CN101679288A - 用于治疗雌激素受体β介导的疾病的吲唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有药理学活性的新的吲唑衍生物(I)，它们的制备方法，包含所述化合物的组合物，及这些化合物在治疗雌激素受体β介导的疾病中的用途。

Description

用于治疗雌激素受体β介导的疾病的吲唑
本发明涉及具有药理学活性的新的吲唑衍生物，它们的制备方法，包含所述化合物的组合物，及这些化合物在治疗雌激素受体β介导的疾病中的用途。
雌激素是众所周知的参与生殖系统发育和维持的细胞进程的内分泌调节剂。己经表明雌激素也在许多非生殖组织(如骨骼、肝脏、心血管系统和中枢神经系统)中具有重要的作用。雌激素受体是配体活化转录因子，且属于核激素受体亚家族。一旦结合配体，这些受体二聚化，且通过直接结合到称作反应元件的特异性DNA序列或通过与转录因子(如AP1)(其又直接结合到特异性DNA序列)相互作用，可活化基因转录。此外，尽管许多工作仍然在试验中，但雌激素可以经由激酶介导的信号级联调节其功效现在越来越明显了。Kousteni等人，Journal of Clinical Investigation，(2003)，111，1651-1664。
从前认为雌激素通过单一雌激素受体(现称之为雌激素受体α(ERα))显示其生物活性。然而近来发现了雌激素受体的第二个亚型，称为雌激素受体β(ERβ或ER beta)。参见，Kuiper等人，WO 97/09348和Kuiper等人，Cloningof a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，pp.5925-5930。ERβ在人类中表达。参见，Mosselman等人，ERβ：Identification and Characterization of a Novel Human EstrogenReceptor，FEBR S Lett.，1996，pp.49-53。雌激素受体第二亚型的发现显著增加了雌激素信号的生物复杂性。
ERβ的组织分布在啮齿动物中已经被绘制出来了，且其与Erα的分布不一致。组织如小鼠子宫和卵巢主要表达ERα，而非生殖器官如小鼠肺主要表达ERβ。参见Couse等人，Endocrinology 138：4613-4621(1997)，Kuiper等人，Endocrinology 138：863-870(1997)。甚至在同一器官，ERα和ERβ的分布也是区室化的。例如，在大鼠的卵巢中，ERβ高度表达于颗粒细胞中，ERα局限于卵泡膜细胞和基质细胞。参见Sar和Welsch，Endocrinology140：963-971(1999)。然而，存在受体共表达的实例，并且存在ERα和ERβ可以形成异二聚体的体外试验的证据。参见Cowley等人，Journal ofBiological Chemistry 272：19858-19862(1997)。
大多数有效的内源性雌激素为17β-雌二醇。已经描述了很多化合物模拟或阻断17β-雌二醇的活性。具有与17β-雌二醇大致相同的生物学作用的化合物称为“雌激素受体激动剂”。那些阻断17β-雌二醇功效的化合物(当与其一起给予时)称为“雌激素受体拮抗剂”。实际上，雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂的活性之间存在连续性(cotinuum)，某些化合物在某些组织中显示为雌激素受体激动剂，而在其它组织中则显示为雌激素受体拮抗剂。具有混合活性的化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，且可为治疗上有用的药剂。为什么同样的化合物可具有细胞特异性作用的确切原因尚未阐明，但是已经提出了受体构象和/或辅调节蛋白环境中存在不同。
本发明的化合物结合ERβ受体，因此可用于治疗ERβ介导的疾病，例如本发明的化合物可用于治疗疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、CNS(中枢神经系统)疾病、代谢失调或食欲障碍。本发明的化合具有心脏保护作用。本发明的化合物也可用于治疗或抑制良性或恶性组织生长，且已知本发明的化合物是雌激素受体激动剂，其也可用于治疗至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病症。
第一方面，本发明提供式(I)化合物：
其中Ra、Rb和Rc独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-5烷酰基、CF3、CF3O和氰基，条件是当所述取代基中的一个连接至吲唑双环的C-5时，该取代基Ra不为甲氧基。
m为0或1-3的整数；
n为0或1；
p为0或1-4的整数；
然而m、n和p总和等于5或小于5；
及其可药用盐。
在一个实施方案中，Rc为卤素，例如氟。
在一个实施方案中，m为0。
在一个实施方案中，m为1，且Ra为卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4链烯基或氰基。
在一个实施方案中，Rc在苯环上羟基的邻位。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为1且Rb为C1-4烷基。
在一个实施方案中，p为0、1或2。
在一个实施方案中，Rc为F、Cl或CH3。
本发明的化合物包括下列化合物：
1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈
6-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-乙烯基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-乙基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-6-甲基-1H-吲唑-4-醇
5-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
5-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
5-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
7-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
7-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇
1-(4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(4-羟基-3-甲基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈
及其可药用盐。
在此使用的术语‘C1-4烷基’(作为基团或基团的一部分)指的是含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。
在此使用的术语‘C2-4链烯基’(作为基团或基团的一部分)指的是含有2-4个碳原子以及一个双键的直链或支链不饱和烃基。所述基团的实例包括乙烯基、1-丙-2-烯基、2-丙-2-烯基等。
在此使用的术语‘C1-4烷氧基’指的是-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义。所述基团的实例包括包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等。
在此使用的术语‘C1-5烷酰基’指的是-C(＝O)H或-C(＝O)C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义。
在此使用的术语‘卤素’指的是氟、氯、溴或碘原子。
本发明的化合物包括式(I)化合物及其可药用衍生物，其包括实施例1-20的化合物及其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，更特别的是实施例1-20的化合物及其可药用盐。
应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有的异构体和其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，包括所有的几何异构体、互变异构体和旋光异构体，其混合物(例如外消旋混合物)。当式(I)化合物中存在其它手性中心时，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。不同的异构体可通过常规方法彼此分离或拆分，或任何给定的异构体可通过常规的合成方法或通过立体定向或不对称合成而获得。
本发明也包括同位素-标记的化合物，其与式(I)化合物相同，除了一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的原子所置换。可被引入至本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，诸如2H、3H、11C、14C、18F、123I和125I。
含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记的化合物，例如那些其中引入放射性同位素如3H和/或14C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测试。由于它们易于制备和检测，3H和14C被认为是有用的。11C和18F同位素被考虑用于PET(正电子发射断层照相术)，和125I同位素被考虑用于SPECT(单光子发射计算机断层摄影术)，所有的都用于体内成像。使用较重同位素如2H的取代可提供某些治疗优点，这是由于较大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或所需剂量的降低，因此，被考虑用于某些情况。本发明的同位素标记的式(I)化合物通常可通过下面方案和/或实施例中公开的方法进行，并用可方便得到的同位素标记的试剂代替非同位素-标记的试剂而制备。
除非另有说明，本文使用下述定义。
术语“可药用衍生物”是指式(I)化合物的任何可药用盐、溶剂合物、水合物或其盐的溶剂合物或水合物，或当给药至接受者时能够提供(直接地或间接地)式(I)化合物的任何其它化合物(例如前药)。
在此使用的术语“前药”是指在体内转化(例如通过在血液中水解)为具有医药效果的活性形式。可药用前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug Delivery：solubility limitations overcome by the use ofprodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，将其各自在此引入作为参考。
本发明的另一方面为游离酸或碱形式的式(I)化合物。
可药用盐包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19描述的那些可药用盐。术语″可药用盐″是指从可药用酸(包括无机和有机酸)制备的盐或从可药用碱(包括无机和有机碱)制备的盐。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、扑酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。由可药用有机碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，和环状胺的盐。具体的可药用有机碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，trometamol)等。盐也可从碱性离子交换树脂如聚胺树脂形成。当本发明的化合物为碱时，盐可从可药用酸(包括无机和有机酸)制备。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、扑酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在一些情况中，一些盐可为非-化学计量的。
式(I)化合物可以结晶形式或非-结晶形式制备，且可任选为水合物或溶剂合物。本发明在其范围内包括化学计量的水合物以及含有可变量水的化合物。
式(I)化合物可以存在多种多晶型。本发明延伸到包括所有的所述形式，纯的多晶型形式或者与任何其它的物质，如另一种多晶型的混合物。
适宜的溶剂合物包括可药用溶剂合物，如水合物。
溶剂合物包括化学计量的溶剂合物和非-化学计量的溶剂合物。
式(I)化合物可按照下面的方案以及实施例中的说明制备。下列的方法构成了本发明的另一方面。
制备式(I)化合物的方法，包括；
(a)式(II)化合物，
Figure A20088001504500091
其中Ra、Rb、m和n如对于式(I)化合物所定义，且PG1表示保护基团如甲基或任选取代的苄基，与式(III)化合物或其保护的衍生物反应
Figure A20088001504500092
其中Rc和p如对于式(I)化合物所定义，PG2表示氢或任选的保护基团如甲基或任选取代的苄基，且X表示离去基团如卤素(例如溴或碘)或残基如-B(OH)2或等价硼酸酯，
且其后，除去任何保护基团PG1和PG2；
(b)通过式(IV)化合物
Figure A20088001504500101
其中Ra、Rb、m和n如对于式(I)化合物所定义，且L1表示离去基团如卤素(例如溴)，与如上所定义的式(III)化合物反应，然后与亲核性试剂如氢氧化物或衍生自式PG1-OH(其中PG1如上所定义)的化合物的阴离子，在适宜的过渡金属催化剂体系(例如双(1，1-二甲基乙基)[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]膦(phosphane)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)的混合物)的存在下，于合适的溶剂体系如含水1，4-二噁烷中反应，接着除去保护基团；
(c)式(I)化合物或其保护的衍生物的相互转化；
(d)经保护的式(I)化合物的脱保护基；和/或
(e)视需要，分离式(I)化合物的非对映异构体或对映异构体混合物，和/或形成可药用盐、溶剂合物、水合物，或盐的溶剂合物或水合物。
根据步骤(a)的式(II)化合物与式(III)化合物的反应通常在过渡金属盐(如卤化铜)，适宜碱(如磷酸钾、碳酸钾或三乙胺)的存在下，且任选地，在适宜的配位体(如1，2-二胺(如1，2-(二甲基氨基)环己烷或氨基酸)存在下进行。当X表示离去基团如卤素时，使用铜(I)源(如碘化铜(I))，在碱(如磷酸钾或碳酸钾)的存在下，任选在配位体(如1，2-二胺(例如1，2-(二甲基氨基)环己烷)或氨基酸(例如脯氨酸))的存在下是有利的。对于此反应的适宜的溶剂包括甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和1，4-二噁烷。当X表示残基如-B(OH)2或等价的硼酸酯时，可使用铜(II)源(如乙酸铜(II))，在碱(如三乙胺或吡啶)的存在下，有利地含氧气氛(如空气)下，使用适宜的惰性溶剂(如二氯甲烷)进行。根据步骤(a)的反应可在环境温度或高温如在回流下或使用微波辐射进行。
在步骤(a)和(d)中，保护基团的实例和它们除去的方法可在T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley and Sons，1991)中找到。例如任选取代的苄基可通过氢解，例如在10％Pd/炭的存在下除去。
根据步骤(e)的分离可利用已建立的方法，例如通过色谱法，拆分为非对映异构体盐或结晶而进行。
式(II)、(III)、(IV)的化合物为文献中已知的或从普通的供应商购买或可通过常规方法而制备，例如对已知化合物引入保护基团，或通过相似于实验中描述的那些方法而制备。
应当理解，式(II)、(III)和(IV)的化合物可以非对映异构体和/或对映异构体的混合物而获得。所述混合物可任选利用已建立的方法，例如通过色谱法分离。
在此使用的术语“其保护的衍生物”是指包含保护基团(例如上面所指的那些)的化合物。
本发明的化合物结合至ERβ受体，且因此可用于治疗ERβ介导的疾病。
在一个实施方案中，本发明的化合物相对于ERα对Erβ是选择性的，例如在一个实施方案中，本发明的化合物对ERβ的亲合性比对ERα的亲合性高超过5倍。
