-丁烯基]环戊烷羧酸的试样(E几何结构根据偶合常数确定)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.42(s，9H)，1.40-1.70(m，6H)，2.03(d，2H)，2.06(m，1H)，2.17(m，1H)，2.83(s，1H)，3.49(s，3H)，4.66(dd，1H)，6.35(d，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ：24.9，25.2，28.4，34.7，38.8，41.7，44.3，53.5，56.1，80.9，101.9，149.2，174.5，184.5。
d)   3-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)丙二酸1-苄基酯
将搅拌的氢化钠(14.4g矿物油中的60％分散体，360mmol)的THF(300ml)悬浮液在氮气环境下冷却至0℃。在整个45分钟的期间内，向结果所得的浆状物中加入叔丁基-丙二酸苄基酯(90.0g，360mmol)的THF(500ml)溶液。让反应混和物升温至室温，然后搅拌1小时。将反应混和物再次冷却至0℃，然后在整个0.5小时的期间内加入2-溴乙基甲基醚(50.0g，360mmol)的THF(100ml)溶液。然后让反应体系升温至室温，并搅拌19小时。将反应体系回流24小时，然后冷却至室温。向反应混和物中加入去离子水(500ml)，然后用乙酸乙酯(3×500ml)提取出产物。合并有机相并通过硫酸镁干燥，然后在减低的压力下通过蒸馏浓缩，从而得到粗制的油状的产物(100g)。然后通过硅胶上的柱色谱法(洗脱剂为10％乙醚的庚烷溶液，然后为20％乙醚的庚烷溶液)来纯化产物，从而得到油状的标题化合物(37.1g，120mmol，33％的产率)；TLC(乙醚/庚烷3∶7，用Dragendorff’s浸液显色)Rf0.25；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.4(s，9H)，2.13(dt，2H)，3.30(s，3H)，3.43(t，2H)，3.51(t，1H)，5.20(d，2H)，7.29-7.40(m，5H)。
e)   2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁酸
将来自上述阶段d)的产物(37.1g，120mmol)溶于二噁烷(740ml)和水(111ml)中，在搅拌的同时向该溶液中加入氢氧化钾(6.73g，120mmol)。然后将结果所得的溶液于室温搅拌19小时。在减低的压力下通过蒸馏除去溶剂，然后将结果所得的浓缩液用去离子水(300ml)稀释。然后用乙醚(3×400ml)洗涤水溶液。随后向水相中加入1M盐酸直至pH为2。用乙酸乙酯(3×400ml)提取酸化的溶液，然后合并有机层并通过硫酸镁干燥。在减低的压力下通过蒸馏除去溶剂，从而得到油状的标题化合物(14.7g，67.4mmol，56％的产率)；TLC(乙醚/庚烷3∶7，用Dragendorff’s浸液显色)Rf 0.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.48(s，9H)，2.16(dt，2H)，3.16(s，3H)，3.27-3.51(m，3H)。
f)   2-(2-甲氧基乙基)丙烯酸叔丁基酯
向来自上述阶段e)的产物(20.8g，95.3mmol)的吡啶(170ml)溶液中加入哌啶(1.70ml，19.1mmol)，随后加入低聚甲醛(3.89g，130mmol)。然后将结果所得的混和物于63℃加热3.5小时。然后让反应混和物冷却至室温并搅拌19小时。随后在减低的压力下通过蒸馏除去溶剂。向浓缩液中加入去离子水(250ml)，随后加入盐酸(200ml的2M溶液)。然后用乙醚(1×350ml，随后2×400ml)提取水相。合并有机提取物，然后用盐酸(400ml的2M溶液)洗涤，并通过硫酸镁干燥。在减低的压力下除去溶剂从而得到油状的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.50(s，9H)，2.56(t，2H)，3.35(s，3H)，3.46-3.53(m，2H)，5.54(s，1H)，6.13(s，1H)；LRMS(EI)：m/z 130[M-C4H8]+，113[M-C4H9O]+。
g)   (2E)-2-(2-甲氧基乙基)-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯 酸叔丁基酯
在氮气环境下于室温向搅拌的对甲苯磺酰碘(J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1，1988，1029)(11.4g，40.2mmol)的二氯甲烷(25.0ml)溶液中加入来自上述阶段f)的产物(5.0g，26.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。然后将结果所得的溶液搅拌60小时。将反应化合物冷却至0℃，然后在整个15-20分钟的期间内加入三乙胺(5.4g，53.4mmol)，同时保持温度为0℃。将结果所得的混和物于0℃搅拌0.5小时，然后升温至室温并再搅拌5小时。然后通过加入去离子水(100ml)淬灭反应，并分离层。用二氯甲烷(100ml)提取水相，然后合并有机提取物并用盐酸(50ml的1M溶液)洗涤。然后先后用硫代硫酸钠水溶液(100ml的5％w/v溶液)和去离子水(100ml)洗涤有机层。将有机层通过硫酸镁干燥，并在减低的压力下除去溶剂，从而得到暗色油状的粗产物(7.5g，22.0mmol，82％的产率)。用同样的条件再重复两次该反应，然后合并粗产物(74.6g)并通过使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱法来纯化，从而得到白色结晶固体的标题化合物(48.0g)；m.p.(庚烷/乙酸乙酯)84-86℃；TLC(乙酸乙酯/庚烷1：4，用UV@254nm来显色)Rf 0.20；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δppm 1.45(s，9H)，2.48(s，3H)，3.14(t，2H)，3.30(s，3H)，3.51(t，2H)，7.10(s，1H)，7.35(d，2H)，7.83(d，2H)。
h)   1-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-1-丁烯基]环戊烷羧酸
于0℃向搅拌的二异丙基酰胺锂(64.6ml的2M THF/庚烷/乙苯溶液)的无水THF(200ml)溶液中加入环戊烷羧酸(7.0ml，58.7mmol)的无水THF(100ml)溶液，该过程在氮气环境下经过整个10分钟的时间。然后让反应体系升温至室温，同时搅拌2.5小时。然后将结果所得的浆状物冷却至0℃，随后在整个1分钟的期间内加入氯化锌(38.2ml的1M乙醚溶液)。将反应混和物搅拌10分钟，然后在整个5分钟的期间内向结果所得的溶液中加入来自上述阶段g)的产物(20.0g，58.7mmol)的无水THF(160ml)溶液。然后将反应混和物搅拌2小时，同时保持温度为0-5℃。然后让反应体系升温至室温并搅拌19小时。通过加入异丙醇(120ml)来淬灭反应，随后将混和物搅拌1小时。将反应混和物过滤，并用THF(10ml)洗涤固体副产物。然后向滤液中加入去离子水(400ml)、氢氧化钠水溶液(200ml的1M溶液)和乙酸乙酯(600ml)。然后加入更多的去离子水(600ml)，并通过过滤除去结果产生的固体。然后分离层，并向水相中加入盐酸(1M溶液)直至pH为2。用乙酸乙酯(2×700ml)提取水相，然后合并有机层，并通过硫酸镁干燥，随后在减低的压力下通过蒸馏除去溶剂，从而得到黄色油状的粗产物(16.7g)。然后通过使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱法来纯化产物，从而得到黄色油状的标题化合物(15.2g，50.9mmol，87％的产率)；TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1，用UV@254nm来显色)Rf0.70；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δppm 1.48(s，9H)，1.67-1.90(m，6H)，2.37-2.48(m，2H)，2.58(t，2H)，3.32(s，3H)，3.48(t，2H)，6.83(s，1H)；LRMS(ES负)：m/z 253[M-CO2H]-。
i)   1-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-1-丁烯基]环戊烷羧 酸钠
向搅拌的来自上述阶段h)的产物(15.0g，50.3mmol)的乙酸异丙酯(300ml)溶液中加入甲醇钠(3.0g，55.6mmol)。然后将结果所得的悬浮液于室温搅拌19小时。在真空中通过过滤收集固体并用乙酸异丙酯洗涤，然后于50℃在真空烘箱中干燥19小时，从而得到白色固体的标题化合物(10.0g，31.2mmol，62％的产率)；m.p.(乙酸异丙酯)195-198℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δppm 1.48(s，9H)，1.51-1.72(m，6H)，2.21-2.37(m，2H)，2.61(t，2H)，3.34(s，3H)，3.51(t，2H)，6.86(s，1H)；LRMS(ES负)：m/z 253[M-CO2Na]-。
制剂70
1-[(2R)-3-叔丁氧基-2-甲基-3-氧丙基]环戊烷羧酸
Figure A0280540900951
按照与制剂68和69类似的方法(用碘甲烷代替2-溴乙基甲基醚)来制备标题化合物。将其(+)-假麻黄碱盐从己烷中再结晶三次。以28％的收率获得浅黄色油状的标题化合物，其通过(+)-假麻黄碱盐的δ1.4峰的NMR分析具有＞95％ee；1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ1.13(d，3H)，1.40-1.60(m，11H)，1.60-1.78(m，5H)，2.14(m，3H)，2.38(m，1H)；[α]D-24.2(EtOH，c 1.2)。
制剂71
1-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)-4-戊基]-环戊烷羧酸
Figure A0280540900961
将(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-戊烯基]-环戊烷羧酸(WO9113054，实施例10)(10g，35.4mmol)和10％的钯-炭(600mg)置于无水乙醇(25ml)中，所得的混和物于1个大气压和室温下进行氢化18小时。通过Arbocel对反应混合物进行过滤，将滤液在减低的压力下蒸发从而得到黄色油状的标题化合物(9.6g，95％)；1HNMR(CDCl3，0.86(t，3H)，1.22-1.58(m，15H)，1.64(m，4H)，1.78(dd，1H)，2.00-2.18(m，3H)，2.24(m，1H)；[α]D＝-3.3°(c＝0.09，乙醇)。
制剂72
3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯腈
Figure A0280540900962
