KR20090118998A - 에스트로겐 수용체 베타 매개된 장애의 치료에 사용되는 인다졸 - Google Patents

에스트로겐 수용체 베타 매개된 장애의 치료에 사용되는 인다졸 Download PDF

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앤드류 케네쓰 태클
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Abstract

본 발명은 약리 활성을 갖는 신규 인다졸 유도체 (I), 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 에스트로겐 수용체 베타 매개된 질환의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009060989128-PCT00085
인다졸 유도체, 에스트로겐 수용체 베타, 심장보호 요법, 통증, 염증성 장애, 자가면역 질환, 대사 장애

Description

에스트로겐 수용체 베타 매개된 장애의 치료에 사용되는 인다졸 {INDAZOLES USED TO TREAT ESTROGEN RECEPTOR BETA MEDIATED DISORDERS}
본 발명은 약리 활성을 갖는 신규 인다졸 유도체, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 에스트로겐 수용체 베타 매개된 질환의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
에스트로겐은 생식기 계통의 발병 및 유지에 관여하는 세포 과정에서 익히 공지된 내분비 조절인자이다. 에스트로겐은 또한 많은 비-생식기 조직, 예컨대 뼈, 간, 심혈관계 및 중추 신경계에서 중요한 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 에스트로겐 수용체는 리간드-활성화된 전사 인자이며, 핵 호르몬 수용체 아족에 속한다. 일단 리간드에 결합하면, 이들 수용체는 이량체화되고, 반응 요소로서 공지된 DNA의 특정 서열에 직접적으로 결합하거나 또는 특정 DNA 서열에 직접적으로 결합하는 전사 인자 (예컨대, AP1)와 상호작용함으로써 유전자 전사를 활성화시킬 수 있다. 또한, 수많은 연구가 아직 실험 단계이지만, 에스트로겐은 키나제-매개된 신호전달 캐스케이드를 통해 그의 효과를 달성할 수 있음이 점점 명백해지고 있다. 문헌 [Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664]을 참조한다.
역사적으로, 에스트로겐은 현재 에스트로겐 수용체 알파 (ERα)로 지칭되는 단일 에스트로겐 수용체를 통해 그의 생물학적 활성을 나타내는 것으로 여겨진다. 그러나, 보다 최근에, 에스트로겐 수용체 베타 (ERβ 또는 ER베타)로 지칭되는 에스트로겐 수용체의 제2 아형이 발견되었다 (문헌 [Kuiper et al., WO 97/09348] 및 [Kuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930] 참조). ERβ는 인간에서 발현된다 (문헌 [Mosselman et al., ERβ: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBR S Lett., 1996, pp. 49-53] 참조). 이러한 에스트로겐 수용체의 제2 아형의 발견은 에스트로겐 신호전달의 생물학적 복잡성을 현저하게 증가시킨다.
ERβ의 조직 분포는 설치류에서 잘 지도화되어 있고, 이는 ERα와 일치하지 않는다. 마우스의 자궁 및 난소와 같은 조직은 주로 ERα를 발현하는 반면, 비-생식기 기관, 예를 들어 마우스의 폐는 주로 ERβ를 발현한다 (문헌 [Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)], [Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)] 참조). 동일한 기관 내에서조차도, ERα 및 ERβ의 분포는 구획화될 수 있다. 예를 들어, 래트의 난소에서, ERβ는 과립층 세포에서 고도로 발현되고 ERα는 난포막 및 기질 세포로 한정된다 (문헌 [Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)] 참조). 그러나, 수용체가 공동발현되는 곳의 예가 있으며, 시험관내 연구에서 ERα 및 ERβ가 헤테로이량체를 형성할 수 있다는 증거가 있다 (문헌 [Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)] 참조).
가장 효능적인 내인성 에스트로겐은 17β-에스트라디올이다. 17β-에스트라디올의 활성을 모방하거나 차단하는 다수의 화합물이 기재되어 있다. 17β-에스트라디올과 대략 동일한 생물학적 효과를 갖는 화합물은 "에스트로겐 수용체 효능제"라고 지칭된다. 이와 함께 제시되는 경우, 17β-에스트라디올의 효과를 차단하는 화합물은 "에스트로겐 수용체 길항제"라고 일컬어진다. 사실상, 에스트로겐 수용체 효능제 활성과 에스트로겐 수용체 길항제 활성 사이에 연속성이 있으며, 몇몇 화합물은 일부 조직에서는 에스트로겐 수용체 효능제로서 작용하나 다른 조직에서는 에스트로겐 수용체 길항제로서 작용한다. 혼합된 활성을 갖는 화합물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMS)라고 일컬어지며, 이는 치료적으로 유용한 작용제일 수 있다. 상기 화합물이 세포-특이적 효과를 가질 수 있는 정확한 이유는 밝혀지지 않았으나, 수용체 형태구조의 차이 및/또는 공동조절성 단백질의 환경의 차이가 제안되고 있다.
본 발명의 화합물은 ERβ 수용체에 결합하며, 이에 따라 ERβ 매개된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통증, 만성 염증성 장애, 자가면역 질환, CNS 장애, 대사 장애 또는 식욕 장애의 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 심장보호적일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 양성 또는 악성 비정상적 조직 성장을 치료하거나 억제하는데 유용할 수 있고, 본 발명의 화합물이 에스트로겐 수용체 효능제임을 감안할 때, 이는 또한 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 상태의 치료에서 유용할 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009060989128-PCT00001
식 중,
Ra, Rb 및 Rc는 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 5알카노일, CF3, CF3O 및 시아노로부터 독립적으로 선택되되, 단, 치환기 중 하나가 인다졸 바이사이클의 C-5에 부착되는 경우, 상기 치환기 Ra는 메톡시기가 아니고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1 내지 4의 정수이되,
단, m, n 및 p의 합은 5 이하이다.
한 실시양태에서, Rc는 할로, 예를 들어 플루오로이다.
한 실시양태에서, m은 0이다.
한 실시양태에서, m은 1이고, Ra는 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬, C1 - 4알케닐 또는 시아노이다.
한 실시양태에서, Rc는 페닐 고리 상의 히드록시기에 대해 오르토이다.
한 실시양태에서, n은 0이다.
다른 실시양태에서, n은 1이고, Rb는 C1 - 4알킬기이다.
한 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, Rc는 F, Cl 또는 CH3이다.
본 발명의 화합물은
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-(메틸옥시)-1H-인다졸-4-올
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-인다졸-6-카르보니트릴
6-플루오로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
6-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
6-에테닐-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
6-에틸-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
6-클로로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸-1H-인다졸-4-올
5-플루오로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
5-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
5-클로로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
7-플루오로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
7-클로로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸-1H-인다졸-4-올
1-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-1H-인다졸-4-올
1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-인다졸-6-카르보니트릴 및
그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C1 - 4알킬'은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등이 포함된다.
기로서 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C2 - 4알케닐'은 2개 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 함유하는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화 수소 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 에테닐, 1-프로프-2-에닐, 2-프로프-2-에닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 'C1 - 4알콕시'는 -O-C1 - 4알킬기 (여기서, C1 - 4알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 'C1 - 5알카노일'은 -C(=O)H 또는 -C(=O)C1- 4알킬기 (여기서, C1 - 4알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 '할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 20의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물, 보다 구체적으로는 실시예 1 내지 20의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
본 발명은 모든 기하, 호변 및 광학 형태, 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)을 비롯한 화학식 I의 모든 이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가의 키랄 중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 모든 가능한 부분입체이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 다른 하나로부터 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 제시된 이성질체는 통상적인 합성 방법에 의하거나 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 I의 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I가 포함된다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및/또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에서 유용하다. 3H 및 14C는 이의 제조의 용이성 및 검출능 덕분에 유용한 것으로 여겨진다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영술)에서 유용한 것으로 여겨지고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 전산화된 단층촬영술)에서 유용한 것으로 여겨지며, 이들 모두 생체내 영상화에 대해 유용한 것으로 여겨진다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 야기하여 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 경우에서 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소-표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상적으로, 동위원소-표지되지 않은 시약을 손쉽게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, 하기 정의가 본원에서 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 수용자에게 투여시 화학식 I의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물 (예를 들어, 전구약물)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 신체 내에서, 예를 들어, 혈액 중에서 가수분해에 의해 의학적 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 참고로 본원에 도입된 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130]에 기재되어 있다.
본 발명의 추가 측면은 유리 산 또는 염기로서의 화학식 I의 화합물이다.
제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무 기 산 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 산으로부터 제조된 염, 또는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제3망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염; 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민의 염; 및 시클릭 아민의 염을 포함한다. 특정 제약상 허용되는 유기 염기로는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS, 트로메타몰) 등이 포함된다. 염은 또한 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 폴리아민 수지로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 산 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염 산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 일부 경우, 몇몇 염은 비-화학량론적일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있고, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 다형체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 다형체 형태로 존재하거나 또는 또다른 다형체 형태와 같은 임의의 다른 물질과 혼합되는 경우의 모든 형태에까지 미친다.
