JP2001504129A - ピリジン―２―イル―メチルアミン誘導体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの適用 - Google Patents

ピリジン―２―イル―メチルアミン誘導体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの適用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)：｛式中、uは水素原子またはメチル基を表し；vは水素原子または塩素原子またはメチル基を表し；wは水素原子またはフッ素原子またはメチル基を表し；xは水素原子またはフッ素原子を表し；yは塩素原子またはメチル基を表し；zは水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基を表し；Aは水素原子またはフッ素原子または塩素原子；C1-C5アルキル基；フルオロアルキル基；シクロプロピル基；5つの鎖を有する芳香族複素環式基；アルコキシもしくはアルキルチオ基；アミン基；アミノ環式基；アルコキシカルボニル基を表す｝で示される新規なピリジン-2-イル-メチルアミン誘導体に関する。これらの化合物は医薬、特に抗鬱薬または鎮痛薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジン-2-イル-メチルアミン誘導体、それらの製造方法および 医薬としてのそれらの適用 セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT)は神経伝達物質であり、特異的 な5-HT受容体と相互作用することにより、その複数の生理作用を発揮する大脳中 枢神経系の神経調節物質である。これらの5-HT受容体はいくつかの主要なクラス に分類されている。これら主要なクラスのうち、5-HT1クラスはセロトニンに対 する高い親和性を特徴とする受容体を含んでなる。5-HT1クラス自身はサブクラ スの受容体に分けられ、それらの薬理特性および大脳中枢神経系内の局所分布が 明瞭である。 5-HT1Aのサブタイプに対してアゴニスト活性を有する化合物の臨床研究では、 5-HT1Aアゴニストは不安(J．Clin．Psychiatry 1987，48(12 suppl.)，3-6;Int ．Clin．Psychopharmacol．1993，8，173-6)、鬱病(J．Clin．Psychopharmacol ．1990，10(3 suppl.)，67-76;J．Clin．Psychiatry 1991，52，217-20)、強迫 性障害(Am．J．Psychiatry 1991，148，127-9)、パニック性発作(J．Clin．Psyc hopharmacol．1993，13，145-9)、睡眠障害(Psychopharmacol．1995，117，186- 92)およびアルコール乱用(J．Clin．Psychopharmacol．1989，9，379-80)の治療 に効果的であることが証明されている。 動物における研究では、5-HT1Aアゴニストは鎮痛性(Eur．J．Pharmacol．1996 ，295，181-8)、抗攻撃性(Neurosci．Biobehav．Rev．1994，18，325-38)、およ び抗嘔吐性(Pharmacol．Biochem．Behav．1989，33，627-31;Pharmacol．Bioche m．Behav．1995，52，571-5)を有することが証明されている。また、5-HT1Aアゴ ニスト活性を有する化合物は、性行動障害に治療に(Behavioural．Pharmacol． 1995，6，276-82)、食物摂取の調節に(Int．Clin．Psychopharmacol．1994，9， 7-17)、また胃の分泌の調節(J．Pharmacol．Exp．Ther．1995，272，832-7)に有 用であり得るとして報告されている。中枢メカニズムを介する5-HT1Aアゴニスト の抗高血圧作用が認められており(TrendsPharm．Sci．1990，11，95-6;Fundam． Clin．Pharmacol．1993，7，499-511)；さらに、5-HT1Aアゴニストは齧歯類にお ける局所虚血および全身性虚血モデルで神経保護特性を示した(Brain Research 1993，630，10-20;Arch．Int．Pharmacodyn．Ther．1995，329，347-59)。 また、in vitroでの研究は、5-HT1A受容体をリンパ球の増殖刺激に関連づける ことに役立っている(1995年8月26日、INPHARMA(登録商標)；Life Science，57， 2197-203)。 5-HT1A受容体のサブタイプに対するアンタゴニスト活性を付与した化合物の本 質的な治療上の可能性を与えるには、5-HT1Aアゴニスト特性を有する新しい構造 の発見が大いに望まれる。本出願人は、ピリジン-2-イル-メチルアミンから誘導 したいくつかの化合物が、中心5-HT1A受容体に対してアゴニスト活性を有してい ることを発見した。 従って、本発明は、式(I)： ｛式中、 uは水素原子またはメチル基を表し（ただし、uがメチル基であるとき、vおよ びwは水素原子を表す）； vは水素原子または塩素原子またはメチル基を表し（ただし、vが塩素原子また はメチル基を表すとき、uおよびwは水素原子を表す）； wは水素原子またはフッ素原子またはメチル基を表し（ただし、wがフッ素原子 またはメチル基を表すとき、uおよびvは水素原子を表す）； xは水素原子またはフッ素原子を表し； yは塩素原子またはメチル基を表し； zは水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基を表し； Aは、 水素原子またはフッ素原子または塩素原子； C1-C5アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル 、イソプロピル、1-メチル-エチル、1-メチル-プロピル、1-メチル-ブチル、2- メチル-プロピル、2-メチル-ブチルまたは3-メチル-ブチル、1-エチル-プロピル 、2-エチル-プロピルなどの1〜5個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝飽和 脂肪族炭化水素基； モノフルオロメチル(-CH2F)またはジフルオロメチル(-CHF2)またはトリフルオ ロメチル(-CF3)または1-フルオロ-1-エチル(-CHFCH3)または1,1-ジフルオロ-1- エチル(-CF2CH3)などのフルオロアルキル基； シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル基； 窒素、酸素および硫黄から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有す る置換もしくは非置換5員芳香族複素環基（ただし、この複素環Aに1以上の酸素 および／または硫黄原子が存在することはない）、この芳香族複素環は好ましく は フラン-2-イル、(O.CH:CH.CH:C-)または フラン-3-イル、(CH:CH.O.CH:C-)または 1H-ピロール-2-イル、(NH.CH:CH.CH:C-)または 1H-ピロール-3-イル、(CH:CH.NH.CH:C-)または 1-メチル-ピロール-2-イル、(N(CH3).CH:CH.CH:C-)または 1-メチル-ピロール-3-イル、(CH:CH.N(CH3).CH:C-)または チオフェン-2-イル、(S.CH:CH.CH:C-)または チオフェン-3-イル、(CH:CH.S.CH:C-)または ピラゾール-1-イル、(N:CH.CH:CH.N-)または 1H-ピラゾール-3-イル、(CH:CH.NH.N:C-)または 1H-ピラゾール-4-イル、(CH:N.NH.CH:C-)または 1-メチル-ピラゾール-3-イル、(CH:CH.N(CH3).N:C-)または イミダゾール-1-イル、(CH:N.CH:CH.N-)または 1H-イミダゾール-2-イル、(NH.CH:CIN:C-)または 1H-イミダゾール-4-イル、(N:CH:NH.CH:C-)または オキサゾール-2-イル、(O.CH:CH.N:C-)または オキサゾール-4-イル、(N:CH.O.CH:C-)または オキサゾール-5-イル、(O.CH:N.CH:C-)または イソキサゾール-5-イル、(O.N:CH.CH:C-)または イソキサゾール-4-イル、(CH:N.O.CH:C-)または イソキサゾール-3-イル、(CH:CH.O.N:C-)または トリアゾール-2-イル、(S.CH:CH.N:C-)または トリアゾール-4-イル、(N:CH.S.CH:C-)または トリアゾール-5-イル、(S.CH:N.CH:C-)または イソチアゾール-5-イル、(S.N:CH.CH:C-)または イソチアゾール-4-イル、(CH:N.S.CH:C-)または イソチアゾール-3-イル、(CH:CH.S.N:C-)または [1,2,4]トリアゾール-1-イル、(CH:N.CH:N.N-)または 1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル、(N:CH.NH.N:C-)または [1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、(N:CH.O.N:C-)または [1,2,4]オキサジアゾール-5-イル、(O.N:CH.N:C-)または 5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、(N:C(CH3).O.N:C-)または 1H-テトラゾール-5-イル、(NH.N:N.N:C-)であり； アルコキシ(R1O-)またはアルキルチオ(R1S-)基（ここでR1基は C1-C5アルキル基（前記定義に同じ）、 モノフルオロメチルまたはトリフルオロエチル基、 シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル基 を表す）； タイプIIのアミノ基 （ここでR2およびR3は同一または異なり、水素、またはC1-C5アルキル基（前記 定義に同じ）またはシクロプロピルまたはシクロブチル基またはトリフルオロメ チル基を表す）； タイプIIIの飽和環式アミノ基 （ここでnは1または2の整数をとってよい）； アルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル基(CH3OCO-)または エトキシカルボニル基(CH3CH2OCO-) を表す｝ で示される新規化合物ならびに一般式(I)の化合物の医薬上許容される無機酸ま たは有機酸付加塩に関する。 本発明の化合物は総て、現在市販されている唯一のHT1A受容体アゴニストであ るブスピロン(Buspirone)、4-ブチル-4-メチル-1-[4-(4-ピリミド-2-イル-ピペ ラジン-1-イル)-ブチル]-ピペリジン-2,6-ジオンと、また、標準5-HT1Aアゴニス トである8-OH-DPAT)7-ジプロピルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オ ールと比較した。 ブスピロンおよび8-OH-DPATと同様、本発明の化合物は5-HT1A受容体に対する 高い親和性を有している。しかしながら、本発明の化合物は一般にin vitroにお いて選択性を示し、これはドーパミン性受容体のD2サブタイプに関するブスピロ ンおよび8-OH-DPATの選択性より大きい。本出願では、5-HT1A対D2の選択性を、 親和定数(Ki)D2/(Ki)5-HT1Aの比率として定義する。従って本発明の化合物はブ スピロンおよび8-OH-DPATよりも好ましくない副作用、特にD2サブタイプ受容体 の働きにより引き起こされる神経障害および／または内分泌障害が少ない(CNSDr ugs 1996，5(Suppl．1)，21-35)。 ラットにおいて経口投与後の本発明のいくつかの化合物の5-HT1Aアゴニスト活 性を証明することができた。n vivoにおける問題の化合物の5-HT1Aアゴニスト活 性は、−般に、ブスピロンおよび8-OH-DPATの活性よりも高い場合がある。ラッ トにおいて、本発明の、また標準品の化合物の活性中心は、5-HT1Aアゴニスト活 性中心に対する敏感かつ特異的なマーカーである、動物の下唇収縮を引き起こす それらの能力により評価した(Phrmacol．Biochem．Behav．1989，33，821-27)。 従って、本発明のいくつかの化合物は、in vitroでは5-HT1A受容体に対して高 い親和性を有し、in vivoではこれら受容体に対するアゴニスト活性を示す。こ のため、本発明の化合物は、不安、鬱病、強迫性障害、パニック性発作、攻撃性 、アルコール乱用、性障害、睡眠障害、痛みの知覚、嘔吐胃の分泌調節、食物 摂取調節、免疫疾患、高血圧または片頭痛などの血管および脳血管障害などのセ ロトニン性機能不全をはじめとする多くの病状の治療に有用である得ると考えら れる。 本発明はまた、一般式(I)の化合物の医薬上許容される無機酸または有機酸と の付加塩および、所望により、付加塩の水和物に関する。 本発明の目的はまた、有効成分として一般式(I)の誘導体のうち少なくとも１ 種、またはその塩もしくはその塩の水和物の１つを、１種以上の医薬上許容され る賦形剤、佐剤もしくはビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物にある。例 として、包接複合体、特にβ−シクロデキストリンと本発明の化合物により形成 された包接複合体が記載し得る。 本発明の医薬組成物は、経口、鼻腔、舌下、直腸または非経口経路によって投 与できる組成物であってよい。一般に、かかる医薬組成物は単位投与形で処方す れば有利である。従って、各用量は、適当なビヒクル、賦形剤および／または佐 剤と組み合わせた所定量の有効成分を含んでなり、この量は所与の治療効果を得 るために算出する。経口によって投与できる単位投与形の例として、錠剤、ゼラ チンカプセル剤、顆粒剤、粉剤および経口水剤または懸濁剤を記載し得る。選択 された投与様式に適切な処方は公知であり、例えばRemington，Science and Pra ctice of Phrmacy，19th edition，1995，Mack Publishing Companyに記載され ており、従って当業者により容易に製造できる。 用量は、症状の性質および重篤度、選択した投与経路、患者の体重、年齢およ び性別によりそれぞれ互いに異なることが知られており、そのため、有効用量は 当該分野の専門家によりこれらパラメーターの関数として決定されなければなら ない。指標としての有効用量は0.001mg/kg〜100mg/kg/日の範囲である。 一般式(I)の化合物はいくつかの互変異性体の形態で存在してよい。かかる互 変異性体形態は、スキームの図示を簡単にするために本出願では明確には報告さ れていないが、やはり本発明の出願の分野に包含される。 最後に本発明は、一般式(I)のピリジン-2-イル-メチルアミン誘導体の製造方 法に及ぶ。 一般式(I)の化合物の製造に使用される化学プロセスは、特に置換基AおよびX の性質によるものである。 一般式(Ia)｛式中、 xは水素原子またはフッ素原子であり； A、u、v、w、yおよびzは前記と同義を有する｝ で示される化合物は、スキームAに記載された２つの工程(a)および(b)のうち１ つにより得られる。スキームA 工程(a)に従い、式(I)の化合物は、式(IV)のアルデヒドと式(V)の第一アミン の間の従来の還元的アミノ化反応により製造される。「従来の還元的アミノ化反 応」なる表現は、アルデヒド(IV)とアミン(V)を適当な溶媒中で反応させ、次い で、当業者に十分に公知な方法に従い、試薬(IV)と(V)の混合物を還元剤に曝す ことを意味する。問題の還元剤は単独であってもよいし、または例えば水素化ホ ウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、もし くはトリアセトキシボロヒドライドなどの水素化ホウ素複合体であってもよい。 工程(b)に従い、メタノール中のトリフェニルホスフィンまたはトリ-n-ブチル ホスフィンの存在下での、式(VI)のアジド誘導体と式(IV)のアルデヒドの間の縮 合により、式(VII)の中間体イミンが生じる。式(VII)のイミンは純粋な形では単 離せず、単独、または例えば、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素カ リウムなどの水素化ホウ素複合体により、式(Ia)のアミンへとin situで還元す る。「in situ」とは、式(VII)のイミンをまったく精製せず、適当な溶媒中で、 試薬(IV)、(VI)および(Ph)3Pまたは(nBu)3Pの混合物を還元工程に直接使用する ことを意味する。 式(Ib)の化合物は、特に式(Ia)｛式中、 xは水素原子であり、 A、u、v、w、yおよびzは前記定義に同じ｝ で示される化合物の場合、スキームBに記載した方法に従い製造する。スキームB ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、室 温または溶媒の還流温度で、乾燥剤によって、または共沸飛沫同伴によってなさ れる水の除去による、市販のピペリジン-4-イル-メチルアミンと式(IV)のアルデ ヒドの間の縮合から式(VIII)のイミンが得られる。式(VIII)のイミンは純粋な形 で単離せず、次いでこれを市販の、または対応するカルボン酸から従来法に従い 製造される適当な酸塩化物によってアシル化し、式(IX)のアシル化イミンを得る 。塩基、一般に第三アミンの存在下で問題のアシル化反応を行い、反応中に放出 された塩酸をトラップする。式(IX)のアシル化イミンは純粋な形で単離せず、次 いでこれを： プロトン性溶媒またはその成分の少なくとも１種がプロトン性溶媒である溶媒 混合物のいずれかにおいての、水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸カリウム またはシアノボロヒドライドによる； または非プロトン性溶媒中でのトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウムによる 反応によって式(Ib)のアミンへと変換する。 所望により、「ワンポット」法に従い、スキームBに記載したような反応順序 を行ってもよい。「ワンポット」とは、一連の試薬の添加、溶媒の交換、または 補助用媒の添加以外の操作をせずに、一連の工程を単一の容器内で行うことを意 味する。 式(Ic)の化合物は、特に式(Ia)｛式中、 uおよびvは水素原子を表し、 wは水素原子またはメチル基であり、 xは水素原子またはフッ素原子であり、 yおよびzは前記と同義であり、 Aは： ピロール-1-イル、ピラゾール-1-イル、イミダゾール-1-イルまたは[1,2,4]ト リアゾール-1-イル基、 タイプ(II)のアミノ基またはタイプ(III)の環式アミノ基 から選択される｝ で示される化合物の場合、スキームCに要約した方法に従い製造してよい。スキームC 式(Ic)の化合物は、式(Ia)（式中、基Aはフッ素または塩素原子である）の化 合物から直接、適当な(HA)または(Na+A-)型の試薬と反応させることにより得ら れる。