JP2006520370A

JP2006520370A - 神経障害または心因性の慢性的疼痛症状の治療用の薬剤を調製するためのピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体の使用

Info

Publication number: JP2006520370A
Application number: JP2006505728A
Authority: JP
Inventors: フランシス、コルパエル; ベルナール、バシェ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 2003-03-13
Filing date: 2004-03-15
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2024-03-15
Also published as: WO2004083171A3; AU2004222051A1; DE602004007364D1; CA2518591A1; CN1761467B; DK1603564T3; PL1603564T3; ZA200507634B; AU2004222051B2; RU2359674C2; JP4684994B2; FR2852244A1; NZ542461A; CN1761467A; EP1603564A2; IL170743A; IL170743A0; CA2518591C; NO20054673L; MXPA05009782A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物および治療上許容可能なその塩の使用に関する。更に詳細には、式（Ｉ）（ここで、ｕ＝メチル、ｖおよびｗ＝Ｈ、ｘ＝Ｆ、ｙ＝Ｃｌ、ｚ＝Ｆ、Ａ＝Ｈまたはアミノメチルである）の化合物、および無機または有機酸との薬学上許容可能な付加塩の、神経病理学的または心因性起源の慢性疼痛症状の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。

Description

発明の背景

本発明は、神経障害または心因性の慢性的疼痛症状の治癒治療を目的とする薬剤を調製するためのピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体の使用に関する。

国際特許出願ＷＯ９８／２２４５９号明細書において、本出願人は、下記一般式（Ｉ）の化合物を記載した。

一般式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１_Ａ受容体サブタイプに対するその親和性および選択性、並びにラットにおける経口投与後のセロトニン症候群（すなわち、下唇縮退（lower lip retraction））の特定要素を刺激するそれらの能力を特徴とする。このため、式（Ｉ）の化合物は、鬱病および疼痛の治療に有用な薬剤としての可能性があることが記載されている。

発明の具体的説明

本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物により現在行われている鎮痛技術および治療を改良することである。記載される改良法は、現在のところは満足な治療による解決法がない慢性疼痛症候群の予防的および／または治療的処置に対する新たな治療上の展望を開くものである。

一般に、関係している機構によって、過度の侵害受容刺激から生じる疼痛、神経障害性（または神経性または求心路遮断（deafferentation）による）疼痛、および心因性疼痛に分類される。しかしながら、疼痛には、数種類の疼痛に共通した特徴を有するものがある。

本特許出願明細書の範囲内で用いられる「慢性疼痛」（chronic pain）という表現は、それが３ヶ月を超過する期間展開し続けるが、その強さが経時的に変化する疼痛症候群を包含する。

本発明の範囲内では、疼痛は不快から痛みまでの範囲であり且つ感情的および情緒的緊張状態が付与される大脳皮質の最高レベルで知覚され且つ統合される異常な感覚的および感情的体験として定義される。

本発明の範囲内では、「神経障害性疼痛」という表現は、中枢または末梢神経系の１以上の損傷および／または機能不全から生じる総ての疼痛を標的とする。

本発明の範囲内では、「心因性疼痛」という表現は、一般に明らかな病理学的原因を持たない疼痛を指す。これは、真の解剖学的基礎のない、すなわち、実在の損傷のない疼痛であり、これは主として心因性または精神的なものである。従って、これは、「幻影」（phantom）疼痛、すなわち原因病変（疼痛記憶）が消失した後に持続する初期の器質疼痛、または真の幻影疼痛（切断された身体部分で感じる疼痛）、または病変が見出されない器質疼痛として知られている問題となることがある。この種の疼痛は、身体の様々な領域において、著しく多様な発現および強度で知覚されることがある。

本発明は、「迷走性」疼痛、すなわち頻繁に位置を変化させる疼痛の症状の治療を目的とする。

本発明は、「重い」疼痛、すなわち重さの感じに伴う疼痛、「刺すような」疼痛、すなわち刺傷によって引き起こされる痛みと共通点のある疼痛、「鈍い」疼痛、すなわち軽いが継続的な疼痛、「緊張性」疼痛、すなわち膨張による感じを伴う疼痛、および「穿孔」疼痛、すなわち患者の身体に挿入された先端の尖ったものによって生じるような患者が受ける強烈で深い疼痛のような他の疼痛の治療も目的とする。

「鎮痛薬」とは、知覚または意識の喪失なしに疼痛を緩和しまたは抑制する薬剤を意味する。

要約すると、本発明は、痛みを与える刺激から生じる疼痛に相当するものではないが、例えば、シグナルの形態で真に病理学的になるものを除く任意の生理学的役割を神経障害性および心因性疼痛を最早持たない症状の治療を特的とする。

