CN111689996A - 一种喹啉类过氧化氢荧光探针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种喹啉类过氧化氢荧光探针及其制备方法，属于有机染料合成领域。本发明制备得到的喹啉类过氧化氢探针外观呈黑色固体，熔点在180‑300℃范围内。该荧光探针具有结构新颖、灵敏度高、选择性好、摩尔消光系数高、光稳定性好等优点；此外，该过氧化氢探针荧光发射波长为500‑650nm且为荧光增强型探针，能有效避免生物背景荧光干扰，且对环境、生物组织均具有优良的穿透性，为生物体及环境中微量过氧化氢的检测、研究提供一种灵敏的工具。
Description
技术领域
本发明属于生物荧光探针技术领域，具体设计一种用于微量过氧化氢检测的近红外荧光探针及其制备方法。
背景技术
氧化氢是生物体内最重要的活性氧(ROS)之一，在人体免疫系统中发挥重要作用。过氧化氢还是细胞内一种重要的信号分子，参与调控多种氧化还原依赖的细胞功能，在细胞能量代谢、应激性效应等方面发挥重要的作用。研究发现，细胞内的过氧化氢具有双面性。在炎症初期、药物化疗等诱导过氧化氢升高的生理反应被认为是过氧化氢发挥抗瘤作用的重要机制；在非可控炎症或肿瘤细胞中会释放大量的过氧化氢会诱导脱氧核糖核酸(DNA)损伤和基因组不稳定性，增加基因突变发生的频率。过量的过氧化氢还会使正常细胞癌基因的激活或抑癌基因的失活导致细胞的异常增殖，侵犯远处组织，逃避宿主防御体系，从而启动肿瘤。为了进一步了解肿瘤细胞过氧化氢的分布特点及其在细胞癌化过程中的调控机制和信号通路，我们有必要开发新型过氧化氢荧光探针用于生物体内过氧化氢研究。
目前，已有一些荧光指示剂用于过氧化氢的检测，如Karton-Lifshi et al.(J.Am.Chem.Soc.,2011,133(28)，10960-10965.)报导了一种花菁硼酸类过氧化氢荧光探针。该荧光探针的芳基硼酸可以与细胞内过氧化氢作用产生甲基醌化合物及荧光物质QCy7。Zhu et al.(Chemistry,2015,21,11427-11434)报导了一种含罗丹明的超分子自组装荧光纳米粒子，在过氧化氢的作用下该纳米粒子以非共价键实现自组装的行为被破坏，使分子内的能量转移被打破，从而实现对细胞过氧化氢的检测。但是目前用于过氧化氢检测的荧光探针有很多局限性，通常包括：1)荧光探针的光稳定性差，在连续光照下易漂白。2)对过氧化氢的选择性不够高，检测结果容易受到其他ROS的干扰。3)一些荧光探针不能很好地避免生物背景荧光的干扰，导致检测精度差。4)探针的荧光量子产率低，成像效果差。5)合成路线比较复杂，导致检测试剂合成成本高，费事费力。
发明内容
本发明的目的是提供一种敏感度高的近红外过氧化氢荧光探针，以解决现有技术中的有机小分子过氧化氢荧光探针合成工艺复杂，量子产率低，稳定性差等问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种喹啉类过氧化氢荧光探针，其分子结构通式如下：
其中，X＝Br,I；为喹啉类近红外荧光染料，外观呈黑色固体，熔点在180-300℃范围内。
本发明的另一个目的是提供上述近红外喹啉荧光探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)将4-甲基喹啉、卤代乙烷溶解于乙腈中，60-100℃下回流4-12小时，反应结束后，蒸发除去有机溶剂得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到1-乙基-4-甲基-卤代喹啉；
(2)氮气氛围下，4-甲酰基苯硼酸、频哪醇溶解于甲苯中，混合物在80-120℃下回流8-16小时，反应结束后，蒸发除去甲苯得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯；
(3)4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯及1-乙基-4-甲基-卤代喹啉溶解于乙酸酐中，混合物在100-140℃下回流2-6小时，反应结束后，蒸发除去乙酸酐得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到喹啉过氧化氢荧光染料。
上述制备方法的合成路线如下：
进一步方案，所述步骤(1)中4-甲基喹啉与卤代乙烷的摩尔比为1:1。
进一步方案，所述步骤(1)中的卤代乙酸为溴乙烷或碘乙烷。
进一步方案，所述步骤(1)中的有机溶剂为乙腈，使用乙腈有利于反应后溶剂的去除且可以与乙醚溶液混合重结晶。
进一步方案，所述步骤(1)中采用无水乙醚重结晶，无水乙醚对产物的低溶解度可以有效去除反应杂质，其低沸点的特性更有利于产物的干燥。
进一步方案，所述步骤(1)中采用乙醚重结晶并通过抽滤、洗涤来提纯产物，该方法使得产物的提纯更简便、更便宜。
进一步方案，所述步骤(2)中4-甲酰基苯硼酸、频哪醇摩尔比为1:1。
进一步方案，所述步骤(2)中采用的溶剂为甲苯，高沸点的甲苯有利于提高反应温度及增强对反应物的溶解性。
进一步方案，所述步骤(2)中重结晶所用溶剂为无水乙醚，无水乙醚对产物的低溶解度可以有效去除反应杂质，其低沸点的特性更有利于产物的干燥。
进一步方案，所述步骤(2)中采用乙醚重结晶并通过抽滤、洗涤来提纯产物，该方法使得产物的提纯更简便、更便宜。
进一步方案，所述步骤(3)中4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯及1-乙基-4-甲基-卤代喹啉的摩尔比为1:1。
进一步方案，所述步骤(3)中采用乙酸酐作为反应溶剂，乙酸酐能有效吸收反应产生的水且能更好的催化反应的进行。
进一步方案，所述步骤(3)中重结晶所用溶剂为乙醚，无水乙醚对产物的低溶解度可以有效去除反应杂质，其低沸点的特性更有利于产物的干燥。
进一步方案，所述步骤(3)中采用乙醚重结晶并通过抽滤、洗涤来提纯产物，通过该方法使得产物的提纯更简便、更便宜。
有益效果：(1)本发明提供的喹啉类过氧化氢荧光探针波长达到500-650nm，改变其中的卤代烷烃不会影响荧光波长。
(2)本发明制备得到的喹啉类过氧化氢荧光探针荧光量子产率高(荧光量子产率15％)，合成步骤短等优点。该类探针对环境、生物组织均具有优良的穿透性。该探针制备方法简单易行，成本低，经济效益好，适用于工业化生产。
(3)本发明制备得到的喹啉类过氧化氢荧光探针合成方法简单，条件温和，收率较高，为生物检测，荧光成像等领域提供了良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的喹啉过氧化氢荧光探针紫外光谱；