将4-碘代苯甲醚(1g，4.2mmol)、丙烯腈(0.3ml，4.7mmol)、三邻甲苯基膦(243mg，0.4mmol)、乙酸钯(II)(90mg，0.4mmol)和三乙胺(1.78ml，12mmol)的乙腈(20ml)溶液在氮气环境中回流14小时。用EtOAc(50ml)稀释反应混和物并用2M碳酸氢钠(100ml)进行洗涤，然后将有机层通过硫酸镁干燥并过滤。将滤液在真空中蒸发并通过柱色谱法(使用戊烷，然后95∶5戊烷∶乙酸乙酯，然后90∶10戊烷∶乙酸乙酯)进行纯化，从而得到黄色晶体的以顺、反异构体混和物的形式存在的标题化合物(414mg，2.5mmol)。1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ：3.8(s，3H)，5.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(d，2H)；LRMS：m/z 176(M+NH4 +)；分析值C，74.44；H，5.66；N，8.36；C10H39NO·0.1H2O要求值C，74.42；H，5.65；N，8.41％。
制剂73
3-(4-甲氧基苯基)-1-丙胺
Figure A0280540900971
将来自制剂72的产物(414mg，2.6mmol)溶于氢氧化铵溶液(10ml)和乙醇(10ml)中，然后将所形成的溶液在40p.s.i.的氢气环境下与Ra-Ni(100mg)摇动12小时。将反应混和物通过arbocel进行过滤并用乙醇(20ml)洗涤，然后将滤液在真空中蒸发从而得到黄色油状的标题化合物(183mg，1.1mmol)；1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ：1.7(bs，2H)，2.0(bs，2H)，2.5(t，2H)，2.7(bs，2H)，3.7(s，3H)，6.7(d，2H)，7.0(d，2H)；LRMS：m/z 376(M+H+)。
下面分子式(IIIa)的化合物(即X为-(CH2)3-的通式III的化合物)可以采用类似于制剂72和73中所描述的方法从所指明的母体来制备。
Figure A0280540900972
                      表3
制剂93
3-(4-氯-3-氟苯基)-2-丙烯腈
在氮气环境中于0℃将二乙基氰基甲基磷酸酯(3.2ml，18.9mmol)溶解在无水THF(20ml)中，在搅拌的同时在大约10分钟的时间内分批加入60％NaH的油分散体(756mg，18.9mmol)。然后将结果所得的灰色悬浮液于0℃搅拌1小时，随后逐滴加入4-氯-3-氟苯甲醛(Lancaster Synthesis)(3g，18.9mmol)的THF(5ml)溶液。然后让整个反应体系升温至室温，并保持60小时。加入水(5ml)，然后用EtOAc(3×50ml)提取混和物。合并有机提取物并进行干燥(MgSO4)，然后蒸发从而得到黄色的油，将该油通过使用5％EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到以几何异构体混和物的形式存在的标题产物(2.4g，70％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.82(d，1H)，7.19(d，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.42(app.t，1H)；LRMS TS+199.1(M+NH4 +)。
制剂94
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-丙胺
Figure A0280540901002
将来自制剂93的丙烯腈(500mg，2.75mmol)溶解在乙醇(36ml)和0.88NH3溶液(18ml)中，并在15psi的H2压力下与150mg的30％w/w RaNi摇动过夜。通过短的Arbocel塞过滤除去催化剂，然后将滤液在真空中蒸发，并通过使用90∶10∶1(DCM，MeOH，NH3)作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(320mg，62％％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.65-1.78(m，2H)，2.53-2.70(m，4H)，6.85(d，1H)，6.90(d，1H)，7.22(s，1H)；LRMS：m/z(TS+)188(M+H)。
下面分子式(IIIa)的化合物(即X为-(CH2)3-的通式III的化合物)可以采用类似于制剂93和94中所描述的方法从所指明的母体来制备。
Figure A0280540901011
制剂102
喹啉-6-甲醛
将6-甲基-喹啉(Aldrich Chemical Co.)(1g，7.0mmol)和二氧化硒(2.32g，21.0mmol)在不存在溶剂的情况下合并在一起，并在氮气环境下于100℃加热16小时。让反应混和物冷却至室温，然后溶解在MeOH中并预吸附到硅胶上。使用戊烷∶EtOAc的3∶1混和物进行色谱法分离，从而得到标题产物(236mg，21％)；1H NMR(400MHz，CDClx)，δ：7.46-7.52(m，2H)，7.98(d，1H)，8.33-8.37(m，2H)，9.03(d，1H)，10.18(s，1H)；m/z(ES+)315(2MH+)。
制剂103
4-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺
Figure A0280540901022
将4-(4-甲氧基苯基)-丁酸(Aldrich Chemical Co.)(2g，10.4mmol)溶解在50ml DCM中，并在搅拌的同时逐滴加入亚硫酰氯(1.85g，15.5mmol)。在添加完成之后，将混和物回流4小时。在真空中除去溶剂，再加入更多的溶剂，然后蒸发干，继续该添加/蒸发的循环直至从粗制的混和物除去所有的亚硫酰氯。将该混和物溶解在20ml DCM中，并于0℃逐滴加入到搅拌的0.88NH3溶液中。在添加完成之后，将整个体系搅拌4小时，然后分离有机层并经过干燥(Na2CO3)和蒸发，从而得到以白色固体酰胺的形式存在的标题产物(1.5g)，其不需进一步的纯化而投入使用。
制剂104
4-(4-羟基苯基)-丁胺
Figure A0280540901031
将来自制剂103的产物(38g，0.20mol)分批加入搅拌的LiAlH4(15g，0.40mol)的THF(1L)溶液中，然后将整个体系回流16小时。通过加入EtOAc(400ml)来破坏过量的氢化物，然后在减低的压力下除去大多数的溶剂。通过加入30ml的2N NaOH溶液(注意！)来完全分解氢化物，然后将结果所得的溶液用1N HCl进行酸化，并通过用水(2×200ml)提取而溶解。然后通过用2N NaOH碱化提取物水溶液、用EtOAc提取、干燥(MgSO4)和蒸发而获得黄色油状的粗制的胺。将该油在160ml HBr水溶液中回流4小时，然后倒入100ml水中。加入固体Na2CO3直至获得9-10的pH。将混和物用DCM(3×100ml)进行彻底的提取，并干燥(MgSO4)和蒸发从而得到白色的固体，将该白色固体从苯中再结晶就得到标题产物(6.4g，35％)；m.p.114-116℃。
制剂105
4-(4-羟基苯基)丁基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0280540901032
将来自制剂104的产物(400mg，2.4mmol)溶于水(10ml)和二噁烷(10ml)的混和物中，然后在氮气环境下向搅拌的该溶液中一次加入二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.06g，4.8mmol)。将反应体系搅拌72小时，此后一次加入碳酸钾(2.0g，14.4mmol)，然后将混和物再搅拌23小时以完全水解任何在反应期间形成的酯。将混和物转移到分液漏斗中，然后分离有机层、通过MgSO4干燥和蒸发就得到黄色的油。将该油通过使用戊烷∶EtOAc的2∶1混和物作为洗脱剂的色谱法从而得到标题产物(555mg，86％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.41-1.62(m，13H)，2.53(t，2H)，3.12(m，2H)，4.48(1H，brs)，4.80(s，1H)，6.74(d，2H)，7.01(d，2H)。
制剂106
4-(4-甲氧基苯基)丁基氨基甲酸叔丁基酯
在氮气环境下于室温将60％NaH的矿物油分散体(88mg，2.2mmol)加入到搅拌的来自制剂105的产物(555mg，2.1mmol)的THF(7ml)溶液中。将混和物搅拌15分钟，然后一次加入MeI(0.14ml，2.2mmol)，并于室温再搅拌16小时。用EtOAc(20ml)稀释反应体系，并用3％NaHCO3溶液(15ml)洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，并通过使用DCM作为洗脱剂的色谱法进行纯化从而得到标题化合物(500mg，85％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.40-1.63(m，13H)，2.57(t，2H)，3.13(m，2H)，3.78(s，3H)，4.46(1H，brs)，6.82(d，2H)，7.06(d，2H)。
制剂107
4-(4-甲氧基苯基)丁胺
Figure A0280540901042
将来自制剂106的产物(500mg，1.8mmol)溶解在3ml DCM和3ml TFA中，然后在氮气环境下搅拌16小时。将混和物倒入50ml的10％Na2CO3水溶液中，然后用EtOAc(2×50ml)提取有机相。合并有机层，并进行干燥(MgSO4)和蒸发，从而得到标题产物(300mg，94％)，其不需进一步的纯化而投入使用。
制剂108
3-(2-吡啶基)-1-丙胺
Figure A0280540901051
将2-乙烯基吡啶(105g)和乙酸酐(204g)于室温合并，然后向该搅拌的溶液中逐滴加入KCN(130g)的水(250ml)溶液。调节添加速度而保持和缓的回流。在添加完成之后，将混和物回流22小时，然后用Na2CO3水溶液将溶液的pH调节至8。用DCM(600ml)提取混和物，并通过MgSO4干燥，然后蒸发从而得到棕色的油。然后将该油在大约0.6mmHg压力下进行真空蒸馏。于100-107℃蒸馏出澄清的油状产物，其收率为56％。将油状的2-(2-氰基乙基)-吡啶(200mg，1.5mmol)溶解在6ml EtOH中，并用2ml 0.88NH3溶液和50mg RaNi处理。将混和物在30psi H2压力下氢化16小时，然后经过过滤和蒸发而得到标题产物(大约200mg)，其不需进一步的纯化而投入使用。
制剂109
2-乙酰基-2H-吲唑
将吲唑(3.5g，29.6mmol)和乙酸酐(35ml)在氮气环境下于60℃加热3小时。蒸发除去过量的乙酸酐，然后将剩下的油状剩余物在3％NaHCO3水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)之间分配。分离有机层，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发从而得到标题产物(4.5g，96％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.80(s，3H)，7.37(t，1H)，7.58(t，1H)，7.75(d，1H)，8.46(d，1H)。
制剂110
5-溴-2H-吲唑和5-溴-1H-吲唑
Figure A0280540901061