この方法は、それが適切である場合、式(IV)のアルデヒドの製造中、保護 工程および脱保護工程を必要としないという利点を持つ。(HA)で表される試薬は 、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、イソ ブチルアミン、ジメチルアミン、N-エチルメチルアミン、N-メチルプロピルアミ ン、ジエチルアミン、シクロブチルアミン、シクロプロピルアミン、アゼチジン またはピロリジンなどのような市販の第一または第二アミンを表す。式（Ia:Aは フッ素原子または塩素原子)の化合物と試薬(HA)の間の反応では、式(Ic)｛式中 、Aはタイプ(II)のアミノ基またはタイプ(III)の環式アミノ基である｝の化合物 が得られ、この反応は−般に、25℃〜150℃の間の温度にて、過剰な試薬(HA)の 存在下で行われる。 イオン化試薬（Na+A-)は、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基によりプロト ンを除去した後に得られる試薬(HA)のナトリウム塩を表す。化合物（Ia:Aはフ ッ素原子または塩素原子）中に存在するフッ素原子または塩素原子の置換に対す るイオン化形態(Na+A-)に有利に使用される試薬としては、ピロール、ピラゾー ル、イミダゾールまたは[1,2,4]トリアゾールのナトリウム塩がある。式（Ia:A はフッ素原子または塩素原子）の化合物と試薬(Na+A-)の間の反応では、式(Ic) ｛式中、Aはピロール-1-イル、ピラゾール-1-イル、イミダゾール-1-イルまたは [1,2,4]トリアゾール-1-イル基である｝の化合物が得られ、この反応は一般に、 極性非プロトン性溶媒中、25℃〜100℃の間の温度にて行われる。 式(I)の化合物のセットを構成する式(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物は、結晶 化、液相クロマトグラフィー法、抽出および濾過から選択される１以上の方法に 従い精製する。次いで所望により、これらを： 医薬上許容される酸で塩化し； 包接複合体の形成に使用 すればよい。 式(V)の第一アミンならびに式(VI)のアジド型誘導体の製造はスキームDに詳細 に示されている。スキームD 式(XI)のエポキシドは、Popp(J．Heterocyclic Chem．1978，15，675-76)によ り記載された方法と同様の方法に従い、式(X)のアシル化ピペリドンから得られ る。 式(XI)のエポキシドは、過剰のフッ化水素-ピリジン複合体で処理すると、位 置選択的に式(XII)のフルオロヒドリンが得られる(Synthesis 1994，225-38)。 次いで、式(XII)のフルオロヒドリンの第一アルコール官能基を、硫酸エステル の形態で活性化させて、式(XIII){式中、「LG」は4-メチルフェニルスルホニル オキシ、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ 基である｝の化合物を得る。 経路(c)に従い、式(XIII)の誘導体のカリウムフタルイミドとの反応によって 式(XIV)の化合物が得られ、過剰のヒドラジン水和物、エチレンジアミンまたは エタノールアミンで処理した際には、式(V)の第一アミンが得られる。 経路(d)に従い、式(XIII)の誘導体の、例えばナトリウムまたはリチウムアジ ドなどのアルカリ金属アジドとの反応によって式(VI)の化合物が得られ、次にこ れを： 前記スキームAの工程(b)のように、シュタウディンガー-アザ-ウイッティヒ型 の縮合に用いてもよいし； また、経路(e)で、プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒混合物中で、例えば 塩化第一スズのような金属塩によってアジド官能基を還元することにより、式(V )の第一アミンへと変換してもよい。 式(IV)のアルデヒドの製造方法は、基Aの性質および置換基u、vおよびwの性質 による。 式(IVa)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはフッ素原子である｝ で示されるアルデヒドは、スキームEに記載の方法により得られる。スキームE 式(IVa)のアルデヒドは、Coe(Tetrahedron Lett．1994，35，219-22)により記 載されたものと同様の実験プロトコールに従い、過ヨウ素酸ナトリウムによる 式(XV)のエナミンの酸化切断によって製造する。式(XV)のエナミンは一般に純粋 な形で単離せず、Bredereck(Chem．Ber．1968，101，4048-56)により記載された ものと同様の方法に従い、それ自身、市販の2-フルオロ-6-メチルピリジンから 製造することができる。 式(IVb)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aは塩素原子である｝ で示されるアルデヒドの製造方法は、Chem．Pharm．Bull．1990，38，2446-58に 記載されている。 式(IVc)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し； 基Aは： アルコキシ基(R1O-)またはアルキルチオ基(R1S-)（ここで、R1は前記定義に同 じ）、 タイプ(II)のアミノ基(R2R3N-)（ここで、R2およびR3は同一であるか、または 異なっており、前記定義に同じ） を表し； タイプ(II)の環式アミノ基、好ましくはアゼチジン-1-イル基 である｝ で示されるアルデヒドは、スキームFに記載した方法に従って製造する。スキームF まず、2-ピリジンカルボアルデヒドからの2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリ ジンの形成に使用されるもの(J．Heterocyclic Chem．1987，24，623-28)と同様 の実施条件下で、式(IVa)の化合物におけるアルデヒド官能基を、[1,3]ジオキソ ラン-2-イル基の形で保護する。次いで、式(XVI)の化合物中に存在するフッ素原 子を、適当な試薬(HA)または(Na+A-)を用いて置換することにより、所望のA基を 導入することができる。(HA)で示される試薬は、モノもしくはジ(C1-C5アルキル )アミン型の第一もしくは第二アミン、またはアゼチジンもしくはピロリジンな どの環式アミンを表す。式(XVI)のアセタールと試薬(HA)の間の反応によって、 式(XVII){式中、Aはモノもしくはジ(C1-C5アルキル)アミノ型のアミノ基、また はアゼチジン-1-イル基またはピロリジン-1-イル基である｝で示される化合物が 得られ、この反応は、極性溶媒中、100℃の温度にて、過剰の試薬(HA)の存在下 で行う。 イオン化試薬(Na+A-)は、強塩基による、対応するチオールまたはアルコール の脱プロトン化によって得られるナトリウムチオレートまたはアルコラートを表 す。式(XVII)のアセタールと試薬(Na+A-)の間の反応により、式(XVII)｛式中、A は(C1-C5)アルコキシまたは(C1-C5)アルキルチオ型の基を表す｝で示される化合 物が得られ、この反応は、極性溶媒中、25℃〜100℃の間の温度にて行う。次い で、式(IVc)の化合物中に存在するアルデヒド官能基を、20℃〜60℃の間の温度 下、蟻酸水溶液を用いた、式(XVII)の化合物のアセタール官能基の酸加水分解に より再生させる。 式(IVd)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはフラン-2-イル基またはフラン-3-イル基のいずれかである｝ で示されるアルデヒドは、スキームGに記載した方法に従って得られる。スキームG 特許JP 05255251は、6-メチルピリジン-2-イルアミンからの、式(XXIV)のトリ フルオロメタンスルホン酸6-メチルピリジン-2-イルエステルの製造について記 載している。本出願において、化合物(XXVI)は、トリフルオロメタンスルホン酸 の適当な誘導体と市販の6-メチルピリジン-2-オールを反応させることにより得 られた。 次いで、適当なパラジウム触媒の存在下で、式(XXVI)の誘導体を、2-リチオフ ランまたは3-リチオフランから誘導した有機亜鉛化合物とカップリングさせて、 それぞれ式(XXV)の2-フラン-2-イル-6-メチルピリジンまたは2-フラン-3-イル-6 -メチルピリジンを得ればよい。2-リチオフランおよび3-リチオフランは、J．He terocyclic Chem．1975，195-96に記載された方法に従って得られた。次いで、 例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒中で、例えば3- クロロペルオキシ安息香酸などの有機過酸化物により式(XXV)の化合物を処理す ることによって、式(XXVI)のN-酸化物中間体を製造する。 Matsumoto(Heterocycles，1986，24，2169-72)によって記載された方法に従い 、式(XXVI)のN-酸化物誘導体とトリフルオロ酢酸アルデヒドの間の反応により、 中間体として、トリフルオロ酢酸6-フラン-2-イル-ピリジン-2-イル-メチルエス テル、またはトリフルオロ酢酸6-フラン-3-イル-ピリジン-2-イル-メチルエステ ルを得、これを純粋な形で精製せずに、無機塩基の水溶液を用いてin situで鹸 化して式(XXVI)の化合物を得る。 元のMatsumotoの実験プロトコールの反応溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド)を 、例えば、1,4-ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの無水エーテル溶媒に 置き換えれば有利である。式(XXVII)のアルコールの、式(IVd)のアルデヒドへの 酸化は、当業者に十分公知な技術に従い、二酸化マンガン、または例えば、三酸 化硫黄−ピリジン複合体もしくは塩化オキサリルによって活性化したジメチルス ルホキシドなどのジメチルスルホキシドの活性化誘導体を用いて行う。 式(IVd)｛式中、基Aはフラン-2-イル基またはフラン-3-イル基のいずれかであ る｝の誘導体はまた、式(IVe)｛式中、 置換基uおよびvは水素原子またはメチル基を表し、 置換基wは水素原子またはフッ素原子またはメチル基であり（ただし、ピリジ ン環の3、4および5位に２以上のメチル基が同時に存在せず、かつ、wがフッ素原 子であるとき、uおよびvは水素原子である）、 基Aはフラン-2-イルまたはフラン-3-イルまたはチオフェン-2-イルまたはピロ ール-2-イルまたは1-メチル-ピロール-2-イル基である｝ で示されるアルデヒドの製造に使用する化学プロセスに従って得てもよい。 式(IVe)のアルデヒドの製造に使用する方法は、スキームHに要約されている。 スキームHで要約した方法で使用する出発化合物である式(LVII)の第一アルコ ールは総て、公知であって、従来法に従い製造される化合物である： (6-クロロピリジン-2-イル)メタノール(LVIIa)は、その製造方法が化学文献に 記載されている化合物である(Tetrahedron 1982，38，3277-80)。 (5-メチル-6-クロロピリジン-2-イル)メタノール(LVIIb)は、それ自身はHooma ert(Tetrahedron 1996，52，2591-2602)によって記載された方法に従って製造さ れる、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムにより、5-メチル-6-クロロピリ ジン-2-カルボン酸エチルエステルを還元することによって得られる。 (3-メチル-6-クロロピリジン-2-イル)メタノール(LVIIc)は、それ自身はComin s(J．Org．Chem．1990，55，69-73)によって記載された方法に従って、6-クロロ ピリジン-2-カルボアルデヒド(IVb)のメチル化により製造される、メタノール中 の水素化ホウ素ナトリウムにより、3-メチル-6-クロロピリジン-2-カルボアルデ ヒドを還元することによって得られる。 (4-メチル-6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(LVIId)は、改良したMatsumo to法によって、2-ブロモ-4,6-ジメチルピリジンから得られる。2-ブロモ-4,6-ジ メチルピリジンの製造は、Adams(J．Amer．Chem．Soc．1954，76，3168-71)によ って記載されたものと同様の方法に従い、市販の2-アミノ-4,6-ジメチル-ピリジ ンから行う。スキームH まず、式(LVII)の化合物の第一アルコール官能基を、当業者に十分公知な実験 プロトコルに従い、例えばSEMと略されるトリメチルシラニル-エトキシメチル基 の形で保護する。6位における置換が臭素原子であるとき、式(XXVIIIb)の化合物 を次の工程に直接用いてよい。6位における置換が塩素原子であるとき、次の工 程で用いる前に、まず、化合物(XXVIIIa)を中間体(XXXI)に変換する。式(XXXI) のトリフレートの製造における中間体である式(XXX)の化合物は、Sieburth(J.Am er．Chem．Soc．1991，113，8163-64)によって記載されたものと同様の方法を適 用することにより得られる。 従来のSuzukiまたはStilleの方法に従い、適当なパラジウム触媒の存在下での 、式(XXXI)または(XXVIIIb)の誘導体の、(AM)で示された所望の芳香族複素環か ら誘導したホウ素酸またはエステルまたはスタンナンとのカップリングにより、 式(XXXII)の化合物が得られる。 所望の芳香族複素環(AM)のホウ素酸またはスタンナンが入手できない場合には 、対応するリチウム含有複素環の金属交換反応によってそれらを製造し、これは それ自身当業者に十分公知な実験プロトコールに従って得られる。Tetrahedron Lett．1988，29，5417-18に記載された方法に従い、フッ化テトラブチルアンモ ニウムによりトリメチルシラニル-エトキシメチル基を切断すると、式(XXXIII) の第一アルコールが得られ、これを、(XXVII)のアルデヒド(IVd)への酸化に関し て前記したものと同じ実験条件下で酸化して式(IVe)のアルデヒドとする。 以下に記載される式(IVf)、(IVg)および(IVh)のアルデヒドは総て、式(XXXVI) の2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボニトリルの主な前駆体から誘 導し、その製造方法はスキームIに要約されている。スキームI 有機過酸化物での式(XXXIV)の誘導体の酸化により得られた式(XXXV)のN-酸化 物中間体を、Fife(J．Org．Chem．1983，48，1375-77)によって記載されたもの と同様の条件下で処理すると、式(XXXVI)の化合物が得られる。 式(IVf)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し； 基Aは1H-イミダゾール-2-イルまたはトリアゾール-2-イルまたはオキサゾール -2-イル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームJ、経路fに要約した方法に従って製造する。スキームJ、経路f 式(XXXVII)の誘導体は、式(XXXVI)の化合物へのメタノールの添加により得ら れる。エチレンジアミン、2-アミノエタンチオール、もしくは2-アミノエタノー ルなどの二官能価誘導体の、またはそれらの塩酸塩の、式(XXXVII)の誘導体との 縮合により、式(XXXVIII)｛式中、QはNH基または硫黄原子または酸素原子のいず れかを表す｝の化合物が得られる。 問題の縮合反応は、溶媒の不在下で、またはアルコール性溶媒の還流温度で、 式(XXXVII)の化合物と所望の二官能価試薬を加熱することにより行う。二酸化マ ンガン、過酸化ニッケルまたは過マンガン酸バリウムによる式(XXXVIII)の誘導 体の酸化により、式(XXXIX)の化合物が得られる。問題の酸化反応は一般に、所 望により、当業者に十分公知な従来法の１つにより、反応中に生成する水を除去 しながら、不活性な非極性溶媒の還流温度で行う。式(XVII)のアセタールの加水 分解に用いたものと同様の条件下で、式(XXXIX)のアセタールを酸加水分解して アルデヒド(IVf)を得る。 式(IVg)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはオキサゾール-3-イルまたはメチル-5-オキサゾール-3-イル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームJ、経路gに要約した方法に従って得られる。スキームJ、経路g 式(XXXVI)の化合物への塩酸ヒドロキシルアミンの添加により、式(XXXX)の化 合物が得られる。塩化アセタールなどの適当な酢酸誘導体の、式(XXXX)の中間体 との縮合により、式(XXXXI)｛式中、R4はメチル基である｝の誘導体が得られる 。 同様にして、オルト蟻酸アルキルなどの適当な蟻酸誘導体の、式(XXXX)の化合 物との縮合により、式(XXXXI)｛式中、R4は水素原子である｝の誘導体が得られ る。次いで、アセタール(XVII)のアルデヒド(IVc)への加水分解に用いたものと 同様の条件下で、式(XXXXI)の化合物の[1,3]ジオキソラン-2-イル官能基式(IVg) の加水分解により、式(IVg)のアルデヒドが得られる。 式(IVh)｛式中、 置換基uは水素原子またはメチル基であり、 置換基vおよびwは水素原子を表し、 基Aは1H-ピラゾール-3-イルまたは1-メチル-1-ピラゾール-3-イル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームJ、経路hに記載の方法に従って得られる。スキームJ、経路h 式(XXXVI)の化合物への臭化または塩化メチルマグネシウムの添加により、式( XXXXIII)の誘導体が得られる。次いで、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセ タールの、または例えば第三ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタンもしくはト リス(ジメチルアミノ)メタンなどの同等試薬の、式(XXXXII)のケトンとの縮合に より、式(XXXXIII)の化合物を製造する。問題の縮合反応は、例えばテトラヒド ロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中で行う。次いで、当 業者に十分公知な方法に従い、ヒドラジン水和物を、式(XXXXIII)の中間体と反 応させることにより、式(XXXXIII)の化合物が得られる。 経路(i)に従い、前記で用いたものと同様の条件下での、式(XXXXIV)のアセタ ールの加水分解の酸加水分解により、式(IVh-1)のアルデヒドが得られる。 