従って、本発明は、神経障害性および心因性起源の慢性疼痛症状の予防および／または治癒的治療を目的とする薬剤の調製に関する。

慢性疼痛を治療するための臨床的実施に用いられる薬剤は、３個の異なる薬理学的ファミリーから誘導され、それらの最もよく知られたファミリーとしては、モルフィン、アスピリンおよびアセトアミノフェンが挙げられる。モルフィンは中枢神経系に作用し、参照の中枢神経鎮痛薬（central analgesic）となる。アスピリンは末梢神経系で、疼痛の原因に直接作用する。アセトアミノフェンはアスピリンと同様に作用するが、中枢作用を伴うこともある。これらの様々なファミリーに属する薬剤は過度の痛みを与える刺激から生じる疼痛に対して有効であるが、他の種類の痛み（すなわち、神経障害性疼痛および心因性疼痛）にはほとんどまたは全く効果がない。従って、低または中強度のある種の神経障害性疼痛から回復するには、実際に、抗鬱薬、主として三環性化合物のクラスのもの（例えば、アミトリプチリンおよびイミプラミン）に頼る。抗不安薬、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチンおよびカルバムアゼピン）、ナトリウムチャンネルブロッカー（リドカイン、メキセレチン）、または糖質コルチコイドのような他の補助薬剤も、モルフィンおよび非モルフィンを基剤とした鎮痛薬のいずれとも関連して処方される。現在使用されている薬剤の有効性が比較的限定されている上に、それらの長期的使用は更に望ましくない副作用を伴う。副作用の例としては、メジャーモルフィン（例えば、モルフィンおよびペチジン）の使用に関連する耐性および依存性の問題、消化毒性（例えば、アスピリンおよびサリチル酸誘導体）、低血圧、鎮静および体重増加（三環性抗鬱薬）などが挙げられる。

臨床的実施で用いられる薬剤と比較して、様々な作用機構を用いる多数の化合物が鎮痛薬としての様々な研究段階にある。これらとしては、例えば、５−ＨＴ１_Ａ作動薬（例えば、ＷＯ９８／２２４５９号明細書）、セロトニン再摂取阻害薬（Ｅ−５２９６）、セロトニンおよびアドレナリン再摂取阻害薬（フェンラファキシン）、コリン作動薬（レベチルアセタム）、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン、ＣＮＳ−５１６１）、グルタメート拮抗薬（トピラメート）、ニコチン受容体モジュレーター（ＡＢＴ−５９４）、ＣＣＫ拮抗薬（コリケード、デバケード）、カプサイシン誘導体（ＤＡ−５０１８、ＢＬ−１８３２）、カンナビノイド誘導体（ＣＴ−３）、ノシセプチン拮抗薬（ＪＴＣ−８０１）などが挙げられる。これらの化合物は、大部分は神経障害性疼痛の症状治療薬として記載されている。

従って、全体として、
・現在行われている慢性疼痛の治療薬は、本質的に原因の治療に基づいており（例えば、抗炎症薬）、結果として神経障害性および心因性疼痛にはほとんどまたは全く効果がない、
・神経障害性または心因性疼痛の問題を扱う治療法（例えば、抗鬱薬、モルフィン）はせいぜいが症状を緩和するだけであり、いかなる治癒作用も持たず、更にそれらの使用はそれらの副作用によって制限されている、
・新規な方法は、慢性疼痛の症状治療に関して従来の薬剤より作用範囲が広いという利点を有するが、任意の方法で治癒効果ににている効果は記載されていない。

本発明は、治療の必要性が大きい神経障害性または心因性の慢性疼痛症状の治療および手法における改良に関するものである。本発明の主題である技術的改良の利点は、
・式（Ｉ）の５−ＨＴ１_Ａ作動薬によって得られる痛覚消失は、神経障害性または心因性起源の慢性疼痛に対する古典的症状治療を越えて広がり、
・式（Ｉ）の作動薬５−ＨＴ１_Ａによって得られる痛覚消失は経時的に永久的にさえ減少し、疼痛強度レベルは神経障害性または心因性疼痛に関連して感知され、
・一般式（Ｉ）の化合物の活性は神経障害性または心因性起源の慢性疼痛についての治癒作用で同様であることがあり、今日まで、この種の作用は、とりわけ作動薬５−ＨＴ１_Ａなどの鎮痛特性を有する任意の他の薬剤について報告されていない
ことである。