在氮气环境下于室温将来自制剂109的产物(450mg，2.8mmol)溶解在乙酸(0.5ml)中并进行搅拌。在整个大约1分钟的时间内加入溴(0.5ml)，然后将反应体系再搅拌16小时。将氮气以吹泡的方式通过溶液，该过程持续30分钟以除去过量的溴，于是在烧瓶中产生粘稠的固体。加入5ml甲苯，然后将整个体系在真空中蒸发，并将剩余物用戊烷(5ml)进行研磨。将剩下的固体过滤出来并在真空中干燥，然后各用6ml的1M NaOH和EtOH进行处理。将混和物加热至50℃并保持1小时，然后让其冷却至室温。蒸发除去EtOH，并用DCM(2×10ml)提取剩余物，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发从而得到标题1-H∶2-H吲唑异构体的3∶1不可分离的400mg混和物；；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.41(d，1H)，7.49(d，1H)，7.92(s，1H)，8.02(s，1H)。
制剂111
2-甲基-5-溴-2H-吲唑和1-甲基-5-溴-1H-吲唑
在氮气环境下于室温将来自制剂110的异构体混和物(400mg，2.0mmol)溶解在MeOH(8ml)中，然后一次加入NaOMe(223mg，4.0mmol)。逐滴加入MeI(0.32ml，5mmol)，然后将混和物加热回流4小时。让反应体系冷却至室温，然后浓缩至小体积(大约3ml)，随后将其在EtOAc(20ml)和3％NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层并干燥(MgSO4)，然后通过使用99∶1 DCM∶MeOH作为洗脱剂的色谱法进行纯化，从而得到1-Me异构体(100mg，23％)和2-Me异构体(112mg，26％)；1-甲基异构体；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：4.08(s，3H)，7.30-7.50(m，2H)，7.82(s，1H)，7.92(s，1H)；2-甲基异构体；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：4.13(s，3H)，7.35(d，1H)，7.59(d，1H)，7.81(s，1H)，7.85(s，1H)。
制剂112
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-丙烯腈
Figure A0280540901071
将来自制剂111的1-甲基异构体(100mg，0.47mmol)溶解在二噁烷(6ml)中，然后顺次加入碳酸钾(72mg，0.52mmol)、丙烯腈(0.035ml，0.52mmol)、Pd2(dba)3(43mg，0.047mmol)和PtertBu3(0.038ml，0.16mmol)。将反应体系在氮气环境下回流3小时，然后冷却至室温，再通过短的arbocel塞进行过滤，并在真空中蒸发滤液。然后将剩余物进行使用99∶1 DCM∶MeOH的色谱法分离，从而得到以顺、反几何异构体混和物的形式存在的标题产物(57mg，66％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：4.11(s，3H)，5.40和5.84(d，1H)，7.37-8.18(m，5H)。
制剂113
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-丙胺
Figure A0280540901072
将来自制剂112的产物(55mg，0.29mmol)溶解在乙醇(4ml)和0.88NH3溶液(1ml)中，然后在存在10mg 30％w/w RaNi的条件下于30psi和室温进行氢化2小时。将混和物通过短的Arbocel塞进行过滤，然后将滤液蒸发从而得到标题产物，其不需进一步的纯化而投入使用。
制剂114
2-(4-溴苯基)-吡啶
Figure A0280540901081
于-60℃将nBuLi(1.6M的己烷溶液，34.4ml，55mmol)逐滴加入到搅拌的1，4-二溴苯(11.8g，50mmol)的无水THF(100ml)溶液中。将混和物于此温搅拌15分钟，然后逐滴加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，100ml，50mmol)的THF溶液。让混和物升温至室温并保持90分钟，然后加入Pd(PPh3)4(200mg)，随后立即加入2-溴吡啶(4.8ml，50mmol)。将整个体系于室温搅拌过夜，然后蒸发至小体积(10ml)并用EtOAc(400ml)稀释。用EDTA(32g)于水(200ml)和盐水(200ml)中所形成溶液洗涤上述溶液，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到黄色/绿色固体。该固体通过使用1∶1己烷∶DCM作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(8.3g，71％)；m/z MH+234(TS+)；测得值C 56.61％，H 3.37％，N 5.90％；计算值C 56.44％，H 3.44％，N 5.98％。
制剂115
3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-丙酸
将3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-丙烯酸(500mg，2.66mmol)(可从Aldrich获得)溶解在乙醇(40ml)中，并在15psi H2压力下与40mg的10％Pd/C一起氢化4小时。将混和物通过短的Arbocel塞进行过滤，然后将滤液蒸发从而得到标题产物(560mg，大约的数量)，其不需进一步的纯化而投入使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.98-2.07(m，2H)，2.75(t，2H)，2.80-2.90(m，6H)，6.95(d，1H)，7.03(s，1H)，7.08(d，1H)；LRMS：m/z ES-189(M-H)。
制剂116
3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-丙酰胺
在氮气环境下于室温将来自制剂115的产物(190mg，1mmol)溶解在DCM(2ml)中，然后首先加入132μl(1.5mmol)草酰氯，随后加入1滴DMF。在泡腾平息之后，将混和物于室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将剩余物再溶解在2ml THF中并加入0.6ml 0.88NH3溶液，然后将整个体系搅拌4天。反应体系用水进行淬火，并用EtOAc(2×10ml)进行提取。合并有机相，并经过干燥(MgSO4)和蒸发从而得到标题产物(190mg，99％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.96-2.05(m，2H)，2.49(t，2H)，2.81-2.92(m，6H)，5.32(brs，2H)，6.93(d，1H)，7.05(s，1H)，7.08(d，1H)；LRMS：m/z(ES-)189(M-H)。
制剂117
3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-丙胺
Figure A0280540901092
在氮气环境下于0℃将来自制剂116的酰胺(170mg，0.9mmol)溶解在无水THF(3ml)中，在搅拌的同时逐滴加入LiAlH4的THF溶液(1M，0.9ml，0.9mmol)，在这过程中有相当大的泡腾。将反应体系升温至60℃，并在该温度下搅拌过夜。混和物用水(1ml)进行淬火，并加入1N NaOH溶液(1ml)，然后溶液用EtOAc(2×50ml)进行提取，再经过干燥(MgSO4)、过滤和浓缩就得到浅黄色的油。该油通过使用90∶10∶1(DCM，MeOH，NH3)作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化从而得到标题产物(30mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.72-1.77(m，2H)，1.96-2.03(m，4H)，2.57(t，2H)，2.70(t，2H)，2.80-2.85(m，4H)，6.90(d，1H)，7.02(s，1H)，7.09(d，1H)；LRMS：m/z(TS+)176(M+H)。
制剂118
3-(4-溴苯基)-2-丙烯腈
Figure A0280540901101
在氮气环境下将60％NaH的矿物油悬浮液(2.16g，54.1mmol)悬浮在THF(50ml)中，并冷却至0℃。逐滴加入二乙基氰甲基磷酸酯(8.74ml，54.1mmol)，然后将整个体系于0℃搅拌30分钟。然后逐滴加入4-溴苯甲醛(10g，54.1mmol)的THF(20ml)溶液，再让混和物升温至室温并保持过夜。反应体系用水进行淬火，并用EtOAc(3×50ml)进行提取，再干燥(MgSO4)，然后经过过滤和蒸发就得到黄色的油。将该油溶解在戊烷∶EtOAc的9∶1混和物中，标题产物从其中结晶出来(5.8g，52％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.82(d，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.50(d，2H)。
制剂119
3-(4-溴苯基)-1-丙胺
该标题化合物通过根据Iddon等人(J.C.S.Perkin I，1977，2357)所描述的方法而修改的程序来制备。在氮气环境下将固体LiAlH4(1.2g，31.6mmol)悬浮在乙醚(35ml)中，并在搅拌的同时将该悬浮液加热至大约50℃。逐滴加入来自制剂118的丙烯腈(2.06g，9.88mmol)的醚(20ml)溶液，然后将混和物加热90分钟。此后，停止加热，将反应体系于室温搅拌16小时。加入水，随后加入1N NaOH(30ml)和EtOAc(60ml)，然后将整个体系剧烈搅拌30分钟。分离有机层，并经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到黄色的油，将该油通过使用90∶10∶1(DCM，MeOH，NH3)作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化从而得到标题产物(740mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.65-1.74(m，2H)，2.52(t，2H)，2.66(t，2H)，7.02(d，2H)，7.35(d，2H)；LRMS：m/z(TS+)214(M+H)。
制剂120
1-(2-氯苯氧基)-2-丙胺
Figure A0280540901111
在氮气环境下将来自制剂121的产物(11g，55.2mmol)的乙醚(41ml)溶液逐滴加入到氢化铝锂(4.1g，108mmol)的乙醚(110ml)悬浮液中。将反应混合物回流4小时，然后先后加入乙酸乙酯和水。用4N盐酸酸化水层并摇动，然后分离，再用40％氢氧化钠溶液碱化。然后用乙醚(3×100ml)提取水层，合并有机提取物并通过硫酸镁干燥。用氯化氢酸化乙醚提取物，然后将结果所得的沉淀物进行过滤。从乙醇/石油醚(b.p.60-80 degC)中再结晶出固体，从而得到标题产物(2.5g，20％)，m.p.126-127℃；1H NMR(CDCl3400MHz)，δ：1.55(d，3H)，3.80(q，1H)，4.20(d，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.15(t，1H)，7.30(d，1H)，8.60(bs，3H)；分析值C，48.9；H，6.0；N，6.5。C9H13NOCl2要求值C，48.7；H，5.9；N，6.3％。
制剂121