적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 수화물을 포함한다.
용매화물은 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 방법은 본 발명의 또다른 측면을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시킨 다음, 임의의 보호기 PG1 및 PG2를 제거하는 단계:
Figure 112009060989128-PCT00002
(식 중, Ra, Rb, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG1은 보호기, 예컨대 메틸 또는 임의로 치환된 벤질기를 나타냄)
Figure 112009060989128-PCT00003
(식 중, Rc 및 p는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG2는 수소 또는 임의의 보호기, 예컨대 메틸 또는 임의로 치환된 벤질기를 나타내고, X는 이탈기, 예컨대 할로 (예를 들어, 브로모 또는 요오도)를 나타내거나, 또는 -B(OH)2 또는 상응하는 보로네이트 에스테르와 같은 잔기를 나타냄);
(b) 화학식 IV의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, 적절한 용매 시스템, 예컨대 수성 1,4-디옥산에서 적합한 전이금속 촉매 시스템 (예를 들어, 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 혼합물)의 존재 하에 친핵체, 예컨대 수산화물 또는 화학식 PG1-OH (여기서, PG1은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 유도된 음이온과 반응시킨 후, 보호기를 제거하는 단계:
Figure 112009060989128-PCT00004
(식 중, Ra, Rb, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L1은 이탈기, 예컨대 할로겐 (예를 들어, 브로모)을 나타냄);
(c) 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 상호전환시키는 단계;
(d) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호하는 단계; 및/또는
(e) 적절한 경우, 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물을 분리하고/거나 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 형성하는 단계를 포함한다.
공정 (a)에 따른 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 반응은 통상적으로, 전이금속 염, 예컨대 구리 할라이드, 적절한 염기, 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민, 및 임의로, 적합한 배위 리간드, 예컨대 1,2-디아민 (예를 들어, 1,2-(디메틸아미노)시클로헥산) 또는 아미노산의 존재 하에 수행된다. X가 할로와 같은 이탈기를 나타내는 경우, 염기, 예컨대 인산칼륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에, 임의로, 리간드, 예컨대 1,2-디아민 (예를 들어, 1,2-(디메틸아미노)시클로헥산) 또는 아미노산 (예를 들어, 프롤린)의 존재 하에, 구리(I) 요오다이드와 같은 구리(I) 공급원의 사용이 유리하다. 이 반응에 대한 적합한 용매로는 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 및 1,4-디옥산이 포함된다. X가 -B(OH)2 또는 상응하는 보로네이트 에스테르와 같은 잔기를 나타내는 경우, 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄을 사용하여, 유리하게는 산소-함유 분위기, 예컨대 공기 하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 구 리(II) 아세테이트와 같은 구리(II)의 공급원이 사용될 수 있다. 공정 (a)에 따른 반응은 주변 온도 또는 승온에서, 예를 들어 환류 하에 또는 마이크로웨이브 조사하여 수행될 수 있다.
공정 (a) 및 (d)에서, 보호기의 예 및 이의 제거 방식은 문헌 [T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)]에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 임의로 치환된 벤질기는 수소화분해반응에 의해, 예를 들어 목탄 상의 10％ Pd의 존재 하에 제거될 수 있다.
공정 (e)에 따른 분리는 확립된 방법론을 이용하여, 예를 들어 크로마토그래피, 부분입체이성질체 염으로서의 분할 또는 결정화에 의해 수행될 수 있다.
화학식 II, III, IV의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 통상의 공급업자로부터 입수할 수 있거나, 또는 통상적인 방법 (예를 들어, 공지된 화합물에의 보호기의 부가) 또는 실험 부분에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물은 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물로 수득될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 혼합물은 임의로 확립된 방법론을 이용하여, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
용어 "그의 보호된 유도체"는 본원에서 보호기, 예를 들어 상기 언급된 것을 포함하는 화합물을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 ERβ 수용체에 결합하며, 이에 따라 ERβ 매개된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ERα보다 ERβ에 대해 선택적이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ERα와 비교하여 ERβ에서 5 배 이상 더 높은 친화도를 가질 수 있다.
ERβ 수용체에의 결합 능력의 관점에서, 본 발명의 화합물은 하기 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화학식의 화합물은 통증의 치료에서 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "통증"은 급성 통증, 만성 통증, 만성 관절 통증, 근골격 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 암과 관련된 통증, 편두통, 긴장성 두통 및 군발성 두통과 관련된 통증, 기능성 대장 장애와 관련된 통증, 하배부 및 경부 통증, 염좌 및 긴장과 관련된 통증, 교감신경계에 의해 유지되는 통증; 근육염, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염 (예컨대, 감기)과 관련된 통증, 류마티스 열과 관련된 통증, 심근 허혈과 관련된 통증, 수술후 통증, 두통, 치통 및 생리통을 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물은 만성 통증, 수술후 통증, 만성 하배부 및 경부 통증, 암 통증, 염좌 및 긴장과 관련된 통증의 치료에서 유용할 수 있다.
만성 관절 통증 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염을 포함한다.
기능성 대장 장애와 관련된 통증은 비-궤양성 소화불량, 비-심장성 흉통 및 과민성 대장 증후군을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 관절염 (류마티스, 골관절염 및 척추관절병증), 염증성 대장 질환 (크론병, 궤양성 대장염, 부정형 대장염), 다발성 경화증, 당뇨병, 허혈/재관류 손상, 건선, 패혈증, 전신성 홍반 루푸스 및 자궁내막증을 비롯한, 만성 염증성 장애 또는 자가면역 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 심장보호적일 수 있으며, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 고지혈증 및 면역 세포 매개된 혈관 손상의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전립선 비대증, 유방암, 결장암 및 전립선암을 비롯한, 양성 또는 악성 비정상적 조직 성장을 치료하는데 유용할 수 있다.
ERβ 수용체 결합 활성을 나타내는 화합물은 뇌에서 활성을 갖는 것으로 기재되었으며, 따라서 우울증, 불안증, 불면증, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 저하, 노인성 치매 및 신경퇴행성 장애를 비롯한 CNS 장애를 억제하거나 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 에스트로겐 수용체 효능제임에 따라, 이는 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 갱년기 및 폐경후 장애 (혈관운동성 증상, 비뇨생식 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기능장애, 골 탈회) 및 골다공증을 치료하는데 유용할 수 있다.
추가의 적응증은 대사 장애, 예컨대 제II형 당뇨병 및 식욕 장애 (비만증)를 포함한다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "치료"는 상기 장애의 예방뿐만 아니라, 확립된 상태의 치료, 예를 들어 양성 또는 악성 비정상적 조직의 억제, 갱년기 및 폐경 후 장애, 골다공증 및 골관절염의 예방, 또는 심장 사건에 대한 보호 (심장보호)에까지 미친다.
따라서, 본 발명은 또한 심장보호 요법으로서, 또는 상기 장애, 특히 통증, 만성 염증성 장애, 자가면역 질환, 양성 또는 악성 비정상적 조직 성장, CNS 장애, 대사 장애, 식욕 장애, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 상태의 치료에서 치료 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물의 용도를 제공한다.
치료용으로 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 염의 용매화물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 상기 장애의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 염의 용매화물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합하게는 주변 온도 및 대기압에서 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 대해 적합하며, 그 자체로서, 정제, 캡슐제, 경구용 액상 제제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 재구성될 수 있는 분말제, 주사가능하거나 주입가능한 용액제 또는 현탁액제, 또는 좌제 형태일 수 있다. 일반적으로, 경구로 투여가능한 조성물이 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있으며, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 일반적인 제약 지침에 익히 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액상 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 필요한 경우, 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여에 대해, 유동 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 염의 용매화물 또는 수화물, 및 멸균 비히클을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액제의 제조에서는, 화합물을 주사를 위해 용해시킨 다음 필터를 멸균시킨 후, 적합한 바이알 또는 앰플 안에 충전시키고 씰링한다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클 중에 용해된다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물을 바이알 안에 충전시키고 물을 진공 하에 제거한 후에 동결시킬 수 있다. 비경구용 현탁액제는 화합물이 비히클 중에 용해되는 대신 현탁되고, 멸균이 여과에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁되기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물 중에 포함되어 화합물의 균일한 분배를 촉진시킨다.
조성물은 투여 방법에 따라, 0.01 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 1 중량％ 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에서 사용되는 화합물의 투여량은 보통, 장애의 심각성, 환자의 체중 및 다른 유사한 요인에 따라 달라질 것이다. 그러나, 통상적인 지침에 따라, 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있으며, 상기 단위 투여량은 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 치료는 수주 또는 수개월 동안 계속될 수 있다.
본 발명에 대한 추가 측면은 0.05 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 염의 용매화물 또는 수화물, 및 0 내지 3 g, 보다 적합하게는 0 내지 2 g의 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕해제 및/또는 습윤제를 포함하는 제약 조성물이다.