症候に基づく疼痛症候群治療計画に関して、一般式（Ｉ）の幾つかの化合物は神経障害性疼痛の代表的動物モデルにおける強力な鎮痛活性を有している。実際に、それらの鎮痛活性は、一般に参照鎮痛薬によって生じる活性を上回る。しかしながら、半長期および長期投与での式（Ｉ）の化合物の鎮痛活性の研究中に、本発明者らは慢性疼痛の治療についての治療応用に関してかなりの範囲の予想されない特性を明らかにした。

実際に、作用の様式には無関係に、総ての鎮痛薬は典型的な類似したイン・ビボ活性プロフィールを示し、これらは添付図１および２に示されるように症候性として記載することができる。しかしながら、古典的な症候性痛覚消失期に加えて、式（Ｉ）の化合物は任意の鎮痛薬または療法について以前には報告されていない鎮痛薬の治癒期（curative phase）を生じる。この特異的な痛覚消失期の性質を、下記に詳細に説明する。

実際には、
ａ）慢性疼痛期中における活性な鎮痛薬の投与、
ｂ）慢性疼痛が現れる前の、活性鎮痛薬の投与
の２種類の一時的に異なる治療計画を識別することができる。

ａ）慢性疼痛期中における活性な鎮痛薬の投与
添付図１に示されるような最大振幅強度の慢性疼痛（痛覚過敏または異痛症）を発現した動物では、活性鎮痛薬の長期投与によって、知覚される症状の強度の有意に且つ理論用量に依存して減少する。疼痛の知覚される徴候の強度は、様々な挙動的、生理学的、意識的および無意識的パラメーターを測定することによって具体化することができる。鎮痛効果は、鎮痛薬の循環レベルが鎮痛作用を発揮するのに十分である限り持続される。治療を中断すると、知覚される疼痛の強度は増加し、初期のレベル（すなわち、治療前の疼痛閾値）附近のレベルで安定する傾向がある。知覚される疼痛の強度は、鎮痛薬に対する耐性現象が発現するときに（例えば、主要なモルヒネによる治療）、治療期中に増加することもある。

一般式（Ｉ）のある種の化合物の長期投与の場合には、知覚される症状の強度の古典的用量に依存する減少（すなわち、古典的症候的痛覚消失）は治療期中にも観察される。しかしながら、他の鎮痛薬とは反対に、知覚される疼痛の強度は添付図１に現れるように、治療を中断するときにその初期レベルに達する傾向はない。従って、極めて意外なことには、治療の終了にも拘わらず鎮痛薬が持続しているばかりでなく、治療終了時に到達したのと同じ振幅の安定なレベルに維持される。観察される現象はますます興味深いものであり、化合物（Ｉ）は治療終了時における二次的な痛覚消失期中には動物体内に最早存在しないからであり、長期疼痛の原因（例えば、創傷および炎症）には効果がないからである。これらの条件下では、化合物（Ｉ）の作用は恐らく治癒的なものとして適任である。５−ＨＴ１_Ａ受容体の活性化の下流における式（Ｉ）の化合物の作用の特異的様式に包含される機構は、未知のままである。

ｂ）慢性疼痛が現れる前の、活性鎮痛薬の投与
（添付図２に見られるような）疼痛を誘発する前に動物での長期投与を開始するときには、活性化合物の古典的鎮痛薬活性プロフィールは、治療の非存在下で到達した閾値（すなわち、古典的症候的鎮痛効果）より低い振幅閾値に損傷後の疼痛の知覚される強度が到達することを示している。この症候的痛覚消失期は、（添付図２に見られるような）治療を中断すると体系的に消失する。

一般式（Ｉ）のある種の化合物の長期投与の場合には、疼痛を誘発する前に投与を開始すると、活性鎮痛薬に特徴的な症候的痛覚消失も見られる。しかしながら、ａ）の場合と同様に、式（Ｉ）の化合物によって生じた痛覚消失は（添付図２に見られるように）治療の終了にも拘わらず持続し安定なレベルに保持される。この特異的な痛覚消失期中には、化合物（Ｉ）は動物体には最早存在せず且つ慢性疼痛の原因に対する効果はない。従って、慢性疼痛の出現前に化合物（Ｉ）による治療を行うことにより、後の疼痛の発現を予防しまたは著しく減衰させるのに役立つ。式（Ｉ）の化合物の活性のこの特異的側面は、手術後の疼痛の予防治療に有利である可能性がある。このような治療はある種の神経系の発作にも有用であり、多少有意な遅延により損傷を疼痛の出現から分離する（例えば、脊髄損傷および幻影疼痛）。

式（Ｉ）の化合物の特異的且つ予想外の鎮痛作用発現プロフィール、特に治癒作用による且つ治療計画には無関係なもの（すなわち、疼痛が出現する前または後に）は、当該技術の現在の状態における実質的改良を表している。