1-(2-氯苯氧基)-2-丙酮肟
Figure A0280540901121
将1-(2-氯苯氧基)丙酮(106.6g，0.58mol)(J.Am.Chem.Soc.，75，1953，1134)加入到盐酸羟胺(27.8g，4mol)于2N氢氧化钠溶液(420ml)中所形成的溶液之中，然后加入足够的乙醇，从而得到澄清的溶液。将反应混和物回流30分钟，然后在真空中浓缩，并用乙醚(3×200ml)提取粗制的剩余物。合并有机层，然后通过硫酸镁干燥和在真空中浓缩。剩余物经过蒸馏就得到标题产物(134-136℃/1.35mmHg)(4.5g，3.9％)；1H NMR(CDCl3 400MHz)，δ：2.05(s，3H)，5.00(s，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.10(t，1H)，7.30(d，1H)，7.60(s，1H)；分析值C，54.95；H，5.05。C9H10NO2Cl要求值C，54.15；H，5.05％。
制剂122
3-(4-甲氧基-3-氯苯基)-1-丙胺
Figure A0280540901122
将4-甲氧基-苯甲醛(Aldrich)(42g，0.31mol)和吡啶(0.6ml，催化)一起在氮气环境下搅拌，然后在30分钟的时间内加入磺酰氯(51g，0.37mol)，同时保持反应体系的内部温度为25-30℃。具有剧烈的气体放出。将混和物于室温再搅拌30分钟，然后升温至70℃并保持4小时。通过在真空中蒸发除去过量的试剂，然后将剩余物溶解在50ml二异丙醚中并在剧烈搅拌的同时倒入到500ml己烷中，产物从其中沉淀出来。过滤固体并用己烷洗涤，然后在真空中干燥，从而得到标题产物(40.3g，77％)，m.p.55-56℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：3.99(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.91(d，1H)，9.86(s，1H)；分析值C，56.13；H，4.14％。C8H7ClO2要求值C，56.33；H，4.14％。
制剂123
3-(4-甲氧基-3-氯苯基)-1-丙胺
Figure A0280540901131
根据制剂93将来自制剂122的产物转化成相应的乙烯腈(vinylnitrile)的非对映混和物。将混和物(300mg，1.55mmol)在氮气环境下于室温溶解在DCM(6ml)中，然后在5分钟的时间内分批加入四正丁基铵硼氢化物(1.6g，6.2mmol)。将混和物回流4小时，然后蒸发至干。将剩余物溶解在大约6ml的10％HCl(水溶液)中，然后再回流1小时。将反应体系冷却，并用EtOAc(3×30ml)提取，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到黄色的油。将该油先后于95/5/0.5和95/5/1的DCM/MeOH/NH3中过柱，从而得到标题产物(75mg，24％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.60-1.74(m，2H)，2.56(t，2H)，2.67(t，2H)，3.82(s，3H)，6.79(d，1H)，6.98(d，1H)，7.15(s，1H)。
制剂124
苯并二氢吡喃
将4-苯并二氢吡喃醇(Aldrich)(2.77g，18.4mmol)溶解在乙酸酐(3.5ml，36.9mmol)和乙酸(30ml)中，并回流3小时，然后让其冷却至室温并保持16小时。向溶液中加入10％w/w Pd/C，然后将整个体系在40p.s.i.氢气压力下氢化16小时。通过Arbocel垫过滤出催化剂，然后将滤液蒸发至小体积(5ml)。将剩下的液体溶解在EtOAc(30ml)中，并先后用水和NaHCO3溶液(各100ml)洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，然后蒸发就得到浅黄色的油。将该油于10％的EtOAc/戊烷中过柱，从而得到标题产物(2.1g，85％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.93-2.04(m，2H)，2.79(t，2H)，4.18(t，2H)，6.78-6.83(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)。
制剂125
6-溴苯并二氢吡喃
将来自制剂124的产物(1g，7.5mmol)溶解在DCM(10ml)中，然后在几分钟的时间内加入溴(403μl，7.8mmol)的DCM(3ml)溶液。当接近添加完成时，溶液继续呈现棕色。将混和物于室温搅拌3小时，然后用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，分离出有机层，并经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到稠的黄色油，将该油通过使用5％EtOAc的戊烷溶液的柱色谱法进行纯化从而得到标题产物(1.3g，82％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.90-1.98(m，2H)，2.73(t，2H)，4.14(t，2H)，6.61(d，1H)，7.08-7.15(m，2H)。
制剂126
5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃
将2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(根据Baker和Shulgin，J.Org.Chem.， 28，1963，2468的方法制备)(500mg，3.38mmol)溶解在二氯乙烷(5.5ml)中，并在氮气环境下于室温搅拌，然后一次加入N-溴琥珀酰亚胺(661mg，3.72mmol)。然后将反应体系回流2小时，加入醚(10ml)，再过滤出琥珀酰亚胺的白色沉淀。将滤液蒸发至干，并通过使用5％醚的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(604mg，79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.43(s，6H)，2.92(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(d，1H)，7.19(s，1H)；LRMS：M+H，227.(TS+)。
制剂127
5-溴-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并[b]呋喃
Figure A0280540901151
使用与用于制剂126的同样的程序，从2-甲基-2，3-二氢-1-苯并[b]呋喃(从TCI(日本)商购可得)来制备标题产物(87％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.43(d，3H)，2.80(dd，1H)，3.29(dd，1H)，4.94(m，1H)，6.61(d，1H)，7.18(d，1H)，7.22(s，1H)。
制剂128
2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲醛
Figure A0280540901152
在氮气环境下于0℃将2，3-二氢苯并[b]呋喃(MaybridgeChemicals)(25g，0.21mol)溶解在DCM(500ml)中并搅拌。一次加入SnCl4(36.5ml，0.3mol)，从而产生浅黄色的溶液。然后加入二氯甲基甲基醚(18.8ml，0.21mol)，并将溶液搅拌30分钟，在此之后移去冷却浴并将反应体系倒入冰水(1000ml)中。分离有机层，并用水(2×100ml)、2N HCl(100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后向溶液中加入炭(30g)和Na2SO4。通过Celite过滤并进行蒸发就得到黑色的油，将该油进行使用7-10％EtOAc的戊烷溶液的快速色谱法，从而得到标题产物(190mg，0.01％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：3.24(t，2H)，4.75(t，2H)，6.93(t，1H)，7.40(d，1H)，7.59(d，1H)，10.2(s，1H)；LRMS：(M+H)149，TS+。分析值C，72.98；H，5.46％。C9H8O2要求值C，72.96；H，5.44％。
制剂129
1-苯并呋喃-3-基乙腈
Figure A0280540901161
在氮气环境下于0℃将氢化钠(268mg，6.7mmol)在无水THF(10ml)中调成浆，然后逐滴加入二乙基氰甲基磷酸酯(1.1ml，6.7mmol)，再将整个体系搅拌45分钟。然后逐滴加入3-香豆冉酮(Lancaster)(900mg，6.7mmol)，并将整个体系于室温搅拌45分钟。用EtOAc(15ml)和水(15ml)稀释反应体系，然后分离有机层，并经过干燥(MgSO4)和蒸发，再将剩余物进行使用0-5％EtOAc的戊烷溶液的快速色谱法，从而得到标题产物(940mg，91％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：3.77(s，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.67(s，1H)；LRMS：M+NH4 +，175.(TS+)。
制剂130
2-(1-苯并呋喃-3-基)-乙胺
将来自制剂129的产物(400mg，2.55mmol)与氢氧化铵溶液(10ml)、乙醇(20ml)和30wt％Ra-Ni(120mg，催化)合并，然后在30p.s.i.氢气压力下于室温氢化16小时。通过Arbocel塞过滤除去催化剂，然后将黄棕色的滤液通过使用0-5％MeOH的DCM溶液的色谱法进行分离，从而得到标题产物(380mg，93％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.20(brs，2H)，2.80(t，2H)，3.02(t，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.43(dd，2H)，7.55(dd，1H)；LRMS：M+H，162.(ES+)。
制剂131
2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-乙胺
Figure A0280540901171
将来自制剂130的产物(200mg，1.24mmol)与乙醇(20ml)和20mg的10wt％Pd/C混和，然后在40p.s.i.氢气压力下氢化48小时。再加入20mg的催化剂，然后将整个体系在60p.s.i.压力下于40℃再氢化72小时。通过短的Arbocel塞过滤除去催化剂，然后将滤液蒸发至干。将剩余物通过使用90/10/1 DCM/MeOH/NH3作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(11mg，55％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.81(m，1H)，1.98(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，3.50(m，1H)，4.22(t，1H)，4.60(t，1H)，6.72(d，1H)，6.85(t，1H)，7.10(t，1H)，7.20(d，1H)；LRMS：M+H，164.(ES+)。
制剂132