経路(j)に従い、まず、塩基媒質中でヨウ化メチルにより、式(XXXXIV)の化合 物位置選択的にメチル化し、次いで、式(XVII)のアセタールのアルデヒド(IVc) の加水分解に用いたものと同様の条件下で、アセタール官能基をアルデヒド(IVh -2)へと加水分解する。 式(IVi)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはイソプロピル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、特許WO 93/21158に記載され、これは6-エチルピリジ ン-2-カルボアルデヒドのメチル化によって製造される。本出願では、スキームK に要約した方法に従って、式(IVi)のアルデヒドが都合よく得られた。スキームK 式(XXXXV)の不飽和誘導体は、式(XXXXII)の1-(6[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピ リジン-2-イル)エタノンと、それ自身カリウム第三ブトキシドで臭化メチルトリ フェニルホスホニウムを処理することにより得られる臭化(メチル)トリフェニル ホスホニウムから誘導される陰イオンとの間の従来のウィッティヒ反応によって 製造してよい。例えば炭素上のパラジウムなどの適当な触媒の存在下、低水素圧 にて、式(XXXXV)の2-(6[1,3]ジオキソラン-2-イル-6-イソプロフェニル-ピリジ ンの二重結合を還元することにより、式(XXXXVI)の2-(6[1,3]ジオキソラン-2-イ ル-6-イソプロプロピルピリジンが得られる。式(XVII)のアセタールの加水分解 のため前記で用いた条件と同じ条件下で、式(XXXXVI)のアセタールをアルデヒド (IVc)へと加水分解することにより、アルデヒド(IVi)が得られる。 式(Vj)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aは1-フルオロ-1-エチル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームLに記載した方法により製造される。スキームL 式(XXXXII)の化合物のケトン官能基の還元は、室温にてメタノール中で水素化 ホウ素ナトリウムにより行い、これにより、式(XXXXVII)の第二アルコールが得 られる。次いで、式(XXXXVIII)のフッ素化アセタールは、当業者に公知な従来法 に従い、DASTと略されるトリフルオロ硫酸ジエチルアミンで式(XXXXVII)のアル コールを処理することにより製造される。アルデヒド(IVj)は、アセタール(XVII )のアルデヒド(IVc)への加水分解に関して前記したものと同様の条件下で、式(X XXXVIII)の化合物のアセタール官能基の酸加水分解により得られる。 式(IVk)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはオキサゾール-5-イル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームMに記載した方法に従って得られる。スキームM 式(XXXXIX)の6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒドの製 造方法は化学文献に記載されている(Monatsh．Chem．1993，124，881-91)。Tetr ahedron Lett．1972，2369-72に報告されたものと同様の実験プロトコールに従 い、TOSMICと略されるトシルメチル-イソシアナートを、式(XXXXIX)の誘導体と 縮合させることにより、式(L)の化合物のアセタール官能基が得られる。次いで 、アセタール(XVII)のアルデヒド(Ivc)への加水分解に関して前記したものと同 様の実施条件下での、式(L)の化合物のアセタール官能基の加水分解により、ア ルデヒド(IVk)が得られる。 式(IVl)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはシクロプロピル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームNに記載した方法により製造され得る。スキームN 式(LI)の中間体は、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、式(XXXXIX) のアルデヒドと臭化(メチル)トリフェニルホスホニウムの間のウィッティヒ反応 により得られる。次いで、J．Org．Chem．1973，38，3942-44に記載の方法と同 様の方法に従い、2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-6-エテニル-ピリジン(LI)へ、ヨ ウ化トリメチルスルホニウムから誘導した陰イオンを付加することにより、式(L II)のシクロプロパン誘導体を製造する。ヨウ化トリメチルスルホニウムの脱保 護は、テトラヒドロフラン中のn-ブチルリチウムにより行う。次いで、式(XVII) のアセタールのアルデヒド(IVc)への加水分解のために前記で用いた条件と同様 の実施条件下で、式(LII)の誘導体から式(IVl)のアルデヒドが得られる。 式(IVm)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはモノフルオロメチル基またはジフルオロメチル基のいずれかを表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームOに記載した方法により得られる。スキームO 経路(k)に従い、式(XXXXIX)のアルデヒドの前駆体である(6-[1,3]ジオキソラ ン-2-イル-ピリジン-2-イル)メタノール(LIII)をハロゲン化溶媒中のトリフルオ ロ硫酸ジエチルアミン(DAST)で処理することにより、式(LIV)のフッ素化アセタ ールが得られる。次いで、アセタール(XVII)のアルデヒド(IVc)への加水分解の ために前記で用いたものと同様の条件下で、式(LIV)の誘導体を式(IVm-1)のアル デヒドへ変換する。 経路(l)に従い、式(XXXXIX)のアルデヒドをトリフルオロ硫酸ジエチルアミン( DAST)で処理することにより、式(LV)の二フッ素化アセタールが得られる。次い で、前記（経路k）したものと同様の実験条件下で、式(LV)の二フッ素化アセタ ールを式(IVm-2)のアルデヒドへ変換する。 式(IVo)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子を表し、 基Aはメトキシカルボニル基を表す｝ で示されるアルデヒドは、スキームPに記載した方法により得られる。スキームP 式(LVI)の6-ヒドロキシメチルピリジン-2-カルボン酸メチルエステルは、Z．N aturforsh，1994，49b，1127-36に記載のプロトコールに従い、2,6-ピリジンカ ルボン酸メチルエステルから製造される。次いで、式(XXVII)のアルコールのア ルデヒド(IVd)への酸化に関して記載したものと同様の実験条件下で、式(LVI)の アルコールを酸化することにより、式(IVo)のアルデヒドが得られる。 式(IVp)｛式中、 置換基A、uおよびwは水素原子を表し、 基vは塩素原子である｝ で示されるアルデヒド、およびアルデヒド(IVr)｛式中、 置換基A、vおよびwは水素原子を表し、 基uはメチル基である｝ の製造方法は、Arch．Pharm．（Weinheim Ger.）1977，310，128-36に記載され ている。 式(IVq)｛式中、 置換基A、uおよびvは水素原子を表し、 基wはフッ素原子を表す｝ で示されるアルデヒドは公知の化合物であり、その製造法はTetrahedron 1983， 39，2009-21に記載されている。 式(IVs)｛式中、 置換基u、vおよびwは水素原子またはメチル基を表し（ただし、ピリジン環の3 、 4および5位に、２以上のメチル基が同時に存在しない）、 基Aはタイプ(II)のアミノ基(R2R3N-)（ここで、R2およびR3は前記定義に同じ ）またはタイプ(III)の環式アミノ基である｝ で示されるアルデヒドは、スキームQに記載の方法により製造される。スキームQ その製造方法がスキームHの説明部分に示されている式(LVII)の第一アルコー ルを、モノまたはジ(C1-C5アルキル)アミン型の第一もしくは第二アミン、好ま しくはメチルアミンまたはジメチルアミン、あるいはタイプ(III)の環式アミン 、好ましくはアゼチジンと反応させると、式(LVIII)の化合物が得られる。この 反応は一般に、極性溶媒中、70℃〜120℃の間の温度にて行う。次いで、例えば クロロホルムなどのハロゲン化溶媒の還流温度で、活性化二酸化マンガンを用い て、式(LIX)の化合物の第一アルコール官能基の式(IVs)のアルデヒドへの酸化を 行う。 式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj) 、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)、(IVp)、(IVq)、(IVr)および(IVs)の化 合物は式(IV)の一連の化合物を構成する。 以下、実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。 以下の実施例では： (i)反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターし、その結果、 反応時間を指標としてのみ示す。 (ii)種々の結晶形は種々の融点を示し、本出願で報告した融点は、記載の方法 に従って製造した生成物に関するものであって、正確なものではない。 (iii)本発明に従って得られた生成物の構造は核磁気共鳴(NMR)スペクトル、赤 外(IR)スペクトルおよびパーセンテージ分析により確認し、最終生成物の純度は TLCにより確認した。 (iv)NMRスペクトルは適当な溶媒中で記録する。化学シフト(δ)は、テトラメ チルシランに対する100万分の1(ppm)で表す。シグナルの多重度は、s、重線；d 、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；b、幅広で示される。 (v)単位に関する種々の符号は、それらの通例の意味を有する：mg（ミリグラ ム）；g（グラム）；kg（キログラム）；ml（ミリリットル）；℃（セ氏度）；m mol（ミリモル）；nmol（ナノモル）；cm（センチメートル）；μm（マイクロメ ートル）。 略号は以下の意味を有する：m.p.（融点）；b.p.（沸点）。 (vi)「室温」とは、20℃〜25℃の温度を意味すると理解される。 本出願では、圧力値はミリバールで示す。 実施例1：6- フルオロピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVa） 30gの2-フルオロ-6-メチルピリジン(270mmol)および70gの第三ブトキシビス（ ジメチルアミノ）メタン(405mmol)を窒素雰囲気下で混合する。この混合液を140 ℃で24時間加熱する。混合液を50mlのテトラヒドロフランで希釈し、得られた溶 液を115gの過ヨウ素酸ナトリウム(538mmol)水溶液に滴下する。混合液を室温で 一晩攪拌し、生じた沈殿を濾過により除去し、次いでテトラヒドロフラ ンを蒸発除去する。その残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を真空下で蒸発させる。標題の生成物を バルブオーブンでの蒸留により単離する、沸点77：70-80℃。約20％のN,N-ジメ チルホルムアルデヒドを含有する34gの黄色の油状物質が回収される。 実施例2：6- ジメチルアミノピリジン-2-カルボアルデヒドの製造(IVc-1） 工程1 ：(6-[1.3]ジオキソラン-2-ピリジン-2-イル)ジメチルアミン 0.60gの2-[1.3]ジオキソラン-2-ピリジン-2-イル-6-フルオロピリジン(3.55mm ol)および2.50mgのジメチルアミンをエタノール(17.7mmol)中に33％で混合し、 次いでこの混合液を100℃で12時間加熱する。真空下で蒸発させた後、その残渣 をクロロホルム中にとり、混合物を水洗、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 してクロロホルムを真空下で蒸発させる。標題の生成物を黄色の油状物質として 得、これをさらに精製することなく次の工程に用いる。 工程2：6-ジメチルアミノピリジン-2-カルボアルデヒド 0.60gの(6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)ジメチルアミン(3.09 mmol)を10mlの蟻酸水溶液中に80％で混合し、次いでこの溶液を60℃で20時間加 熱する。溶媒をトルエンとの共沸飛沫同伴により除去し、その残渣を水中にとり 、混合液を0℃まで冷却し、さらに炭酸カリウムを添加して塩基性化する。その 混合液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる 。標題の生成物を黄色の油状物質として得、これをさらに精製することなく次 の工程に用いる。 実施例3：6- フラン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVd-1） 工程1 ：2-フラン-2-イル-6-メチルピリジン ヘキサン中の40mlのn-ブチルリチウム1.6M溶液を4.36mlのフラン(60mmol)およ び0℃まで冷却した40mlのテトラヒドロフラン溶液に滴下導入する。この溶液を0 ℃で3時間攪拌し、次いで-40℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中の120ml の二塩化亜鉛0.5M溶液を導入する。混合液を室温で2時間攪拌し、その反応混合 液を2.30gのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(2mmol)を含有す る、20mlのテトラヒドロフラン中の9.17gのトリフルオロメタンスルホン酸6-メ チルピリジン-2-イルエステル(40mmol)溶液に添加する。反応混合液を還流下、 窒素下で2時間維持し、冷却、1N HClで抽出する。この酸性水性相を10N水酸化ナ トリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、濾過し、さらに溶媒を蒸発除去する。所期の生成物を減圧下での 精留により単離する。 沸点5.6 ×10-2=100-105℃。 5.20gの無色の油状物質が回収される。 収率：81.5% 工程2：2-フラン-2-イル-6-メチルピリジン1-オキシド 4.90gのメタクロロ過安息香酸を、0℃まで冷却した50mlのクロロホルム中の2. 20gの2-フラン-2-イル-6-メチルピリジン(13.8mmol)溶液に少量ずつ添加す る。この混合液を室温で12時間攪拌して、沈殿を濾過により除去し、濾過物を5% の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、蒸発させた後、標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液 ：クロロホルム／メタノール；99：1）により単離する。1.25gの白色の粉末が回 収される。 収率：52% 融点：79℃。 工程3：(6-フラン-2-イル-ピリジン-2-イル)メタノール 2.75gの2-フラン-2-イル-6-メチルピリジン1-オキシド(15.7mmol)を、27mlの テトラヒドロフランに溶解させる。6.65mlのトリフルオロ無水酢酸(47.lmmol)を 窒素雰囲気下で、0℃まで冷却した溶液に添加する。この混合液を室温で12時間 攪拌し、次いで25mlの4N水酸化ナトリウム水溶液を添加する。テトラヒドロフラ ンを蒸発除去し、その残渣を塩化ナトリウム飽和水溶液にとり、混合液をクロロ ホルムで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で 濃縮する。標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロ ロホルム／酢酸エチル；90：10）により単離する。2.03gの黄色の油状物質が回 収される。 収率：73.8% 工程4：6-フラン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒド 8gの二酸化マンガンを2gの(6-フラン-2-イル-ピリジン-2-イル)メタノール(11 .4mmol)および50mlのクロロホルムの溶液へ添加する。反応混合液を還流下、 連続的に生成される水を除去しながら1時間30分加熱する。懸濁液中の固体をセ ライト上での濾過により除去し、さらに溶媒を蒸発除去する。標題の生成物をシ リカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）により単離する。 1.45gの黄色の固体が回収される。 収率：73.4% 融点：46-48℃。 実施例4：6- フラン-3-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒド（IVd-2） 工程1において、2-リチオフランを3-ブロモフランのハロゲン／金属交換によ り得られた3-リチオフランに置き換えることを除いて、実施例3と同様の方法を 行うことにより、標題の化合物を製造する。 融点：59-61℃。 実施例5：6-(1H- ピロール-2-イル)-ピリジン-2-カルボアルデヒド（IVe-1） 工程1 ：2-クロロ-6-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピリジン 3.20mlのクロロメチル-2-(トリメチルシリル)エチルエーテル(18.2mmol)を2.5 0gの(6-クロロピリジン-2-イル)メタノール(17.4mmol)、3.30mlのジイソプロピ ルエチルアミン(19.1mmol)および0℃まで冷却し、窒素雰囲気下で維持した20ml のジクロロメタンを含む溶液へ滴下する。この混合液を室温で3時間攪拌し、次 いでジクロロメタンを蒸発除去し、残渣を水中にとり、混合液をジエチルエーテ ルで抽出、有機相を水洗して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、次いで 溶媒を蒸発させた後、標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶 出液：ジクロロメタン）により単離する。3.65gの無色の油状物質が回収される 。 収率：76.6% 工程2：2-ベンジロキシ-6-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピ リジン 3mlのN,N-ジメチルホルムアミド中に希釈した2.10mlのベンジルアルコール(19 .9mmol)を、0℃まで冷却し、窒素雰囲気下で維持した20mlのN,N-ジメチルホルム アミド中の0.91g水素化ナトリウム(22.6mmol)懸濁液に滴下する。