由于它们结合至Erβ受体的能力，本发明的化合物可用于治疗下列疾病。
通式的化合物可用于治疗疼痛。
当在此处使用术语疼痛时，包括急性疼痛、慢性疼痛、慢性关节痛、肌肉骨骼痛、炎性痛、内脏痛、与癌症相关的疼痛、与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛和丛集性头痛、与功能性肠紊乱相关的疼痛、下背和颈痛、与扭伤和劳损相关的疼痛、交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎，和流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒相关的疼痛、与风湿热相关的疼痛、与心肌缺血相关的疼痛、术后痛、头痛、牙痛和痛经。
在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗慢性疼痛、术后痛、慢性下背和颈痛、癌症疼痛、与扭伤和劳损相关的疼痛。
慢性关节痛病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和少年关节炎。
功能性肠紊乱相关的疼痛包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛(non-cardiac chest pain)和肠易激综合征。
本发明的化合物可用于治疗慢性炎性疾病或自身免疫性疾病包括关节炎(类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎关节病)、炎性肠病(节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎(indeterminate colitis))、多发性硬化、糖尿病、局部缺血/再灌注损伤、牛皮癣、脓毒症、系统性红斑狼疮和子宫内膜异位症。
本发明的化合物可为心脏保护剂，且用于治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心血管疾病、高脂血症和免疫细胞介导的血管损伤(immune cellmediated vascular damage)。
本发明的化合物可用于治疗良性或恶性异常组织生长包括前列腺肥大、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。
显示ERβ受体结合活性的化合物已经说明在脑中具有活性，且因此可用于抑制或治疗CNS疾病包括抑郁症、焦虑症、失眠、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知衰退、老年痴呆和神经退行性疾病。
由于本发明的化合物为雌激素受体激动剂，因此它们可用于治疗至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病症。尤其是，这些化合物可用于治疗绝经和绝经后的疾病(血管舒缩症状(vasomotor symptoms)、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩(vulvar vaginal atrophy)、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、骨去矿物质化(bone demineralization)以及治疗骨质疏松。
其它的适应症包括代谢性疾病如II型糖尿病和食欲障碍(肥胖)。
在此使用的术语“治疗”是指预防上述疾病以及治疗已确定的疾病，例如抑制良性或恶性异常组织，预防绝经和绝经后的疾病、骨质疏松(osteoporisis)和骨关节炎或防止心脏事件(心脏保护)。
因此，本发明也提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，其用作心脏保护性治疗或在治疗上述疾病中作为治疗物质，所述疾病尤其是疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或恶性异常组织生长(benigh or malignant abnormal tissue growth)、CNS疾病、代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病症。
本发明还提供治疗哺乳动物包括人的上述疾病的方法，其包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
当在治疗中使用时，式(I)化合物通常配制成标准药物组合物。所述组合物可利用标准方法制备。
因此，本发明还提供用于治疗上述疾病的药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，以及可药用载体。
本发明还提供药物组合物包括式(I)化合物或其可药用盐，溶剂合物，水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，以及可药用载体。
本发明的药物组合物可通过适宜地在环境温度和大气压力下混合而制备，通常适于口服、肠胃外或直肠给药，且因此，可为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重构粉剂、注射或输注溶液或悬浮液，或栓剂。通常优选口服给药组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂型，且可包含常规赋形剂，如粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。片剂可根据标准药学实践中公知的方法包衣。
口服液体制剂可为，例如，含水或含油混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可为用于使用水或其它适宜的载体在使用前重构的干燥产品的形式。所述液体制剂可包含常规的添加剂如助悬剂、乳化剂、非水载体(其可包括可食用油)、防腐剂，和，若需要，常规的调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药而言，使用本发明的化合物或其可药用盐，溶剂合物，水合物，或其盐的溶剂合物或水合物和无菌载体可制备流体单位剂型。该化合物，取决于所用的载体和浓度，可悬浮于或溶解于载体中。在制备溶液中，为了用于注射将该化合物溶解，并过滤灭菌，然后填充至适宜的小瓶或安瓿中，并密封。有利地，助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了增加稳定性，该组合物可在填充至小瓶后冷冻，并在真空下除去水。肠胃外混悬剂以基本上相同的方法制备，除了化合物悬浮于载体中而不是溶解在其中，且灭菌不可能通过过滤而实现。化合物可通过在悬浮于无菌载体前暴露于环氧乙烷灭菌。有利地，表面活性剂或润湿剂可包含于组合物中以促进化合物的均匀分布。
该组合物可包含0.01％-99重量％，优选1-60重量％，的活性物质，这取决于给药方法。用于治疗前述疾病的化合物的剂量通常会随着疾病的严重程度、患者的体重，和其它类似因素而变化。然而，作为总的指导，适宜的单位剂量可为0.05-1000mg，更适宜地为1.0-200mg，且所述单位剂量可以每天给药多次，例如每天两次或三次。所述治疗可持续几周或几月。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含0.05-1000mg的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，和0-3g，更适宜地0-2g的至少一种可药用载体，例如粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和/或润湿剂。
给药至宿主(尤其是人类患者)的式(I)化合物的精确量会有主治医师决定。然而，使用的剂量取决于多种因素，包括患者的年龄和性别、正在治疗的准确病症和其严重程度，以及给药途径。
式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物可与其它治疗剂组合使用。
本发明的化合物可其它治疗剂组合使用，例如COX-2(环氧合酶-2)抑制剂，如塞来考昔、地拉考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(WO99/012930)；5-脂肪氧合酶抑制剂；NSAIDs(非甾体抗炎药)如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；二膦酸盐(bisposphates)、白细胞三烯受体拮抗剂；DMARDs(缓解疾病的抗风湿性药物)如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂，如拉莫三嗪；NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体调节剂，如甘氨酸受体拮抗剂；电压门控钙通道的α2δ-亚单位的配体，如加巴喷丁和普加巴林；三环抗抑郁剂如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药物(neuronestabilising antiepileptic drugs)；单胺能吸收抑制剂(mono-aminergic uptakeinhibitors)如文拉法辛；阿片镇痛剂；局部麻醉剂；5HT1激动剂，如曲坦类(triptans)，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦或利扎曲坦；烟碱乙酰胆碱(nACh)受体调节剂；谷氨酸受体调节剂，例如NR2B亚型的调节剂；EP4受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP4激动剂和EP2激动剂；EP4拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；大麻素(cannabanoid)受体配体；缓激肽受体配体；香草素受体配体；和嘌呤能受体配体，包括P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7或P2X4/7拮抗剂。当所述化合物与其它治疗剂组合使用时，该化合物可以通过任何方便的途径依次或同时给药。
其它的COX-2抑制剂描述于US5,474,995；US5,633,272；US5,466,823，US6,310,099和US6,291,523；以及于WO 96/25405、WO 97/38986、WO98/03484、WO 97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881和WO02/18374中。
用作疾病调节或阿尔茨海默氏病症状治疗的其它治疗性药剂可与本发明的化合物组合使用。所述其它的治疗剂的合适实例可为已知调节胆碱能传递的药剂如5-HT1A拮抗剂(例如lecozotan)、5-HT6拮抗剂、M1毒蕈碱激动剂、M2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐或利伐斯的明)，或别构调节剂，烟碱受体激动剂或别构调节剂、症状药剂(symptomatic agents)如5-HT6受体拮抗剂，例如SB742457、H3受体拮抗剂例如GSK189254和GSK239512、5HT4受体激动剂，以及NMDA受体拮抗剂或调节剂，和PPARγ调节剂，以及疾病调节药剂如β或γ-分泌酶抑制剂和/或调节剂(例如R-氟比洛芬)。所述其它治疗剂的其它适宜的实例可为用于治疗神经源性的疼痛包括神经痛、神经炎和背痛，以及炎性痛包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性痛、背痛和偏头痛的药物。
当所述化合物与其它治疗剂组合使用时，该化合物可依次或同时按方便的途径给药。
因此，在其它方面，本发明提供组合药物(combination)，其包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、或其盐的溶剂合物或水合物，以及其它一种或多种治疗剂。
上述组合药物可方便地以药物制剂的形式存在以便使用，且因此该药物制剂包含如上所定义的组合药物以及可药用载体或赋形剂，这构成了本发明的另一方面。所述组合药物的各个组分可以独立或组合的药物制剂依次或同时给药。
当式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物与抗相同疾病状态的第二治疗剂组合使用时，各个化合物的剂量可不同于单独使用化合物时的剂量。本领域的技术人员会方便地确定合适的剂量。
在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地引入作为参考引入作为参考，恰如在此被充分阐述。
下面的非-限制性实施例示例性地说明了本发明药物活性化合物的制备。
实施例
在下述方法中，每一起始物料后，通常提供引用的参考文献。所述文献仅对熟练的化学工作者提供帮助。起始物料并不是必须按照所引用的说明书中的描述制备。
LC/Mass谱使用下列条件得到
5分钟方法
Agilent 1100系HPLC体系，联用Waters ZQ质谱仪。LC分析在WatersAtlantis柱(50×4.6mm，3μm)(流动相：97％[水+0.05％HCO2H]/3％[CH3CN+0.05％HCO2H]上进行，0.1分钟，然后梯度至3％[水+0.05％HCO2H]/97％[CH3CN+0.05％HCO2H]，3.9分钟，然后在这些条件下保持0.8分钟)；温度＝30℃；流速＝3mL/分钟；质谱使用电喷雾和/或APCI收集。在质谱中，仅记录分子离子簇中的一个峰。UV检测范围为220-330nm。
或2分钟方法
硬件：Waters Acquity二元溶剂控制器，Waters Acquity样品控制器，Waters Acquity柱加热炉，Waters Acquity发光二极管阵列，Waters ZQ质谱仪，Polymer Labs ELSD PL1000，计算机系统XP SP2
软件：Waters MassLynx v4.1
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1mm×50mm，柱加热炉设定为40摄氏度
溶剂：A-含水溶剂＝水+0.1％甲酸+10mM乙酸铵，B-有机溶剂＝MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸
仪器设定：注射体积：0.5μl，UV检测：220-330nm，MS扫描范围：100-1000amu，MS扫描速率：0.2秒扫描，0.1秒内部扫描延迟，MS扫描模式：电喷雾(正负切换)
梯度：
  时间   流速mL/分钟   ％A   ％B
  00.11.41.92   11111   97970097   331001003
质子核磁共振(NMR)波谱在Bruker仪器上在250或400MHz记录。化学位移以ppm(δ)记录，使用四甲基硅烷作为内标。分裂模式指定为：s，单峰；d，两重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。NMR波谱在温度范围为25-90℃记录。当检测多于一个构象异构体时，记录最主要异构体的化学位移。
色谱法在硅胶柱或Flashmaster II(Argonaut)或Biotage SP4自动化色谱系统和用适宜的洗脱溶剂体系进行。
质谱控制的自动制备性(Mass Directed Automated Preparative，MDAP)HPLC设备由下列构成：Waters 2525二元梯度模式，Waters 515补充泵(Makeup Pump)，Waters泵控制模式，Waters 2767 Inject Collect，Waters柱流体控制器，Waters 2996发光二极管阵列检测器，Waters ZQ质谱仪，Gilson202级分收集器，Gilson Aspec废物收集器。柱：Waters Atlantis，直径为19mm×100mm(＜100mg规格)和30mm×100mm(＞100mg规格)，粒径为5μm。溶剂，A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸；B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸。梯度范围从5-30％B的A溶液至80-99％B的A溶液，取决于HPLC保留时间，运行时间＝13.5分钟。流速＝20mL/分钟(＜100mg规格)，40mL/分钟(＞100mg规格)