従って、本発明の化合物により、神経障害性および／または心因性起源の慢性疼痛の治療分野における治療の必要性に潜在的に応答させることができ、利用可能な薬剤は有効性をほとんどまたは全く持たないことが分かっており、またはそれらの副作用により有用性が限定されることが分かっている。

化合物（Ｉ）は、塩基形態では下記一般式（Ｉ）によって表される：

［式中、
ｕは、水素原子またはメチル基であり、但し、ｕがメチル基であるときには、ｖおよびｗは水素原子であり、
ｖは、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、但し、ｖがメチル基であるときには、ｕおよびｗは水素原子であり、
ｗは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、ｗがメチル基であるときには、ｕおよびｖは水素原子であり、
ｘは、水素原子またはフッ素原子であり、
ｙは、塩素原子またはメチル基であり、
ｚは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基であり、
Ａは、
水素原子、フッ素原子または塩素原子、
Ｃ１−Ｃ５アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、１−メチル−エチル、１−メチル−プロピル、１−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、２−エチル−プロピルのような１−５個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素残基、
モノフルオロメチル（−ＣＨ_２Ｆ）、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ_２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ_３）、１−フルオロ−１−エチル（−ＣＨＦＣＨ_３）、または、１，１−ジフルオロ−１−エチル（−ＣＦ_２ＣＨ_３）のような、フルオロアルキル基、
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基、
置換または未置換の５員芳香族複素環基であって、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、硫黄または酸素の１原子だけが複素環Ａに存在するもの、
好ましくは、該芳香族複素環は、
フラン−２−イル、（Ｏ．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
フラン−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｏ．ＣＨ：Ｃ−）または
１Ｈ−ピロール−２−イル、（ＮＨ．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
１Ｈ−ピロール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．ＮＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
１−メチル−ピロール−２−イル、(Ｎ(ＣＨ_３)．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−)または
１−メチル−ピロール−３−イル、(ＣＨ：ＣＨ．Ｎ(ＣＨ_３)．ＣＨ：Ｃ−)または
チオフェン−２−イル、（Ｓ．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
チオフェン−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｓ．ＣＨ：Ｃ−）または
ピラゾール−１−イル、（Ｎ：ＣＨ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ−）または
１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．ＮＨ．Ｎ：Ｃ−）または
１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（ＣＨ：Ｎ．ＮＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
１−メチル−ピラゾール−３−イル、(ＣＨ：ＣＨ．Ｎ(ＣＨ_３)．Ｎ：Ｃ−)または
イミダゾール−１−イル、（ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ−）または
１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（ＮＨ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
１Ｈ−イミダゾール−４−イル、（Ｎ：ＣＨ．ＮＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
オキサゾール−２−イル、（Ｏ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
オキサゾール−４−イル、（Ｎ：ＣＨ．Ｏ．ＣＨ：Ｃ−）または
オキサゾール−５−イル、（Ｏ．ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソオキサゾール−５−イル、（Ｏ．Ｎ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソオキサゾール−４−イル、（ＣＨ：Ｎ．Ｏ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソオキサゾール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｏ．Ｎ：Ｃ−）または
チアゾール−２−イル、（Ｓ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
チアゾール−４−イル、（Ｎ：ＣＨ．Ｓ．ＣＨ：Ｃ−）または
チアゾール−５−イル、（Ｓ．ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソチアゾール−５−イル、（Ｓ．Ｎ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソチアゾール−４−イル、（ＣＨ：Ｎ．Ｓ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソチアゾール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｓ．Ｎ：Ｃ−）または
［１，２，４］トリアゾール−１−イル、（ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：Ｎ．Ｎ−）または
１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル、(Ｎ：ＣＨ．ＮＨ．Ｎ：Ｃ−)または
［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、（Ｎ：ＣＨ．Ｏ．Ｎ：Ｃ−）または
［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、（Ｏ．Ｎ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、（Ｎ：Ｃ（ＣＨ_３）．Ｏ．Ｎ：Ｃ−）または
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、（ＮＨ．Ｎ：Ｎ．Ｎ：Ｃ−）
であり、
アルコキシ（Ｒ_１Ｏ−）またはアルキルチオ（Ｒ_１Ｓ−）基であって、基Ｒ_１が
上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_５アルキル基、
モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基、
シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル基
であるもの、
下記ＩＩ型のアミノ基：

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるかまたは異なり、水素、上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_５アルキル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基である）、
下記ＩＩＩ型の飽和環状アミノ基：

