CN111662316B - 一种吲哚类过氧化氢荧光探针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吲哚类过氧化氢荧光探针及其制备方法，属于有机染料合成领域。本发明制备得到的吲哚类过氧化氢探针外观呈黑色固体，熔点在180‑300℃范围内。该荧光探针具有结构新颖、灵敏度高、选择性好、摩尔消光系数高、光稳定性好等优点；此外，该过氧化氢探针荧光发射波长为500‑650nm，能有效避免生物背景荧光干扰，且对环境、生物组织均具有优良的穿透性，为生物体及环境中微量过氧化氢的检测、研究提供一种灵敏的工具。
Description
技术领域
本发明属于生物荧光探针技术领域，具体设计一种用于微量过氧化氢浓度检测的近红外荧光探针及其制备方法。
背景技术
过氧化氢(hydrogen peroxide)是活性氧(reactive oxygen species,ROS)重要的代表之一，激素等信号以及生物、非生物胁迫刺激均可诱导细胞内H202的产生和积累。过氧化氢化学性质比较稳定，寿命较长，具有较高的跨膜通透性并能在细胞间迅速扩散的能力，外界刺激能迅速地刺激其合成和分解。这些特性使得过氧化氢可以与其他信号分子如激素相互作用，影响一些蛋白激酶、蛋白磷酸酶等一系列下游信号分子的产生和参与。为了进一步了解过氧化氢在生物体新陈代谢过程中的作用和可能发挥作用的机制，我们有必要开发新型过氧化氢荧光探针用于生物体内过氧化氢研究。
目前，已有一些有机小分子荧光指示剂用于过氧化氢的检测，如Karton-Lifshiet al.(J.Am.Chem.Soc.,2011,133(28)，10960-10965.)报导了一种花菁硼酸类过氧化氢荧光探针。该荧光探针的芳基硼酸可以与细胞内过氧化氢作用产生甲基醌化合物及荧光物质QCy7。Zhu et al.(Chemistry,2015,21,11427-11434)报导了一种含罗丹明的超分子自组装荧光纳米粒子，在过氧化氢的作用下该纳米粒子以非共价键实现自组装的行为被破坏，使分子内的能量转移被打破，从而实现对细胞过氧化氢的检测。但是目前用于过氧化氢检测的荧光探针有很多局限性，通常包括：1)荧光探针的光稳定性差，在连续光照下易漂白。2)对过氧化氢的选择性不够高，检测结果容易受到其他ROS的干扰。3)一些荧光探针不能很好地避免生物背景荧光的干扰，导致检测精度差。4)探针的荧光量子产率低，成像效果差。5)合成路线比较复杂，导致检测试剂合成成本高，费事费力。
发明内容
本发明的目的是提供一种敏感度高的荧光增强型近红外过氧化氢荧光探针，以解决现有技术中的有机小分子过氧化氢荧光探针合成工艺复杂，量子产率低，稳定性差等问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吲哚类过氧化氢荧光探针，其分子结构通式如下：
其中，X＝Br,I；为吲哚类近红外荧光染料，外观呈棕红色固体，熔点在180-300℃范围内。
本发明的另一个目的是提供上述近红外吲哚探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2,3,3-三甲基吲哚、卤代乙酸溶解于乙腈中，60-100℃下回流4-12小时，反应结束后，蒸发除去有机溶剂得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到卤代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚；
(2)氮气氛围下，4-甲酰基苯硼酸、频哪醇溶解于甲苯中，混合物在80-120℃下回流8-16小时，反应结束后，蒸发除去甲苯得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯；
(3)4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯及卤代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚溶解于乙酸酐中，混合物在100-140℃下回流2-6小时，反应结束后，蒸发除去乙酸酐得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到吲哚过氧化氢荧光染料。上述制备方法的合成路线如下：
进一步方案，所述步骤(1)中2,3,3-三甲基吲哚与卤代乙酸的摩尔比为1:1。
进一步方案，所述步骤(1)中的卤代乙酸为溴乙酸或碘乙酸。
进一步方案，所述步骤(1)中的有机溶剂为低沸点乙腈，使用乙腈有利于反应后溶剂的去除且可以与乙醚溶液混合重结晶。
进一步方案，所述步骤(1)中采用无水乙醚重结晶，无水乙醚对产物的低溶解度可以有效去除反应杂质，其低沸点的特性更有利于产物的干燥。
进一步方案，所述步骤(2)中4-甲酰基苯硼酸、频哪醇摩尔比为1:1。
进一步方案，所述步骤(2)中采用的溶剂为甲苯，高沸点的甲苯有利于提高反应温度及增强对反应物的溶解性。
进一步方案，所述步骤(2)中重结晶所用溶剂为乙醚，无水乙醚对产物的低溶解度可以有效去除反应杂质，其低沸点的特性更有利于产物的干燥。
进一步方案，所述步骤(2)中采用乙醚重结晶并通过抽滤、洗涤来提纯产物，通过该方法使得产物的提纯更简便、更便宜。