(2E和2Z)-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-丁烯腈
Figure A0280540901172
在氮气环境下于0℃向搅拌的氢化钠(247mg，6.16mmol)的无水THF(6ml)悬浮液中加入二乙基氰甲基磷酸酯(0.98ml，6.16mmol)的THF(2ml)溶液，然后将整个体系于0℃搅拌1小时。逐滴加入5-乙酰基-2，3-二氢[b]苯并呋喃(Aldrich)(1g，6.16mmol)的THF(2ml)溶液，然后将整个体系于室温搅拌16小时。加入水(20ml)和EtOAc(20ml)，分离有机层，然后用EtOAc(2×20ml)提取水层。合并有机提取物，然后通过MgSO4干燥，并经过过滤和蒸发从而得到淡棕色的油，随后将其静置而固化。将该固体通过使用20-30％ EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(789mg，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.4(s，3H)，3.2(t，2H)，4.6(t，2H)，5.5(s，1H)，6.7(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3(s，1H)；LRMS：M+NH4 203(ES+)。
制剂133
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-丁胺
Figure A0280540901181
将来自制剂132的产物溶解在乙醇(20ml)和氢氧化铵溶液(5ml)中，然后将整个体系在30p.s.i.氢气压力下通过200mg的30wt％Ra-Ni氢化16小时。然后再加入100mg的催化剂，并继续再氢化16小时。将反应混和物通过短的Arbocel塞进行过滤，然后将滤液在真空中蒸发至小体积。然后将剩余物从甲苯(2×20ml)共蒸发以除去最后微量的水，从而得到标题产物(780mg，96％)，其不需进一步的纯化而投入使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.2(d，3H)，1.7(q，2H)，2.5(m，2H)，2.65(m，1H)，3.1(t，2H)，4.45(t，2H)，6.6(d，1H)，6.9(d，1H)，7.0(s，1H)；LRMS：M+H 192.(ES+)。
制剂134
7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇
向搅拌的氯化三甲基氧化锍(3.78g，0.03mol)的无水THF(60ml)悬浮液中加入氢化钠(1.16g，0.03mol)，然后将整个体系保温回流1小时。通过注射器加入2-羟基-3-甲基-苯甲醛(Lancaster)(4g，0.03mol)的THF(30ml)溶液，然后将结果所得的橙色悬浮液回流并搅拌5小时。加入水(50ml)，并用醚(3×50ml)提取有机层。合并有机提取物，并经过干燥(MgSO4)、过滤和在真空中蒸发就得到橙色的油，然后将该油通过使用15-25％EtOAc的戊烷溶液的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(2g，45％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.2(s，3H)，4.45(m，2H)，5.3(m，1H)，6.8(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)；LRMS：M+H 151.(ES+)。
制剂135
7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃
向搅拌的来自制剂134的产物(500mg，3.3mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入乙酸酐(0.63ml，6.7mmol)，然后将整个体系在氮气环境下回流并搅拌2小时，随后让其升温至室温并保持16小时。向溶液中直接加10wt％Pd/C(30mg)，然后在40p.s.i.氢气压力下于室温氢化16小时。通过Arbocel塞过滤除去催化剂，然后将滤液在真空中浓缩得到浅黄色剩余物，将该剩余物溶解在EtOAc(20ml)中，并用水(3×20ml)和NaHCO3(20ml)洗涤，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到浅黄色的油。将该油通过使用3％EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(261mg，58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.2(s，3H)，3.2(t，2H)，4.55(t，2H)，6.75(t，1H)，6.9(d，1H)，7.05(d，1H)。
制剂136
5-溴-7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃
向搅拌的来自制剂135的产物(200mg，1.49mmol)的二氯乙烷(2.5ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(318mg，1.79mmol)，然后将整个体系在氮气环境下回流并搅拌16小时。将混和物在真空中浓缩就得到淡橙棕色的固体，将该固体通过使用1％EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(112mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.1(s，3H)，3.15(t，2H)，4.5(t，2H)，7.0(s，1H)，7.1(s，1H)。
制剂137
2-羟基-4-甲基-苯甲醛
Figure A0280540901202
在氮气环境下于室温向搅拌的3-甲基-苯酚(1g，9.2mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入SnCl4(241mg，0.92mmol)和三正丁基胺(0.6ml，2.77mmol)。20分钟之后，加入低聚甲醛(611mg，20.3mmol)，然后将整个体系于100℃搅拌16小时。用水(20ml)稀释反应混和物，并用2N HCl酸化至pH 2。用醚(25ml)提取溶液，然后用盐水(20ml)洗涤，再经过干燥(MgSO4)、过滤和蒸发就得到棕色的油。将该油通过使用5％EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(319mg，25％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.3(s，3H)，6.75(m，2H)，7.35(d，1H)，9.75(s，1H)，11.00(s，1H)。
制剂138
5-溴-6-甲基-2，3-二氢苯并呋喃
Figure A0280540901211
将来自制剂137的产物通过与制剂134-136中所描述的同样的3-步骤顺序就可变成标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.3(s，3H)，3.55(t，2H)，4.5(t，2H)，6.7(s，1H)，7.3(s，1H)；LRMS：M+H，214.(ES+)。
制剂139
(3E)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-丁烯-2-酮
将2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛(Aldrich Chemicals)(2g，13.5mmol)、丙酮(2.73ml，37.1mmol)、水(1.35ml)和10％NaOH(水溶液)(0.34ml)添加在一起，然后将整个体系于室温搅拌16小时。将黄色的固体再溶解在大约15ml DCM中，然后加入2N HCl而获得pH 2的溶液。加入水(10ml)，并用DCM(2×20ml)提取有机层。分离水层，并用DCM(2×15ml)再提取。合并有机提取物，并经过干燥(MgSO4)和在真空中浓缩就得到黄色的油，将该油通过使用15-30％EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(2.13g，84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.3(s，3H)，3.2(t，2H)，4.6(t，2H)，6.5(d，1H)，6.75(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)；LRMS：M+H，189.(ES+)。
制剂140
4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-丁酮
Figure A0280540901221
将来自制剂139的产物(2.12g，11.3mmol)溶解在乙醇(40ml)中，然后于15p.s.i.氢气压力下通过200mg的10wt％Pd/C进行氢化4小时。将混和物通过短的Arbocel塞进行过滤，然后将滤液在真空中蒸发就得到无色的油，将该油通过使用15-25％EtOAc的戊烷溶液的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(1.53g，71％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.1(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(t，2H)，3.1(t，2H)，4.5(t，2H)，6.65(d，1H)，6.9(d，1H)，7.0(s，1H)；LRMS：M+NH4，208.(ES+)。
制剂141
4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-丁胺
Figure A0280540901222
向搅拌的来自制剂140的产物(500mg，2.6mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入乙酸铵(4.05g，52.6mmol)和氰基硼氢钠(661mg，10.5mmol)，然后将整个体系于室温搅拌过夜。将反应混和物在真空中浓缩，然后在EtOAc(20ml)和水(20ml)之间分配。用水(2×20ml)提取有机层并洗涤，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到澄清的油。该油通过使用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(187mg，37％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.3(d，3H)，1.8(m，2H)，2.6(m，2H)，3.1(t，2H)，3.2(m，1H)，4.45(t，2H)，6.6(d，1H)，6.9(d，1H)，7.05(s，1H)；LRMS：M+H，192.(ES+)。
制剂142
(2E)-2-氰基-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-丁烯酸甲酯
Figure A0280540901231