숙주, 특히 인간 환자에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 정확한 양은 주치의에게 책임이 있을 것이다. 그러나, 사용되는 양은 환자의 연령 및 성별, 치료될 정확한 상태 및 그의 중증도, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 염의 용매화물 또는 수화물은 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어, COX-2 (시클로옥시게나제-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, COX-189 또는 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진 (WO99/012930); 5-리폭시게나제 억제제; NSAID (비스테로이드성 항-염증성 약물), 예컨대 디클로페낙, 인도메타신, 나부메톤 또는 이부프로펜; 비스포스페이트, 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD (질환을 조절하는 항-류마티스성 약물), 예컨대 메토트렉세이트; 아데노신 A1 수용체 효능제; 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리긴; NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 조절제, 예컨대 글리신 수용체 길항제; 전압-작동 칼슘 채널의 α2δ-서브유닛에 대한 리간드, 예컨대 가바펜틴 및 프레가발린; 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린; 신경세포를 안정화시키는 항-간질 약물; 모노아민성 흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신; 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 5HT1 효능제, 예컨대 트립탄, 예를 들어 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄 또는 리자트립탄; 니코틴성 아세틸 콜린 (nACh) 수용체 조절제; 글루타메이트 수용체 조절제, 예를 들어 NR2B 아형의 조절제; EP4 수용체 리간드; EP2 수용체 리간드; EP3 수용체 리간드; EP4 효능제 및 EP2 효능제; EP4 길항제; EP2 길항제 및 EP3 길항제; 칸나바노이드 수용체 리간드; 브라디키닌 수용체 리간드; 바닐로이드 수용체 리간드; 및 퓨린성 수용체 리간드 (P2X3, P2X2 /3, P2X4, P2X7 또는 P2X4 /7에서의 길항제 포함)와 조합하여 사용될 수 있다. 화합물이 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가의 COX-2 억제제는 미국 특허 제5,474,995호, 동 제5,633,272호, 동 제5,466,823호, 동 제6,310,099호 및 동 제6,291,523호; 및 WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 및 WO 02/18374에 개시되어 있다.
알츠하이머병의 질환 조절제 또는 증상 치료제로서 유용한 것으로 청구된 다른 치료제가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제의 적합한 예는 콜린성 전달을 변형시키는 것으로 공지된 작용제, 예컨대 5-HT1A 길항제 (예를 들어, 레코조탄), 5-HT6 길항제, M1 무스카린성 효능제, M2 무스카린성 길항제, 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 도네페질 또는 리바스티그민), 또는 알로스테리 조절제, 니코틴성 수용체 효능제 또는 알로스테리 조절제, 증후성 작용제, 예컨대 5-HT6 수용체 길항제, 예를 들어 SB742457, H3 수용체 길항제, 예 를 들어 GSK189254 및 GSK239512, 5HT4 수용체 효능제, 또한 NMDA 수용체 길항제 또는 조절제 및 PPARγ 조절제, 및 질환 조절제, 예컨대 β- 또는 γ-세크레타제 억제제 및/또는 조절제 (예를 들어, R-플루르비프로펜)일 수 있다. 상기 다른 치료제의 다른 적합한 예는 신경통, 신경염 및 요통을 비롯한 신경병증성 기원의 통증, 및 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 염증성 통증, 요통 및 편두통을 비롯한 염증성 통증의 치료에서 유용한 것으로 청구된 약제일 수 있다.
화합물이 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 추가의 치료제(들)과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급된 조합물은 사용하기 위해 편의상 제약 제제 형태로 제공될 수 있고, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 구성한다. 상기 조합물의 각각의 성분은 개별적 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 염의 용매화물 또는 수화물이 상기 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용될 때의 투여량과 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 인지될 것이다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 모든 공개물은, 각각의 공개물이 그것이 완전히 기술된 것처럼 거기에 거명에 의해 구체적으로 및 개별적으로 도입되었음을 보여주는 것처럼, 본원에 거명에 의해 도입된다.
하기 비-제한적인 예는 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
수행되는 절차에서, 각 출발 물질 이후에, 설명에 관련된 것이 통상적으로 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자에게 도움이 되기 위해 제공되는 것이다. 출발 물질은 반드시 관련된 설명에서 기재된 바와 같이 제조되지 않을 수도 있다.
LC/질량 스펙트럼은 하기 방법을 사용하여 획득하였다:
5분 방법
워터스(Waters) ZQ 질량 분석계와 연결된 아길런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 시스템. LC 분석은 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) 컬럼 (50 x 4.6 mm, 3μm) (이동상: 0.1분 동안 97％ [물 + 0.05％ HCO2H] / 3％ [CH3CN + 0.05％ HCO2H], 이후 3.9분에 걸쳐 3％ [물 + 0.05％ HCO2H] / 97％ [CH3CN + 0.05％ HCO2H]로의 구배에 이어서 0.8분 동안 상기 조건 하에서 유지); 온도 = 30℃; 유속 = 3 mL/분으로 수행하였고; 질량 스펙트럼은 전기분무법 및/또는 APCI를 이용하여 수집하였다. 질량 스펙트럼에서, 분자 이온 클러스터 중 단 하나의 피크만이 보고되었 다. UV 검출 범위는 220 내지 330 nm이었다.
또는, 2분 방법
하드웨어: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) 2성분 용매 매니저, 워터스 액퀴티 샘플 매니저, 워터스 액퀴티 컬럼 오븐, 워터스 액퀴티 광 다이오드 어레이, 워터스 ZQ 질량 분석계, 폴리머 랩스(Polymer Labs) ELSD PL1000, 컴퓨터 시스템 XP SP2
소프트웨어: 워터스 매스링크스(Waters MassLynx) v4.1
컬럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7μm (2.1 mm x 50 mm), 40℃로 설정된 컬럼 오븐
용매: A - 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산 + 10 mM 암모늄 아세테이트, B - 유기 용매 = 95:5의 MeCN:물 + 0.05％ 포름산
기기 설정: 주입 부피: 0.5 μl, UV 검출: 220 내지 330 nm, MS 스캔 범위: 100 내지 1000 amu, MS 스캔 속도: 0.2초의 스캔 및 0.1초의 스캔 간 지연(inter scan delay), MS 스캔 기능: +/- 스위칭으로의 전기분무법
Figure 112009060989128-PCT00005
양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 250 또는 400 MHz에서 브루커(Bruker) 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 내부 표준물질로서 테트라메틸실란을 이용하여 ppm (δ)으로 보고되었다. 분할 패턴은 s (단일선); d (이중선); t (삼중선); q (사중선); m (다중선); br (넓음)으로 표기하였다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃의 온도에서 기록하였다. 하나 이상의 형태이성질체가 검출되는 경우, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동이 보고되었다.
크로마토그래피는 플래쉬마스터 II(Flashmaster II) (아르고너트(Argonaut)) 또는 바이오태그(Biotage) SP4 자동화된 크로마토그래피 시스템, 및 적절한 용리 용매 시스템을 따라 실리카 겔 카트리지 상에서 수행하였다.
질량-유도된 자동화된 분취용 (MDAP) HPLC 기기는 워터스 2525 2성분 구배 모듈, 워터스 515 조립 펌프, 워터스 펌프 제어 모듈, 워터스 2767 주입 수거, 워터스 컬럼 플루이딕스(Fluidics) 매니저, 워터스 2996 광다이오드 어레이 검출기, 워터스 ZQ 질량 분석계, 길슨(Gilson) 202 분획 수집기, 길슨 아스펙(Gilson Aspec) 폐기물 수집기로 구성된다. 컬럼: 워터스 아틀란티스, 치수는 19 mm x 100 mm (<100 mg 규모) 및 30 mm x 100 mm (>100 mg 규모)이고, 입자 크기는 5μm이었다. 용매: A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산, B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산. 구배는 HPLC 체류 시간에 따라 A 중의 5-30％ B 내지 A 중의 80-99％ B이고, 실행 시간은 13.5분이었다. 유속 = 20 mL/분 (<100 mg 규모), 40 mL/분 (>100 mg 규모).
H-큐브™(H-Cube™)은 탈레스 인코포레이티드(THALES Inc) (부다페스트)에 의해 제조된 연속 흐름식 수소화 기기이다.