H-CubeTM为连续流动氢化设备，由THALES Inc(Budapest)制造
本文中使用的缩写
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
DCM-二氯甲烷
THF-四氢呋喃
DME-乙二醇二甲醚
Pd2dba3-三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
描述1
4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D1)
在环境温度以及氩气下，向搅拌的4-羟基吲唑(702mg，5.24mmol)于DMF(10mL)中溶液中加入氢化钠(231mg，60％悬浮液，于矿物油中，5.76mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后通过注射器加入溴苄(0.622mL，5.24mmol)。于环境温度搅拌2小时后，混合物用氯化铵溶液猝灭，蒸发溶剂，并加入乙酸乙酯和水。将产物萃取至乙酸乙酯中，且将有机溶液干燥(Na2SO4)并蒸发。色谱法纯化(硅胶，使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(D1)(0.532g)。
LC-MS：MH+＝225(C14H12N2O＝224)
描述2
1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D2)
Figure A20088001504500182
将4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D1)(530mg，2.37mmol)，{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(873mg，3.55mmol)，乙酸铜(861mg，4.74mmol)，三乙胺(0.660mL，4.74mmol)和粉末4A分子筛(2.5g)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在空气氛以及环境温度下剧烈搅拌。18小时后，加入更多量的硼酸、三乙胺和乙酸铜(各自0.5当量)，22小时后，加入更多量的硼酸、三乙胺和乙酸铜(各自1当量)。再搅拌24小时后，混合物通过硅胶填料(plug)过滤并浓缩。色谱法纯化(硅胶，使用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到白色固体的标题化合物(D2)(309mg)。
LC-MS：MH+＝425(C27H21FN2O2＝347)
描述3
4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-(甲氧基)-1H-吲唑(D3)
Figure A20088001504500191
向4-溴-6-(甲氧基)-1H-吲唑(200mg，0.88mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入4-苄氧基-3-氟苯硼酸(433mg，1.76mmol)，吡啶(0.14mL，1.73mmol)，乙酸铜(239mg，1.32mmol)和粉末4A分子筛(500mg)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌3天。将塞力特硅藻土(celite)加至该混合物中，然后混合物通过塞力特硅藻土填料(pad)过滤，滤液然后在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-80％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D3)(176mg)。
LC-MS：MH+＝427，429(C21H16BrFN2O2＝426，428)
描述4
1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-(甲氧基)-1H-吲唑-4-醇(D4)
Figure A20088001504500192
向4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-(甲氧基)-1H-吲唑(D3)(176mg，0.41mmol)于二噁烷(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化钾(92mg，1.64mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双(1，1-二甲基乙基)[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]膦(10mg，0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(8mg，0.009mmol)处理。于90℃加热1小时后，混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D4)(118mg)。
LC-MS：MH+＝365(C21H17FN2O3＝364)
描述5
4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-6-甲腈(D5)
Figure A20088001504500201
向4-溴-1H-吲唑-6-甲腈(1.0g，4.50mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入4-苄氧基-3-氟苯硼酸(2.2g，8.94mmol)，吡啶(0.71mL，8.78mmol)，乙酸铜(1.2g，6.63mmol)和粉末4A分子筛(2.0g)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌6天。将塞力特硅藻土加至该混合物，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D5)(774mg)。
LC-MS：MH+＝422，424(C21H13BrFN3O＝421，423)
描述6
1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈(D6)
Figure A20088001504500202
向4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-6-甲腈(D5)(535mg，1.27mmol)于二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化钾(284mg，5.07mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双(1，1-二甲基乙基)[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]膦(32mg，0.075mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(23mg，0.025mmol)处理。于90℃加热1小时后，混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D6)(308mg)。
LC-MS：MH+＝360(C21H14FN3O2＝359)
描述7
4-溴-6-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D7)
Figure A20088001504500211
向4-溴-6-氟-1H-吲唑(1.0g，4.65mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入4-苄氧基-3-氟苯硼酸(2.29g，9.31mmol)，吡啶(0.75mL，9.28mmol)，乙酸铜(1.26g，6.96mmol)和粉末4A分子筛(2g)。将反应混合物在空气的存在下在室温搅拌4天。将塞力特硅藻土加至该混合物，并搅拌5分钟，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D7)(779mg)。
LC-MS：MH+＝415，417(C20H13BrF2N2O＝414，416)
描述8
6-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D8)
Figure A20088001504500221
向4-溴-6-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D7)(670mg，1.61mmol)于二噁烷(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化钾(362mg，6.46mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双(1，1-二甲基乙基)[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]膦(41mg，0.097mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(30mg，0.033mmol)处理。于90℃加热1小时后，混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D8)(473mg)。
LC-MS：MH+＝353(C20H14F2N2O2＝352)
描述9
6-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D9)
Figure A20088001504500222
向6-溴-4-(甲氧基)-1H-吲唑(1.0g，4.40mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入4-苄氧基-3-氟苯硼酸(2.16g，8.80mmol)，吡啶(0.71mL，8.79mmol)，乙酸铜(1.2g，6.62mmol)和粉末4A分子筛(2g)。将反应混合物在空气的存在下在室温搅拌5天。将塞力特硅藻土加至该混合物中，并搅拌10分钟，然后将混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用二氯甲烷洗涤，然后用水洗涤，用硫酸干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D9)(1.23g)。
LC-MS：MH+＝427，429(C21H16BrFN2O2＝426，428)
描述10
4-溴-6-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D10)
Figure A20088001504500231
将于DCM(30mL)中的4-溴-6-氯-1H-吲唑(413mg，1.78mmol)，{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(876mg，3.56mmol)，乙酸铜(II)(483mg，2.67mmol)和吡啶(0.29mL，3.56mmol)在分子筛(4A，790mg)存在下在空气中搅拌。40小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并浓缩，得到1.24g粗产物。将其通过快速色谱法(Biotage SP4，40+M硅胶柱)纯化，使用Et2O的己烷梯度溶液(0-30％)洗脱，得到410mg所需化合物(D10)，其含有少量的N2-芳基区域异构体。
LC-MS：MH+＝432(C20H13BrClFN2O＝431)
描述11
6-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D11)
Figure A20088001504500232
将4-溴-6-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D10)(410mg，0.95mmol)和KOH(212mg，3.8mmol)于二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液在氩气流下超声处理5分钟，其后，加入双(1，1-二甲基乙基)[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]膦(24mg，0.057mmol)和Pd2dba3(17mg，0.019mmol)，将其加热至回流，持续2小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，pH调节至约7。分离各相，水层用EtOAc反萃取，合并的有机相最后用MgSO4干燥。粗产物(450mg)通过快速色谱法(Biotage SP4，25+M硅胶柱)纯化，使用0-50％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到60mg所需化合物(D11)。
LC-MS：MH+＝369(C20H14ClFN2O2＝368)
描述12
4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-甲基-1H-吲唑(D12)
将于DCM(80mL)中的4-溴-6-甲基-1H-吲唑(950mg，4.5mmol)，{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(2.2g，9mmol)，乙酸铜(II)(1.22g，6.75mmol)和吡啶(0.73mL，9mmol)在分子筛(4A，2g)的存在下在空气中搅拌。40小时后，将混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并浓缩，得到3.3g粗产物。其通过快速色谱法(Biotage SP4，40+M硅胶柱)纯化，使用0-30％EtOA的己烷梯度溶液洗脱，得到1.98g所需化合物(D12)，稍微不纯但仍往下进行反应。
LC-MS：MH+＝412(C21H16BrFN2O＝411)
描述13
1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-甲基-1H-吲唑-4-醇(D13)
Figure A20088001504500251
将4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-甲基-1H-吲唑(D12)(1.97g，4.5mmol)和KOH(1g，18mmol)于二噁烷(50mL)和水(50mL)中的溶液在氩气流下超声处理5分钟，其后加入双(1，1-二甲基乙基)[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]膦(115mg，0.27mmol)和Pd2dba3(82mg，0.09mmol)，将混合物加热至回流，持续2小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，pH使用1M HCl调节至约7。分离各相，水相用EtOAc反萃取，合并的有机相最后用MgSO4干燥。粗产物(2.1g)通过快速色谱法(Biotage SP4，40+M硅胶柱)纯化，使用0-50％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到730mg所需化合物(D13)。
LC-MS：MH+＝349(C21H17FN2O2＝348)
描述14：2-溴-3，6-二氟苯甲醛(D14)
Figure A20088001504500252
在-78℃，向二异丙基胺(13.29mL，93mmol)于THF(300mL)中的溶液中，经10分钟，滴加正丁基锂(34.2mL，2.5M己烷溶液，85mmol)。将该混合物在-78℃搅拌15分钟，然后在保持温度低于-65℃，经15分钟，滴加于THF(100mL)中的2-溴-1，4-二氟苯(15g，78mmol)。在-78℃搅拌1小时后，通过注射器加入N，N-二甲基甲酰胺(6.62mL，85mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭，混合物温热至室温。将产物萃取至乙醚中，将萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发。色谱法纯化(硅胶，0-100％二氯甲烷的己烷溶液)，得到黄色固体的标题化合物(D14)(12.73g)。