向搅拌的5-乙酰基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(Aldrich)(1g，6.17mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入氰基乙酸甲酯(0.60ml，6.78mmol)、苄胺(0.07ml，0.61mmol)和乙酸(0.3ml，5.3mmol)，然后将整个体系在Dean-Stark仪中回流16小时。将反应混和物冷却，并用2N HCl(30ml)、NaHCO3(30ml)、盐水(30ml)洗涤，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到黄色的剩余物。将该剩余物通过使用15-20％EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(902mg，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.65(s，3H)，3.25(t，2H)，3.9(s，3H)，4.6(t，2H)，6.8(d，1H)，7.25(d，1H)，7.8(s，1H)；LRMS：M+NH4 +，261.(ES+)。
制剂143
2-氰基-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-丁酸甲酯
在氮气环境下于-25℃将碘化铜(I)(109mg，0.57mmol)加入到搅拌的MeLi(1.4M的醚溶液，0.76ml，1.07mmol)的醚(2ml)混和物中。在搅拌10分钟之后，逐滴加入来自制剂142的产物(100mg，0.41mmol)的醚(2ml)溶液，然后将整个体系于-25℃搅拌2小时，并在升温至0℃的同时再搅拌2小时。加入盐水(10ml)，然后用EtOAc(10ml)提取有机层，并经过干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。然后剩余物通过使用20％EtOAc的戊烷溶液的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(92mg，86％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.55(d，6H)，3.2(m，2H)，3.59(s，3H)，3.62(s，1H)，4.5(t，2H)，6.7(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)；LRMS：M+NH4 +，277.(ES+)。
制剂144
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基丁腈
Figure A0280540901242
将来自制剂143的产物(400mg，1.54mmol)溶解在乙醇(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)中，再向搅拌的该溶液中加入固体KOH(87mg，1.54mmol)，然后将整个体系回流并搅拌6小时。将反应混和物在真空中浓缩，再溶解在水(15ml)中。用甲苯(15ml)洗涤水层，然后用2N HCl酸化至pH 1，并用EtOAc(2×20ml)从中提取出产物。合并有机层并用盐水(20ml)洗涤，然后经过干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩就得到橙色的油，其不需进一步的纯化而投入使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.6(d，6H)，3.15(t，2H)，3.7(s，1H)，4.5(t，2H)，6.7(d，1H)，7.1(d，1H)，7.22(s，1H)；LRMS：M+NH4 +，263.(ES+)。将该油溶解在DMA(2ml)中，并于150℃加热2小时，然后让其冷却至室温并搅拌过夜。将反应混和物在真空中浓缩，然后溶解在EtOAc(10ml)中。用盐水(10ml)洗涤有机物，然后通过MgSO4干燥并进行过滤和在真空中浓缩就得到橙色的油。将该油通过使用15％EtOAc的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(100mg，32％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.45(s，6H)，2.55(s，2H)，3.2(t，2H)，4.5(t，2H)，6.7(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)；LRMS：M+NH4 +，219.(ES+)。
制剂145
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0280540901251
在氮气环境下于0℃将来自制剂144的产物(250mg，1.24mmol)溶解在甲醇(12ml)中，再与二碳酸二叔丁基酯(542mg，2.48mmol)、NiCl2(161mg，1.24mmol)一起搅拌，然后分批加入NaBH4(329mg，8.69mmol)。让该黑色的溶液升温至室温并保持过夜，然后在真空中浓缩。将剩余物在EtOAc(20ml)和NaHC03溶液(20ml)之间分配，然后将混和物过滤以除去所有的固体，再用EtOAc(2×20ml)提取滤液。合并有机提取物，然后通过MgSO4干燥并进行过滤和蒸发就得到标题产物(366mg，96％)，其不需进一步的纯化而投入使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.25(s，6H)，1.35(s，9H)，1.7(t，2H)，2.9(brs.，2H)，3.1(t，2H)，4.2(brs.，1H)，4.5(t，2H)，6.65(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1(s，1H)；LRMS：M-BOC，206.(ES+)。
制剂146
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基丁胺
Figure A0280540901261
于0℃将来自制剂145的产物(366mg，1.20mmol)溶解在DCM(15ml)中，然后在氯化氢气体以吹泡的方式通过溶液的同时进行搅拌15分钟。停止HCl气流，然后让反应混和物升温至室温并搅拌2小时。用醚(20ml)使溶液充溢，从而形成白色的沉淀。过滤出该固体，并用醚洗涤，然后在真空中干燥就得到标题产物(177mg，61％)；1H NMR(400MHz，MeOD)，δ：1.3(s，6H)，1.9(m，2H)，2.6(m，2H)，3.1(m，2H)，4.5(m，2H)，6.6(s，1H)，7.01(s，1H)，7.2(s，1H)；LRMS：M+H，207.(ES+)。
制剂147
2-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸甲酯
Figure A0280540901262
在氮气环境下于-20℃向搅拌的二异丙胺(8.65ml，61.8mmol)的无水THF(100ml)溶液中逐滴加入2.5M nBuLi的己烷溶液(23.7ml，59.2mmol)。让溶液升温至0℃并保持20分钟，然后冷却至-70℃。在5分钟的时间内逐滴加入2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(9.5g，51.5mmol)的THF(5ml)溶液，然后将整个体系搅拌30分钟。然后缓慢地加入碘乙腈(5.03ml，69.5mmol)，再让该合并的溶液升温至室温并保持72小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(20ml)，再将混和物于真空中浓缩至大约50ml，然后用1N HCl(100ml)处理。用EtOAc(120ml)提取混和物，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发就得到暗棕色的油，将该油通过使用2∶1 DCM∶戊烷作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化，从而得到标题产物(8.6g，75％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.80(dd，1H)，3.00(d，1H)，3.73(s，3H)，3.92(dd，1H)，7.22(d，2H)，7.37(d，2H)。
制剂148
4-氨基-2-(4-氯苯基)丁醇
Figure A0280540901271
将来自制剂147的产物(235mg，1.05mmol)溶解在1ml THF中，然后将其在氮气环境下于0℃逐滴加入到搅拌的LiAlH4(2.1ml，1M的THF溶液，2.1mmol)的THF溶液中。然后将混和物于室温搅拌2小时，再冷却至0℃。加入水(0.08ml)，随后加入3NNaOH水溶液(0.08ml)，然后用THF(2ml)和水(0.24ml)稀释整个体系。将悬浮液搅拌5分钟，然后过滤并将滤液蒸发就得到黄色的树胶。将该树胶溶解在EtOAc(5ml)中，并用0.5N HCl溶液(0.3ml)提取，然后用Na2CO3溶液碱化至pH 10，再用EtOAc(5×3ml)提取。合并有机提取物，然后经过干燥(MgSO4)和蒸发，从而得到标题产物(60mg，29％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.62-1.95(m，2H)，2.58-3.00(m，3H)，3.58-3.80(m，2H)，7.02-7.39(m，4H)。
制剂149
(4-氯苯基)乙酸叔丁基酯
向N，N-二甲基-甲酰胺-二叔丁基乙缩醛(25ml，104.4mmol)的无水甲苯(90ml)悬浮液中加入对氯苯基乙酸(5.94g，34.8mmol)，然后将整个体系于80℃加热1小时。用EtOAc(50ml)稀释混和物，并用水(50ml)、3％NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(20ml)洗涤，然后通过MgSO4干燥并蒸发就得到油状物。将该油先后用35％、50％DCM的戊烷溶液进行纯化，从而得到标题产物(2.4g，30％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.42(s，9H)，3.44(s，2H)，7.20(d，2H)，7.28(d，2H)。
制剂150
2-(4-氯苯基)丙酸叔丁基酯
将来自制剂149的产物根据与制剂147中所描述的同样的程序来进行烷基化，其是使用碘甲烷作为烷基化试剂的。在通过使用25％DCM的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化之后，以95％的收率获得标题产物；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.39(s，9H)，1.41(d，3H)，3.59(q，1H)，7.20(d，2H)，7.25(d，2H)。
制剂151
将来自制剂150的产物根据与制剂137中所描述的同样的程序来进行烷基化。在通过先后使用35％、70％DCM的戊烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化之后，以82％的收率获得标题产物；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.40(s，9H)，1.74(s，3H)，2.80(d，1H)，2.95(d，1H)，7.24(d，2H)，7.35(d，2H)。
制剂152
4-氨基-2-(4-氯苯基)-2-甲基丁醇
Figure A0280540901291