본원에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DCM - 디클로로메틸
THF - 테트라히드로푸란
DME - 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
Pd2dba3 - 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
설명 1
4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다졸 ( D1 )
Figure 112009060989128-PCT00006
아르곤 하의 주변 온도의 DMF (10 mL) 중 4-히드록시인다졸 (702 mg, 5.24 mmol)의 교반 용액에 나트륨 히드라이드 (231 mg, 광유 중의 60％ 분산액, 5.76 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 벤질 브로마이드 (0.622 mL, 5.24 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 용액을 사용하여 혼합물을 켄칭시키고, 용매를 증발시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 표제 화합물 (D1) (0.532 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 225 (C14H12N2O = 224)
설명 2
1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다졸 ( D2 )
Figure 112009060989128-PCT00007
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D1) (530 mg, 2.37 mmol), {3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 (873 mg, 3.55 mmol), 구리 아세테이트 (861 mg, 4.74 mmol), 트리에틸아민 (0.660 mL, 4.74 mmol) 및 분말 4A 분자체 (2.5 g)의 혼합물을 주변 온도에서 공기 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 추가량의 보론산, 트리에틸아민 및 구리 아세테이트를 18시간 후 (각 0.5 당량) 및 22시간 후에 (각 1 당량) 첨가하였다. 추가 24시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0-20％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 백색 고체로서 표제 화합물 (D2) (309 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 425 (C27H21FN2O2 = 347)
설명 3
4- 브로모 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-6-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 ( D3 )
Figure 112009060989128-PCT00008
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-브로모-6-(메틸옥시)-1H-인다졸 (200 mg, 0.88 mmol)의 용액에 4-벤질옥시-3-플루오로벤젠보론산 (433 mg, 1.76 mmol), 피리딘 (0.14 mL, 1.73 mmol), 구리 아세테이트 (239 mg, 1.32 mmol) 및 분말 4A 분자체 (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기의 존재 하에 3일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 셀라이트를 첨가한 다음 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-80％ 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D3) (176 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 427, 429 (C21H16BrFN2O2 = 426, 428)
설명 4
1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-6-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 -4-올 ( D4 )
Figure 112009060989128-PCT00009
디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-브로모-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-6-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D3) (176 mg, 0.41 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (92 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판 (10 mg, 0.02 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8 mg, 0.009 mmol)으로 처리하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 1 M 염산을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 층을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-70％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D4) (118 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 365 (C21H17FN2O3 = 364)
설명 5
4- 브로모 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -6- 카르보니트 릴 ( D5 )
Figure 112009060989128-PCT00010
디클로로메탄 (80 mL) 중 4-브로모-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (1.0 g, 4.50 mmol)의 용액에 4-벤질옥시-3-플루오로벤젠보론산 (2.2 g, 8.94 mmol), 피리딘 (0.71 mL, 8.78 mmol), 구리 아세테이트 (1.2 g, 6.63 mmol) 및 분말 4A 분자체 (2.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기의 존재 하에 6일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 셀라이트를 첨가한 다음 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-100％ 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D5) (774 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 422, 424 (C21H13BrFN3O = 421, 423)
설명 6
1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-히드록시-1H- 인다졸 -6- 카르보니 트릴 ( D6 )
Figure 112009060989128-PCT00011
디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-브로모-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (D5) (535 mg, 1.27 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (284 mg, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판 (32 mg, 0.075 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (23 mg, 0.025 mmol)으로 처리하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 1 M 염산을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 층을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D6) (308 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 360 (C21H14FN3O2 = 359)
설명 7
4- 브로모 -6- 플루오로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 ( D7 )
Figure 112009060989128-PCT00012
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 (1.0 g, 4.65 mmol)의 용액에 4-벤질옥시-3-플루오로벤젠보론산 (2.29 g, 9.31 mmol), 피리딘 (0.75 mL, 9.28 mmol), 구리 아세테이트 (1.26 g, 6.96 mmol) 및 분말 4A 분자체 (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기의 존재 하에 4일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 셀라이트를 첨가하고 5분 동안 교반한 다음 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-100％ 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D7) (779 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 415, 417 (C20H13BrF2N2O = 414, 416)
설명 8
6- 플루오로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -4-올 ( D8 )
Figure 112009060989128-PCT00013
디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-브로모-6-플루오로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸 (D7) (670 mg, 1.61 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (362 mg, 6.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판 (41 mg, 0.097 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (30 mg, 0.033 mmol)으로 처리하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 1 M 염산을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 층을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-80％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D8) (473 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 353 (C20H14F2N2O2 = 352)
설명 9
6- 브로모 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 ( D9 )
Figure 112009060989128-PCT00014
디클로로메탄 (50 mL) 중 6-브로모-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (1.0 g, 4.40 mmol)의 용액에 4-벤질옥시-3-플루오로벤젠보론산 (2.16 g, 8.80 mmol), 피리딘 (0.71 mL, 8.79 mmol), 구리 아세테이트 (1.2 g, 6.62 mmol) 및 분말 4A 분자체 (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기의 존재 하에 5일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 셀라이트를 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 세척한 다음 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D9) (1.23 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 427, 429 (C21H16BrFN2O2 = 426, 428)
설명 10
4- 브로모 -6- 클로로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 ( D10 )
Figure 112009060989128-PCT00015
DCM (30 mL) 중의 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸 (413 mg, 1.78 mmol), {3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 (876 mg, 3.56 mmol), 구리(II) 아세테이트 (483 mg, 2.67 mmol) 및 피리딘 (0.29 mL, 3.56 mmol)을 분자체 (4A, 790 mg)의 존재 하에 공기 중에서 교반하였다. 40시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 조 물질을 1.24 g 수득하였다. 이를 헥산 중 Et2O (0 → 30％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4, 40 + M 실리카 컬럼)에 의해 정제하여 N2-아릴 위치이성질체를 소량 함유하는 목적하는 화합물 (D10)을 410 mg 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 432 (C20H13BrClFN2O = 431)
설명 11
6- 클로로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -4-올 ( D11 )
Figure 112009060989128-PCT00016
디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-브로모-6-클로로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸 (D10) (410 mg, 0.95 mmol) 및 KOH (212 mg, 3.8 mmol)의 용액을 아르곤 흐름 하에 5분 동안 초음파처리한 후, 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판 (24 mg, 0.057 mmol) 및 Pd2dba3 (17 mg, 0.019 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc 및 물로 희석하고, pH를 대략 7로 조절하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기상을 최종적으로 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (450 mg)을 헥산 중 EtOAc (0 → 50％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4, 25 + M 실리카 컬럼)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 (D11)을 60 mg 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 369 (C20H14ClFN2O2 = 368)
설명 12
4- 브로모 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-6- 메틸 -1H- 인다졸 ( D12 )
Figure 112009060989128-PCT00017
DCM (80 mL) 중 4-브로모-6-메틸-1H-인다졸 (950 mg, 4.5 mmol), {3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 (2.2 g, 9 mmol), 구리(II) 아세테이트 (1.22 g, 6.75 mmol) 및 피리딘 (0.73 mL, 9 mmol)을 분자체 (4A, 2 g)의 존재 하에 공기 중에서 교반하였다. 40시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 조 물질을 3.3 g 수득하였다. 이를 헥산 중 EtOAc (0 → 30％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4, 40 + M 실리카 컬럼)에 의해 정제하여 약간 불순물이 섞인 목적하는 화합물 (D12)을 1.98 g 수득하였고, 이를 이후에 사용하였다.
LC-MS: MH+ = 412 (C21H16BrFN2O = 411)
설명 13
1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-6- 메틸 -1H- 인다졸 -4-올 ( D13 )
Figure 112009060989128-PCT00018
디옥산 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 4-브로모-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-6-메틸-1H-인다졸 (D12) (1.97 g, 4.5 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 용액을 아르곤 흐름 하에 5분 동안 초음파처리한 후, 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판 (115 mg, 0.27 mmol) 및 Pd2dba3 (82 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc 및 물로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 대략 7로 조절하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기상을 최종적으로 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (2.1 g)을 헥산 중 EtOAc (0 → 50％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4, 40 + M 실리카 컬럼)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 (D13)을 730 mg 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 349 (C21H17FN2O2 = 348)
설명 14: 2- 브로모 -3,6- 디플루오로벤즈알데히드 ( D14 )
Figure 112009060989128-PCT00019
-78℃의 THF (300 mL) 중 디이소프로필아민 (13.29 mL, 93 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (34.2 mL, 헥산 중의 2.5 M, 85 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, THF (100 mL) 중의 2-브로모-1,4-디플루오로벤젠 (15 g, 78 mmol)을 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (6.62 mL, 85 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 포화된 NH4Cl 용액을 사용하여 켄칭시키고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 생성물을 에테르로 추출하고, 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 0-100％ 디클로로메탄)에 의해 황색 고체로서 표제 화합물 (D14) (12.73 g)을 수득하였다.
NMR (δH), (CDCl3): 7.16 (1H, m), 7.35 (1H, m), 10.32 (1H, s).