（式中、ｎは１または２の整数である）、
アルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル基（ＣＨ_３ＯＣＯ−）またはエトキシカルボニル基（ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＯ−）
である］。

本発明は、上記式Ｉの化合物と薬学上許容可能な無機または有機酸との付加塩にも敷衍される。

さらに具体的には、本発明は、下記から選択される式（Ｉ）の化合物の使用を目的とする：
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−｛［（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−クロロ３−メチル−フェニル）−（４−｛［（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−（４−｛［（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−｛［（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ｍ−トリル−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−ピロール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−｛［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（｛［６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（｛［６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（４−｛［（６−アゼチジン−ｌ−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（４−｛［（６−アゼチジン−ｌ−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（４−｛［（６−シクロペンチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（４−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−（｛［６−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（｛［６−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ −メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−（｛［６−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（｛［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−｛［（６−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−｛［（６−フラン−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−フラン−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−フラン−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−オキサゾール−５−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−｛［（６−オキサゾール−５−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−フラン−３−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（｛［６−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−フルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−（｛［６−（１−フルオロ−エチル）−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６−（｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−｛［（６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ）−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−｛［（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−｛［（６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−｛［（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−｛［（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−｛［（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−６−フラン−２−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−（｛［５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イル−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−｛［（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−オキサゾール−５−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−６− ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（３−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（４−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン。

本発明に関連して、好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−フルオロ−｛［（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン（但し、Ａ＝Ｈ、ｕ＝ＣＨ_３、ｖおよびｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ、ｙ＝Ｃｌおよびｚ＝Ｆである）、および
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−フルオロ−｛［（５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−ｌ−イル）−メタノン（但し、Ａ＝ＮＨＣＨ、ｕ＝ＣＨ_３、ｖおよびｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ、ｙ＝Ｃｌおよびｚ＝Ｆである）、並びに薬学上許容可能な無機または有機酸との付加塩である。これらの化合物を、以後（Ｉａ）および（Ｉｂ）と表す。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の調製並びにそれらの分析特性は、特許ＷＯ０２／０６４５８５号明細書に報告されている。

本発明は、活性成分として一般式（Ｉ）の誘導体の少なくとも１個、またはその塩または水和物の１個を１種類以上の不活性媒質または他の薬学上許容可能なビヒクルと組み合わせて含む医薬化合物へも敷衍される。

本発明による医薬化合物は、例えば、経口、鼻内、舌下、直腸、経皮、および非経口経路によって投与することができる化合物であることができる。経口経路によって投与することができる化合物の例としては、最も一般的には、錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、粉末、および経口溶液および懸濁液が挙げられる。式（Ｉ）の生成物を含む化合物の製薬例は、特許ＷＯ９８／２２４５９号明細書に報告されている。

本発明の化合物の有効用量は、例えば、選択された投与経路、患者の体重、年齢、および性別、治療を行っている病状の進行状態、および治療を受ける個体の感受性のような多数のパラメーターの関数として変化する。結果として、最適投薬量は、当該技術分野の専門家によって関連していると思われるパラメーターの関数として決定されなければならない。

一般式（Ｉ）の化合物の作用に潜在的に感受性である慢性的神経障害性および心因性疼痛の実例として、更に具体的には、下記の外傷性（例えば、脳血管事故）、代謝性（例えば、糖尿病）、感染性（例えば、ＨＩＶ、帯状疱疹、およびヘルペス）、毒性（例えば、ヒ素および鉛）、侵襲性（癌疼痛）、または先天性の神経損傷部、幻影四肢（phantom limbs）からの疼痛、セファルギアス（cephalgias）、非炎症性関節痛（例えば、変形性関節症）、結合組織炎、脊髄痛、術後痛、および多発性硬化症のような神経障害性疼痛の他の原因から生じる末梢または中枢神経障害性疼痛、および慢性疼痛が挙げられる。疼痛は、患者が６ヶ月を越える期間痛みを受けていることを報告するときに、慢性的であると考えられる。慢性疼痛には、結合組織炎に関連した疼痛の他に、実例および非制限的例として、繊維組織、筋肉、腱、靱帯、および他の部位から生じる痛み、腹痛、下痢（特に、過敏性腸症候群の場合）、および慢性背部痛を挙げるのが適当である。

詳細には、本発明は、結合組織炎症候群の治療を目的とする。結合組織炎は、主として繊維、関節、および関節周囲組織を伴う早朝の痛みまたは灼熱および硬直の感覚、および深い疲労感を特徴とする慢性的症候群である。ここでは、結合組織炎が、非回復促進性睡眠、頭痛、消化不良、鬱状態、筋肉痙攣、顔面痛、および麻痺などの症候群の組を提示することを想起するのが適当である。