将来自制剂151的产物根据制剂148的程序用LiAlH4进行还原，从而得到标题产物(35％)。该还原反应的产物足够纯，以致其保证不需进一步的纯化；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：1.22(s，3H)，1.71(ddd，1H)，2.01(ddd，1H)，2.60(ddd，1H)，2.83(ddd，1H)，3.60(d，1H)，3.82(d，1H)，7.27(d，2H)，7.38(d，2H)。
生物学试验
采用公开的专利申请EP 1097719-A1的第[0368]-[0376]段中所描述的方法来测定本发明化合物抗NEP和ACE的IC50值。下面出现的IC50值是用来自犬肾的NEP来测定的。另外，本发明的一些化合物的IC50值是用来自人肾的NEP来测定的；这些值类似于用犬的NEP测定的值。
本发明的化合物是NEP的有效抑制剂，其具有选择性地抗ACE活性。
此处实施例的标题化合物显示出低于400nM的抗NEP的IC50。
实施例1-25、27-37、39-41、43-48、50-53和55-67的标题化合物显示出低于或等于150nM的抗NEP的IC50和大于300倍的对于ACE的选择性。
尤其，实施例3的标题化合物显示出22nM的抗NEP的IC50；实施例4的标题化合物显示出4nM的抗NEP的IC50；实施例21的标题化合物显示出3nM的抗NEP的IC50；实施例33的标题化合物显示出47nM的抗NEP的IC50；实施例43的标题化合物显示出29nM的抗NEP的IC50；实施例51的标题化合物显示出9nM的抗NEP的IC50。实施例3、4、21、33、43和51的标题化合物都具有大于300倍的抗ACE的选择性。
女性性唤起反应的动物模型
根据EP 1097719-A1的第[0495]-[0499]段中所描述的方案来施用实施例22的标题化合物(下文中称为“挑选出的化合物”)。将挑选出的化合物配制在5％的盐水中。将挑选出的化合物和媒介物对照用Harvard 22泵进行输注，该过程是以500μl/分钟通过三向活栓输注入股静脉中。在输注之后，用肝素化的盐水(Hepsaline)冲洗导管，如此就无挑选出的化合物留在导管中。
当以临床相应剂量进行测试时，挑选出的化合物显著地增强了盆腔神经刺激的生殖器血流量的增加(见图1)。与同一时间的对照增加相比，挑选出的化合物以高至56％(n＝3)的比例增强了阴道血流量的峰值和以高至50％(n＝3)的比例增强了阴蒂血流量的峰值。
图1显示了在兔中施用挑选出的化合物对于生殖器血流量的效果。挑选出的化合物在性唤起的麻醉兔模型中增强了盆腔神经刺激的(PNS)生殖器血流量的增加。以15分钟的间隔进行重复的PNS引起了生殖器血流量可再现的增加(划阴影线的条)。与在同一时间对照刺激或媒介物对照(划阴影线的条)中所观察到的增加相比，施用挑选出的化合物(灰色的条)增强了由亚极限刺激频率(例如4Hz)所引起的阴蒂和阴道血流量的峰值增加。在静脉注射大约0.5mg/kg之后，观察到下面的同时增强：阴蒂血流量有50％的增加，阴道血流量有56％的增加(n＝3)。数据用平均值±sem表示；用激光多普勒技术来监测所有的变化。
没有较大的NEP抑制的作用或者较大的对于基础的/无刺激的生殖器血流量的影响。
用Medetomidine(Domitor)(0.5ml/kg，肌肉注射)和Ketamine(Vetalar)(0.25ml/kg，肌肉注射)的组合对雌性新西兰兔(～2.5kg)进行术前用药，同时通过面罩保持氧气摄入。兔用PortexTM无套气管内管3 ID.进行气管切开术，该气管内管连接到呼吸机上并保持每分钟30-40次呼吸的换气率，同时具有大约18-20ml的潮气量和10cm H2O的最大气道压力。然后转换到异氟烷进行麻醉，换气以2L/分钟的O2吸入量继续进行。用23G或24G导管对右边缘耳静脉实施插管术，并以0.5ml/分钟灌注乳酸化Ringer溶液。在侵入性手术期间兔于3％的异氟烷进行维持，对于维持麻醉则降至2％。
刮干净兔的左腹股沟区域，并沿着股切开一条长大约5cm的垂直切口。暴露并分离出股静脉和股动脉，然后用PVC导管(17G)进行插管术以用于输注药物和化合物。对于股动脉重复实施插管术，将导管插入10cm深以保证导管到达腹主动脉。将该动脉导管连接到Gould系统上以记录血压。用于血液气体分析的样品也通过动脉导管来获取。测量出收缩压和舒张压，然后用公式(舒张压×2+收缩压)÷3来计算出平均的动脉压力。心率通过脉搏氧气计和Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould InstrumentSystems Inc)来测量。
制成一条进入腹腔的腹中线切口。该切口大约5cm长且正好在耻骨上方。直接将脂肪和肌肉解剖开来以暴露出伸入体腔的腹下神经。保持紧贴耻骨壁的边缘线是很重要的，这是为了避免破坏位于耻骨上方的股静脉和股动脉。坐骨神经和盆腔神经处于更深处，在兔的背侧作进一步的解剖之后可以找到它们的位置。一旦鉴别出了坐骨神经，盆腔神经就容易定位了。术语“盆腔神经”是不严格地应用的；对于这一点，解剖学书未能足够详细地鉴别该神经。可是，该神经的刺激引起阴道和阴蒂血流量的增加以及盆腔区域的神经支配。将盆腔神经从周围组织中游离出来，然后在神经周围放置Harvard双极刺激电极。将神经稍稍举起以获得一些张力，然后将电极在适当的位置上固定。将大约1ml的轻石蜡油置于神经和电极周围。这些石蜡油充当神经的保护性润滑剂和防止电极被血液污染。将电极连接到Grass S88刺激器上。用下列参数刺激盆腔神经：-0.5-5V，0.5ms的脉冲宽度，10秒的刺激持续时间，2-16Hz的频率范围。当以每15-20分钟刺激神经时可以获得可再现的反应。在每个实验的开始测定频率反应曲线，这是为了确定用作亚极限反应的最佳频率，其通常为4Hz。将待测化合物通过股静脉用Harvard 22输注泵进行输注，同时允许连续的15分钟刺激循环。
在耻骨的尾端制成一条腹中线切口以暴露出耻骨区域。除去结缔组织以暴露出阴蒂的被膜，并确定壁与小血管分离。通过除去所有的结缔组织也暴露出外阴道壁。将一个激光多普勒流量探针插入阴道3cm，因此探针杆的一半仍然是可见的。安置另一个探针以让其正好位于外阴蒂壁的上方。然后调整这些探针的位置直至获得信号。将另一个探针正好放置在外阴道壁上血管表面的上方。将所有的探针在适当的位置夹紧。阴道和阴蒂血流量以下列方式进行记录：以直接来自使用Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah PhysiologyPlatform，Gould Instrument Systems Inc)的流量仪的数字来记录；或者以间接来自Gould图表记录仪轨迹的数字来记录。在实验的开始设置标度(calibration)(0-125ml/分钟/100g组织)。
男性勃起反应的动物模型
麻醉兔方法
根据下面的方案，将来自实施例22的标题化合物(“挑选出的化合物”)单独或者与选择性且有效的PDE5抑制剂3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮联合进行施用。将挑选出的化合物配制进盐水+5％1M NaOH中。将挑选出的化合物和媒介物对照用Harvard 22泵进行输注，该过程是以500μl/分钟通过三向活栓输注入股静脉中。在输注之后，用肝素化的盐水(Hepsaline)冲洗导管，如此就无挑选出的化合物留在导管中。将PDE5抑制剂配制进盐水+5％1M HCl中，化合物和媒介物对照以0.1ml/s的速率进行输注并在盆腔神经刺激之前保持15分钟。
进行以下两个实验：挑选出的化合物进行a)单独施用和b)与PDE5抑制剂联合施用对于海绵体内压力(ICP)的影响。对于ICP的影响显示在图2中。数据用平均的增加百分数(％)±s.e.mean表示。*P＜0.01，与对照增加相比学生”(student)t-检验是不成对的。
单独施用挑选出的化合物导致观察到经亚极限刺激的海绵体内压力增强37±7％(见图2，浅灰色的柱；n＝4)。
施用挑选出的化合物和选择性PDE5抑制剂(1mg/kg，静脉注射)的组合导致经亚极限刺激的海绵体内压力增强70±4％(见图2，暗灰色的柱；n＝3)。
没有较大的对于基础的/未刺激的海绵体内压力的NEP抑制或伴随性NEP/PDE5抑制作用。
用Medetomidine(Domitor)(0.5ml/kg，肌肉注射)和Ketamine(Vetalar)(0.25ml/kg，肌肉注射)的组合对雄性新西兰兔(～2.5kg)进行术前用药，同时通过面罩保持氧气摄入。兔用PortexTM无套气管内管3 ID.进行气管切开术，该气管内管连接到呼吸机上并保持每分钟30-40次呼吸的换气率，同时具有大约18-20ml的潮气量和10cm H2O的最大气道压力。然后转换到异氟烷进行麻醉，换气以2L/分钟的O2吸入量继续进行。用23G或24G导管对右边缘耳静脉实施插管术，并以0.5ml/分钟灌注乳酸化的Ringer溶液。在侵入性手术期间兔于3％的异氟烷进行维持，对于维持麻醉则降至2％。暴露并分离出左颈静脉，然后用PVC导管(17G)进行插管术以用于输注挑选出的化合物或其组合。
刮干净兔的左腹股沟区域，并沿着股切开一条长大约5cm的垂直切口。暴露并分离出股静脉和股动脉，然后用PVC导管(17G)进行插管术以用于输注挑选出的化合物或其组合。对于股动脉重复实施插管术，将导管插入10cm深以保证导管到达腹主动脉。将该动脉导管连接到Gould系统上以记录血压。用于血液气体分析的样品也通过动脉导管来获取。测量出收缩压和舒张压，然后用公式(舒张压×2+收缩压)÷3来计算出平均的动脉压力。心率通过脉搏氧气计和Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，GouldInstrument Systems Inc)来测量。
制成一条进入腹腔的腹中线切口。该切口大约5cm长且正好在耻骨上方。直接将脂肪和肌肉解剖开来以暴露出伸入体腔的腹下神经。保持紧贴耻骨壁的边缘线是很重要的，这是为了避免破坏位于耻骨上方的股静脉和股动脉。坐骨神经和盆腔神经处于更深处，在兔的背侧作进一步的解剖之后可以找到它们的位置。一旦鉴别出了坐骨神经，盆腔神经就容易定位了。术语“盆腔神经”是不严格地应用的；对于这一点，解剖学书未能足够详细地鉴别该神经。可是，该神经的刺激引起海绵体内压力和海绵体血流量的增加以及盆腔区域的神经支配。将盆腔神经从周围组织中游离出来，然后在神经周围放置Harvard双极刺激电极。将神经稍稍举起以获得一些张力，然后将电极在适当的位置上固定。将大约1ml的轻石蜡油置于神经和电极周围。这些石蜡油充当神经的保护性润滑剂和防止电极被血液污染。将电极连接到Grass S88刺激器上。用下列参数刺激盆腔神经：-0.5-5V，0.5ms的脉冲宽度，20秒的刺激持续时间，2-16Hz的频率。当以每15-20分钟刺激神经时可以获得可再现的反应。用上述参数进行几个刺激就可以建立平均的对照反应。将挑选出的化合物或其组合通过颈静脉用Harvard 22输注泵进行输注，同时允许连续的15分钟刺激循环。除去阴茎周围的皮肤和结缔组织以暴露出阴茎。将导管组(Insyte-W，Becton-Dickinson 20 Gauge 1.1×48mm)通过白膜插入左海绵体腔(corpus cavernosal space)，然后移去针，从而留下柔软的导管。将导管通过压力转导器(Ohmeda 5299-04)连接到Gould系统上以记录海绵体内压力。一旦确定了海绵体内压力，在适当的位置用Vetbond(组织粘合剂，3M)密封导管。心率通过脉搏氧气计和Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，GouldInstrument Systems Inc)来测量。
海绵体内血流量以下列方式进行记录：以直接来自使用Po-ne-mah数据获取软件系统(Ponemah Physiology Platform，GouldInstrument Systems Inc)的流量仪的数字来记录；或者以间接来自Gould图表记录仪轨迹的数字来记录。在实验的开始设置标度(0-125ml/分钟/100g组织)。