この混合液を0 ℃で1時間30分攪拌し、さらに3mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の3.65gの2-ク ロロ-6-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピリジン(13.3mmol)溶 液を滴下する。この反応を40℃まで12時間行い、反応混合液を氷冷水にそそぎ、 ジエチルエーテルで抽出し、合した有機相を水洗して硫酸マグネシウム上で乾燥 させる。濾過し、次いで溶媒を蒸発させた後、標題の生成物をシリカカラムでの クロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン；60：40）により単離 する。3gの無色の油状物質が回収される。 収率：65.3% 工程3：6-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピリジン-2-オール 7gのラネイニッケル(Raney Nickel)を、水素で飽和した75mlのエタノール中の 7gの2-ベンジルオキシ-6-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピリ ジン溶液に添加する。この懸濁液を低水素圧下、室温で1時間30分激しく攪 拌する。懸濁液中の固体をセライト上での濾過により除去し、さらにエタノール を蒸発除去する。標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液 ：ジクロロメタン／メタノール；98：2）により単離する。4gの無色の油状物質 が回収される。 収率：76.8% 工程4：トリフルオロメタンスルホン酸6-(2-トリメチルシラニル-エトキシメト キシメチル)ピリジン-2-イルエステル 2.63mmolのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.9mmol)を、3.80gの6-(2- トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピリジン-2-オール(14.8mmol)お よび窒素雰囲気下で0℃に維持した0.10gの4-N,N-ジメチルアミノピリジンを含有 する35mlのピリジン溶液に滴下する。この溶液を0℃で2時間攪拌し、混合液を氷 冷水に注いで、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸水素カリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過して蒸発除去させる。標題の生成物 をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）により単離 する。4.30gの無色の油状物質が回収される。 収率：75% 工程5：2-[6−(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピリジン-2-イ ル]ピロール-1-カルボン酸第三ブチルエステル 1-第三ブトキシカルボニルピロール-2-イルホウ酸の製造をSynthesis，1991， 613-15に記載の方法に従って行う。 9.68gの炭酸タリウム(20.6mmol)、1gのテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0.86mmol)および2.45gの1-第三ブトキシカルボニルピロール-2-イル ホウ酸(11.6mmol)を、4gのトリフルオロメタンスルホン酸6-(2-トリメチルシラ ニル-エトキシメトキシメチル)ピリジン-2-イルエステル(10.3mmol)および窒素 の吹き込みにより脱泡した40mlのベンゼン溶液に添加する。この混合液をアルゴ ン雰囲気下で23時間攪拌する。不溶性物質をセライト上での濾過により除去し、 さらにこの溶液を真空下で濃縮する。標題の生成物をシリカカラムでのクロマト グラフィー（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル；99：1）により単離する。3 .90gの黄色の油状物質が回収される。 収率：93.6% 工程6：[6-(1H-ピロール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノール 3gの2-[6-(2−トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)ピリジン-2-イル ]ピロール-1-カルボン酸第三ブチルエステル(7.41mmol)を、10gのモレキュラー シーブ(4オングストローム)を含有する、テトラヒドロフラン中の3mlの1.1Mテト ラブチルアンモニウムフルオリド、45mlのテトラヒドロフランおよび5mlのヘキ サメチルホスホラミドの溶液へ添加する。この混合液をアルゴン下において45℃ で8時間攪拌する。不溶性物質をセライト上で濾過した後、テトラヒドロフラン を蒸発除去する。標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液 ：ジクロロメタン／酢酸エチル；99：1）により精製する。0.50gの白色固体が回 収される。 収率：38.7% 融点：73-75℃ 工程7：6-(1H-ピロール-2-イル)ピリジン-2-カルボアルデヒド 0.75gの二酸化マンガン(8.61mmol)を6mlのジクロロメタン中の0.30gの[6-(1H- ピロール-2-イル）ピリジン-2-イル]メタノール(1.72mmol)溶液へ添加する。こ の懸濁液を室温で3時間激しく攪拌し、不溶性物質をセライト上での濾過により 除去する。ジクロロメタンを蒸発除去した後、その残渣をシリカカラムでのクロ マトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）により精製する。0.20gの白色粉末 が回収される。 収率：69% 融点：112-113℃ 実施例6：6- チオフェン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVe-2） 工程5において、1-第三ブトキシカルボニルピロール-2-イルホウ酸を、市販の チオフェン-2-イルホウ酸に置き換えることを除いて、実施例5と同様の方法を行 うことにより、標題の化合物を黄色固体として得る。 融点：48-50℃。実施例7：6- チアゾール-2-ピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVf-1） 工程1 ：6-[1.3]ジオキソラン-2−イル-ピリジン-2-カルボニトリル 3.34gの2-[2.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン1-オキシド(19.98mmol)を40ml のジクロロメタン中に溶解させ、次いで、2.93mlのシアノトリメチルシラン(21. 97mmol)および2.53mlのジエチルカルバモイルクロライド(19.96mmol)を添加する 。この溶液を窒素雰囲気下、室温で240時間攪拌する。反応混合液をゆっくりと 氷冷炭酸カリウム10%水溶液にそそぎ、混合液をクロロホルムで抽出し、次いで 有機相を炭酸カリウム10%水溶液で洗浄する。混合液を硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、濾過し、次いでクロロホルムを減圧下で蒸発させる。標題の化合物をシ リカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）により単離する。 2.75ｇの白色固体が回収される。 収率：78.1%。 融点：64℃。 工程2：6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボキシミジン酸メチルエ ステル 0.20gのナトリウムメトキシド(3.7mmol)を10mlのメタノール中の2gの2-[1.3] ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボニトリル(11.35mmol)の溶液に添加する 。この反応混合液を窒素雰囲気下にて24時間攪拌する。メタノールを蒸発除去し 、その残渣を塩化ナトリウム飽和水溶液中にとり、その混合物を酢酸エチルで抽 出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過して溶媒を蒸発除去させる。2. 30gの白色固体を得、この固体をさらに精製することなく次の工程に直接用いる 。工程3 ：2-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリ ジン 1gの6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボキシミジン酸メチルエ ステル(4.80mmol)および0.47gの2-アミノエタネチオール(2.16mmol)を混合する 。この混合液を130℃で1時間30分加熱する。この反応混合液をクロロホルム中に とり、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過、次いで溶媒を蒸発させ た後、標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホ ルム／メタノール；98：2）により単離する。1.10gの固体が回収される。 収率：97%。 融点：50-52℃。 工程4：2-チアゾール-2-イル-6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン 10gのニッケル過酸化水和物を1gずつ20時間にわたって、還流下で連続的に生 成される水を除去しながら、50mlのベンゼン中の1.33gの2-(4,5-ジヒドロチアゾ ール-2-イル)-6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン(5.62mmol)溶液に添加する 。不溶性物質をセライト上での濾過により除去し、さらに溶媒を蒸発除去する。 標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／ 酢酸エチル；85：15）により単離する。0.42gの白色固体が回収される。 収率：31.5%。 融点：71℃。 工程5：6-チアゾール-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒド 8mlの蟻酸および2mlの水中の0.93gの2-チアゾール-2-イル-6-[1.3]ジオキソラ ン-2-イル-ピリジン(3.97mmol)の溶液を60℃で1時間30分加熱する。この溶媒を トルエンとの共沸飛沫同伴により除去する。その残渣を氷冷水中にとり、混合液 を4N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩 化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過して溶媒を 蒸発除去する。イソプロピルエーテルを添加して、標題の生成物を結晶化させる 。0.59gの白色固体が回収される。 収率：78%。 融点：91℃。 実施例8：2-[1.3] ジオキソラン-2-イル-6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2 -カルボアルデヒドの製造（IVf-2） 工程3において2-アミノエタネチオールをエチレンジアミンに、工程4において ニッケル過酸化水和物を過マンガン酸バリウムに置き換えることを除いて、実施 例7と同様の方法を行うことにより、標題の化合物を黄色固体として得る。 融点：148℃。 実施例9：6-( メチル-5-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボアルデヒド の製造（IVg-1） 工程1 ：6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミジ ン 0.88gの2-[2.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボニトリル(4.99mmol) 、1.74gの塩酸ヒドロキシルアミン(25mmol)および3.45gの炭酸カリウムを15mlの エタノール中で混合し、この反応混合液を還流下で4時間を加熱する。エタノー ルを蒸発させた後、残渣へ水を添加して、標題の化合物を結晶化させる。0. 80gの無色の粉末が回収される。 収率：76.6%。 融点：148℃。 工程2：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-(メチル-5-オキサジアゾール-3-イル)ピ リジン 0.30gの6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミ ジン(1.43mmol)を0.60mlのピリジンに溶解し、次いで0.15mlの塩化アセチル(2.1 1mmol)を添加する。この反応混合液を溶媒の還流温度で2時間15分加熱する。混 合液を氷冷硫酸水素カリウム水溶液にそそぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過して酢酸 エチルを蒸発除去する。標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（ 溶出液：クロロホルム／酢酸エチル；80：20）により単離する。0.15gの白色粉 末が回収される。 収率：45% 融点：90-91℃。 工程3：6-(メチル-5-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボアルデヒド 実施例7の工程5で用いたものと同様のプロトコールに従い、0.74gの6-[1.3]ジ オキソラン-2-イル-N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミジン(3.17mmol)の酸 加水分解(1.43mmol)を行う。0.42gの標題の化合物を白色粉末として得る。 収率：70% 融点：123℃。 実施例10：6-(1H- ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVh -1a） 工程1 ：1-(6−[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)エタノン 0.88gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボニトリル(4.99mmol) を、10mlのテトラヒドロフランに溶解する。ジエチルエーテル中の3.50mlの臭化 メチルマグネシウム3M溶液を-10℃まで冷却した溶液に滴下する。この混合液を 窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌する。混合液を塩化アンモニウム飽和水溶液に 注ぎ、混合液を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗 浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、真空下で濃縮する。標題の生 成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）により単 離する。0.80gの黄色の油状物質が回収される。 収率：83% 工程2：3-ジメチルアミノ-1-(6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)プ ロペノン 0.80gの1-(6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)エタノン(4.14mmol )および1mlのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.53mmol)を混合す る。この混合液を還流下で12時間加熱し、過剰のN,N-ジメチルホルムアミドジメ チルアセタールを真空下で蒸発させる。 標題の生成物を橙色の油状物質として得、これをさらに精製することなく次の 工程に直接用いる。工程3 ：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 工程2で得られた粗生成物を5mlのエタノール中にとり、0.80mlのヒドラジン水 和物(25.68mmol)を添加する。この溶液を還流下で5分間加熱する。エタノールを 蒸発除去し、その残渣を水中にとり、混合液をクロロホルムで抽出する。有機相 を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、次いで蒸発除去する。標題の生 成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノー ル；98：2）により単離する。0.65gの淡黄色のガムが得られる。 工程2と工程3の組み合わせに対する収率：72.3%。 工程4：6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボアルデヒド 2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジンのアセター ル官能基の脱保護を0.65gの生成物(2.99mmol)について、実施例7の工程5で用い られたものと同様のプロトコールに従って行う。標題の化合物をシリカカラムで のクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール；98：2）により単 離する。0.31gの白色の発泡物質が得られる。 収率：59.9%。 実施例11：6-(1- メチルピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボアルデヒドの製造 （IVh-2a） 工程1 ：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピリジン 4mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2.50gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イ ル-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(11.5mmol)を、4mlのN,N-ジメチルホルム アミド中の0.48gの水素化ナトリウム(20mmol)の懸濁液に滴下する。この反応混 合液を窒素雰囲気下で1時間攪拌し、さらに1mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶 解した0.93mlのヨウ化メチル(15mmol)を反応混合液に滴下する。この溶液を室温 で12時間攪拌して、混合液を氷冷水にそそぎ、混合液を酢酸エチルで抽出する。 有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 濾過し、次いで真空下で濃縮する。