本発明は、慢性疲労症候群のある種の徴候の治療であって、極めて顕著には筋肉痙攣および／または痛を生じる消耗または疲労状態を特徴とする治療も目的とする。

式（Ｉ）の化合物の薬理特性の検討
生成物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の鎮痛活性の測定によって、
神経障害性疼痛の代表的動物モデルにおける式（Ｉ）の化合物の有効性、および
それらの特有の鎮痛活性プロフィール
を示すことができる。従って、本発明の主題である鎮痛技術および治療の改良法が明示される。

例として、末梢および中枢神経障害の試験で得られる生成物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の鎮痛活性を記載する。これらの例は、発明の範囲を制限するものではない。

式（Ｉ）の化合物によって生じる鎮痛効果の治療態様の実例
ケース１：慢性疼痛を立証した化合物（Ｉａ）による治療
用いる中枢神経障害試験は、Hao and Xu, Pain 1996, 66, 279-286に記載したのと同様の方法に従って、ラットで行った。試験を行う生成物を、浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ，２ＭＬ２型）によって一定速度で１４日間送達した。ポンプを脊髄損傷から２８日後に移植した後、治療の終了時に外植する。このモデルでは、損傷後２８日目に動物が慢性的過敏症期に入った後、数ヶ月間継続することが明らかにされた。この実験では、化合物（Ｉａ）または食塩溶液を投与した損傷を受けた動物の過敏症を測定した。疼痛閾値をフォン・フライ毛によって感受性領域における増加強度の刺激に応答する動物の持続的発声によって客観化した。従って、痛覚消失は、発声振幅閾値が高くなるに従って、ますます効果的となる。化合物（Ｉａ）のフマレートを、０．６３ｍｇ／ラット／日で投与する。損傷したコントロール動物の群に移植したポンプは、０．９％ＮａＣｌ溶液（食塩水）／ラット／日を吐出する。

フォン・フライ（von Frey）毛による刺激感受性試験は、浸透圧ポンプの移植の３日後に行い、規則的に２８日間継続する。投与量は、塩を形成していない化合物の重量を表す。

食塩溶液を投与された損傷を受けたコントロール動物での効果と比較した化合物（Ｉａ）により得られた効果を、添付図３に示す。このモデルでは、抗鬱薬、抗炎症薬、並びにモルフィン化合物は不活性である。

結果
食塩溶液を投与した損傷を受けた動物では、発声を開始する刺激は極めて低い強度であり、実験中を通じて（すなわち、損傷後２８日間）そのままであった。従って、損傷を受けた動物は慢性過敏症を発現した。化合物（Ｉａ）を投与した動物は、コントロール動物より高い強度の刺激に耐性となり、これが、治療を通じて総ての測定点において事実であった。痛覚消失と同様のこの状態は、治療の１０日現在で統計学的に有意である。従って、化合物Ｉａは、症候性鎮痛活性を有した。治療を中断した後（すなわち、添付図３における１５日後）、痛覚消失が持続し、治療の終了時に達成されたのと同じレベルに保持され、実験の残りの期間中（すなわち、ポンプの外移植後の１４日間）総ての測定時に事実上有意である。

従って、化合物（Ｉａ）は、治癒的鎮痛活性も有する。

この実験の結果は、式（Ｉ）の化合物を用いる治療が、
症候的痛覚消失期、
治癒的痛覚消失期
を生じることを示している。

ケース２：痛みが未だ発現しないときの化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）による治療
用いた末梢神経障害性試験は、Vos, J.Neurosci.1994, 14, 2708-2723に記載されたのと同様の方法によってラットで行った。試験を行う生成物を、浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ，２ＭＬ２型）によって一定速度（０．１２ｍｌ／日）で１４日間送達した。ポンプを損傷の２４時間前に移植し（眼窩下神経の片側結紮）、治療の終了時に外植する。ポンプは、ラットの背側皮膚に行った横断切開により皮下移植する。知覚される痛みの強度の評価は、フォン・フライ毛によって損傷した領域の機械的刺激に応答してみられる一連の挙動サインから客観化する。刺激は、増加強度の順で加える。知覚された疼痛の強度を、
０，動物による応答なし；
１，検出（すなわち、ラットが刺激に用いたものに頭を向ける）；
２，撤退（すなわち、ラットは顔を背け、または頭を引っ込める運動を行い、刺激に用いたものを回避する）；
３，急過または攻撃（すなわち、ラットは、身体を移動させることによりものを回避しまたは刺激に用いたものを故意に攻撃する）；
４，顔面摩擦（すなわち、ラットは、連続して３回の刺激の部位を擦る）
の基準から評価する。損傷を受けていない動物による応答レベルは、０または１であった。