进一步方案，所述步骤(3)中4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯及卤代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚的摩尔比为1:1。
进一步方案，所述步骤(3)中采用乙酸酐作为反应溶剂，乙酸酐能有效吸收反应产生的水且能更好的催化反应的进行。
进一步方案，所述步骤(3)中重结晶所用溶剂为乙醚，无水乙醚对产物的低溶解度可以有效去除反应杂质，其低沸点的特性更有利于产物的干燥。
进一步方案，所述步骤(3)中采用乙醚重结晶并通过抽滤、洗涤来提纯产物，通过该方法使得产物的提纯更简便、更便宜。
有益效果：(1)本发明提供的吲哚类过氧化氢荧光探针为荧光增强型探针，其发射波长达到500-650nm，改变其中的卤代乙酸不会影响荧光波长。
(2)本发明制备得到的吲哚类过氧化氢荧光探针荧光量子产率高(二氯甲烷中荧光量子产率13％)，合成步骤短、制备方法简便易得等优点。该类探针对环境、生物组织均具有优良的穿透性。该探针制备方法简单易行，成本低，经济效益好，适用于工业化生产。
(3)本发明制备得到的吲哚类过氧化氢荧光探针合成方法简单，条件温和，收率较高，为生物检测，荧光成像等领域提供了良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施1制备得到的吲哚过氧化氢荧光探针紫外光谱；
图2为本发明实施1制备得到的吲哚过氧化氢荧光探针荧光光谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡是本发明的精神和原则之内所做的任何修改、替代或改进均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
(1)称取1克2,3,3-三甲基吲哚于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.17克碘乙酸，混合物在60℃加热回流条件下反应4小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚，产率85％。
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在80℃加热回流条件下反应8小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
(3)称取1克碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚、0.67克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在100℃加热回流条件下反应2小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净吲哚过氧化氢荧光探针，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3(ppm)8.82(1H,d),8.01(1H,t),7.70(2H,d),7.42(3H,m),7.15(1H,t),6.80(1H,d),5.90(1H,d),2.50(2H,s),1.61(6H,s),1.22(12H,s).ESI-MScalculated for C26H31BINO4:559.14found:560.14[M+H]+.
实施例2
(1)称取1克2,3,3-三甲基吲哚于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入0.86克溴乙酸，混合物在100℃加热回流条件下反应4小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物溴代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚，产率88％。
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在120℃加热回流条件下反应8小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
(3)称取1克溴代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚、0.75克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在140℃加热回流条件下反应2小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净吲哚过氧化氢荧光探针，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3(ppm)8.82(m，d)，8.01(lH，t)，7.70(2H，d)，7.42(3H，m),7.15(1H,t),6.80(1H,d),5.90(1H,d),2.50(2H,s),1.61(6H,s),1.22(12H,s).ESI-MScalculated for C26H31BBrNO4:511.15found:512.15[M+H]+.