NMR(δH)，(CDCl3)：7.16(1H，m)，7.35(1H，m)，10.32(1H，s)
描述15：4-溴-5-氟-1H-吲唑(D15)
Figure A20088001504500261
经5分钟，向2-溴-3，6-二氟苯甲醛(D14)(6g，27.1mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(25mL)中的溶液中加入肼单水合物(30mL，956mmol)。然后将混合物在氩气下回流6天。将溶液蒸发至～10mL，并将该混合物倾倒至水(500mL)中。沉淀的固体通过过滤收集，用水(3x)洗涤，并干燥，得到1.4g粗产物。水相用乙酸乙酯(2x)萃取，且萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发，得到另外0.4g固体，其与先前的一批合并，并色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯的己烷溶液)，得到白色固体的标题化合物(D15)(1.01g)。
LC-MS：MH+＝215/217(C7H4BrFN2＝214/216)
描述16
4-溴-5-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D16)
Figure A20088001504500262
将4-溴-5-氟-1H-吲唑(D15)(1.008g，4.69mmol)，{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(1.730g，7.03mmol)，乙酸铜(II)(1.277g，7.03mmol)和吡啶(0.758mL，0.742g，9.38mmol)的混合物在空气氛下于室温与粉末4A分子筛(5g)一起搅拌。6天后，加入另外580mg硼酸，并继续搅拌另外24小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，塞力特硅藻土用二氯甲烷洗涤，且合并的滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。色谱法纯化(硅胶，0-100％二氯甲烷的异己烷溶液)，接着通过使用乙醚研磨产物，得到白色固体的标题化合物(D16)(0.968g)。
LC-MS：MH+＝415/417(C20H13BrFN2O＝414/416)
描述17
5-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D17)
Figure A20088001504500271
将4-溴-5-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D16)(0.968g，2.331mmol)于1，4-二噁烷(20mL)/水(20mL)中的悬浮液搅拌，并用氢氧化钾(0.523g，9.32mmol)，Pd2dba3(42.7mg，0.047mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(59.4mg，0.140mmol)处理，混合物在氩气下回流。回流6小时后，加入相同量的Pd2dba3和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯，并继续回流另外3小时。混合物用水/乙酸乙酯稀释，pH使用2M HCl调节至6。将产物萃取至乙酸乙酯中，且将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/己烷)，得到米色固体的标题化合物(D17)(0.612g)。
LC-MS：MH+＝353(C20H14F2N2O2＝352)
描述18：3-溴-6-氟-2-(甲氧基)苯甲醛(D18)
Figure A20088001504500272
在-78℃下，经3分钟，向二异丙基胺(6.89g，9.6mL，68.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入正丁基锂(33.5mL，1.6M的己烷溶液，53.6mmol)。在-78℃下搅拌10分钟后，经15分钟，滴加于THF(20mL)中的2-溴-5-氟苯甲醚(10g，48.8mmol)。滴加结束后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后经3分钟滴加DMF(3.91g，4.12mL，53.6mmol)，并继续在-78℃搅拌45分钟。加入饱和NH4Cl溶液，并将混合物温热至室温。加入乙醚和2M HCl，将产物萃取至乙醚中，且合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，并蒸发。在硅胶上色谱法纯化，接着通过使用乙醚研磨产物，得到黄色固体的标题化合物(D18)(6.84g)。
NMR(δH)，(CDCl3)：3.97(3H，s)，6.90(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝5.9，11.0Hz)，10.34(1H，s)。
描述19：5-溴-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D19)
Figure A20088001504500281
将3-溴-6-氟-2-(甲氧基)苯甲醛(D18)(4g，17.16mmol)，甲氧基胺盐酸盐(1.43g，17.16mmol)和碳酸钾(2.60g，18.97mmol)于DME(20mL)中的混合物在氩气下于室温搅拌5小时。将混合物过滤，滤液浓缩，然后再溶于DME(20mL)，加入肼水合物(20mL)，并将混合物加热至100℃，持续16小时。冷却后，加入乙酸乙酯，并分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。用乙醚研磨，得到橙色固体的标题化合物(D19)。
LC-MS：MH+＝227/229(C8H7BrN2O＝226/228)
描述20
5-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D20)
Figure A20088001504500282
将5-溴-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D19)(0.670g，2.95mmol)，4-苄氧基-3-氟苯硼酸(1.45g，5.90mmol)，乙酸铜(II)(0.804g，4.43mmol)，吡啶(0.447mL，5.90mmol)和粉末4A分子筛(3g)于二氯甲烷(30mL)中的混合物在空气氛中于室温搅拌。4天后，混合物用乙酸乙酯稀释，并通过塞力特硅藻土过滤。滤液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。在硅胶上色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液，和乙醚的己烷溶液)，得到标题化合物(D20)(0.65g)。
LC-MS：MH+427/429(C21H16BrFN2O2＝426/428)
描述21：2-溴-3-氯-6-氟苯甲醛(D21)
Figure A20088001504500291
在氩气和0℃下，经20分钟，向二异丙基胺(5mL，35.4mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(16.5mL，1.6M己烷溶液，26.4mmol)。将混合物冷却至-75℃，经15分钟，滴加于THF(20mL)中的2-溴-1-氯-4-氟苯(5g，23.9mmol)，同时保持温度＜-70℃。然后将溶液在-75℃搅拌45分钟，然后经5分钟加入DMF(2.2mL，28.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至室温。加入水，且水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，并蒸发溶剂。色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体的标题化合物(D21)(3.344g)。
NMR(δH)，(CDCl3)：7.14(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝5.0，11.0Hz)，10.32(1H，s)
描述22：4-溴-5-氯-1H-吲唑(D22)
Figure A20088001504500292
将2-溴-3-氯-6-氟苯甲醛(D21)(1g，4.2mmol)，甲氧基胺盐酸盐(0.35g，4.2mmol)和碳酸钾(0.64g，4.6mmol)的混合物在无水DME(5mL)中于40℃加热5小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，且将滤液浓缩至1-2mL。加入肼单水合物(20mL)，混合物在100℃加热21小时。冷却后，加入乙酸乙酯和水，水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，并蒸发。色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色固体的标题化合物(D22)(0.361g)。
LC-MS：MH+＝231/233/235(C7H4BrClN2＝230/232/234)
描述23
4-溴-5-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D23)
Figure A20088001504500301
将4-溴-5-氯-1H-吲唑(D22)(0.361g，1.56mmol)，{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(0.57g，2.32mmol)，乙酸铜(II)(0.42g，2.31mmol)和吡啶(0.25mL，3.10mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物在空气氛中与粉末4A分子筛(1.5g)一起剧烈搅拌。5天后，混合物通过塞力特硅藻土过滤，并蒸发溶剂。将浓缩物色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/己烷)，得到灰白色固体的标题化合物(D23)(0.32g)。
LC-MS：MH+＝431/433(C20H13BrClFN2O＝430/432)
描述24
5-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D24)
Figure A20088001504500302
将4-溴-5-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D23)(0.32g，0.74mmol)于1，4-二噁烷(5mL)/水(5mL)中的悬浮液搅拌，并用氢氧化钾(0.17g，3.03mmol)，Pd2dba3(0.014g，0.015mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.019g，0.045mmol)处理，将混合物在氩气下加热至90℃。3小时后，将混合物冷却，并加入水/乙酸乙酯，接着加入2N HCl(1.3mL)，将产物萃取至乙酸乙酯中。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，浓缩，并色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(D24)(0.195g)。
LC-MS：MH+＝369/371(C20H14ClFN2O2＝368/370)
描述25：2，3-二氟-6-(甲氧基)苯甲醛(D25)
Figure A20088001504500311
在氩气下，向冷却至-78℃的二异丙基胺(14.6mL，103.5mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中滴加BuLi溶液(1.6M己烷溶液，47mL，75.9mmol)，保持温度低于-60℃。将混合物在此温度下搅拌15分钟，其后，缓慢加入1，2-二氟-4-(甲氧基)苯(10g，69mmol)于无水THF(50mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌45分钟，接着缓慢添加DMF(6.37mL，82.8mmol)，同时保持温度低于-60℃。得到的混合物在-78℃下搅拌约3.5小时，其后，加入水(100mL)，撤去冷却以使其温热至室温。其用EtOAc稀释，且分离有机相。水相用EtOAc(3x)反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。粗产物(10.26g)通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(D25)(9g)。
LC-MS：MH+＝173(C8H6F2O2＝172)
描述26：7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D26)
Figure A20088001504500312
将2，3-二氟-6-(甲氧基)苯甲醛(D25)(5g，29.05mmol)溶于DME(30mL)，并通过在氩气下超声处理5分钟脱气。向其中加入O-甲基羟基胺盐酸盐(2.43g，29.05mmol)和K2CO3(4.42g，31.95mmol)，并将溶液搅拌3小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，并将体积在真空下减少至约20mL。向其中加入肼单水合物(20mL)，并将其在氩气下回流2.5天。然后将反应冷却至室温，用EtOAc(150mL)和水(150mL)稀释，并分离各相。水层用EtOAc(3x)反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。粗产物(4.8g)通过快速色谱法(ISCO Companion XL，120g硅胶柱)纯化，使用0-50％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到3.33g标题化合物(D26)。
LC-MS：MH+＝167(C8H7FN2O＝166)
描述27
7-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D27)
Figure A20088001504500321
将7-氟-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D26)(500mg，3.01mmol)，{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(1.48g，6.02mmol)，乙酸铜(II)(820mg，4.51mmol)，粉末分子筛(550mg)和吡啶(0.49mL，6.02mmol)于DCM(15mL)中在空气存在下于室温搅拌。4小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。水相用DCM(3x)反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。粗产物(1.71g)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-20％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到286mg标题化合物(D27)。
LC-MS：MH+＝367(C21H16F2N2O2＝366)
描述28：7-氯-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D28)