설명 15: 4- 브로모 -5- 플루오로 -1H- 인다졸 ( D15 )
Figure 112009060989128-PCT00020
1,2-디메톡시에탄 (25 mL) 중 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드 (D14) (6 g, 27.1 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (30 mL, 956 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 아르곤 하에 6일 동안 환류하였다. 상기 용액을 대략 10 mL가 되도록 증발시키고, 상기 혼합물을 물 (500 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x)로 세척하고 건조시켜 조 생성물을 1.4 g 수득하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 고체 0.4 g을 추가로 수득하였고, 이를 이전 배치와 합한 다음 크로마토그래프하여 (실리카 겔, 헥산 중 에틸 아세테이트) 백색 고체로서 표제 화합물 (D15) (1.01 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 215/217 (C7H4BrFN2 = 214/216)
설명 16
4- 브로모 -5- 플루오로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 ( D16 )
Figure 112009060989128-PCT00021
4-브로모-5-플루오로-1H-인다졸 (D15) (1.008 g, 4.69 mmol), {3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 (1.730 g, 7.03 mmol), 구리(II) 아세테이트 (1.277 g, 7.03 mmol) 및 피리딘 (0.758 mL, 0.742 g, 9.38 mmol)의 혼합물을 분말 4A 분자체 (5 g)와 함께 실온에서 공기 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 6일 후, 보론산 580 mg을 더 첨가하고 추가 24시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 여과물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 이소헥산 중 0-100％ 디클로로메탄)에 의해 정제한 다음 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 (D16) (0.968 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 415/417 (C20H13BrFN2O = 414/416)
설명 17
5- 플루오로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -4-올 ( D17 )
Figure 112009060989128-PCT00022
1,4-디옥산 (20 mL)/물 (20 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸 (D16) (0.968 g, 2.331 mmol)의 현탁액을 교반한 다음 수산화칼륨 (0.523 g, 9.32 mmol), Pd2dba3 (42.7 mg, 0.047 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (59.4 mg, 0.140 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 아르곤 하에서 환류하였다. 6시간 동안 환류한 후, 상기 양의 Pd2dba3 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐을 첨가하고 추가 3시간 동안 계속 환류하였다. 상기 혼합물을 물/에틸 아세테이트로 희석하고, 2 M HCl을 사용하여 pH를 6으로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/헥산)에 의해 담갈색 고체로서 표제 화합물 (D17) (0.612 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 353 (C20H14F2N2O2 = 352)
설명 18: 3- 브로모 -6- 플루오로 -2-( 메틸옥시 ) 벤즈알데히드 ( D18 )
Figure 112009060989128-PCT00023
-78℃의 THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (6.89 g, 9.6 mL, 68.3 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (33.5 mL, 헥산 중의 1.6 M 용액, 53.6 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로아니솔 (10 g, 48.8 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 DMF (3.91 g, 4.12 mL, 53.6 mmol)를 3분에 걸쳐 적가하고 -78℃에서 45분 동안 교반을 계속하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 디에틸 에테르 및 2 M HCl을 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조 시키고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 황색 고체로서 표제 화합물 (D18) (6.84 g)을 수득하였다.
NMR (δH), (CDCl3): 3.97 (3H, s), 6.90 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 5.9, 11.0 Hz), 10.34 (1H, s).
설명 19: 5- 브로모 -4-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 ( D19 )
Figure 112009060989128-PCT00024
DME (20 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-2-(메틸옥시)벤즈알데히드 (D18) (4 g, 17.16 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (1.43 g, 17.16 mmol) 및 탄산칼륨 (2.60 g, 18.97 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음 DME (20 mL) 중에 재용해시키고, 히드라진 수화물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 주황색 고체로서 표제 화합물 (D19)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 227/229 (C8H7BrN2O = 226/228)
설명 20
5- 브로모 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 ( D20 )
Figure 112009060989128-PCT00025
디클로로메탄 (30 mL) 중 5-브로모-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D19) (0.670 g, 2.95 mmol), 4-벤질옥시-3-플루오로벤젠보론산 (1.45 g, 5.90 mmol), 구리(II) 아세테이트 (0.804 g, 4.43 mmol), 피리딘 (0.447 mL, 5.90 mmol) 및 분말 4A 분자체 (3 g)의 혼합물을 공기 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 4일 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30％ 에틸 아세테이트 및 헥산 중 디에틸 에테르)에 의해 표제 화합물 (D20) (0.65 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 427/429 (C21H16BrFN2O2 = 426/428)
설명 21: 2- 브로모 -3- 클로로 -6- 플루오로벤즈알데히드 ( D21 )
Figure 112009060989128-PCT00026
아르곤 하의 0℃의 THF (30 mL) 중 디이소프로필아민 (5 mL, 35.4 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (16.5 mL, 헥산 중의 1.6 M 용액, 26.4 mmol)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, THF (20 mL) 중의 2-브로모-1-클로로-4-플루오로벤젠 (5 g, 23.9 mmol)을 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 상기 용액을 -75℃에서 45분 동안 교반한 다음, DMF (2.2 mL, 28.6 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 황색 고체로서 표제 화합물 (D21) (3.344 g)을 수득하였다.
NMR (δH), (CDCl3): 7.14 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 5.0, 11.0 Hz), 10.32 (1H, s)
설명 22: 4- 브로모 -5- 클로로 -1H- 인다졸 ( D22 )
Figure 112009060989128-PCT00027
무수 DME (5 mL) 중 2-브로모-3-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (D21) (1 g, 4.2 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.35 g, 4.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.64 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 1 내지 2 mL로 농축시켰다. 히드라진 일수화물 (20 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 21시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 회백색 고체로서 표제 화합물 (D22) (0.361 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 231/233/235 (C7H4BrClN2 = 230/232/234)
설명 23
4- 브로모 -5- 클로로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 ( D23 )
Figure 112009060989128-PCT00028
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-브로모-5-클로로-1H-인다졸 (D22) (0.361 g, 1.56 mmol), {3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 (0.57 g, 2.32 mmol), 구리(II) 아세테이트 (0.42 g, 2.31 mmol) 및 피리딘 (0.25 mL, 3.10 mmol)의 혼합물을 분말 4A 분자체 (1.5 g)와 함께 공기 분위기 하에서 격렬하게 교반하였다. 5일 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 농축물을 크로마토그래프하여 (실리카, 디클로로메탄/헥산) 회백색 고체로서 표제 화합물 (D23) (0.32 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 431/433 (C20H13BrClFN2O = 430/432)
설명 24
5- 클로로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -4-올 ( D24 )
Figure 112009060989128-PCT00029
1,4-디옥산 (5 mL)/물 (5 mL) 중 4-브로모-5-클로로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸 (D23) (0.32 g, 0.74 mmol)의 현탁액을 교반한 다음 수산화칼륨 (0.17 g, 3.03 mmol), Pd2dba3 (0.014 g, 0.015 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.019 g, 0.045 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 아르곤 하에 90℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 물/에틸 아세테이트를 첨가한 다음 2 N HCl (1.3 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래프하여 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 (D24) (0.195 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 369/371 (C20H14ClFN2O2 = 368/370)
설명 25: 2,3- 디플루오로 -6-( 메틸옥시 ) 벤즈알데히드 ( D25 )
Figure 112009060989128-PCT00030
-78℃로 냉각시킨 무수 THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (14.6 mL, 103.5 mmol)의 용액에 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 아르곤 하에서 BuLi 용액 (헥산 중의 1.6 M, 47 mL, 75.9 mmol)을 적가하였다. 상기 온도에서 15분 동안 교반한 후에 무수 THF (50 mL) 중 1,2-디플루오로-4-(메틸옥시)벤젠 (10 g, 69 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 DMF (6.37 mL, 82.8 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 대략 3.5시간 동안 교반한 후 물 (100 mL)을 첨가하고, 냉각조를 제거하여 실온으로 상승되도록 하였다. EtOAc로 희석하고, 유기물을 분리하였다. 수성물을 EtOAc (3x)로 재추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (10.26 g)을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D25) (9 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 173 (C8H6F2O2 = 172)
설명 26: 7- 플루오로 -4-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 ( D26 )
Figure 112009060989128-PCT00031
2,3-디플루오로-6-(메틸옥시)벤즈알데히드 (D25) (5 g, 29.05 mmol)를 DME (30 mL) 중에 용해시키고 아르곤 하에서 5분 동안 초음파처리하여 탈기시켰다. 여기에 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.43 g, 29.05 mmol) 및 K2CO3 (4.42 g, 31.95 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 부피를 대략 20 mL로 감소시켰다. 여기에 히드라진 일수화물 (20 mL)을 첨가하고, 아르곤 하에서 2.5일 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3x)로 재추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (4.8 g)을 헥산 중 EtOAc (0 → 50％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO Companion XL, 120 g 실리카 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (D26)을 3.33 g 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 167 (C8H7FN2O = 166)
설명 27
7- 플루오로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-( 메틸옥시 )-1H- 인다 졸 ( D27 )
Figure 112009060989128-PCT00032
DCM (15 mL) 중의 7-플루오로-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D26) (500 mg, 3.01 mmol), {3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 (1.48 g, 6.02 mmol), 구리(II) 아세테이트 (820 mg, 4.51 mmol), 분말 분자체 (550 mg) 및 피리딘 (0.49 mL, 6.02 mmol)을 공기의 존재 하에 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 물로 세척하였다. 수성물을 DCM (3x)으로 재추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (1.71 g)을 헥산 중 EtOAc (0 → 20％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4)에 의해 정제하여 표제 화합물 (D27)을 286 mg 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 367 (C21H16F2N2O2 = 366)
설명 28: 7- 클로로 -4-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 ( D28 )
Figure 112009060989128-PCT00033
1,2-디메톡시에탄 (105 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-6-(메틸옥시)벤즈알데히 드 (10 g, 53.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (8.06 g, 58.3 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.43 g, 53.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과한 다음 대략 40 mL로 농축시키고, 히드라진 일수화물 (58.3 mL, 1856 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주말 동안 아르곤 하에서 환류하였다. 상기 혼합물을 회전 증발기 상에서 10 내지 15 mL로 농축시킨 다음, 물에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x)로 세척하고, 흡입 건조시킨 다음 60℃에서 1시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (D28) (8.83 g)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 183/185 (C8H7ClN2O = 182/184)
설명 29
7- 클로로 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 ( D29 )
Figure 112009060989128-PCT00034
디클로로메탄 (100 mL) 중 7-클로로-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D28) (5 g, 27.4 mmol), {3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 (10.11 g, 41.1 mmol), 구리(II) 아세테이트 (7.46 g, 41.1 mmol) 및 피리딘 (4.43 mL, 4.33 g, 54.8 mmol)의 혼합물을 분말 4A 분자체 (대략 25 g)와 함께 공기 분위기 하에서 격렬하게 교반하였다. 4일 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 이소헥산 중 5-100％ 디클로로메탄)에 의해 2개의 생성물을 수득하였고, 보다 극성인 성분이 N-1 아릴화된 생성물이었다 (회백색 고체, 2.41 g) (D29).