標題の化合物をシリカカラムでのクロマトグ ラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール；99：1）により単離する。0.83g の白色固体が得られる。 収率：31%。 融点：88℃。 工程2：6-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボアルデヒド 0.77gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピリジ ン(3.31mmol)の脱保護を、実施例7の工程5で用いたものと同様のプロトコールに 従って行い、シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によ り精製した後、0.48gの標題の生成物(2.51mmol)が得られる。 収率：75.8%。 融点：98-100℃。 実施例12：6- イソプロピルピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVi） 工程1 ：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-イソプロペニルピリジン 1.62gのカリウム第三ブトキシド(14.4mmol)を窒素雰囲気下で維持した30mlの テトラヒドロフラン中の5.25gの（メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド( 14.7mmol)の懸濁液に少量ずつ添加する。この混合液を45分間攪拌し、5mlのテト ラヒドロフラン中の0.95gの1-(6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル) エタノン(4.92mmol)溶液を滴下する。この混合液を室温で12時間攪拌し、それを 塩化アンモニウム飽和水溶液にそそぐ。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、次 いで真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルにとり、生じた沈殿を濾過によ り除去する。溶媒を蒸発させた後、標題の化合物をシリカカラムでのクロマトグ ラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル；85：15）により単離する。0.67gの 淡黄色の油状物質が得られる。 収率：71.6%。 工程2：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-イソプロピルピリジン 7mlのエタノール中の0.60gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-イソプロペニル ピリジン(3.15mmol)および0.10gの炭素の10%パラジウムの懸濁液を、低水素圧下 において室温で4時間激しく攪拌する。固体をセライト上での濾過により除去し 、メタノールを蒸発除去する。標題の生成物をシリカカラムでのクロマトグラフ ィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル；97：3）により単離する。0.40gの淡 黄色の油状物質が得られる。 収率：66%。 工程3：6-イソプロピルピリジン-2-カルボアルデヒド 0.36gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-イソプロピルピリジン(1.87mmol)の脱 保護を、実施例7の工程5で用いたものと同様のプロトコールに従って行い、シリ カカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）により精製した後、 0.31gの標題の生成物(1.81mmol)が得られる。 収率：96.8%。実施例13：6- オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒドの製造(IVk) 工程1 ：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-オキサゾール-5-イル-ピリジン １gの6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒド(5.58mmol) 、1.10gのトシルメチルシアネート(5.63mmol)および0.80gの炭酸カリウム(5.79m mol)を15mlのメタノール中で混合する。この懸濁液を還流下で2時間加熱する。 メタノールを分離除去し、残渣を塩化ナトリウム飽和水溶液にとり、混合液を酢 酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで 真空下で濃縮する。標題の化合物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出 液：ヘキサン／酢酸エチル；50：50）により単離する。1.14gの黄色の油状物質 が得られる。 収率：93.6%。 工程2：6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒド 0.95gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-オキサゾール-5-イル-ピリジン(4.35 mmol)の脱保護を、実施例7の工程5で用いたものと同様のプロトコールに従って 行い、シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチ ル；80：20）により精製した後、0.32gの標題の生成物が得られる。 収率：42.3%。 融点：151℃。 実施例14：6- シクロプロピルピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVI） 工程1 ：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ビニルピリジン 60mlの1,4-ジオキサン中の3.10gの6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2- カルボアルデヒド(17.3mmol)、9.26gの（メチル）トリフェニルホスホニウムブ ロミド(25.9mmol)および4.80gの炭酸カリウム(34.8mmol)の混合液を、還流下で5 時間維持する。固体を濾過により除去し、さらに溶媒を蒸発除去する。残渣を酢 酸エチルにとり、その溶液を水洗し、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させた後、標題の化合 物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル；80 ：20）により単離する。1.63gの黄色の油状物質が得られる。 収率：53.2%。 工程2：2-シクロプロピル-6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン ヘキサン中の5.60mlのn-ブチルリチウム1.6M溶液を、-15℃まで冷却した25ml のテトラヒドロフラン中の2.71gヨウ化トリメチルスルホニウム(13.3mmol)懸濁 液に滴下する。その溶液を窒素下において-15℃で20分間攪拌し、次いで5mlのテ トラヒドロフラン中の1.57gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-ビニルピリ ジン(8.90mmol)の溶液を滴下する。-15℃で1時間攪拌した後、その懸濁液を室温 で3時間攪拌する。テトラヒドロフランを蒸発除去し、その残渣を水中にとり、 混合液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、さらに真空下で濃縮する。標題の生成物 をシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル；50： 50）により単離する。1.24gの無色の油状物質が得られる。 収率：73%。 工程3：6-シクロプロピルピリジン-2-カルボアルデヒド 1.14gの2-シクロプロピル-6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン(5.96mmol) の脱保護を、実施例7の工程5で用いたものと同様のプロトコールに従って行い、 シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル；90：10 ）により精製した後、0.75gの標題の生成物(2.51mmol)が得られる。 収率：85%。 実施例15：6-(1- フルオロエチル)-ピリジン-2-カルボアルデヒドの製造（IVj） 工程1 ：1-(6-[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)エタノール 0.50gのホウ化水素カリウム(9.27mmol)を、15mlのメタノール中の0.90gの1-(6 -[1.3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)エタノン(4.66mmol)の溶液に少量 ずつ添加する。混合液を室温で12時間攪拌して、メタノールを蒸発除去し、残渣 をクロロホルム中にとる。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過 し、真空下で濃縮する。0.70gの淡黄色の油状物質を得、この油状物質をさ らに精製することなく次の工程に用いる。 工程2：2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-(1-フルオロエチル)ピリジン 0.81mlのジエチルアミントリフルオロスルフィド(6.14mmol)を、-78℃まで冷 却し、窒素雰囲気下で維持した25mlのジクロロメタン中の0.60gの1-(6-[1.3]ジ オキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)エタノール(3.07mmol)の溶液へ添加する。 この混合液を-78℃で30分間、さらに室温で２時間攪拌する。混合液をゆっくり と重炭酸ナトリウムの10%水溶液に注ぐ。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過し、さらに溶媒を蒸発除去する。標題の生成物をシリカカラムでのクロ マトグラフィー（溶出液：クロロホルム）により単離する。0.42gの黄色の油状 物質が得られる。 2工程の組み合わせに対する収率：53.4%。 工程3：6-(1-フルオロエチル)ピリジン-2-カルボアルデヒド 0.40gの2-[1.3]ジオキソラン-2-イル-6-(1-フルオロエチル)ピリジン(2mmol) の脱保護を、実施例7の工程5で用いたものと同様のプロトコールに従って行い、 0.32gの標題の生成物を黄色の油状物質として得、これをさらに精製することな く次の工程に用いる。 実施例16：6-(1- フルオロメチル)-ピリジン-2-カルバルデヒドの製造(IVm-1) 工程2では、1-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)エタノールを1 -(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-イル)メタノールに置き換えること を除いては、実施例15と同様の方法を行い、標題の化合物を黄色固体として得る 。 融点：60℃ 実施例17：6-(1,1- ジフルオロメチル)-ピリジン-2-カルバルデヒドの製造(IVm-2 ) 工程1 ：2-(1,3)-ジオキソラン-2-イル-6-(1,1-ジフルオロメチル)ピリジン 20mlのクロロホルム中の2.40gの6-[1,3]-ジオキソラン-2-イル-ピリジン-2-カ ルバルデヒド(13.4mmol)溶液に、2.21mlのジエチルアミントリフルオロスルフィ ドを滴下する。この混合物を窒素下、室温にて12時間攪拌し、次いで混合物を、 氷冷した20%重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。有機層を硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。標題の化合物を、シリカカラムでのクロマ トグラフィーにより単離する（溶出液：クロロホルム）。1.60gの黄色の油状物 質が得られる。 収率：59.3% 工程2：6-(1,1-ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボアルデヒド 実施例7の工程5で用いたプロトコールと同様の方法に従い、0.85gの2-[1,3]ジ オキソラン-2-イル-6-(1,1-ジフルオロメチル)ピリジン(4.20mmol)を脱保護し、 生成物を0.7gの黄色の油状物質として得、これをさらに精製することなく次の工 程に用いる。 実施例18：6- ホルミルピリジン-2-カルボキシル酸メチルエステルの製造(IVo) 15gの二酸化マンガン(165mmol)を含有する、70mlの1,2-ジクロロエタン中の、 3gの6-ヒドロキシメチルピリジン-2-カルボキシル酸メチルエステル(16．5mmol) 溶液を、連続的に生成される水を除去しながら、還流下、4時間加熱する。セラ イト上でこの固体を濾去し、次いでジクロロメタンを蒸発除去する。標題の化合 物を、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより単離する（溶出液：ジクロロ メタン／酢酸エチル；70:30）。2.33gの黄色の油状物質が回収される。 収率：79%実施例18a：5- メチル-6-メチルアミノピリジン-2-カルボアルデヒドの製造(IVs- 1) 工程1 ：(6-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール 室温に維持した1.20gの6-クロロ-5-メチルピリジン-2-カルボキシル酸エチル エステル(6.00mmol)および10mlのエタノールの溶液に、0.40gの水素化ホウ素ナ トリウム(10.5mmol)を、少量ずつ加える。この混合物を4時間攪拌し、次いで混 合物を塩化ナトリウムの水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルにより抽出する。有 機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。標題の化合 物を、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより単離する（溶出液：クロロホ ルム）。0.69gの無色の油状物質が回収される。 収率：73% 工程2：(5-メチル-6-メチルアミノピリジン-2-イル)メタノール 0.96gの(6-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)メタノール(6.09mmol)およびエ タノール中の33%メチルアミン7mlをボンベ中で120℃にて96時間加熱する。エタ ノール中の33%メチルアミン2mlを24時間毎に加える。この反応混合物を真空下で 濃縮し、標題の化合物をシリカカラムでのクロマトグラフィーにより単離する（ 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル；40:60）。 0．34gの白色固体が回収される。 収率：37% 融点：87℃ 工程3：5-メチル-6-メチルアミノピリジン-2-カルボアルデヒド 12mlのクロロホルム中の、0.33gの(5-メチル-6-メチルアミノピリジン-2-イル )メタノール(2.17mmol)および1.6gの二酸化マンガン(18.4mmol)懸濁液を還流し ながら1時間加熱する。不溶性物質をセライト上での濾過により除去し、次いで 溶媒を真空下で蒸発除去する。標題の化合物をシリカカラムでのクロマトグラフ ィーにより精製する（溶出液：クロロホルム）。0.25gの黄色固体が回収される 。 収率：77% 融点：79℃ 実施例18b：5- メチル-6-ジメチルアミノピリジン-2-カルボアルデヒドの製造(IV s-2) 工程2では、エタノール中の33%メチルアミンを、エタノール中の33%ジメチル アミンと置き換えることを除いては、実施例18aと同様の方法を行い、得られる 標題の化合物は黄色の油状物質として製造される。 実施例18c：3- メチル-6-ジメチルアミノピリジン-2-カルボアルデヒドの製造(IV s-3) -60℃に冷却した0.53mlのN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(4.24mmol)およ び10mlのテトラヒドロフランの溶液に、2.65mlのヘキサン中n-ブチルリチウムの 1.6M溶液を導入する。この溶液を-40℃にて15分間攪拌し、次いで-70℃に冷却し て、0.50gの6-クロロピリジン-2-カルボアルデヒド(3.53mmol)および4mlのテト ラヒドロフランの溶液を滴下する。この橙色の溶液を-70℃にて30分間攪拌し、 次いで1.28mlのテトラメチルエチレンジアミン(8.48mmol)を加え、次いで10分後 にヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液5.30mlを加える。この褐色の溶液を 、-78℃にて2時間攪拌し、1.50mlのヨウ化メチル(25mmol)を滴下する。-78℃に て1時間、次いで20℃にて10分間攪拌した後に、この反応混合物を塩化ナトリウ ムの飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩化ナトリウムの飽 和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発除去す る。シリカカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後に、0.23gの標題の化 合物が回収される（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル；95:5）。 収率：41.9% 実施例19：(4- アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-フル オロフェニル)メタノンの製造(V-I) 工程1 ：(4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-フル オロフェニル)メタノン 11.9gの(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル)-(3-クロロ-4-フルオロ フェニル)メタノン(44.12mmol)を20mlのジクロロメタンに溶解する。13mlのHF- ピリジン複合体(441mmol)をこの溶液に加え、0℃に冷却して窒素気流下で維持す る。この溶液を室温にて12時間攪拌し、次いで混合物を氷冷した水に注ぐ。炭酸 カリウムを加えることにより媒体を塩基性化し、次いでクロロホルムで抽出する 。