CN110483403A - 一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法 - Google Patents
一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5‑溴‑4‑甲氧基‑1H‑吲唑的合成方法。本发明提供的合成方法包括：(1)将4‑甲氧基‑1H‑吲唑溶于甲苯中，加热至70～110℃温度下，加入乙酸酐，反应0.5h，得到1‑(4‑甲氧基‑1H‑吲唑‑1‑基)乙酮；(2)将1‑(4‑甲氧基‑1H‑吲唑‑1‑基)乙酮溶于四氢呋喃中，加入N‑溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌1h，撤掉冰浴反应12h，得到1‑(5‑溴‑4‑甲氧基‑1H‑吲唑‑1‑基)乙酮；(3)将1‑(5‑溴‑4‑甲氧基‑1H‑吲唑‑1‑基)乙酮溶于到甲醇中，然后加入氨水，搅拌反应1h，得到5‑溴‑4‑甲氧基‑1H‑吲唑。本发明提供的化合物可作为重要的药物中间体，其合成方法具有合成路径简单，产品收率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法。
背景技术
吲唑类化合物是重要的医药中间体，具有广泛生物活性，如抗菌、抗精神分裂和抗肿瘤。有报道指出，以吲唑为母体的是基于结构设计的策略开发的PDK1抑制剂，在细胞水平和动物水平上都能抑制多发性骨髓瘤细胞生长。鼻咽癌常用化疗药物有吲唑类化合物等药物，其在精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吲唑类化合物的合成具有非常重要的意义。
5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法，该合成方法合成路径简单，产品收率高。
本发明提供了一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲氧基-1H-吲唑溶于甲苯中，加热至70～110℃温度下，加入乙酸酐，反应0.5h，得到1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮；
(2)将步骤(1)制备得到的1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于四氢呋喃中，加入N-溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌1h，撤掉冰浴反应12h，得到1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮；
(3)将所述1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于到甲醇中，然后加入氨水，搅拌反应1h，得到5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑。
优选的，步骤(1)中所述4-甲氧基-1H-吲唑与乙酸酐的摩尔比为1:(0.8～1.2)。
优选的，步骤(2)中撤掉冰浴后的反应温度为-10～5℃，所述1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(0.8～1.2)。
优选的，步骤(3)中所述反应的温度为10～50℃，所述1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮与所述氨水的摩尔比为1:(36～40)。
与现有技术相比，本发明以4-甲氧基-1H-吲唑为原料，经过三步合成，得到5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑，合成路径段，合成方法简单，产品产率高。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的核磁氢谱图。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
本发明提供了一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲氧基-1H-吲唑(化合物1)溶于甲苯中，加热至70～110℃温度下，加入乙酸酐，反应0.5h，得到1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物2)；
(2)将步骤(1)制备得到的1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物2)溶于四氢呋喃中，加入N-溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌1h，撤掉冰浴反应12h，得到1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)；
(3)将所述1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)溶于到甲醇中，然后加入氨水，搅拌反应1h，得到5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑(化合物4)。
具体合成路线如下：
具体的，首先将4-甲氧基-1H-吲唑溶于甲苯中，加热至70～110℃温度下，加入乙酸酐，反应0.5h，薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，浓缩，用石油醚打浆，抽滤，固体干燥，得1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体。本发明中4-甲氧基-1H-吲唑与乙酸酐的摩尔比优选为1:(0.8～1.2)。
得到1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮后，将制备得到的1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于四氢呋喃中，加入N-溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌1h，撤掉冰浴反应12h，溶于四氢呋喃中，加入N-溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌1h，撤掉冰浴反应12h，薄层色谱分析原料反应完全，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(3×500ml)，干燥浓缩，抽滤，滤饼干燥，得1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体。本发明中撤掉冰浴后的反应温度优选为-10～5℃。1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比优选为1:(0.8～1.2)。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的合成方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
(1)1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在500ml的四口烧瓶中，39.6g 4-甲氧基-1H-吲唑溶于300ml的甲苯中，机械搅拌下，加热至80℃，缓慢加入30g乙酸酐于反应液中，反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，浓缩，用石油醚打浆，抽滤，固体干燥，总计得1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体38.8g，产率为76.3％。