LC-MS: MH+ = 383/385 (C21H16ClFN2O2 = 382/384)
설명 30: 3- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다졸 ( D30 )
Figure 112009060989128-PCT00035
DMF (30 mL) 중 나트륨 히드라이드 (0.452 g, 광유 중의 60％ 분산액, 11.3 mmol)의 현탁액에 DMF (20 mL) 중의 4-히드록시-3-메틸인다졸 (1.52 g, 10.3 mmol) (문헌 [J. Med. Chem., 2000, 2672]에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨)을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 벤질 브로마이드 (1.223 mL, 10.3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 염화암모늄 용액을 사용하여 상기 혼합물을 켄칭시키고, DMF를 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물 을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트)에 의해 주황색 고체로서 표제 화합물 (D30) (1.774 g, 디벤질화된 물질을 대략 10％ 함유함)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 239 (C15H14N2O = 238)
설명 31
1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다졸 ( D31 )
Figure 112009060989128-PCT00036
디클로로메탄 (25 mL) 중 3-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D30) (0.952 g, 4 mmol), 4-벤질옥시-3-플루오로벤젠보론산 (1.97 g, 8.0 mmol), 구리(II) 아세테이트 (1.09 g, 6.0 mmol), 피리딘 (0.647 mL, 8.0 mmol) 및 분말 4A 분자체 (4 g)의 혼합물을 공기 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 48시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 재여과하고, 농축시킨 다음 크로마토그래프하였다 (헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트 및 헥산 중 0-40％ 디에틸 에테르). 몇몇 분획으로부터 백색 고체가 결정화되었고, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (D31) (0.45 g)을 수득하였다.
LC-MS : MH+ = 439 (C28H23FN2O2 = 438)
설명 32
1-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다졸 ( D32 )
Figure 112009060989128-PCT00037
DCM (75 mL) 중 4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D1) (543 mg, 1.65 mmol), [4-(메틸옥시)페닐]보론산 (500 mg, 3.29 mmol), 구리(II) 아세테이트 (448 mg, 2.47 mmol), 분말 분자체 (400 mg) 및 피리딘 (0.27 mL, 3.29 mmol)을 공기의 존재 하에 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 물로 세척하였다. 수성물을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (880 mg)을 헥산 중 Et2O (0 → 30％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4)에 의해 정제하여 표제 화합물 (D32)을 115 mg 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 331 (C21H18N2O2 = 330)
설명 33
1-[3- 클로로 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다졸 ( D33 )
Figure 112009060989128-PCT00038
DCM (75 mL) 중 4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D1) (500 mg, 2.23 mmol), [3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]보론산 (831 mg, 4.46 mmol), 구리(II) 아세테이트 (608 mg, 3.345 mmol), 분말 분자체 (400 mg) 및 피리딘 (0.36 mL, 4.46 mmol)을 공기의 존재 하에 실온에서 교반하였다. 5일 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 물로 세척하였다. 수성물을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (1.06 g)을 헥산 중 EtOAc (0 → 20％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4, 40 + M 실리카 컬럼)에 의해 정제하여 불순물을 함유한 표제 화합물 (D33)을 470 mg 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 365 (C21H17ClN2O2 = 364)
설명 34
1-[3- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다졸 ( D34 )
Figure 112009060989128-PCT00039
DCM (75 mL) 중 4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D1) (500 mg, 2.23 mmol), [3-메틸-4-(메틸옥시)페닐]보론산 (740 mg, 4.46 mmol), 구리(II) 아세테이트 (608 mg, 3.345 mmol), 피리딘 (0.36 mL, 4.46 mmol) 및 분말 분자체 (400 mg)를 공기의 존재 하에 실온에서 교반하였다. 41시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 물로 세척하였다. 수성물을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질 (1.17 g)을 헥산 중 EtOAc (0 → 30％)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4)에 의해 정제하여 불순물을 함유한 표제 화합물 (D34)을 562 mg 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 345 (C22H20N2O2 = 344)
설명 35
1-{3,5- 디플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 인다 졸 ( D35 )
Figure 112009060989128-PCT00040
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D1) (280 mg, 1.25 mmol)의 용액에 {3,5-디플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 {DE 특허 출원 제4236105호} (660 mg, 2.50 mmol), 피리딘 (0.202 mL, 2.50 mmol), 구리 아세테이트 (340 mg, 1.88 mmol) 및 분말 4A 분자체 (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기의 존재 하에 실온에서 6일 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 셀라이트를 첨가한 다음 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하였다. 층을 분리한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D35) (257 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 443 (C27H20F2N2O2 = 442)
설명 36
4- 브로모 -1-{3,5- 디플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -6- 카르보니트릴 ( D36 )
Figure 112009060989128-PCT00041
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-브로모-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (1.0 g, 4.50 mmol)의 용액에 {3,5-디플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}보론산 {DE 4236105} (1.8 g, 6.82 mmol), 피리딘 (0.73 mL, 9.04 mmol), 구리 아세테이트 (1.22 g, 6.74 mmol) 및 분말 4A 분자체 (5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기의 존재 하에 실온에서 6일 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 셀라이트를 첨가하고 5분 동안 교반한 다음 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 10-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D36) (944 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 440, 442 (C21H12BrF2N3O = 439, 441)
설명 37
1-{3,5- 디플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-4-히드록시-1H- 인다졸 -6- 카르 보니트릴 ( D37 )
Figure 112009060989128-PCT00042
디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-브로모-1-{3,5-디플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (D36) (940 mg, 2.135 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (479 mg, 8.54 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (54.4 mg, 0.128 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (39.1 mg, 0.043 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 10-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D37) (617 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 378 (C21H13F2N3O2 = 377)
설명 38
4- 브로모 -1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 ( D38 )
Figure 112009060989128-PCT00043
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-브로모-1H-인다졸 (4.32 g, 21.9 mmol)의 용액에 4-벤질옥시-3-플루오로벤젠보론산 (10.8 g, 43.9 mmol), 피리딘 (3.5 mL, 43.3 mmol), 구리 아세테이트 (5.9 g, 32.6 mmol) 및 분말 4A 분자체 (5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기의 존재 하에 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 셀라이트를 첨가하고 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리한 후, 수성상을 디클로로메탄 (x4)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 10-80％ 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D38) (5.25 g)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00044
설명 39: 1-{3- 플루오로 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -4-올 ( D39 )
Figure 112009060989128-PCT00045
디옥산 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 4-브로모-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸 (D38) (5.25 g, 13.2 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (2.95 g, 52.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판 (336 mg, 0.79 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (242 mg, 0.26 mmol)으로 처리하였다. 아르곤 하에서 1시간 동안 90℃에서 가열한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 1 M 염산을 첨가하여 pH를 대략 7로 조절하였다. 층을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-70％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D39) (3.80 g)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00046
실시예 1: 1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E1 )
Figure 112009060989128-PCT00047
에탄올 / 에틸 아세테이트 (대략 50 mL, 1:1) 중 1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D2) (307 mg)의 혼합물을 대기압 및 실온에서 목탄 상의 10％ Pd (150 mg)의 존재 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시킨 다음 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 (헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리함) 회백색 고체를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 목탄 (Norit SX+, 10 mg)과 함께 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (E1) (144 mg)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00048
실시예 1a
1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E1 ), 별법의 절차
에틸 아세테이트 (150 mL) 중 1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-4-올 (D39) (3.79 g, 11.3 mmol)의 용액을 목탄 상의 10％ 팔라듐 (700 mg) 상에서 실온 및 실내 압력에서 밤새 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 5-80％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마 토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 헥산으로 연화처리한 다음 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (E1a) (2.35 g)을 수득하였다.
LC-MS 및 NMR 데이타는 실시예 1에 대해 기재된 것과 일치하였다.