化合物（Ｉａ）のフマレートを、０．６３ｍｇ／ラット／日で投与し、化合物（Ｉｂ）のグリコレートを０．１６ｍｇ／ラット／日で投与し、モルフィン塩酸塩を５ｍｇ／ラット／日で投与し、バクロフェンを１．０６ｍｇ／ラット／日で投与する。総ての化合物は、蒸留水の溶液で投与する。コントロール動物に移植したポンプは、０．９％ＮａＣｌ溶液（食塩水）／ラット／日を吐出し、投与量は、塩を形成していない化合物の重量を表す。

化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および参照として選択した生成物を用いて得た効果を、添付図４〜８に示す。図４〜７は、処理の４、６、８、１１および１３日目、およびポンプの外植後１日目（１５日目）に評価した様々な生成物の鎮痛効果を表す。図８は、２１日目であり、治療終了の６日目に測定した様々な生成物の鎮痛効果を表す。のモデルでは、抗鬱薬は不活性であり、一方バクロフェンは最高活性を有する薬剤であることが以前に明らかにされている。

それぞれの動物の個々の得点は、フォン・フライ毛の適用後に得られた平均値（±標準誤差）である。様々な群の間の結果の比較、並びに経時的に得られる値の進展を、分散分析試験（ＡＮＯＶＡ）の後にダンネットの複数比較試験を用いて行う。

結果
観察される鎮痛効果は、評価した生成物の関数として経時的に異なって変化した。採用した評価システムの分解能（評価基準０〜４）は、結果として、観察される鎮痛効果の振幅の間に小さな相対的変動を有する。

生成物（Ｉａ）と塩の比較では、化合物（Ｉａ）が動物の過敏症（異痛症）を（鎮痛効果に匹敵する）刺激に減少させ、１１日後には極めて有意になった（図４）。化合物（Ｉｂ）は、１３日後にのみ過敏症を有意に減少させた（図５）。モルフィンは実験条件下では不活性であったが（図６）、バクロフェンも１１日後には有意な鎮痛効果を示した（図７）。

治療終了から６日後には、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）を投与した動物は有意な鎮痛効果を示し続けたが、モルフィンおよびバクロフェンの効果は完全に消失した（図８）。更に、治療終了の６日後に測定した化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって生じた痛覚消失の振幅は、治療終了時（すなわち、１５日目）に測定した振幅と統計学的に異ならない。

実験の結果は、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）による治療により、
末梢性の神経損傷後に知覚される疼痛強度を減少させ、この神経障害性疼痛モデルにおいて最も有効であると認識されている参照生成物（すなわち、バクロフェン）と少なくとも同等な振幅を有し、
バクロフェンで見られたのとは反対の治療終了後の少なくとも６日間持続し且つ安定なままである鎮痛効果を生じる
ことを示している。

ある種の式（Ｉ）の化合物並びに薬学上許容可能な無機または有機酸とのそれらの付加塩は、末梢性および中枢性の慢性神経障害性疼痛の治療に有効であることはこれらの研究から現れる。それらが提供する痛覚消失は、更に単一且つ完全に顕著な発現プロフィールを有する。従って、痛覚消失は治療期間を遙かに超えて持続し、安定なレベルで保持され、治療計画（損傷前または後）とは関係なく持続する。本発明では「治癒期」と表されるこの特異的な痛覚消失期は、症候性期とは反対に式（Ｉ）の化合物に特異的である。このような鎮痛作用発現プロフィールは、作動薬５−ＨＴ１_Ａだけでなく鎮痛特性を有する他の薬剤でもこれまで明らかにされたことはない。このため、式（Ｉ）の化合物は、現在用いられている痛覚消失治療を明らかに改良することができる。

Claims

式（Ｉ）の化合物、並びに薬学上許容可能な無機まもしくは有機酸とのその付加塩の、神経障害または心因性起源の慢性的疼痛症状の治癒治療を目的とする薬剤を調製するための、使用：