1N塩酸水溶液で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真 空下で濃縮する。エタノール／酢酸エチル混合物からの再結晶により、標題の化 合物を精製する。6.40gの白色結晶粉末が得られる。 収率：50% 融点：188-90℃ C13H14ClF2NO2の分析: 理論値%: C 53.90 H 4.87 Cl 12.24 N 4.83 実測値: 54.08 4.86 12.28 4.70 工程2：トルエン-4-スルホン酸1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル)-4-フルオ ロピペリジン-4-イル-メチルエステル 40mlのピリジン中の、6.70gの(4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1- イル)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタノン(23.12mmol)溶液に、4.87gの塩 化パラ-トルエンスルホニル(25.5mmol)をゆっくりと加え、窒素雰囲気下を維持 しつつ、0℃に冷却する。この混合物を室温にて12時間攪拌し、次いで氷冷した 水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、次いで有機層を1N塩酸水溶液で洗浄する。 この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮する 。ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテル混合物からの再結晶により、標題の 化合物を精製する。7.73gの白色結晶粉末が得られる。 収率：76% 融点：92℃ 工程3：2-[1-(クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-4-イル-メ チル]イソインドール-1,3-ジオン 70mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の、5.42gのトルエン4-スルホン酸1-(3-ク ロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチルエステル(12. 2mmol)および2.96gのフタルイミドカリウム(16mmol)の混合物を150℃にて5時間 加熱する。 この混合物を氷冷した水に注ぎ、次いでクロロホルムで抽出する。真空下で溶 媒を蒸発除去した後、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより標題の化合物 を単離する（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル；90:10）。4.02gの白色結晶粉 末が得られる。 収率：79% 融点：133-34℃ C21H17F2ClN2O3の分析: 理論値%: C 60.22 H 4.09 Cl 18.46 N 6.69 実測値: 60.12 3.97 8.51 6.71 工程4：(4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-フルオロ フェニル)メタノン 0.10gの2-[1-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-4-イ ル-メチル]イソインドール-1,3-ジオン(0.238mmol)および0.50mlのエタノールア ミン(8.28mmol)を混合し、得られた溶液を窒素雰囲気下で、55℃にて2時間加熱 する。この混合物を氷冷した水に注ぎ、次いでクロロホルムで抽出する。塩化ナ トリウムの飽和水溶液で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 して溶媒を蒸発除去する。0.06gの無色油状の標題化合物が得られ、これをさら に精製することなく次の工程で用いる。 実施例20：(4- アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-(3,4-ジクロロフェ ニル)-メタノンの製造(V-2) 工程1では、(1-オキサ-6-アザスピロ［2.5］オクト-6-イル)-(3-クロロ-4-フ ルオロフェニル)メタノンを(1-オキサ-6-アザスピロ［2.5］オクト-6-イル)-(3, 4-ジクロロフェニルメタノンと、工程2では、(4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル ピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタノンを(4-フルオロ-4- ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタノンと、工 程3では、トルエン-4-スルホン酸1-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-フルオ ロピペリジン-4-イル-メチルエステルをトルエン-4-スルホン酸1-(3,4-ジクロロ ベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-4-イル-メチルエステルと、工程4では、2-[ 1−(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-4-イル-メチル]イ ソインドール-1,3-ジオンと2-[1-(3,4-ジクロロベンゾイル)-4-フルオロピペリ ジン-4-イル-メチル]イソインドール-1,3-ジオンを置き換えることを除いては、 実施例19と同様の方法を行い、標題の化合物を黄色の油状物質として得る。 実施例20a：(4- アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-メチ ルフェニル)メタノンの製造(V-3) 出発物質として(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル)-(3-クロロ-4-メ チルフェニル)メタノンを用いることを除いては、実施例19と同様の方法に従っ て行い、標題の化合物を黄色の油状物質として得る。 実施例21：(4- アジドメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-フル オロフェニル)メタノンの製造(VI-1) 0.70gのトルエン-4-スルホン酸1-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-フルオ ロピペリジン-4-イル-メチルエステル(1.57mmol)、0.308gのアジ化ナトリウム(4 .70mmol)および0.20gのアジ化テトラブチルアンモニウム(0.70mmol)を、3.50ml のジメチルスルホキシド中で混合する。この混合物を窒素雰囲気下で、110℃に て20時間加熱する。反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出 す る。有機層を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮する。中性アルミナカラムでのクロ マトグラフィーにより、標題の化合物を単離する（溶出液：ヘキサン／酢酸エチ ル；70:30）。0.313gの黄色の油状物質が得られる。 収率：63% 実施例22：(4- アジドメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-(3,4-ジクロロフェ ニル)-メタノンの製造(VI-2) トルエン-4-スルホン酸1-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4-フルオロピペ リジン-4-イルメチルエステルの代わりに、トルエン-4-スルホン酸1-(3,4-ジク ロロベンゾイル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチルエステルを用いて開始す ることを除いては、実施例21と同様の方法により、標題の化合物を黄色の油状物 質として得る。 実施例23：(3,4- ジクロロフェニル)-(4-{[(6-フルオロピリジン-2-イルメチル) アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノンの製造(I-51) 0.29gの6-フルオロピリジン-2-カルボアルデヒド(2.31mmol)および0.264gのピ ペリジン-4-イルメチルアミン(2.31mmol)を20mlのベンゼン中で混合する。この 溶液を窒素雰囲気下で還流しながら、連続的に生成する水を除去しながら、2時 間加熱する。溶媒を蒸発除去し、その残渣を2mlのテトラヒドロフラン中にとる 。得られた溶液を0℃に冷却し、次いで0.50mlのトリエチルアミン(3.50mmol)を 加え、その後1mlのテトラヒドロフランで希釈した0.469gの3,4-ジクロロベンゾ イルクロライド(2.24mmol)を滴下する。この混合物を室温にて2時間攪拌する。1 0mlのメタノールを加え、続いて0.25gの水素化ホウ素カリウム(4.62mmol)を少量 ずつ加える。室温で4時間放置した後、溶媒を蒸発除去し、その残渣を水に取っ てクロロホルムで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、真空下で濃縮する。シリカカラムでのクロマトグラフィーにより、標 題の化合物を単離する（溶出液：クロロホルム／メタノール；95:5）。0.40gの 黄色固体が得られる。 収率：40% 融点：78℃ 実施例24：(4-{[(6- アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イル-メチル)アミノ]メチル }-ピペリジン-1-イル)-3,4-ジクロロフェニル)-メタノンの製造(I-17) 10mlのテトラヒドロフラン中の0.70gの(3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-フル オロピリジン-2-イル-メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)-メタノン(1.7 7mmol)溶液に、0.121gのアゼチジン(3.15mmol)を加える。この溶液を100℃にて3 2時間加熱する。真空下で溶媒を蒸発除去し、次いでその残渣を水に取り、その 混合物をクロロホルムで抽出する。有機層を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和 水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。 シリカカラムでのクロマトグラフィーにより、標題の化合物を単離する（溶出液 ：クロロホルム／メタノール；90:10）。0.401gの黄色の油状物質が得られる。 収率：52.3% 0.34gの標題の生成物(0.784mmol)を1mlのエタノールに溶解し、次いで0.067g のシュウ酸(0.745mmol)を加える。溶解した後に、酢酸エチルを加えることによ りその塩を沈殿させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で50℃にて乾 燥させる。標題の化合物のシュウ酸塩0.290gが、白色結晶粉末として得られる。 融点：220-21℃ C24H25Cl2N4O5の分析: 理論値%: C 55.07 H 5.39 Cl 13.55 N 10.70 実測値: 54.87 5.41 13.29 10.63 実施例25：(3- クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-フラン-2-イル -ピリジン-2-イル-メチル)アミノ]メチル}-ピペリジン-1-イル)メタノンの製造( I-32) 0.687gの(4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-フル オロフェニル)メタノン(2.38mmol)および、0.371gの6-フラン-2-イル-ピリジン- 2-カルボアルデヒド(2.38mmol)を、25mlのトルエン中で混合する。この溶液を窒 素雰囲気下、連続的に生成する水を除去しながら、還流下2時間加熱する。トル エンを蒸発除去し、その残渣を25mlのメタノール中に取り、次いで0.257gの水素 化ホウ素カリウム(4.51mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を室温にて5時 間攪拌し、次いでメタノールを蒸発除去する。この残渣をクロロホルム中に取り 、有機層を水で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカカラムでのクロマトグラフ ィーにより、標題の化合物を単離する（溶出液：クロロホルム／メタノール；98 :2）。0.65gの黄色の油状物質が得られる。 収率：61.2% 0.620gの標題生成物(1.39mmol)を20mlのエタノールに溶解し、次いで0.160gの フマル酸(1.38mmol)を加える。溶液を濃縮し、酢酸エチルを加えることによりそ の塩を沈殿させて濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で50℃にて乾燥さ せる。標題の化合物のフマル酸塩0.520gが白色結晶粉末として得られる。 融点：158℃ C27H26ClF2N3O4の分析: 理論値%: C 57.71 H 4.66 Cl 6.31 N 7.48 実測値: 57.96 4.70 6.31 7.45 実施例26：(3- クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-ジメチルアミ ノピリジン-2-イル-メチル)アミノ]メチル}-ピペリジン-1-イル)メタノンの製造 (I−13) 6-フラン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒドを、6-ジメチルアミノピリジ ン-2-カルボアルデヒドと置き換えることを除いては、実施例25と同様の方法を 行うことにより、シリカカラムでの精製後に、標題の化合物が黄色の油状物質と して得られる（溶出液：クロロホルム／メタノール；97:3）。 収率：69.5% 0.650gの標題生成物(1.53mmol)を20mlのエタノールに溶解し、次いで0.170gの フマル酸(1.46mmol)を加える。溶液を濃縮し、酢酸エチルを加えることによりそ の塩を沈殿させて濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で50℃にて乾燥さ せる。標題の化合物のフマル酸塩0.560gが白色結晶粉末として得られる。 融点：159℃ C25H29ClF2N4O5の分析: 理論値%: C 55.71 H 5.42 Cl 6.58 N 10.40 実測値: 55.87 5.39 6.52 10.38 実施例27：(3,4- ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-ジメチルアミノピリジ ン-2-イル-メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)-メタノンの製造(I-14) 6-フラン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒドを、6-ジメチルアミノピリジ ン-2-カルボアルデヒドと、かつ(4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル )-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)メタノンを、(4-アミノメチル-4-フルオロピ ペリジン-1-イル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタノンと置き換えることを除いて は、実施例25と同様の方法を行うことにより、シリカカラムでの精製後に、標題 の化合物が黄色の油状物質として得られる（溶出液：酢酸エチル）。 収率：57.8% 0.450gの標題生成物(1.02mmol)を10mlのエタノールに溶解し、次いで0.115gの フマル酸(0.99mmol)を加える。溶液を濃縮し、酢酸エチルを加えることによりそ の結晶化を開始させる。この沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下 で50℃にて乾燥させる。標題の化合物のフマル酸塩0.470gが白色結晶粉末として 得られる。 融点：174℃ C25H29Cl2FN4O5の分析: 理論値%: C 54.06 H 5.26 Cl 12.77 N 10.09 実測値: 53.82 5.34 12.61 9.83 実施例28：(3- クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチル-6-メチ ルアミノピリジン-2-イルメチル)アミノ]-メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン の製造(I-55) 6-フラン-2-イルピリジン-2-カルボアルデヒドを、5-メチル-6-メチルアミノ ピリジン-2-カルボアルデヒドと置き換えることを除いては、実施例25と同様の 方法を行い、シリカカラムでの精製後に、黄色の油状物質として標題の化合物を 得る（溶出液：ジクロロメタン／メタノール；95:5）。 収率：55.6% エタノール中での標題化合物のフマル酸との塩形成により、標題化合物のフマ ル酸塩0.345gが白色結晶粉末として得られる。 融点：163-64℃ C25H29ClF2N4O5:の分析: 理論値%: C 55.71 H 5.42 Cl 6.58 N 10.39 実測値: 55.64 5.42 6.46 10.36 実施例29：(3- クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチル-6-ジメ チルアミノピリジン-2-イル-メチル)アミノ]-メチル}ピペリジン-1-イル)メタノ ンの製造(I-61) フラン-2-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒドを、5-メチル-6-ジメチルアミノ ピリジン-2-カルボアルデヒドと、かつ反応溶媒(トルエン)をベンゼンと置き換 えることを除いては、実施例25と同様の方法を行い、シリカカラムでのクロマト グラフィーにより標題の化合物を得る（溶出液：酢酸エチル／メタノール；98:2 ）。 収率：66.7% エタノール中での標題化合物のシュウ酸との塩形成により、標題化合物のシュ ウ酸塩0.46gが白色結晶粉末として得られる。 融点：205℃ C24H29ClF2N4O5の分析: 理論値%: C 54.70 H 5.55 Cl 6.73 N 10.63 実測値: 54.62 5.55 6.76 10.48 実施例23〜29のそれに類似する工程に従って、実施例1〜22の中間体または、 それらに類する中間体から得られ、かつ所望の置換体を含む一般式(I)の化合物 を以下の表1に示す。 