실시예 2: 1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-6-( 메틸옥시 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E2 )
Figure 112009060989128-PCT00049
에탄올 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-6-(메틸옥시)-1H-인다졸-4-올 (D4) (116 mg, 0.32 mmol)의 용액을 목탄 상의 10％ 팔라듐 촉매 상의 H-큐브에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 생성물을 헥산 중 5-80％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E2) (65 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 275 (C14H11FN2O3 = 274)
실시예 3: 1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-4-히드록시-1H- 인다졸 -6- 카르보 니트릴 ( E3 )
Figure 112009060989128-PCT00050
에탄올 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-히드록시-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (D6) (308 mg, 0.86 mmol)의 용액을 목탄 상의 10％ 팔라듐 촉매 상의 H-큐브에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 에탄올 중에 용해시킨 다음 생성물을 헥산 중 10-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E3) (98 mg)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00051
실시예 4: 6- 플루오로 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E4 )
Figure 112009060989128-PCT00052
에탄올 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 6-플루오로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-4-올 (D8) (470 mg, 1.34 mmol)의 용액을 목탄 상의 10％ 팔라듐 촉매 상의 H-큐브에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 농축시켜 표제 화합물 (E4) (320 mg)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00053
실시예 5: 6- 브로모 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E5 )
Figure 112009060989128-PCT00054
48％ 브롬화수소산 (10 mL)을 6-브로모-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D9) (1.16 g, 2.71 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 유기층을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (E5) (170 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 323/325 (C13H8BrFN2O2 = 322/324)
실시예 6: 6- 에테닐 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E6 )
Figure 112009060989128-PCT00055
디메톡시에탄 (10 mL) 중 6-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올 (360 mg, 1.11 mmol) (E5)의 용액에 디클로로비스(트리스-o-톨릴포스핀)팔라듐 (44 mg, 0.056 mmol) 및 트리부틸비닐주석 (0.65 mL, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 5-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (E6) (101 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 271 (C15H11FN2O2 = 270)
실시예 7: 6-에틸-1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E7 )
Figure 112009060989128-PCT00056
에탄올 (6 mL) 및 에틸 아세테이트 (6 mL) 중 6-에테닐-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올 (E6) (190 mg, 0.70 mmol)의 용액을 목탄 상의 10％ 팔라듐 촉매 (20 mg) 상에서 실온 및 50 psi의 압력에서 주말 동안 수소화시켰다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여과물을 농축시키고 조 생성물을 MDAP를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (E7) (36 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 273 (C15H13FN2O2 = 272)
실시예 8: 6- 클로로 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E8 )
Figure 112009060989128-PCT00057
-78℃로 냉각시킨 무수 DCM (2 mL) 중 6-클로로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-4-올 (D11) (60 mg, 0.163 mmol)의 현탁액에 BBr3 (DCM 중의 1 M, 0.326 mL, 0.326 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고, 물로 처리하고, 포화된 NaHCO3을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 상기 용액을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 물질 (49 mg)을 헥산 중 5-100％ EtOAc의 구배로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 (E8) (35 mg)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00058
실시예 9: 1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-6- 메틸 -1H- 인다졸 -4-올 ( E9 )
표제 화합물은 1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-6-메틸-1H-인다졸-4-올 (D13) (720 mg, 2.01 mmol)로부터 출발하여 실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종적으로 정제하여 표제 화합물 142 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00060
실시예 10: 5- 플루오로 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E10 )
Figure 112009060989128-PCT00061
에탄올 (20 mL) 중 5-플루오로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-4-올 (D17) (610 mg, 1.731 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.25 g, 2.349 mmol)으로 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래프하여 (헥산 중 0-100％ EtOAc) 회백색 고체로서 표제 화합물 (E10) (290 mg)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00062
실시예 11: 5- 브로모 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E11 )
Figure 112009060989128-PCT00063
무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-브로모-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D20) (71 mg)의 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드 용액 (0.75 mL, 디클로로메탄 중의 1 M 용액, 0.75 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층의 pH를 7로 조절한 다음 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 크로마토그래프하여 (실리카 겔, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트) 담갈색 고체로서 표제 화합물 (E11) (40 mg)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00064
실시예 12: 5- 클로로 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E12 )
Figure 112009060989128-PCT00065
디클로로메탄 (4 mL) 중 5-클로로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-4-올 (D24) (0.072 g, 0.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드 (0.4 mL, 디클로로메탄 중의 1 M 용액, 0.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 아르곤 하에서 3시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 메탄올 (1 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 7로 조절하고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (35 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고 증발시켰다. 생성물을 MDAP에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (E12) (0.022 g)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00066
실시예 13: 7- 플루오로 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E13 )
Figure 112009060989128-PCT00067
7-플루오로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D27) (280 mg, 0.764 mmol)을 HBr (48％ 수성, 15 mL) 중에 용해시키고 아르곤 하에서 120℃에서 환류하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 DCM (50 mL)/물 (50 mL) 사이에 분배하고, 2 M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음 층을 분리하였다. 수성상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질 (198 mg)을 헥산 중 0-100％ Et2O의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4)에 의해 정제하였다. 단리된 물질 (75 mg)을 추가로 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (E13)을 46 mg 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00068
실시예 14: 7- 클로로 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E14 )
Figure 112009060989128-PCT00069
48％ 브롬화수소산 (120 mL) 중 7-클로로-1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-(메틸옥시)-1H-인다졸 (D29) (2.41 g, 6.30 mmol)의 혼합물을 환류 하에 가열하고 반응을 LC-MS로 추적하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 회전 증발기 상에서 대략 30 mL로 농축시킨 다음, 고체 NaHCO3을 첨가하여 pH가 6이 되도록 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 상기 생성물을 디클로로메탄 (60 mL) 중에 용해시키고 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시킨 다음 보론 트리브로마이드 (2.381 mL, 25.2 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 10분 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3/물로 희석하고, pH를 6으로 조절한 다음 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 크로마토그래프하여 (실리카, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 조 생성물을 수득하였고, 이를 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 다시 컬럼함) 회백색 분말로서 표제 화합물 (405 mg) (E14)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00070
실시예 15: 1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -1H- 인다졸 -4-올 ( E15 )
Figure 112009060989128-PCT00071
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 1-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D31) (0.45 g) 및 목탄 상의 10％ 팔라듐 (150 mg)의 혼합물을 대기압에서 약 18시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래프하여 (실리카 겔, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트) 백색 고체로서 표제 화합물 (0.15 g) (E15)을 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00072
실시예 16: 1-(4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E16 )
Figure 112009060989128-PCT00073
1-[4-(메틸옥시)페닐]-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D32) (40 mg, 0.121 mmol)을 아르곤 하에서 무수 DCM (1.5 mL) 중에 용해시키고, 드라이 아이스-아세톤 배스에서 -78℃로 냉각시켰다. 5분 후, BBr3 (DCM 중의 1 M, 0.242 mL, 0.242 mmol)을 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 배스를 제거한 다음 실온으로 가온하였 다. 반응을 LC-MS로 추적하였다. 4시간 후, 상기 혼합물에 BBr3 (DCM 중의 1 M, 0.242 mL, 0.242 mmol)을 더 첨가하고, 21시간 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)/물 (25 mL) 사이에 분배하고, NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질 (28 mg)을 헥산 중 30 → 60％ EtOAc의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4)에 의해 정제하였다. 단리된 물질 (28 mg)을 추가로 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (E16)을 16 mg 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00074
실시예 17: 1-(3- 클로로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E17 )
Figure 112009060989128-PCT00075
1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D33) (460 mg, 1.26 mmol)을 무수 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 흐름 하에 초음파처리하여 탈기시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, 10분 후에 BBr3 (DCM 중의 1 M, 2.52 mL, 2.52 mmol)을 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 배스를 제거한 다음 아 르곤 하에서 계속 교반하면서 실온으로 가온하였다. 17시간 후, 상기 혼합물을 DCM (50 mL)/물 (50 mL) 사이에 분배하고, NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음 층을 분리하였다. 수성상을 DCM (2 x 50 mL)으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (E17)을 34 mg 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00076
실시예 18: 1-(4-히드록시-3- 메틸페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E18 )
Figure 112009060989128-PCT00077
1-[3-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D34) (550 mg, 1.64 mmol)을 무수 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 흐름 하에 초음파처리하여 탈기시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, 10분 후에 BBr3 (DCM 중의 1 M, 3.29 mL, 3.29 mmol)을 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 배스를 제거한 다음 실온으로 가온하였다. 반응을 LC-MS로 추적하였다. 45분 후, 상기 혼합물에 BBr3 (DCM 중의 1 M, 3.29 mL, 3.29 mmol)을 더 첨가하고, 17시간 후 DCM (75 mL)/물 (75 mL) 사이에 분배하고, NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음 층을 분리하였다. 수성상을 DCM (2 x 50 mL)으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척 하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질 (456 mg)을 헥산 중 0 → 40％ EtOAc의 구배로 플래쉬 크로마토그래피 (바이오태그 SP4)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 추가로 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (E18)을 36 mg 수득하였다.