Figure A20088001504500331
向3-氯-2-氟-6-(甲氧基)苯甲醛(10g，53.0mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(105mL)中的溶液中加入碳酸钾(8.06g，58.3mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(4.43g，53.0mmol)，搅拌该混合物，并在45℃加热4小时。冷却后，将混合物过滤，并浓缩至～40mL，加入肼单水合物(58.3mL，1856mmol)，并将反应在氩气下回流过周末。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩至10-15mL，然后倾倒至水中，并搅拌10分钟。沉淀的固体通过过滤收集，并用水(3x)洗涤，抽滤干燥，然后在真空烘箱中在60℃干燥1小时，得到灰白色固体的标题化合物(D28)(8.83g)。
LC-MS：MH+＝183/185(C8H7ClN2O＝182/184)
描述29
7-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D29)
Figure A20088001504500332
将7-氯-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D28)(5g，27.4mmol)，{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(10.11g，41.1mmol)，乙酸铜(II)(7.46g，41.1mmol)和吡啶(4.43mL，4.33g，54.8mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混合物在空气氛下与粉末4A分子筛(～25g)一起剧烈搅拌。4天后，混合物通过塞力特硅藻土过滤，且将滤器(filter)用二氯甲烷洗涤。滤液用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并蒸发。色谱法纯化(硅胶，5-100％二氯甲烷的异己烷溶液)，得到2个产物，极性较大的组分为N-1芳基化产物(灰白色固体2.41g)(D29)。
LC-MS：MH+＝383/385(C21H16ClFN2O2＝382/384)
描述30：3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D30)
Figure A20088001504500341
向氢化钠(0.452g，60％悬浮液，于矿物油中，11.3mmol)于DMF(30mL)中的悬浮液中通过套管加入于DMF(20mL)中的4-羟基-3-甲基吲唑(1.52g，10.3mmol)(以相似于J.Med.Chem.，2000，2672中描述的方法制备)。混合物在室温搅拌10分钟，然后加入溴苄(1.223mL，10.3mmol)，并继续在室温搅拌2小时。混合物用氯化铵溶液猝灭，并蒸发DMF。加入乙酸乙酯和水，并将产物萃取至乙酸乙酯中，且将萃取液干燥(Na2SO4)，并蒸发。色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到橙色固体的标题化合物(D30)(1.774g，含有～10％二苄基化的物质)。
LC-MS：MH+＝239(C15H14N2O＝238)
描述31
1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D31)
Figure A20088001504500342
将3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D30)(0.952g，4mmol)，4-苄氧基-3-氟苯硼酸(1.97g，8.0mmol)，乙酸铜(II)(1.09g，6.0mmol)，吡啶(0.647mL，8.0mmol)和粉末4A分子筛(4g)于二氯甲烷(25mL)中的混合物在空气氛中于室温搅拌。48小时后，混合物通过塞力特硅藻土过滤，浓缩，再溶于乙酸乙酯，再过滤，并浓缩，然后色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液，和0-40％乙醚的己烷溶液)。从一些级分中结晶出白色固体，其通过过滤收集，得到标题化合物(D31)(0.45g)。
LC-MS：MH+＝439(C28H23FN2O2＝438)
描述32
1-[4-(甲氧基)苯基]-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D32)
Figure A20088001504500351
将于DCM(75mL)中的4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D1)(543mg，1.65mmol)，[4-(甲氧基)苯基]硼酸(500mg，3.29mmol)，乙酸铜(II)(448mg，2.47mmol)，粉末分子筛(400mg)和吡啶(0.27mL，3.29mmol)在空气存在下于室温搅拌。4小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。水相用DCM反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。粗产物(880mg)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-30％Et2O的己烷梯度溶液洗脱，得到115mg标题化合物(D32)。
LC-MS：MH+＝331(C21H18N2O2＝330)
描述33
1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D33)
Figure A20088001504500361
将于DCM(75mL)中的4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D1)(500mg，2.23mmol)，[3-氯-4-(甲氧基)苯基]硼酸(831mg，4.46mmol)，乙酸铜(II)(608mg，3.345mmol)，粉末分子筛(400mg)和吡啶(0.36mL，4.46mmol)在空气存在下于室温搅拌。5天后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。水相用DCM反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。粗产物(1.06g)通过快速色谱法(Biotage SP4，40+M硅胶柱)纯化，使用0-20％EtOAc己烷梯度溶液洗脱，得到470mg含有杂质的标题化合物(D33)。
LC-MS：MH+＝365(C21H17ClN2O2＝364)
描述34
1-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D34)
Figure A20088001504500362
将于DCM(75mL)中的4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D1)(500mg，2.23mmol)，[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]硼酸(740mg，4.46mmol)，乙酸铜(II)(608mg，3.345mmol)，吡啶(0.36mL，4.46mmol)和粉末分子筛(400mg)在空气存在下于室温搅拌。41小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。水相用DCM反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。粗产物(1.17g)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-30％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到562mg含有杂质的标题化合物(D34)。
LC-MS：MH+＝345(C22H20N2O2＝344)
描述35
1-{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D35)
Figure A20088001504500371
向4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D1)(280mg，1.25mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸{DE专利申请4236105}(660mg，2.50mmol)，吡啶(0.202mL，2.50mmol)，乙酸铜(340mg，1.88mmol)和粉末4A分子筛(500mg)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌6天。将塞力特硅藻土加至该混合物，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用水洗涤。分离各层后，水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D35)(257mg)。
LC-MS：MH+＝443(C27H20F2N2O2＝442)
描述36
4-溴-1-{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-6-甲腈(D36)
Figure A20088001504500372
向4-溴-1H-吲唑-6-甲腈(1.0g，4.50mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸{DE 4236105}(1.8g，6.82mmol)，吡啶(0.73mL，9.04mmol)，乙酸铜(1.22g，6.74mmol)和粉末4A分子筛(5g)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌6天。将塞力特硅藻土加至该混合物，并搅拌5分钟，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D36)(944mg)。
LC-MS：MH+＝440，442(C21H12BrF2N3O＝439，441)
描述37
1-{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈(D37)
Figure A20088001504500381
向4-溴-1-{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-6-甲腈(D36)(940mg，2.135mmol)于二噁烷(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化钾(479mg，8.54mmol)。混合物使用氩气脱气，然后用2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(54.4mg，0.128mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(39.1mg，0.043mmol)处理。将反应混合物加热至90℃，持续1小时。反应用乙酸乙酯和水稀释。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D37)(617mg)。
LC-MS：MH+＝378(C21H13F2N3O2＝377)
描述38
4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D38)
向4-溴-1H-吲唑(4.32g，21.9mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入4-苄氧基-3-氟苯硼酸(10.8g，43.9mmol)，吡啶(3.5mL，43.3mmol)，乙酸铜(5.9g，32.6mmol)和粉末4A分子筛(5g)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌5天。将塞力特硅藻土加至该反应混合物中，并将该混合物搅拌5分钟。混合物然后通过塞力特硅藻土填料过滤，并用二氯甲烷洗涤，然后将滤液在真空下浓缩。残余物用二氯甲烷和水稀释。分离各层后，水相用二氯甲烷(x4)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用10-80％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D38)(5.25g)。
LC-MS：MH+＝397，399(C20H14BrFN2O＝396，398)
1H NMR δH(d6-DMSO)8.34(1H，d，J 0.9Hz)，7.80(1H，m)，7.69(1H，dd，J12.0，2.5Hz)，7.56-7.35(9H，m)，5.29(2H，s)。
描述39：1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D39)
Figure A20088001504500392
向4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑(D38)(5.25g，13.2mmol)于二噁烷(50mL)和水(50mL)中的溶液中加入氢氧化钾(2.95g，52.7mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双(1，1-二甲基乙基)[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]膦(336mg，0.79mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(242mg，0.26mmol)处理。在氩气下于90℃加热1小时后，将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至～7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D39)(3.80g)。
LC-MS：MH+＝335(C20H15FN2O2＝334)
1H NMR δH(d6-DMSO)10.41(1H，s)，8.31(1H，d，J 0.9Hz)，7.61(1H，dd，J12.2，2.5Hz)，7.52-7.17(9H，m)，6.55(1H，d J 7.5Hz)，5.26(2H，s)。
实施例1：1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E1)
Figure A20088001504500401
将1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D2)(307mg)于乙醇/乙酸乙酯(～50mL，1∶1)中的混合物在10％Pd/炭(150mg)存在下在大气压下且于室温氢化3小时。将混合物过滤，并浓缩，然后在硅胶上色谱法纯化(使用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到灰白色固体。将其溶于乙酸乙酯，并与炭(Norit SX+，10mg)搅拌30分钟。将混合物过滤，并浓缩，得到标题化合物(E1)(144mg)。
LC-MS：MH+＝245(C13H9FN2O2＝243)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：6.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，t，J＝7.9Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.8，8.4Hz)，7.36(1H，ddd，J＝1.3，2.6，8.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.7，12.0Hz)，8.27(1H，d，J＝0.6Hz)，10.17(1H，宽s)，10.29(1H，宽s)ppm