图2为本发明实施例1制备得到的喹啉过氧化氢荧光探针荧光光谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡是本发明的精神和原则之内所做的任何修改、替代或改进均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
(1)称取1克4-甲基喹啉于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.09克碘乙烷，混合物在60℃加热回流条件下反应4小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有棕色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物1-乙基-4-甲基-碘代喹啉，产率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.85(1H,d),8.68(1H,d),8.32(1H,d),8.23(1H,d),8.05(1H,d),7.65(1H,d),4.60(2H,m),2.68(3H,s),1.79(2H,m),1.36(3H,t).ESI-MScalculated for C12H14IN:299.02found:300.02[M+H]+.
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在80℃加热回流条件下反应8小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)9.75(1H,s),7.88(2H,d),7.79(2H,d),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C13H17BO3:232.13found:233.13[M+H]+.
(3)称取1克1-乙基-4-甲基-碘代喹啉、0.78克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在100℃加热回流条件下反应2小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净喹啉类过氧化氢荧光探针，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.92(1H,d),8.70(1H,d),8.36(1H,d),8.26(1H,d),8.08(1H,d),7.96(1H,d),7.70(2H,d),7.36(2H,d),6.91(2H,s),4.80(2H,m),1.46(3H,t),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C25H29BINO2:513.13found:514.13[M+H]+.
实施例2
(1)称取1克4-甲基喹啉于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入0.87克溴乙烷，混合物在60℃加热回流条件下反应12小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有棕色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物1-乙基-4-甲基-溴代喹啉，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.85(1H,d),8.68(1H,d),8.32(1H,d),8.23(1H,d),8.05(1H,d),7.65(1H,d),4.60(2H,m),2.68(3H,s),1.79(2H,m),1.36(3H,t).ESI-MScalculated for C12H14BrN:251.03found:252.03[M+H]+.
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在80℃加热回流条件下反应16小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)9.75(1H,s),7.88(2H,d),7.79(2H,d),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C13H17BO3:232.13found:233.13[M+H]+.
(3)称取1克1-乙基-4-甲基-溴代喹啉、0.78克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在100℃加热回流条件下反应6小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净喹啉类过氧化氢荧光探针，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.92(1H,d),8.70(1H,d),8.36(1H,d),8.26(1H,d),8.08(1H,d),7.96(1H,d),7.70(2H,d),7.36(2H,d),6.91(2H,s),4.80(2H,m),1.46(3H,t),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C25H29BBrNO2:465.15found:466.15[M+H]+.
实施例3
(1)称取1克4-甲基喹啉于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.09克碘乙烷，混合物在100℃加热回流条件下反应4小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有棕色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物1-乙基-4-甲基-碘代喹啉，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.85(1H,d),8.68(1H,d),8.32(1H,d),8.23(1H,d),8.05(1H,d),7.65(1H,d),4.60(2H,m),2.68(3H,s),1.79(2H,m),1.36(3H,t).ESI-MScalculated for C12H14IN:299.02found:300.02[M+H]+.