Figure 112009060989128-PCT00078
실시예 19: 1-(3,5- 디플루오로 -4- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -4-올 ( E19 )
Figure 112009060989128-PCT00079
에탄올 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 1-{3,5-디플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-인다졸 (D35) (257 mg, 0.58 mmol)의 용액을 목탄 상의 10％ 팔라듐 촉매 상의 H-큐브에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 농축시킨 다음, 조 생성물을 헥산 중 5-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E19) (126 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 263 (C13H8F2N2O2 = 262)
실시예 20: 1-(3,5- 디플루오로 -4- 히드록시페닐 )-4-히드록시-1H- 인다졸 -6-카르보니트릴 ( E20 )
Figure 112009060989128-PCT00080
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 1-{3,5-디플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-4-히드록시-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (D37) (610 mg, 1.617 mmol)의 용액을 실온 및 실내 압력에서 목탄 상의 10％ 팔라듐 촉매 상의 H-큐브를 통해 통과시켰다. 여과물을 농축시킨 다음 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물 (E20) (235 mg)을 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 288 (C14H7F2N3O2 = 287)
본 발명은 상기 기재된 특정한 및 바람직한 하위군의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
생물학적 활성의 측정에 대한 분석법
탈이온수 중의 분석 완충액 (AB) (50 mM MOPES pH 7.5, 50 mM NaF, 2.5 mM CHAP)에 5 mM 1,4-디티오트레이톨 (DTT)을 실험날에 첨가하였다. 적절한 양의 AB를 플라스틱 튜브 안에 넣고, 고체 DTT를 첨가한 후 분석을 실행하였다. DTT를 함유한 AB를 플라스틱 튜브에 분배하였다. 본 발명자들은 유리에 비해 플라스틱의 사용이 중요함을 발견하였다. 최종 농도 6 nM의 ERβ 단백질을 상기 튜브에 첨가한 다음 천천히 뒤집었다. 최종 농도 1.5 nM의 ER FP 리간드 (20 mM Tris, 90％ 메탄올 중의 플루오르몬™(Fluormone™) EL Red 200 nM, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 P3030으로부터 입수함)를 상기 튜브에 첨가한 다음 천천히 뒤집었다. 이를 5 내지 10분 동안 정치시킨 후 384 분석 플레이트에 첨가하였다. 최종 농도 4 nM의 ERα 및 1.5 nM의 ER FP 리간드에 대해 유사한 프로토콜을 사용하였다.
100％ DMSO 중에 용해된 시험 화합물 (1 mM)을 함유하는 384 플레이트를 베크만(Beckman) FX에 의해 계열 희석 (1:3)하였다. 계열 희석된 시험 화합물 0.1 nL을 10 uM의 최대 최종 농도로 분석 플레이트에 첨가하였다. 분석 플레이트가 준비되면, 상기 시약 10 uL을 테르모 콤비(Thermo combi)를 갖춘 적절한 세트의 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 씰링하고 실온에 3시간 동안 두었다. 이어서, 플레이트를 몰레큘라 디바이스즈 어날리스트(Molecular Devices Analyst) 상에 놓고 계수하였다 (여기 535 nm, 방출 590 nm, 561 이색성 거울 이용). 데이타를 대조군에 대해 정규화한 다음 비선형 최소 제곱 알고리즘(non-linear least squares algorithm)에 적합화시켰다 (하기 참조).
pIC50 계산:
Figure 112009060989128-PCT00081
결과:
실시예 1, 3-11, 13-14 및 17의 화합물은 ERβ FP 결합 분석에서 7 초과의 pIC50을 갖는다. 실시예 1의 화합물은 또한 ERα에 대해 10 배 초과의 선택성을 갖는다.
실시예의 모든 화합물은 ERβ FP 결합 분석에서 6 초과의 pIC50을 갖는다.
이 분석에서 사용된 인간 ERβ의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure 112009060989128-PCT00082
이 분석에서 사용된 인간 ERα의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure 112009060989128-PCT00083
발명의 상세한 설명 및 청구범위가 부분을 형성하는 본원은 임의의 후속적인 출원에 대해 우선권에 대한 기준으로서 사용될 수 있다. 이러한 후속적인 출원의 청구범위는 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이는 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 항의 형태를 취할 수 있으며, 예로써 및 비제한적으로 하기 청구범위를 포함할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Glaxo Group Limited <120> ER beta-indazole compounds <130> PB62340 <160> 2 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 284 <212> PRT <213> Human <400> 1 Met Lys Lys His His His His His His Gly Glu Leu Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Ser Pro Glu Gln Leu Val Leu Thr Leu Leu Glu Ala Glu Pro Pro 20 25 30 His Val Leu Ile Ser Arg Pro Ser Ala Pro Phe Thr Glu Ala Ser Met 35 40 45 Met Met Ser Leu Thr Lys Leu Ala Asp Lys Glu Leu Val His Met Ile 50 55 60 Ser Trp Ala Lys Lys Ile Pro Gly Phe Val Glu Leu Ser Leu Phe Asp 65 70 75 80 Gln Val Arg Leu Leu Glu Ser Cys Trp Met Glu Val Leu Met Met Gly 85 90 95 Leu Met Trp Arg Ser Ile Asp His Pro Gly Lys Leu Ile Phe Ala Pro 100 105 110 Asp Leu Val Leu Asp Arg Asp Glu Gly Lys Cys Val Glu Gly Ile Leu 115 120 125 Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Thr Ser Arg Phe Arg Glu Leu 130 135 140 Lys Leu Gln His Lys Glu Tyr Leu Cys Val Lys Ala Met Ile Leu Leu 145 150 155 160 Asn Ser Ser Met Tyr Pro Leu Val Thr Ala Thr Gln Asp Ala Asp Ser 165 170 175 Ser Arg Lys Leu Ala His Leu Leu Asn Ala Val Thr Asp Ala Leu Val 180 185 190 Trp Val Ile Ala Lys Ser Gly Ile Ser Ser Gln Gln Gln Ser Met Arg 195 200 205 Leu Ala Asn Leu Leu Met Leu Leu Ser His Val Arg His Ala Ser Asn 210 215 220 Lys Gly Met Glu His Leu Leu Asn Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro 225 230 235 240 Val Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asn Ala His Val Leu Arg Gly 245 250 255 Cys Lys Ser Ser Ile Thr Gly Ser Glu Cys Ser Pro Ala Glu Asp Ser 260 265 270 Lys Ser Lys Glu Gly Ser Gln Asn Pro Gln Ser Gln 275 280 <210> 2 <211> 275 <212> PRT <213> Human <400> 2 Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly Leu Val Pro Arg Gly 1 5 10 15 Ser Met Ile Lys Arg Ser Lys Lys Asn Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr 20 25 30 Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu 35 40 45 Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro Phe Ser Glu Ala Ser Met Met 50 55 60 Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg Glu Leu Val His Met Ile Asn 65 70 75 80 Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val Asp Leu Thr Leu His Asp Gln 85 90 95 Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Leu Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu 100 105 110 Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn 115 120 125 Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Met Val Glu 130 135 140 Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn 145 150 155 160 Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn 165 170 175 Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu 180 185 190 Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile 195 200 205 His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg 210 215 220 Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Asn 225 230 235 240 Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro 245 250 255 Leu Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His Ala 260 265 270 Pro Thr Ser 275

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009060989128-PCT00084
    식 중,
    Ra, Rb 및 Rc는 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 5알카노일, CF3, CF3O 및 시아노로부터 독립적으로 선택되되, 단, 치환기 중 하나가 인다졸 바이사이클의 C-5에 부착되는 경우, 상기 치환기 Ra는 메톡시기가 아니고;
    m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1 내지 4의 정수이되,
    단, m, n 및 p의 합은 5 이하이다.
  2. 제1항에 있어서,
    1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-(메틸옥시)-1H-인다졸-4-올
    1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-인다졸-6-카르보니트릴
    6-플루오로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    6-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    6-에테닐-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    6-에틸-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    6-클로로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸-1H-인다졸-4-올
    5-플루오로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    5-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    5-클로로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    7-플루오로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    7-클로로-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸-1H-인다졸-4-올
    1-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올
    1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-1H-인다졸-4-올
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-4-올 또는
    1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-인다졸-6-카르보니트릴로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 담체 및/또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 심장보호 요법으로서 사용하거나 또는 통증, 만성 염증성 장애, 자가면역 질환, 양성 또는 악성 비정상적 조직 성장, CNS 장애, 대사 장애, 식욕 장애, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 심장보호 요법이 필요한 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  7. 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 통증, 만성 염증성 장애, 자가면역 질환, 양성 또는 악성 비정상적 조직 성장, CNS 장애, 대사 장애, 식욕 장애, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 상태를 앓는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  8. 통증, 만성 염증성 장애, 자가면역 질환, 양성 또는 악성 비정상적 조직 성장, CNS 장애, 대사 장애, 식욕 장애, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 상태의 치료용 또는 심장보호제로서의 약제 제조를 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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