实施例1a
1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E1)，另一种方法
将1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D39)(3.79g，11.3mmol)于乙酸乙酯(150mL)中的溶液在室温和压力下用10％钯/炭(700mg)氢化。混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。产物然后用己烷研磨，并通过过滤收集产物，并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(EIa)(2.35g)。
LC-MS和NMR数据与实施例1中描述的那些数据相同。
实施例2：1-(3-氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基)-1H-吲唑-4-醇(E2)
Figure A20088001504500411
将1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-(甲氧基)-1H-吲唑-4-醇(D4)(116mg，0.32mmol)于乙醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中的溶液在H-cube中用10％钯/炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(E2)(65mg)。
LC-MS：MH+＝275(C14H11FN2O3＝274)
实施例3：1-(3-氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈(E3)
Figure A20088001504500412
将1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈(D6)(308mg，0.86mmol)于乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的溶液在H-cube中用10％钯/炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，溶于乙醇中，然后将产物通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(E3)(98mg)。
LC-MS：MH+＝270(C14H8FN3O2＝269)
1H NMR δH(d6-DMSO)11.23(1H，s)，10.32(1H，s)，8.44(1H，d，J 0.9Hz)，7.71(1H，m)，7.57(1H，dd，J 11.8，2.6Hz)，7.39(1H，m)，7.14(1H，dd，J 9.4，8.8Hz)，6.77(1H，d，J 1.1Hz)。
实施例4：6-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E4)
Figure A20088001504500421
将6-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D8)(470mg，1.34mmol)于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液在H-cube中用10％钯/炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，得到标题化合物(E4)(320mg)。
LC-MS：MH+＝263(C13H8F2N2O2＝262)
1H NMR δH(d6-DMSO)10.96(1H，s)，10.19(1H，s)，8.27(1H，d，J 0.9Hz)，7.49(1H，dd，J 11.8，2.6Hz)，7.34(1H，m)，7.12(1H，dd，J 9.5，8.7Hz)，6.92(1H，m)，6.38(1H，dd，J 11.2，2.0Hz)。
实施例5：6-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E5)
Figure A20088001504500422
将48％氢溴酸(10mL)加至6-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D9)(1.16g，2.71mmol)中，并将混合物在130℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加2M氢氧化钠水溶液调节至7。分离有机层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。产物再通过MDAP纯化，得到标题化合物(E5)(170mg)。
LC-MS：MH+＝323/325(C13H8BrFN2O2＝322/324)
实施例6：6-乙烯基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E6)
Figure A20088001504500431
向6-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(360mg，1.11mmol)(E5)于二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中加入二氯双(三-邻甲苯基膦)合钯(44mg，0.056mmol)和三丁基乙烯基锡(0.65mL，2.22mmol)。将反应混合物在90℃在氩气下加热过夜。冷却至室温后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤。将滤液浓缩，且粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。产物再通过MDAP纯化，得到标题化合物(E6)(101mg)。
LC-MS：MH+＝271(C15H11FN2O2＝270)
实施例7：6-乙基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E7)
Figure A20088001504500432
将6-乙烯基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E6)(190mg，0.70mmol)于乙醇(6mL)和乙酸乙酯(6mL)中的溶液在室温和50psi的压力下用10％钯/炭催化剂(20mg)氢化。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩，且粗产物使用MDAP纯化，得到标题化合物(E7)(36mg)。
LC-MS：MH+＝273(C15H13FN2O2＝272)
实施例8：6-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E8)
向冷却至-78℃的6-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D11)(60mg，0.163mmol)于无水DCM(2mL)中的悬浮液中滴加BBr3(1M的DCM溶液，0.326mL，0.326mmol)。得到的混合物在此温度下搅拌1小时，然后将其温热至室温，用水处理，且pH通过添加饱和NaHCO3调节至7。溶液用EtOAc(2x)萃取，且合并的有机相用MgSO4干燥。然后将粗产物(49mg)通过快速色谱法纯化，使用5-100％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到无色固体的标题化合物(E8)(35mg)。
LC-MS：MH+＝279(C13H8ClFN2O2＝278)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：6.54(1H，d，J＝1.6Hz)，7.16(2H，m)，7.34(1H，ddd，J＝1.2，2.8，8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.8，12Hz)，8.29(1H，s)，10.25(1H，bs)，10.95(1H，bs)。
实施例9：1-(3-氟-4-羟基苯基)-6-甲基-1H-吲唑-4-醇(E9)
标题化合物通过相似于实施例8中描述的方法，从1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-甲基-1H-吲唑-4-醇(D13)(720mg，2.01mmol)制备。最后纯化得到142mg黄色固体的标题化合物。
LC-MS：MH+＝259(C14H11FN2O2＝258)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：2.35(3H，s)，6.37(1H，s)，6.94(1H，s)，7.12(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，ddd，J＝1.2，2.4，8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.8，12Hz)，8.18(1H，s)，10.2(2H，bs)。
实施例10：5-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E10)
Figure A20088001504500442
将5-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D17)(610mg，1.731mmol)于乙醇(20mL)中的溶液在室温下使用10％钯/炭(0.25g，2.349mmol)氢化2小时。将混合物过滤，浓缩，并色谱法纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到灰白色固体的标题化合物(E10)(290mg)。
LC-MS：MH+＝263(C13H8F2N2O2＝262)
NMR(δH)，(d6-DMSO)7.12(2H，m)，7.33(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.57(1H，s)，10.23(1H，宽s)，10.66(1H，宽s)。
实施例11：5-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E11)
Figure A20088001504500451
在氩气下，将5-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D20)(71mg)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液冷却至-78℃，并滴加三溴化硼溶液(0.75mL，1M二氯甲烷溶液，0.75mmol)处理。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，将水层的pH调节至7，并将产物萃取至乙酸乙酯中。将萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，并色谱法纯化(硅胶，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到米色固体的标题化合物(E11)(40mg)。
LC-MS：MH+＝323/325(C13H8N2O2BrF＝322/324)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：7.13(2H，m)，7.33(1H，m)，7.49(2H，m)，8.45(1H，s)，10.22(1H，s)，11.00(1H，s)
实施例12：5-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E12)
Figure A20088001504500452
将5-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-4-醇(D24)(0.072g，0.2mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液冷却至-78℃，并经5分钟滴加三溴化硼(0.4mL，1M二氯甲烷溶液，0.4mmol)。在氩气下于-78℃搅拌3小时后，加入甲醇(1mL)，混合物用二氯甲烷(30mL)和水(30mL)稀释。pH使用NaHCO3溶液调节至7，分离水层，并用乙酸乙酯(35mL×2)萃取。合并的萃取液用盐水(25mL)洗涤，并蒸发。产物通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物(E12)(0.022g)。
LC-MS：MH+＝279/281(C13H8ClFN2O2＝278/280)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：7.15(2H，m)，7.36(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.4，12.1Hz)，8.43(1H，s)，10.24(1H，s)，11.01(1H，s)
实施例13：7-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E13)
Figure A20088001504500461
在氩气下，将7-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D27)(280mg，0.764mmol)溶于HBr(48％水溶液，15mL)，并在120℃回流。2小时后，将混合物在DCM(50mL)/水(50mL)之间分配，pH通过添加2M NaOH溶液调节至7，并分离各层。水相用DCM(3×50mL)萃取，且合并的有机相用盐水(50mL)稀释，分离，并用MgSO4干燥。过滤并在真空下浓缩。粗产物(198mg)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-100％Et2O的己烷梯度溶液洗脱。分离的物质(75mg)再通过MDAP纯化，得到46mg标题化合物(E13)。
LC-MS：MH+＝263(C13H8F2N2O2＝262)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：6.40(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.07(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.3(1H，s)，10.3(2H，bs)。
实施例14：7-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E14)
Figure A20088001504500471
将7-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑(D29)(2.41g，6.30mmol)于48％氢溴酸(120mL)中的混合物加热至回流，反应通过LC-MS跟踪。2小时后，将混合物在旋转蒸发仪上浓缩至～30mL，然后加入固体NaHCO3至pH为6。将产物萃取至乙酸乙酯中，并将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。在氩气下，将该产物溶于二氯甲烷(60mL)，并冷却至-78℃，通过注射器滴加三溴化硼(2.381mL，25.2mmol)。在-78℃下10分钟后，将该混合物温热至室温，并继续搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯和NaHCO3/水稀释，将pH调节至6，并将产物萃取至乙酸乙酯中。将萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，并色谱法纯化(硅胶，10％甲醇的二氯甲烷溶液，得到粗产物，其通过0-100％乙酸乙酯的己烷溶液再纯化)，得到灰白色粉末的标题化合物(405mg)(E14)。