(2)1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在500ml的四口烧瓶中，38.8g 1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于400ml的四氢呋喃中，机械搅拌下，降温至5℃左右，加入39.9g的N-溴代丁二酰亚胺，搅拌1h，然后撤掉冰水浴反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L蒸馏水于反应液中，乙酸乙酯萃取(3×500ml)，干燥浓缩，抽滤，滤饼干燥，得1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体直接进行下一步，产率按照100％。
(3)5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成：
在500ml的反应瓶中加入54g 1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于250ml甲醇中，机械搅拌下，加入300ml氨水，搅拌反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，加入500ml蒸馏水于反应液中，抽滤，并用水淋洗，烘干，得5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑固体35.8g，产率为76.9％。
对本发明实施例1合成的5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1合成的5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的核磁氢谱图。由图1可知，本发明合成得到了2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸。
实施例2
(1)1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在500ml的四口烧瓶中，39.6g 4-甲氧基-1H-吲唑溶于300ml的甲苯中，机械搅拌下，加热至110℃回流，缓慢加入30g乙酸酐于反应液中，反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，浓缩，用石油醚打浆，抽滤，固体干燥，总计得1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体33g，产率为65％。
(2)1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在500ml的四口烧瓶中，38.8g 1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于400ml的四氢呋喃中，机械搅拌下，降温至0℃左右，加入39.9g的N-溴代丁二酰亚胺，搅拌1h，然后撤掉冰水浴反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L蒸馏水于反应液中，乙酸乙酯萃取(3×500ml)，干燥浓缩，抽滤，滤饼干燥，得1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体直接进行下一步，产率按照100％。
(3)5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成：
在500ml的反应瓶中加入54g 1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于250ml甲醇中，机械搅拌下，加入300ml氨水，搅拌反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入500ml蒸馏水于反应液中，抽滤，并用水淋洗，烘干，得5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑固体30.3g，产率为64.7％。
实施例3
(1)1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在500ml的四口烧瓶中，39.6g 4-甲氧基-1H-吲唑溶于300ml的甲苯中，机械搅拌下，加热至70℃，缓慢加入30g乙酸酐于反应液中，反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，浓缩，用石油醚打浆，抽滤，固体干燥，总计得1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体39.5g，产率为77.7％。
(2)1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：
在500ml的四口烧瓶中，38.8g 1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于400ml的四氢呋喃中，机械搅拌下，降温至-10℃左右，加入39.9g的N-溴代丁二酰亚胺，搅拌1h，然后撤掉冰水浴反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L蒸馏水于反应液中，乙酸乙酯萃取(3×500ml)，干燥浓缩，抽滤，滤饼干燥，得1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮固体直接进行下一步，产率按照100％。
(3)5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成：
在500ml的反应瓶中加入54g 1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于250ml甲醇中，机械搅拌下，加入300ml氨水，搅拌反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入500ml蒸馏水于反应液中，抽滤，并用水淋洗，烘干，得5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑固体32.8g，产率为70％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-甲氧基-1H-吲唑溶于甲苯中，加热至70～110℃温度下，加入乙酸酐，反应0.5h，得到1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮；
(2)将步骤(1)制备得到的1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于四氢呋喃中，加入N-溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌1h，撤掉冰浴反应12h，得到1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮；
(3)将所述1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶于到甲醇中，然后加入氨水，搅拌反应1h，得到5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述4-甲氧基-1H-吲唑与乙酸酐的摩尔比为1:(0.8～1.2)。
3.根据权利要求1所述的一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法，其特征在于：步骤(2)中撤掉冰浴后的反应温度为-10～5℃，所述1-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(0.8～1.2)。
4.根据权利要求1所述的一种5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述反应的温度为10～50℃，所述1-(5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酮与所述氨水的摩尔比为1:(36～40)。
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