式(I)の誘導体： 本発明の化合物の薬理学的研究 １− 5-HT1A受容体に対する本発明の化合物の親和性の測定プロトコール in vitroにおける5-HT1A受容体に対する本発明の化合物の親和性は、(3H)8-OH -DPAT(TRK 850;160-240Ci/mmol)の置換を測定することにより求めた。 5-HT1A受容体への結合に関する研究は、Sleight and Peroutka(Naunyn-Schmie deberg's Arch．Pharmaco．1991，343，106-16)による記載と同様に行った。こ れらの実験のためには、ラット大脳皮質を用いる。25℃にて、50mmolトリス-塩 酸緩衝液、pH=7.40中で脳を解凍した後、大脳皮質を取り出し、4℃に維持した20 容量の緩衝液中でホモジナイズする。このホモジネートを39,000gで10分間遠心 分離し、この遠心分離ペレットを同容量の緩衝液中に懸濁し、再び遠心分離する 。再度、同条件の下に懸濁した後、ホモジネートを37℃で10分間インキュベート し、次いで、再び遠心分離する。最終的に得られたペレットを25℃にて、パルギ リン10mmol、CaCl24mmolおよびアスコルビン酸0.01%を含有する50mmolの冷トリ ス-塩酸反応緩衝液、pH=7.40に懸濁する。インキュベーション液中の組織の最終 濃度は10mg/試験管である。 反応試験管には、0.10mlの(3H)8-OH-DPAT(最終0.20mmol)、6-7種の濃度の供試 生成物0.10mlおよび組織0.80mlが含まれる。非特異的結合は、10mmolの5-HTを用 いて決定する。反応試験管を23℃で30分間インキュベートし、次いで、それらの 内容物を、真空下、Whatmen GF/B濾紙上で迅速に濾過し、この試験管を25℃にて 、5mlの50mmolトリス-塩酸緩衝液、pH=7.4で２回すすぐ。濾紙上に回収された放 射活性は、4mlのシンチレーション液（Emulsifier Safe，Packard）を加えるこ とによる液体シンチレーションにより分析する。総ての実験は３回行う。プロトコール in vitroにおけるD2ドーパミン性受容体に対する本発明の化合物の親和性は、 (3H)YM-09151-2(NET-1004 70-87Ci/mmol)の置換を測定することにより求めた。 D2受容体への結合に関する研究は、Niznik(Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pha rmaco．Methods．1985，329，333-38)による記載と同様に行う。これらの実験の ためには、ラット線条を用いる。25℃にて、50mmolトリス-塩酸緩衝液、pH=7.40 中で脳を解凍した後、線条を回収し、4℃に維持した40容量の緩衝液中でホモジ ナイズする。このホモジネートを20,000gで10分間遠心分離し、この遠心分離ペ レットを同容量の緩衝液中に懸濁し、再び遠心分離する。最終的に得られたペレ ットを25℃にて、120mmolのNaClおよび5mmolのKClを含有する50mmolの冷トリス- 塩酸反応緩衝液、pH=7.40に懸濁する。インキュベーション液中の組織の最終濃 度は2mg/試験管である。反応試験管には、0.20mlの(3H)YM-09151-2(最終0.05mmo l)、6-7種の濃度の供試生成物0.20mlおよび組織1.60mlが含まれる。非特異的結 合は、1mmolの(+)-ブタクラモール(Butaclamol)を用いて決定する。反応試験管 を23℃で60分間インキュベートし、次いで、それらの内容物を、真空下、Whatme n GF/B濾紙上で迅速に濾過し、この試験管を25℃にて、5mlの50mmolトリス-塩酸 緩衝液、pH=7.4で２回すすぐ。濾紙上に回収された放射活性は、4mlのシンチレ ーション液(Emulsifier Safe，Packard)を加えることによる液体シンチレーショ ンにより分析する。総ての実験は３回行う。結果 本発明の生成物の阻害定数(Ki)は、EBDA(Equilibrium Binding Data Analysis)( Biosoft，Cambridge，UK，MC Pherson，1985)からの非線形回帰プログラムRADLI Gバージョン4を用いた置換実験により評価する。算出に用いる放射活性リガンド の解離定数は、(3H)8-OH-DPATについては0.31mmol、また(3H)YM-09151-2につい ては0.036mmolである。pki(-logKi)値は、少なくとも３回の実験の平均± 標準誤差の形で示す。例示として、表2では、本発明のいくつかの化合物に関す るpki値(D2)ならびに5-HT1A/D2選択性を、対照品として選択されたブスピロンお よび8-OH-DPATと比較して示している。 従って、一般式(I)の化合物は5-HT1A受容体に対して非常に効力のあるリガン ドであり、かつ、D2受容体に対して非常に高い選択性があることがわかる。 ３− in vivoにおける本発明の化合物の5-HT1A受容体のアゴニスト活性の評 価プロトコール 到着時体重160〜180ｇで、試験開始時180〜200gの雄Sprague Dawleyラット(IC O:OFAD[IOPS]，Iffa Credo，France)を用いる。動物は実験に使用する前、標準 的な実験餌を自由に取れるようにして4〜8日間隔離する。動物はそれぞれ、試験 前24時間、床が金網で覆われた支持板(28cmｘ21cmｘ18cm)上のプラスチックケー ジ(RC Iffa Credo)内で飼う。水は0.22μmのフィルターを通し、自動ディスペン サーにより無制限に得られる。隔離領域および実験室は空調を施し（温度：22± １℃；相対湿度：55±5%）、07:00〜19:00まで照明を行う。ラットは総て、実験 動物倫理(Guid for the Care and Use of Laboratory Animals，U.S．Departmen t of Agriculture．Publication No．85-23，Revised 1985)に従って処理し、地 域の動物実験における倫理委員会の勧告に従ってプロトコール(No．15)を行う。 用いる方法は、これまでに記載したものと本質的に同じである(Drug．Dev．Re s．1992，26，21-48;Eur．J．Pharmacol．1995，281，219-28)。 経口による投与後、動物の挙動をt60分を中心にして各10分間観察する。4個体 の動物をそれぞれ10分間観察し(t55〜t65)；すなわち、動物あたり10秒間、4個 体のラットを15秒毎に観察する。これらの各々の観察時間中、動物における下唇 収縮があるか(1)、ないか(2)を記録する。その動物が少なくとも3秒間、連続し たサインを示せば、下唇収縮があるとみなす。このサイクルを10分間にわたって 10回繰り返し、かくして、挙動頻度は、各観察時間につき0〜10まで変動し得る 。毎日、各群から2個体の動物に同生成物の同様の投与を受けさせる。 これら生成物は蒸留水に溶解するか、またはTween 80水溶液（2滴/10ml蒸留水 ）に懸濁する。生成物は10ml/kgの容量で投与し、この用量は質量ベースで表 す。生成物の投与の階級、および用量の階級は無作為にする。結果 例として、表2では、本発明のいくつかの誘導体についての有効用量(ED50)を 、ブスピロンと、また8-OH-DPATと比較して示す。 従って、試験結果は、一般式(I)のいくつかの化合物が、ラットにおける経口 投与の後、5-HT1A受容体のアゴニスト活性を有し、これが対照品の活性よりもは るかに高いことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I)： ｛式中、 uは水素原子またはメチル基を表し（ただし、uがメチル基であるとき、vおよ びWは水素原子を表す）； vは水素原子または塩素原子またはメチル基を表し（ただし、vが塩素原子また はメチル基を表すとき、uおよびwは水素原子を表す）； wは水素原子またはフッ素原子またはメチル基を表し（ただし、wがフッ素原子 またはメチル基を表すとき、uおよびvは水素原子を表す）； xは水素原子またはフッ素原子を表し； yは塩素原子またはメチル基を表し； zは水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基を表し； Aは、 水素原子またはフッ素原子または塩素原子； C1-C5アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル 、イソプロピル、1-メチル-エチル、1-メチル-プロピル、1-メチル-ブチル、2- メチル-プロピル、2-メチル-ブチルまたは3-メチル-ブチル、1-エチル-プロピル 、2-エチル-プロピルなどの1〜5個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝飽和 脂肪族炭化水素基； モノフルオロメチル(-CH2F)またはジフルオロメチル(-CHF2)またはトリフルオ ロメチル(-CF3)または1-フルオロ-1-エチル(-CHFCH3)または1,1-ジフルオロ-1- エチル(-CF2CH3)などのフルオロアルキル基； シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル基； 窒素、酸素および硫黄から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有す る置換もしくは非置換5員芳香族複素環基（ただし、この複素環Aに1以上の酸素 および／または硫黄原子が存在することはない）、 この芳香族複素環は好ましくは フラン-2-イル、(0.CH:CH:CH:C-)または フラン-3-イル、(CH:CH.O.CH:C-)または 1H-ピロール-2-イル、(NH.CH:CH.CH:C-)または 1H-ピロール-3-イル、(CH:CH.NH.CH:C-)または 1-メチル-ピロール-2-イル、(N(CH3).CH:CH.CH:C-)または 1-メチル-ピロール-3-イル、(CH:CH.N(CH3).CH:C-)または チオフェン-2-イル、(S.CH:CH.CH:C-)または チオフェン-3-イル、(CH:CH.S.CH:C-)または ピラゾール-1-イル、(N:CH.CH:CH.N-)または 1H-ピラゾール-3-イル、(CH:CH.NH.N:C-)または 1H-ピラゾール-4-イル、(CH:N.NH.CH:C-)または 1-メチル-ピラゾール-3-イル、(CH:CH.N(CH3).N:C-)または イミダゾール-1-イル、(CH:N.CH:CH.N-)または 1H-イミダゾール-2-イル、(NH.CH:CH.N:C-)または 1H-イミダゾール-4-イル、(N:CH:NH.CH:C-)または オキサゾール-2-イル、(O.CH:CH.N:C-)または オキサゾール-4-イル、(N:CH.O.CH:C-)または オキサゾール-5-イル、(O.CH:N.CH:C-)または イソキサゾール-5-イル、(O.N:CH.CH:C-)または イソキサゾール-4-イル、(CH:N.O.CH:C-)または イソキサゾール-3-イル、(CH:CH.O.N:C-)または トリアゾール-2-イル、(S.CH:CH.N:C-)または トリアゾール-4-イル、(N:CH.S.CH:C-)または トリアゾール-5-イル、(S.CH:N.CH:C-)または イソチアゾール-5-イル、(S.N:CH.CH:C-)または イソチアゾール-4-イル、(CH:N.S.CH:C-)または イソチアゾール-3-イル、(CH:CH.S.N:C-)または [1,2,4]トリアゾール-1-イル、(CH:N.CH:N.N-)または 1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル、(N:CH.NH.N:C-)または [1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、(N:CH.O.N:C-)または [1,2,4]オキサジアゾール-5-イル、(O.N:CH.N:C-)または 5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、(N:C(CH3).O.N:C-)または 1H-テトラゾール-5-イル、(NH.N:N.N:C-)であり； アルコキシ(R1O-)またはアルキルチオ(R1S-)基（ここでR1基は C1-C5アルキル基（前記定義に同じ）、 モノフルオロメチルまたはトリフルオロエチル基、 シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル基 を表す）； タイプIIのアミノ基 （ここでR2およびR3は同一または異なり、水素、またはC1-C5アルキル基（前記 定義に同じ）またはシクロプロピルまたはシクロブチル基またはトリフルオロメ チル基を表す）； タイプIIIの飽和環式アミノ基 （ここでnは1または2の整数をとってよい）； アルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル基(CH3OCO-)または エトキシカルボニル基(CH3CH2OCO-) を表す｝ で示されるピリジン-2-イル-メチルアミン誘導体、ならびに一般式(I)の化合物 の医薬上許容される無機酸または有機酸付加塩。 ２． (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イル メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フロオロフェニル)-(4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イ ルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (4-クロロ-3-メチルフェニル)-(4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イル メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロフェニル)-(4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イルメチル)ア ミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジ ン-1-イル)-m-トリルメタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2 -イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イルメチル )アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ピリジン-2- イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-ピロール-1-イル-ピリジン-2-イルメチル) アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-メチルアミノピリジン-2-イルメチル)アミ ノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-メチルアミノピリジン-2-イル メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-ジメチルアミノピリジン-2-イルメチル)ア ミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-{[(6-ジメチルアミノピリジン-2-イルメ チル)アミノ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6−ジメチルアミノピリジン-2-イルメチル)ア ミノ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-エチルメチルアミノ)ピリジン-2-イルメチ ル]アミノ}メチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-メチルプロピルアミノ)ピリジン-2-イルメ チル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン、 (4-{[(6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジ ン-1-イル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタノン、 (4-{[(6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-4-フル オロピペリジン-1-イル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタノン、 (4-{[(6-シクロペンチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1 -イル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタノン、 (4-{[(6-シクロピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)-( 3,4-ジクロロフェニル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-[4-({[6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イルメ チル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-[4-[フルオロ-4-({[6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリ ジン-2-イルメチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-[4-フルオロ-4-({[6-(1-メチルピラゾール-3-イル) ピリジン-2-イルメチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-[4-({[6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-イル メチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-({[6-チアゾール-2-イルピリジン-2-イルメチル) アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-チアゾール-2-イルピリジン-2- イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-[4-({[6-(1H-ピロール-2-イル)ピリジン-2-イルメチ ル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-チオフェン-2-イル-ピリジン-2-イルメチル )アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-チオフェン-2-イル-ピリジン-2 -イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-フラン-2-イル-ピリジン-2-イルメチル)ア ミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-フラン-2-イル-ピリジン-2-イ ルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-フラン-2-イル-ピリジ ン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イルメチ ル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン -2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-フラン-3-イル-ピリジン-2-イ ルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-[4-({[6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イ ル)ピリジン-2-イルメチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチ ル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-イソプロピルピリジン-2-イルメチル)アミ ノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル)ア ミノ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-フルオロメチルピリジン-2-イ ルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-ジフルオロメチルピリジン-2-イルメチル) アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-ジフルオロメチルピリジン-2-イルメチル) アミノ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-[4-フルオロ-4-({[6-(1-フルオロエチル)ピリジン-2 -イルメチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン、 6-({[1-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペリジン-4-イルメチル]アミノ}メチル) ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、 6-({[1-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペリジン-4-イルメチル]アミノ}メチル) ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-メトキシピリジン-2-イルメチル)アミノ]メ チル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-メトキシピリジン-2-イルメチ ル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-イソプロピルオキシピリジン-2 -イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (4-{[(6-シクロペンチルオキシピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリ ジン-1-イル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-メチルスルファニルピリジン-2-イルメチル )アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-{[(6-フルオロピリジン-2-イルメチル)アミノ]メ チル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-フルオロピリジン-2-イルメチ ル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-{[(3-フルオロピリジン-2-イルメチル) アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (4-{[(4-シクロピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)-( 3,4-ジクロロフェニル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチル-6-フラン-2-イ ル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-[4-フルオロ-4-({[5-メチル-6-(1H-ピラゾー ル-3-イル)-2-イル-ピリジン-2-イルメチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル) メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチル-6-メチルアミノ ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (4-{[(6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-4-フルオ ロピペリジン-1-イル)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-オキサゾール-5-イル- ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-エチルアミノピリジン- 2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-メチルアミノピリジン- 2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-ジメチルアミノピリジ ン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチル-6-ジメチルアミ ノピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-[4-フルオロ-4-({[6-(1H-ピラゾール-3-イル )ピリジン-2-イルメチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(3-メチル-6-ジメチルアミノピリ ジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-ピラゾール-1-イル-ピ リジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3,4-ジクロロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチルピリジン-2-イルメチル) アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチルピリジン-2-イル メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(6-ジエチルアミノピリジ ン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチル-6-クロロピリジ ン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(4-メチル-6-ジメチルアミ ノピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(4-フルオロ-4-{[(5-メチル-6-ピラゾール-1 -イル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン、 (3-クロロフェニル)(4-フルオロ-4-{[(6-ジメチルアミノピリジン-2-イルメチ ル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メタノン から選択される、請求項１記載の一般式(I)の化合物。 ３． 請求項１および２記載の一般式(Ia)の化合物の製造方法であって、還元 媒質中で、一般式(IV)のアルデヒドを一般式(V)（ここで、A、u、v、w、x、yお よびzは前記定義に同じ）のアミンと反応させる方法。 ４． 請求項１および２記載の一般式(Ia)の化合物の製造方法であって、還元 媒質中、アリールまたはアルキルホスフィンの存在下で、一般式(IV)のアルデヒ ドを一般式(VI)（ここで、A、u、v、w、x、yおよびzは前記定義に同じ）のアジ ド型誘導体と反応させる方法。 ５． 請求項１および２記載の化合物(Ib)、特にxが水素原子である式(Ia)の 化合物の場合の製造方法であって、下記「ワンポット」法（ここで、A、u、v、w 、x、yおよびzは前記定義に同じ）に従い、式(IV)のアルデヒドをピペリジン-4- イル-メチルアミン、酸塩化物、次いで還元剤と逐次反応させる方法。 ６． 請求項１および２記載の化合物(Ic)、特に式(Ia)の化合物の場合の製造 方法であって、(HA)または(A-Na+)型の試薬を式（Ia:Aはフッ素原子または塩素 原子）の化合物と反応させる方法： （ここで： u、v、w、x、yおよびzは前記定義に同じであり、 AはタイプIIのアミノ基またはタイプIIIの飽和環式アミノ基またはピロール-1 -イル、ピラゾール-1-イル、イミダゾール-1-イルもしくは[1,2,4]トリアゾール -1-イル基から選択される）。 ７． 一般式(I)： （式中、yおよびzは前記定義に同じ） の化合物の製造に使用する式(V)で示される新規合成中間体。 ８． 一般式(I)： （式中、yおよびzは前記定義に同じ） の化合物の製造に使用する式(VI)で示される新規な合成中間体。 ９． 例えば鬱病の治療に有用な新規医薬。 １０． 不安の治療に有用な新規医薬。 １１． 強迫性障害の治療に有用な新規医薬。 １２． パニック性発作の治療に有用な新規医薬。 １３． 痛みの知覚の治療に有用な新規医薬。 １４． 攻撃性、アルコール乱用、睡眠障害の治療に有用な新規医薬。 １５． 血管障害、特に脳血管障害、片頭痛および嘔吐の治療に有用な新規医 薬。 １６． 有効成分として、請求項１および２のいずれかに記載の化合物のうち 少なくとも１種、またはその医薬上許容される酸付加塩のうち１種を医薬上許容 される１種以上の賦形剤もしくはビヒクルと組み合わせて含む医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534668A (ja) * 2002-06-18 2005-11-17 ピエール、ファーブル、メディカマン 新規なアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝メタノン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用
JP2006520370A (ja) * 2003-03-13 2006-09-07 ピエール、ファーブル、メディカマン 神経障害または心因性の慢性的疼痛症状の治療用の薬剤を調製するためのピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体の使用

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
FR2784378B1 (fr) * 1998-10-09 2000-12-29 Pf Medicament Nouveaux derives d'aryl-(4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl- ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl)-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ES2377847T3 (es) * 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
FR2820743B1 (fr) * 2001-02-09 2005-02-25 Pf Medicament Procede et intermediaires de synthese pour la preparation de derives de pyridin-2-yl-methylamine
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence
FR2827172B1 (fr) * 2001-07-13 2004-07-02 Pf Medicament Derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement de la dependance aux opioides
PT2305255E (pt) * 2001-12-03 2012-09-04 Bayer Healthcare Llc Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
EP1474393A1 (en) * 2002-02-11 2004-11-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
SI1478358T1 (sl) * 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
KR100435105B1 (ko) * 2002-04-17 2004-06-09 금호석유화학 주식회사 카르복시이미데이트 리간드에 기초한 원자이동 라디칼중합을 이용한 새로운 메틸메타아크릴레이트의 중합방법
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
DK1626714T3 (da) * 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
RS52625B (en) * 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
FR2891274B1 (fr) * 2005-09-27 2007-11-23 Pierre Fabre Medicament Sa Procede de preparation du (3-chloro-4-fluoro-phenyl)-(4- fluoro-4-{[(5-methyl-pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}- piperidin-1-yl)-methanone et nouveaux derives pyrimidiniques intermediaires.
EP2058306A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-13 Schwarz Pharma Ag Heteroaryl-substituted 2-pyridinyl-methylamine derivatives
AU2012245344B2 (en) * 2011-04-22 2017-11-09 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
US10548885B2 (en) 2014-07-09 2020-02-04 Pierre Fabre Medicament Method for treating movement disorders with befiradol
EP3260452A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-27 Neurolixis Compounds for treating disorders sensitive to serotoninergic regulation controlled by the 5-ht1a receptors
US10626105B2 (en) * 2016-09-22 2020-04-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted pyridin- and pyrimidin-2-yl-methylamine compounds
PL3664787T3 (pl) 2017-07-20 2022-10-24 Neurolixis Zastosowanie selektywnych agonistów receptora serotoninowego 5-HT1A do leczenia skutków ubocznych inhibitorów VMAT

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534668A (ja) * 2002-06-18 2005-11-17 ピエール、ファーブル、メディカマン 新規なアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝メタノン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用
JP4699027B2 (ja) * 2002-06-18 2011-06-08 ピエール、ファーブル、メディカマン 新規なアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝メタノン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用
JP2006520370A (ja) * 2003-03-13 2006-09-07 ピエール、ファーブル、メディカマン 神経障害または心因性の慢性的疼痛症状の治療用の薬剤を調製するためのピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体の使用
JP4684994B2 (ja) * 2003-03-13 2011-05-18 ピエール、ファーブル、メディカマン 神経障害または心因性の慢性的疼痛症状の治療用の薬剤を調製するためのピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体の使用

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