［式中、
ｕは、水素原子またはメチル基であり、但し、ｕがメチル基であるときには、ｖおよびｗは水素原子であり、
ｖは、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、但し、ｖがメチル基であるときには、ｕおよびｗは水素原子であり、
ｗは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、ｗがメチル基であるときには、ｕおよびｖは水素原子であり、
ｘは、水素原子またはフッ素原子であり、
ｙは、塩素原子またはメチル基であり、
ｚは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基であり、
Ａは、
水素原子またはフッ素原子または塩素原子、
Ｃ１−Ｃ５アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、１−メチル−エチル、１−メチル−プロピル、１−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、２−エチル−プロピルのような、１−５個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素残基、
モノフルオロメチル（−ＣＨ_２Ｆ）、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ_２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ_３）、１−フルオロ−１−エチル（−ＣＨＦＣＨ_３）、または、１，１−ジフルオロ−１−エチル（−ＣＦ_２ＣＨ_３）のような、フルオロアルキル基、
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基、
置換または未置換の５員芳香族複素環基であって、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、硫黄または酸素の１原子だけが複素環Ａに存在するもの
好ましくは、該芳香族複素環は、
フラン−２−イル、（Ｏ．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
フラン−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｏ．ＣＨ：Ｃ−）または
１Ｈ−ピロール−２−イル、（ＮＨ．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
１Ｈ−ピロール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．ＮＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
１−メチル−ピロール−２−イル、(Ｎ(ＣＨ_３)．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−)または
１−メチル−ピロール−３−イル、(ＣＨ：ＣＨ．Ｎ(ＣＨ_３)．ＣＨ：Ｃ−)または
チオフェン−２−イル、（Ｓ．ＣＨ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
チオフェン−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｓ．ＣＨ：Ｃ−）または
ピラゾール−１−イル、（Ｎ：ＣＨ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ−）または
１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．ＮＨ．Ｎ：Ｃ−）または
１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（ＣＨ：Ｎ．ＮＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
１−メチル−ピラゾール−３−イル、(ＣＨ：ＣＨ．Ｎ(ＣＨ_３)．Ｎ：Ｃ−)または
イミダゾール−１−イル、（ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ−）または
１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（ＮＨ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
１Ｈ−イミダゾール−４−イル、（Ｎ：ＣＨ．ＮＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
オキサゾール−２−イル、（Ｏ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
オキサゾール−４−イル、（Ｎ：ＣＨ．Ｏ．ＣＨ：Ｃ−）または
オキサゾール−５−イル、（Ｏ．ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソオキサゾール−５−イル、（Ｏ．Ｎ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソオキサゾール−４−イル、（ＣＨ：Ｎ．Ｏ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソオキサゾール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｏ．Ｎ：Ｃ−）または
チアゾール−２−イル、（Ｓ．ＣＨ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
チアゾール−４−イル、（Ｎ：ＣＨ．Ｓ．ＣＨ：Ｃ−）または
チアゾール−５−イル、（Ｓ．ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソチアゾール−５−イル、（Ｓ．Ｎ：ＣＨ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソチアゾール−４−イル、（ＣＨ：Ｎ．Ｓ．ＣＨ：Ｃ−）または
イソチアゾール−３−イル、（ＣＨ：ＣＨ．Ｓ．Ｎ：Ｃ−）または
［１，２，４］トリアゾール−１−イル、（ＣＨ：Ｎ．ＣＨ：Ｎ．Ｎ−）または
１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル、(Ｎ：ＣＨ．ＮＨ．Ｎ：Ｃ−)または
［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、（Ｎ：ＣＨ．Ｏ．Ｎ：Ｃ−）または
［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、（Ｏ．Ｎ：ＣＨ．Ｎ：Ｃ−）または
５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、（Ｎ：Ｃ（ＣＨ_３）．Ｏ．Ｎ：Ｃ−）または
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、（ＮＨ．Ｎ：Ｎ．Ｎ：Ｃ−）
であり、
アルコキシ（Ｒ_１Ｏ−）またはアルキルチオ（Ｒ_１Ｓ−）基であって、基Ｒ_１が
上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_５アルキル基、
モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基、
シクロプロピルまたはシクロブチルまたはシクロペンチル基
であるもの、
下記ＩＩ型のアミノ基：

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるかまたは異なり、水素、上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_５アルキル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基である）、
下記ＩＩＩ型の飽和環状アミノ基：

（式中、ｎは１または２の整数である）、
アルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル基（ＣＨ_３ＯＣＯ−）またはエトキシカルボニル基（ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＯ−）
である］。
化合物（Ｉ）が式（Ｉ）（ここで、Ａは水素原子またはアミノメチル基であり、ｕはメチル基ＣＨ_３であり、ｖおよびｗはいずれも水素原子であり、Ｘはフッ素原子であり、ｙは塩素原子であり、ｚはフッ素原子である）に一致する、請求項１に記載の使用。
薬剤が、神経障害または心因性起源の慢性的疼痛症状の予防および治癒治療を目的とするものである、請求項１または２に記載の使用。