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在80℃加热回流条件下反应8小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)9.75(1H,s),7.88(2H,d),7.79(2H,d),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C13H17BO3:232.13found:233.13[M+H]+.
(3)称取1克1-乙基-4-甲基-碘代喹啉、0.78克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在100℃加热回流条件下反应2小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净喹啉类过氧化氢荧光探针，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.92(1H,d),8.70(1H,d),8.36(1H,d),8.26(1H,d),8.08(1H,d),7.96(1H,d),7.70(2H,d),7.36(2H,d),6.91(2H,s),4.80(2H,m),1.46(3H,t),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C25H29BINO2:513.13found:514.13[M+H]+.
实施例4
(1)称取1克4-甲基喹啉于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.09克碘乙烷，混合物在100℃加热回流条件下反应12小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有棕色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物1-乙基-4-甲基-碘代喹啉，产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.85(1H,d),8.68(1H,d),8.32(1H,d),8.23(1H,d),8.05(1H,d),7.65(1H,d),4.60(2H,m),2.68(3H,s),1.79(2H,m),1.36(3H,t).ESI-MScalculated for C12H14IN:299.02found:300.02[M+H]+.
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在80℃加热回流条件下反应16小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)9.75(1H,s),7.88(2H,d),7.79(2H,d),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C13H17BO3:232.13found:233.13[M+H]+.
(3)称取1克1-乙基-4-甲基-碘代喹啉、0.78克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在100℃加热回流条件下反应6小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净喹啉类过氧化氢荧光探针，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.92(1H,d),8.70(1H,d),8.36(1H,d),8.26(1H,d),8.08(1H,d),7.96(1H,d),7.70(2H,d),7.36(2H,d),6.91(2H,s),4.80(2H,m),1.46(3H,t),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C25H29BINO2:513.13found:514.13[M+H]+.
实施例5
(1)称取1克4-甲基喹啉于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.09克碘乙烷，混合物在100℃加热回流条件下反应4小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有棕色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物1-乙基-4-甲基-碘代喹啉，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.85(1H,d),8.68(1H,d),8.32(1H,d),8.23(1H,d),8.05(1H,d),7.65(1H,d),4.60(2H,m),2.68(3H,s),1.79(2H,m),1.36(3H,t).ESI-MScalculated for C12H14IN:299.02found:300.02[M+H]+.
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在120℃加热回流条件下反应16小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)9.75(1H,s),7.88(2H,d),7.79(2H,d),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C13H17BO3:232.13found:233.13[M+H]+.
(3)称取1克1-乙基-4-甲基-碘代喹啉、0.78克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在140℃加热回流条件下反应6小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净喹啉类过氧化氢荧光探针，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm)8.92(1H,d),8.70(1H,d),8.36(1H,d),8.26(1H,d),8.08(1H,d),7.96(1H,d),7.70(2H,d),7.36(2H,d),6.91(2H,s),4.80(2H,m),1.46(3H,t),1.26(12H,s).ESI-MS calculated for C25H29BINO2:513.13found:514.13[M+H]+.
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种喹啉类过氧化氢荧光探针，其分子结构如下所示，
2.权利要求1所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(S1)将4-甲基喹啉、卤代乙烷溶解于乙腈中，60-100℃下回流4-12小时，反应结束后，蒸发除去有机溶剂得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到1-乙基-4-甲基-卤代喹啉；
(S2)氮气氛围下，4-甲酰基苯硼酸、频哪醇溶解于甲苯中，混合物在80-120℃下回流8-16小时，反应结束后，蒸发除去甲苯得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯；
(S3)4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯及1-乙基-4-甲基-卤代喹啉溶解于乙酸酐中，混合物在100-140℃下回流2-6小时，反应结束后，蒸发除去乙酸酐得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到喹啉过氧化氢荧光染料。
3.根据权利要求2所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(S1)中卤代乙烷为溴乙烷或碘乙烷。
4.根据权利要求2所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(S1)中4-甲基喹啉、卤代乙烷物料摩尔比为1:1。
5.根据权利要求2所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(S2)中4-甲酰基苯硼酸、频哪醇物料摩尔比为1:1。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202010617354.6A CN111689996A (zh) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | 一种喹啉类过氧化氢荧光探针及其制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112574243A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-03-30 | 大连理工大学 | 一种快速响应的过氧化氢长波长荧光探针的合成及应用 |
-
2020
- 2020-06-30 CN CN202010617354.6A patent/CN111689996A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SANG WOOK LEE等，: "Ratiometric Fluorescent Probes for Hydrogen Peroxide", 《CHEM. EUR. J.》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112574243A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-03-30 | 大连理工大学 | 一种快速响应的过氧化氢长波长荧光探针的合成及应用 |
| CN112574243B (zh) * | 2020-12-21 | 2021-10-26 | 大连理工大学 | 一种快速响应的过氧化氢长波长荧光探针的合成及应用 |
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