LC-MS：MH+＝279/281(C13H8ClFN2O2＝278/280)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：6.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，m)，7.14(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.30(1H，s)，10.33(1H，宽s)，10.59(1H，宽s)。
实施例15：1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇(E15)
Figure A20088001504500472
将1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D31)(0.45g)和10％钯/炭(150mg)于乙酸乙酯(30mL)中的混合物在大气压下氢化约18小时。将混合物过滤，浓缩，并色谱法纯化(硅胶，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到白色固体的标题化合物(0.15g)(E15)。
LC-MS：MH+＝259(C14H11N2O2F＝258)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：2.62(3H，s)，6.48(1H，d，J＝7.2Hz)，7.07(2H，m)，7.18(1H，m)，7.31(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)，10.15(2H，宽s)
实施例16：1-(4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E16)
在氩气下，将1-[4-(甲氧基)苯基]-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D32)(40mg，0.121mmol)溶于无水DCM(1.5mL)，并在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃。5分钟后，滴加BBr3(1M DCM溶液，0.242mL，0.242mmol)，当添加完成后，撤去冰浴，将其温热至室温。反应通过LC-MS跟踪。4小时后，将另外的BBr3(1M DCM溶液，0.242mL，0.242mmol)加至该混合物中，21小时后，将其在真空下浓缩。残余物在EtOAc(25mL)/水(25mL)之间分配，pH通过添加NaHCO3溶液调节至7，并分离各层。水相用EtOAc(2×25mL)萃取，将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物(28mg)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用30-60％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱。分离的物质(28mg)再通过MDAP纯化，得到16mg标题化合物(E16)。
LC-MS：MH+＝227(C13H10N2O2＝226)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：6.51(1H，d，J＝7.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，J＝8.5Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s)，9.8(1H，bs)，10.38(1H，bs)。
实施例17：1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E17)
Figure A20088001504500491
将1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D33)(460mg，1.26mmol)溶于无水DCM(15mL)，并在氩气流下通过超声处理脱气。将溶液冷却至-78℃，10分钟后，用滴加BBr3(1M DCM溶液，2.52mL，2.52mmol)处理，当添加完成后，撤去冷却浴，将其温热至室温，同时在氩气下搅拌。17小时后，将混合物在DCM(50mL)/水(50mL)之间分配，pH通过添加NaHCO3溶液调节至7，并分离各层。水相用DCM(2×50mL)萃取两次，合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，分离，并用MgSO4干燥。粗产物通过MDAP纯化，得到34mg标题化合物(E17)。
NMR(δH)，(d6-DMSO)：6.53(1H，d，7.6Hz)，7.11(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，s)，10.45(2H，bs)。
实施例18：1-(4-羟基-3-甲基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E18)
将1-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D34)(550mg，1.64mmol)溶于无水DCM(20mL)，并在氩气流下通过超声处理脱气。将溶液冷却至-78℃，10分钟后，用滴加BBr3(1M DCM溶液，3.29mL，3.29mmol)处理，当添加完成后，撤去冷却浴，并将其温热至室温。反应通过LC-MS跟踪。45分钟后，将另外的BBr3(1M DCM溶液，3.29mL，3.29mmol)加至该混合物中，17小时后，将其在DCM(75mL)/水(75mL)之间分配，pH通过添加NaHCO3溶液调节至7，并分离各层。水相用DCM(2×50mL)萃取两次，合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，并用MgSO4干燥。过滤并在真空下浓缩。粗产物(456mg)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-40％EtOAc的己烷梯度溶液洗脱。分离的物质再通过MDAP纯化，得到36mg标题化合物(E18)。
LC-MS：MH+＝241(C14H12N2O2＝240)
NMR(δH)，(d6-DMSO)：2.21(3H，s)，6.49(1H，d，J＝7.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝2Hz)，8.22(1H，s)，9.63(1H，bs)，10.3(1H，bs)。
实施例19：1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇(E19)
将1-{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲唑(D35)(257mg，0.58mmol)于乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的溶液在H-cube中用10％钯/炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，然后将产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(E19)(126mg)。
LC-MS：MH+＝263(C13H8F2N2O2＝262)
实施例20：1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈(E20)
Figure A20088001504500502
将1-{3，5-二氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈(D37)(610mg，1.617mmol)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液在室温和压力下用10％钯/炭催化剂于H-cube中氢化。将滤液浓缩，然后用二氯甲烷研磨，并通过过滤收集，得到所需产物(E20)(235mg)。
LC-MS：MH+＝288(C14H7F2N3O2＝287)
应该理解，本发明包括本文上面中描述的具体的以及优选的亚类的所有的组合。
用于测定生物活性的试验
于去离子水中的试验缓冲液(AB)(50mM MOPES pH 7.5，50mM NaF，2.5mM CHAPs)，在实验当天加入5mM 1，4-二硫苏糖醇(DTT)。将适宜量的AB置于塑料试管中，在试验进行前加入固体DTT。将含有DTT的AB分配至塑料试管中。我们发现相对于玻璃使用塑料非常重要。将终浓度为6nM的ERβ蛋白加至试管中，接着轻轻倒置。将终浓度为1.5nM的ER FP配体(FluormoneTM EL Red 200nM，于20mM Tris，90％甲醇，从Invitrogen购买，分类号P3030)加至相同的试管中，接着轻轻倒置。将其静置5-10分钟，之后将其加至384孔试验板中。对于ERα，使用类似的方案，使用最终浓度为4nMERα和1.5nM ER FP配体。
将含有以1mM溶于100％DMSO中的测试化合物的384孔板通过Beckman FX系列稀释(1∶3)。将0.1nL系列稀释的测试化合物加入试验板中，最大的终浓度为10uM。一旦试验板准备好，将10uL的上述试剂使用Thermocombi加至适宜的组的板中。然后将这些板密封，并在室温放置3小时。
然后将该板置于Molecular Devices Analyst上并计数(激发535nm，发射590nm，具有561分色镜)。数据以对照归一化，然后以非线性最小二乘法拟合(见下)。
pIC50计算
y＝a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
结果
在ERβ FP结合试验中，实施例1、3-11、13-14和17的化合物具有的pIC50＞7。相对于ERα，实施例1的化合物也具有选择性＞10倍。
在ERβ FP结合试验中，所有的实施例化合物具有的pIC50＞6。
在此试验中使用的人ERβ的氨基酸序列为：
MKKHHHHHHG    ELLLDALSPE    QLVLTLLEAE    PPHVLISRPS
APFTEASMMM    SLTKLADKEL    VHMISWAKKI    PGFVELSLFD
QVRLLESCWM    EVLMMGLMWR    SIDHPGKLIF    APDLVLDRDE
GKCVEGILEI    FDMLLATTSR    FRELKLQHKE    YLCVKAMILL
NSSMYPLVTA    TQDADSSRKL    AHLLNAVTDA    LVWVIAKSGI
SSQQQSMRLA    NLLMLLSHVR    HASNKGMEHL    LNMKCKNVVP
VYDLLLEMLN AHVLRGCKSS ITGSECSPAE DSKSKEGSQN PQSQ
在此试验中使用的人ERα的氨基酸序列为：
MKKGHHHHHH    GLVPRGSMIK    RSKKNSLALS    LTADQMVSAL
LDAEPPILYS    EYDPTRPFSE    ASMMGLLTNL    ADRELVHMIN
WAKRVPGFVD    LTLHDQVHLL    ECAWLEILMI    GLVWRSMEHP
GKLLFAPNLL    LDRNQGKCVE    GMVEIFDMLL    ATSSRFRMMN
LQGEEFVCLK SIILLNSGVY TFLSSTLKSL EEKDHIHRVL DKITDTLIHL
MAKAGLTLQQ    QHQRLAQLLL    ILSHIRHMSN    KGMEHLYSMK
CKNVVPLYDL LLEMLDAHRL HAPTS
本说明书和权利要求构成部分的申请可用作随后申请的优先权的基础。所述随后申请的权利要求书可涉及本文描述的任何特征或特征的组合。它们可以以产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，且可包括示例性地而非限制性的所附的权利要求。
序列表
<110>葛兰素集团有限公司(Glaxo Group Limited)
<120>用于治疗雌激素受体β介导的疾病的吲唑
<130>PB62340
<160>2
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>284
<212>PRT
<213>人
<400>1
Met Lys Lys His His His His His His Gly Glu Leu Leu Leu Asp Ala
 1               5                  10                  15
Leu Ser Pro Glu Gln Leu Val Leu Thr Leu Leu Glu Ala Glu Pro Pro
            20                  25                  30
His Val Leu Ile Ser Arg Pro Ser Ala Pro Phe Thr Glu Ala Ser Met
        35                  40                  45
Met Met Ser Leu Thr Lys Leu Ala Asp Lys Glu Leu Val His Met Ile
    50                  55                  60
Ser Trp Ala Lys Lys Ile Pro Gly Phe Val Glu Leu Ser Leu Phe Asp
65                  70                  75                  80
Gln Val Arg Leu Leu Glu Ser Cys Trp Met Glu Val Leu Met Met Gly
                85                  90                  95
Leu Met Trp Arg Ser Ile Asp His Pro Gly Lys Leu Ile Phe Ala Pro
            100                 105                 110
Asp Leu Val Leu Asp Arg Asp Glu Gly Lys Cys Val Glu Gly Ile Leu
        115                 120                 125
Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Thr Ser Arg Phe Arg Glu Leu
    130                 135                 140
Lys Leu Gln His Lys Glu Tyr Leu Cys Val Lys Ala Met Ile Leu Leu
145                 150                 155                 160
Asn Ser Ser Met Tyr Pro Leu Val Thr Ala Thr Gln Asp Ala Asp Ser
                165                 170                 175
Ser Arg Lys Leu Ala His Leu Leu Asn Ala Val Thr Asp Ala Leu Val
            180                 185                 190
Trp Val Ile Ala Lys Ser Gly Ile Ser Ser Gln Gln Gln Ser Met Arg
        195                 200                 205
Leu Ala Asn Leu Leu Met Leu Leu Ser His Val Arg His Ala Ser Asn
    210                 215                 220