Claims (28)

1.分子式(I)的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物；
Figure A0280540900021
其中
R1为可以被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，取代基可以为选自下列名单的相同或不同基团：卤素、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、碳环基、碳环氧基、C1-4烷氧碳环氧基、杂环基、杂环氧基、-NR2R3、-NR4COR5、-NR4SO2R5、-CONR2R3、-S(O)pR6、-COR7和-CO2(C1-4烷基)；或者R1为碳环基或杂环基，其中的每一个可以被一个或多个选自上述名单的取代基取代，其取代基可以是相同的或不同的，并且所述名单进一步包括C1-6烷基；或者R1为氢、C1-6烷氧基、-NR2R3或-NR4SO2R5；
其中
R2和R3可以是相同或不同的，它们为碳环基或杂环基(其中的每一个可以被C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基取代)；或者为氢或C1-4烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N-(C1-4烷基)哌嗪基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为C1-4烷基、CF3、碳环基、C1-4烷基碳环基、C1-4烷氧基碳环基、杂环基、C1-4烷氧基或-NR2R3；
R6为C1-4烷基、碳环基、杂环基或NR2R3；和
R7为C1-4烷基、碳环基或杂环基；
p为0、1、2或3；
X为连接体-(CH2)n-或-(CH2)q-O-(其中Y连在氧上)；其中连接体X中的一个或多个氢原子可以独立地被C1-4烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基、C3-7环烷基、碳环基、杂环基取代，或者被由一个或多个氟基或苯基可选取代的C1-4烷基取代；n为3、4、5、6或7；q为2、3、4、5或6；和
Y为苯基或吡啶基，其中的每一个可以被一个或多个可以相同或不同的基团R8取代，其中R8为羟基、巯基、卤素、氰基、酰基、氨基、单(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、碳环基或杂环基(其中的任一个可以被C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基或卤素可选取代)、C1-6烷氧基、苯氧基、C1-6烷基硫基、苯硫基、或者被C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤素或苯基可选取代的烷基；或者
相邻碳原子上的两个R8基团与相互连接的碳原子一起可以形成稠合的5或6元碳环或杂环，该碳环或杂环被C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基或卤素可选取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-3烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基或被苯基取代的C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-3烷基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中R1为C1-4烷基或C1-6烷氧基C1-3烷基。
5.根据任何前述权利要求所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其具有分子式Ia：
Figure A0280540900041
6.根据任何前述权利要求所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中X为-(CH2)n-以及连接体X中的一个或多个氢原子可以被一个或多个权利要求1中所定义的基团取代。
7.根据任何前述权利要求所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中当存在n时，n为3或4。
8.根据任何前述权利要求所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中R8为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、卤素、氰基、碳环基或杂环基；或者相邻碳原子上的两个R8基团与相互连接的碳原子一起可以形成稠合的5或6元碳环或杂环，该碳环或杂环被C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基或卤素可选取代。
9.根据任何前述权利要求所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中当R8为碳环基时，R8为环戊基、环丙基、环己基或苯基。
10.根据权利要求1-8的任何一项所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中当R8为杂环基时，R8为吡啶基、噁二唑基、吡唑基或三唑基。
11.根据权利要求1-8的任何一项所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中当Y为苯基且相邻碳原子上的两个R8基团与相互连接的碳原子一起形成稠合的5或6元碳环或杂环时，该稠合的环为萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、2，3-二氢化茚基、苯并异噻唑基和苯并噻唑基。
12.根据权利要求1所述的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，其中该化合物为：
(2R)-2-{[1-({[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸(实施例16)，
3-{[1-({[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]丙酸(实施例18)，
3-{[1-({[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]氨基}羰基)环戊基]丙酸(实施例21)，
2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例15)，
2-{[1-({[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例4)，
4-甲氧基-2-{[1-({[3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}丁酸(实施例1)，
2-{[1-({[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例11)，
(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22)，和
(2S)-2-{[1-({[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例25)。
13.(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例22)。
14.任何前述权利要求中所定义的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物在生产药物中的用途，该药物用于治疗或预防通过抑制中性内肽酶而能获得有益反应的病症。
15.根据权利要求14所述的用途，其中该病症为女性性功能障碍或男性勃起功能障碍。
16.根据权利要求15所述的用途，其中该病症为女性性唤起障碍。
17.根据权利要求14-16的任何一项所述的用途，其中全身性地施用该化合物。
18.根据权利要求17所述的用途，其中口服施用该化合物。
19.根据权利要求14-16的任何一项所述的用途，其中局部施用该化合物。
20.权利要求1-13的任何一项中所定义的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物，它们用作药物。
21.在哺乳动物中治疗或预防通过抑制中性内肽酶而能获得有益反应的病症的方法，其包括用治疗有效剂量的权利要求1-13的任何一项中所定义的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物来处理该哺乳动物。
22.权利要求21的方法，其中该病症定义于权利要求15或16之中。
23.药物组合物，其包括权利要求1-13的任何一项中所指定的化合物、其药物上可用的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物以及药物上可用的赋形剂、稀释剂或载体。
24.权利要求1-13的任何一项中所定义的化合物和一种或多种选自下列名单的活性成分的组合：
a)PDE5抑制剂，更优选地为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮以及其药物上可用的盐；
b)  NPY Y1抑制剂；
c)  多巴胺激动剂如阿朴吗啡，或者选择性D2、D3或D2/D3激动剂如普拉克索和ropirinol；
d)  黑皮质素受体激动剂或调制剂或者黑皮质素增强剂，优选地为melanotan II、PT-14、PT-141；
e)  5HT2C的激动剂、拮抗剂或调制剂；
f)  雌激素受体调制剂、雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂，优选地为雷洛昔芬、替勃龙或拉索昔芬；
g)  雄激素，例如雄酮、脱氢雄酮、睾酮、雄烷二酮和合成的雄激素；和
h)  雌激素，例如雌二醇、雌酮、雌三醇和合成的雌激素如苯甲酸雌激素。
25.用于制备通式I的化合物
Figure A0280540900071
或其盐的方法，其中R1、X和Y与权利要求1-13的任何一项中所定义的一样，该方法包括下列步骤：
a)  将分子式II的化合物
Figure A0280540900072
与分子式III的化合物
               Y-X-NH2     (III)
进行反应，从而得到分子式IV的化合物
其中prot为合适的保护基团，然后
b)  将分子式IV的化合物在合适的去保护基团的条件下进行反应，从而得到分子式I的化合物；然后
c)  可选地形成盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括分子式XI、XII或XIII的化合物中任何一个的不对称氢化
Figure A0280540900082
其中Q为权利要求1中对于R1所定义的C1-6烷基上的取代基，从而得到分子式IIa的化合物
Figure A0280540900091
27.一种方法，其包括分子式XI、XII或XIII的化合物中任何一个的不对称氢化
其中Q为权利要求1中对于R1所定义的C1-6烷基上的取代基，Prot为合适的保护基团，从而得到分子式IIa的化合物
28.分子式IV的化合物
其中R1、X和Y与权利要求1-13的任何一项中所定义的一样，Prot为合适的保护基团。
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