实施例3
(1)称取1克2,3,3-三甲基吲哚于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.17克碘乙酸，混合物在60℃加热回流条件下反应12小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚，产率85％。
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在120℃加热回流条件下反应16小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
(3)称取1克碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚、0.67克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在100℃加热回流条件下反应6小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净吲哚过氧化氢荧光探针，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3(ppm)8.82(1H,d)8.01(1H,t),7.70(2H,d),7.42(3H,m),7.15(1H,t),6.80(1H,d),5.90(1H,d),2.50(2H,s),1.61(6H,s),1.22(12H,s).ESI-MScalculated for C26H31BINO4:559.14found:560.14[M+H]+.
实施例4
(1)称取1克2,3,3-三甲基吲哚于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.17克碘乙酸，混合物在100℃加热回流条件下反应12小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚，产率85％。
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在120℃加热回流条件下反应16小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
(3)称取1克碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚、0.67克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在140℃加热回流条件下反应6小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净吲哚过氧化氢荧光探针，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3(ppm)8.82(1H，d)，8.01(1H，t)，7.70(2H，d)，7.42(3H，m),7.15(1H,t),6.80(1H,d),5.90(1H,d),2.50(2H,s),1.61(6H,s),1.22(12H,s).ESI-MScalculated for C26H31BINO4:559.14found:560.14[M+H]+.
实施例5
(1)称取1克2,3,3-三甲基吲哚于100毫升烧瓶中，加入20毫升干燥乙腈。待溶解后加入1.17克碘乙酸，混合物在60℃加热回流条件下反应8小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去大部分乙腈，产物滴入无水乙醚中，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净产物碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚，产率85％。
(2)称取1.5克4-甲酰基苯硼酸、1.18克频哪醇于500毫升烧瓶中，加入150毫升甲苯。混合物在120℃加热回流条件下反应6小时。反应完成后，在减压蒸馏条件下除去溶剂甲苯，有白色4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯析出，该产物直接用于下一步反应。
(3)称取1克碘代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚、0.67克4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯于500毫升烧瓶中，加入60毫升醋酸酐。混合物在130℃加热回流条件下反应5小时。反应完成后，在反应物中加入100毫升乙醚，有黑色固体析出。抽滤，滤饼加入无水乙醚洗涤3次，得到纯净吲哚过氧化氢荧光探针，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3(ppm)8.82(1H，d)，8.01(1H，t)，7.70(2H，d)，7.42(3H，m),7.15(1H,t),6.80(1H,d),5.90(1H,d),2.50(2H,s),1.61(6H,s),1.22(12H,s).ESI-MScalculated for C26H31BINO4:559.14found:560.14[M+H]+.
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种吲哚类过氧化氢荧光探针，其分子结构如下所示，
2.权利要求1所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(S1)将2,3,3-三甲基吲哚、卤代乙酸溶解于乙腈中，60-100℃下回流4-12小时，反应结束后，蒸发除去有机溶剂得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到卤代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚；
(S2)氮气氛围下，4-甲酰基苯硼酸、频哪醇溶解于甲苯中，混合物在80-120℃下回流8-16小时，反应结束后，蒸发除去甲苯得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯；
(S3)4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯及卤代-1-羧甲基-2,3,3-三甲基吲哚溶解于乙酸酐中，混合物在100-140℃下回流2-6小时，反应结束后，蒸发除去乙酸酐得到粗产物，将粗产物加入到无水乙醚中，抽滤、洗涤得到吲哚过氧化氢荧光染料。
3.根据权利要求2所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(S1)中卤代乙酸为溴乙酸或碘乙酸。
4.根据权利要求2所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(S1)中2,3,3-三甲基吲哚、卤代乙酸物料摩尔比为1:1。
5.根据权利要求2所述的过氧化氢荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(S2)中4-甲酰基苯硼酸、频哪醇物料摩尔比为1:1。
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| CN202010617384.7A CN111662316B (zh) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | 一种吲哚类过氧化氢荧光探针及其制备方法 |
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| CN109096319A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-28 | 贺州学院 | 一种检测过氧化氢的新型近红外比率荧光探针及其制备方法和应用 |
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