Lys Gly Met Glu His Leu Leu Asn Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro
225                 230                 235                 240
Val Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asn Ala His Val Leu Arg Gly
                245                 250                 255
Cys Lys Ser Ser Ile Thr Gly Ser Glu Cys Ser Pro Ala Glu Asp Ser
            260                 265                 270
Lys Ser Lys Glu Gly Ser Gln Asn Pro Gln Ser Gln
        275                 280
<210>2
<211>275
<212>PRT
<213>人
<400>2
Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly Leu Val Pro Arg Gly
 1               5                  10                  15
Ser Met Ile Lys Arg Ser Lys Lys Asn Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr
            20                  25                  30
Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu
        35                  40                  45
Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro Phe Ser Glu Ala Ser Met Met
    50                  55                  60
Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg Glu Leu Val His Met Ile Asn
65                  70                  75                  80
Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val Asp Leu Thr Leu His Asp Gln
                85                  90                  95
Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Leu Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu
            100                 105                 110
Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn
        115                 120                 125
Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Met Val Glu
    130                 135                 140
Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn
145                 150                 155                 160
Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn
                165                 170                 175
Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu
            180                 185                 190
Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile
        195                 200                 205
His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg
    210                 215                 220
Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Asn
225                 230                 235                 240
Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro
                245                 250                 255
Leu Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His Ala
            260                 265                 270
Pro Thr Ser
        275

Claims (8)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A2008800150450002C1
其中Ra、Rb和Rc独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-5烷酰基、CF3、CF3O和氰基，条件是当所述取代基中的一个连接至吲唑双环的C-5时，该取代基Ra不为甲氧基；
m为0或1-3的整数；
n为0或1；
p为0或1-4的整数；
然而m、n和p总和等于5或小于5。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈
6-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-乙烯基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-乙基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-6-甲基-1H-吲唑-4-醇
5-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
5-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
5-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
7-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
7-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇
1-(4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(4-羟基-3-甲基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1H-吲唑-6-甲腈。
3.药物组合物，其包含权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，以及药用载体和/或赋形剂。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其作用活性治疗物质。
5.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其用于心脏保护性治疗，用于治疗疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或恶性异常组织生长、中枢神经系统疾病、代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病症。
6.治疗需要心脏保护性治疗的人或动物患者的方法，该方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐。
7.治疗患有疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或恶性异常组织生长、中枢神经系统疾病、代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病症的人或动物患者的方法，该方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐。
8.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或恶性异常组织生长、中枢神经系统疾病、代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病症，或用于心脏保护性治疗的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483403A (zh) * 2019-09-02 2019-11-22 南通大学 一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
GB0803017D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
SG11201405918XA (en) 2012-03-20 2014-10-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
WO2019226936A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor beta ligands for the prevention and treatment of multiple sclerosis (ms) and other demyelinating, inflammatory and neurodegenerative diseases
US20230024438A1 (en) * 2019-12-04 2023-01-26 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hif-2alpha
BR112022018600A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-08 Arcus Biosciences Inc Compostos, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença e combinação

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT630367E (pt) * 1992-03-09 2000-10-31 Zeneca Ltd Novos arilindazoles e sua utilizacao como herbicidas
DE4236105A1 (de) 1992-10-26 1994-04-28 Hoechst Ag Arylboronsäuren als Vorprodukte zur Herstellung von Komponenten von Flüssigkristallmischungen
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JPH0770078A (ja) * 1993-07-08 1995-03-14 Fuji Photo Film Co Ltd インダゾールの製造方法
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
JP3267300B2 (ja) 1995-02-13 2002-03-18 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症の治療のための置換イソオキサゾール
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
ATE183516T1 (de) 1995-09-08 1999-09-15 Karobio Ab Waisen-rezeptor
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
DE69739003D1 (de) 1996-04-12 2008-10-30 Searle Llc Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
PL187848B1 (pl) 1996-07-18 2004-10-29 Merck Frosst Canada Inc Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
KR100382619B1 (ko) 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
US6407261B1 (en) * 1998-04-17 2002-06-18 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-hdyroxy indole, indazole and carbazole compounds
ES2228127T3 (es) 1998-11-03 2005-04-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirazolopiridina como inhibidores selectivos de cox-2.
US6025683A (en) 1998-12-23 2000-02-15 Stryker Corporation Motor control circuit for regulating a D.C. motor
ES2216631T3 (es) 1999-02-27 2004-10-16 Glaxo Group Limited Pirazolpiridinas.
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
EP1403255A4 (en) * 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
KR101160698B1 (ko) * 2003-06-27 2012-06-28 아사히 가세이 가부시키가이샤 세포 분화 억제제, 이것을 이용하는 세포 배양 방법, 배양 배지 및 배양된 세포주
EP1647549A1 (en) 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
TW200815361A (en) 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483403A (zh) * 2019-09-02 2019-11-22 南通大学 一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法

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