NO334997B1 - Anvendelse av pyridin-2yl-metylaminderivater for fremstilling av et medikament beregnet for behandling av nevropatiske og psykogene kroniske smertesymptomer - Google Patents
Anvendelse av pyridin-2yl-metylaminderivater for fremstilling av et medikament beregnet for behandling av nevropatiske og psykogene kroniske smertesymptomer Download PDFInfo
- Publication number
- NO334997B1 NO334997B1 NO20054673A NO20054673A NO334997B1 NO 334997 B1 NO334997 B1 NO 334997B1 NO 20054673 A NO20054673 A NO 20054673A NO 20054673 A NO20054673 A NO 20054673A NO 334997 B1 NO334997 B1 NO 334997B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- radical
- pain
- amino
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical class CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 2
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical compound [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAEBLFKQMDEPDM-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl radical Chemical compound [CH]1CCC1 ZAEBLFKQMDEPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 claims description 2
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 60
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 17
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 abstract description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 abstract description 12
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- QBELHBBOLZORGR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-2-[[(5-methylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CNCC1N(C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CCC(F)C1 QBELHBBOLZORGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- SWKAGCAGUZJGSS-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-[(pyridin-2-ylmethylamino)methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CC1)CCC1CNCC1=CC=CC=N1 SWKAGCAGUZJGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 15
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 2
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 2
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SPQWTMZQAGLHOX-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[(6-fluoropyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 SPQWTMZQAGLHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZWYQGGNLGLTJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[(6-methylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CC1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 SOZWYQGGNLGLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROWADQWIRVOEP-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CSC1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 WROWADQWIRVOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUYYYQSLDDYOM-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[(6-propan-2-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 ALUYYYQSLDDYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONVWLRZNLPURPS-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)N2N=CC=C2)CC1 ONVWLRZNLPURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPSRLUYDXHPCX-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[(6-pyrrol-1-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)N2C=CC=C2)CC1 LFPSRLUYDXHPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSMNIPCJNWJND-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[(6-thiophen-2-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)C=2SC=CC=2)CC1 CKSMNIPCJNWJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBSGRDJWCADKG-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)N2N=CN=C2)CC1 HTBSGRDJWCADKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXAGLLLVGMCGGH-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)C=2OC=NC=2)CC1 NXAGLLLVGMCGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYTYNJXFSTVLA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound O1C(C)=NC(C=2N=C(CNCC3CCN(CC3)C(=O)C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)C=CC=2)=N1 DIYTYNJXFSTVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNVYUDPMZMDDPP-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 NNVYUDPMZMDDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYMHWPLKWSRLI-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 LPYMHWPLKWSRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KREDSOWMNCQSLT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(dimethylamino)-3-methylpyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 KREDSOWMNCQSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRVJJTAZZDAYNQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 FRVJJTAZZDAYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCPDBFOEQCPCKE-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 SCPDBFOEQCPCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZMCVDTZBUUIA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(furan-2-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)C=2OC=CC=2)CC1 KSZMCVDTZBUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFBSYUXHSUTLDP-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-(methylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CNC1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 SFBSYUXHSUTLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRDFXKCNMZADX-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-[ethyl(methyl)amino]pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 YBRDFXKCNMZADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYXDQZMDYGQL-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-[[[6-[methyl(propyl)amino]pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CCCN(C)C1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 GGDYXDQZMDYGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARSIFGESCFKQY-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(5-methylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CNCC1(F)CCN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 IARSIFGESCFKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXTUBZKRKRZBU-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(6-fluoropyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 WMXTUBZKRKRZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSZTEYKWCCSTD-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(6-methoxypyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 DNSZTEYKWCCSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZWXILJEZSZOW-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(6-propan-2-yloxypyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 CMZWXILJEZSZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGJMEXZMQNBKZ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1(F)CNCC(N=1)=CC=CC=1N1C=CC=N1 RIGJMEXZMQNBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGCARVTPQCUGH-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(6-thiophen-2-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1(F)CNCC(N=1)=CC=CC=1C1=CC=CS1 ADGCARVTPQCUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWSQYCLFGIYRMU-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1(F)CNCC(N=1)=CC=CC=1C1=CN=CO1 IWSQYCLFGIYRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDFFRURRYIQMB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(1-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN1C=CC(C=2N=C(CNCC3(F)CCN(CC3)C(=O)C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)C=CC=2)=N1 MWDFFRURRYIQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTIFBMOIOKNYIT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(1h-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1(F)CNCC(N=1)=CC=CC=1C=1C=CNN=1 UTIFBMOIOKNYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQHLLOQAMECJU-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(fluoromethyl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound FCC1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 GKQHLLOQAMECJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKIATOONRELLI-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(furan-2-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1(F)CNCC(N=1)=CC=CC=1C1=CC=CO1 RJKIATOONRELLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDQXTANHABPRI-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(furan-3-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1(F)CNCC(N=1)=CC=CC=1C=1C=COC=1 ZKDQXTANHABPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYWHACDLHAKHK-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(methylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CNC1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 NDYWHACDLHAKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEBYWBBEQTXJC-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-[[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)N2N=CC=C2)CC1 RGEBYWBBEQTXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJWLUMAAOUJRIN-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-[[[6-(diethylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=N1 UJWLUMAAOUJRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUIHPOKHRKRJO-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-[[[6-(dimethylamino)-5-methylpyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(N(C)C)=NC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 PJUIHPOKHRKRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNPWLGBAAFMNK-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-[[[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=N1 KTNPWLGBAAFMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXPRFFOVPWQOE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-[[[6-(ethylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CCNC1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=N1 DGXPRFFOVPWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHYNVCZIMYLGW-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-2-[[[5-methyl-6-(methylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(NC)=NC(CNCC2N(CCC(F)C2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 FLHYNVCZIMYLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGGCKIOKOAQRNS-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(=O)N1CCC(F)(CNCC=2N=C(C=CC=2)N2N=CC=C2)CC1 WGGCKIOKOAQRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILKJZOYDVAGPZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[5-methyl-6-(methylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(NC)=NC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 QILKJZOYDVAGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJVXMHQIOSWYHN-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(=O)N1CCC(F)(CNCC=2N=C(C=CC=2)C=2OC=NC=2)CC1 WJVXMHQIOSWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFWDYYEEJVUMZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(1h-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(=O)N1CCC(F)(CNCC=2N=C(C=CC=2)C2=NNC=C2)CC1 MPFWDYYEEJVUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUGUSMEABKPDB-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(furan-2-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(=O)N1CCC(F)(CNCC=2N=C(C=CC=2)C=2OC=CC=2)CC1 CCUGUSMEABKPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKIREVCNUFEMA-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-4-[[[6-(methylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CNC1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=N1 BGKIREVCNUFEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOKHVDANBFMRT-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methylphenyl)-[4-[[[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)=N1 ZVOKHVDANBFMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDZGVGFCUPWDT-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[4-[[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)N2CCC(CNCC=3N=C(C=CC=3)N3N=CC=C3)CC2)=C1 UNDZGVGFCUPWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQNXTPQVLYYCG-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[4-[[[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CNCC2(F)CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 DQQNXTPQVLYYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIFHTSNZKWUEM-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylphenyl)-[4-[[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C(=O)N2CCC(CNCC=3N=C(C=CC=3)N3N=CC=C3)CC2)=C1 MLIFHTSNZKWUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVHEDNLONERHY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methylsulfanylphenyl)-1-methyl-1-(3-methylsulfanylphenyl)guanidine Chemical compound CSC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C(=CC=C(SC)C=2)Cl)=C1 JHVHEDNLONERHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- VTGBZWHPJFMTKS-UHFFFAOYSA-N N-(4-amino-2-methyl-6-quinolinyl)-2-[(4-ethylphenoxy)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N=C(C)C=C2N)C2=C1 VTGBZWHPJFMTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- ZUIIRJOZQKJSMP-UHFFFAOYSA-N [4-[[(4-chloropyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]-(3,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=NC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 ZUIIRJOZQKJSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVIYNZAJBRAHN-UHFFFAOYSA-N [4-[[(6-chloropyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]-(3,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 JDVIYNZAJBRAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHFLBIVINQTEPJ-UHFFFAOYSA-N [4-[[(6-cyclopentyloxypyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]-(3,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(OC3CCCC3)C=CC=2)CC1 KHFLBIVINQTEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJNGTZAYUQGPF-UHFFFAOYSA-N [4-[[(6-cyclopentylpyridin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]-(3,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC(CNCC=2N=C(C=CC=2)C2CCCC2)CC1 GXJNGTZAYUQGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDUNQFGSVCSJHD-UHFFFAOYSA-N [4-[[[6-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yl]methylamino]methyl]-4-fluoropiperidin-1-yl]-(3-chloro-4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(=O)N1CCC(F)(CNCC=2N=C(C=CC=2)N2CCC2)CC1 NDUNQFGSVCSJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZXLMVXBZICTF-UHFFFAOYSA-N befiradol Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CNCC1(F)CCN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CC1 PKZXLMVXBZICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical class COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NFHRQQKPEBFUJK-HSZRJFAPSA-N devazepide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 NFHRQQKPEBFUJK-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000013283 epinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- ILFMCMVFPAOFAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[[[1-(3,4-dichlorobenzoyl)piperidin-4-yl]methylamino]methyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 ILFMCMVFPAOFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- DTJMBEFOZYGEQT-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[[1-(3,4-dichlorobenzoyl)piperidin-4-yl]methylamino]methyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CNCC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 DTJMBEFOZYGEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår anvendelsen av en forbindelse med formel (I) og terapeutisk akseptable saler derav, nærmere bestemt hvor u = metyl, v og W = H, x = F, y = Cl, x = F, A = H eller aminometyl, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer for fremstilling av et medikament for behandlingen av kroniske smertesymptomer av nevropatisk eller psykogent opphav.
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av pyridin-2-yl-metylaminderivater for fremstilling av et medikament beregnet for helbredende behandling av nevropatiske og psykogene kroniske smertesymptomer.
I internasjonal patentsøknad WO 98/22459 beskrev den foreliggende søker forbindelser med den generelle formel (I):
Forbindelser med den generelle formel (I) særpreges ved sin affinitet og selektivitet for 5-HtlA-reseptorundertyper, så vel som evnen til å fremkalle et spesifikt element av serotoninsyndrom (dvs. tilbaketrekkelse av underleppen) i rotte etter oral tilførsel. Av denne grunn kreves forbindelser med formel (I) som mulig anvendbare medikamenter for behandling av depresjon og smerte.
Ett mål med foreliggende oppfinnelse er å forbedre eksisterende analgetiske teknikker og behandlingsformer ved hjelp av forbindelser med den generelle formel (I). Forbedringene ifølge kravene åpner nye terapeutiske muligheter for forebyggende og/eller helbredende behandling av kroniske smertesymptomer for hvilke det i dag ikke finnes en tilfredsstillende terapeutisk løsning.
Generelt klassifiseres kronisk smerte i tre grupper ut fra mekanismen som inngår, nemlig smerte som skyldes overdreven nosiseptiv stimulering, nevropatisk smerte (eller nevrogen smerte eller deafferenteringssmerte), og psykogen smerte. Noen smerteformer har imidlertid egenskaper som er felles for flere smertetyper.
Uttrykket "kronisk smerte" som anvendt i den foreliggende patentsøknad omfatter smertesyndromer viss utvikling varer ut over 3 måneder, men viss intensitet kan variere med tiden.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er smerte definert som en unormal sensorisk og emosjonell opplevelse som varierer fra ubehagelig til smertefull, og som oppleves og integreres på høyeste nivå i hjernebarken, hvor den emosjonelle og affektive valør tilføres.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse omfatter uttrykket "nevropatisk smerte" all smerte med opphav i én eller flere lesjoner og/eller dysfunksjoner i sentralnervesystemet eller det perifere nervesystem.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse angir uttrykket "psykogen smerte" generelt smerte som ikke har en åpenbar patologisk årsak. Dette er smerte uten et virkelig anatomisk grunnlag, dvs. uten en objektiv lesjon, og den er hovedsakelig psykologisk eller psykisk. Det kan for eksempel dreie seg om "fantom"-smerte, dvs. en i utgangspunktet organisk smerte som vedvarer etter at årsakslesjonen (smertehukommelse) forsvinner, eller en virkelig hallusinasjon av smerte (smerte som føles i en amputert kroppsdel, eller en organisk smerte for hvilken ingen lesjon er oppdaget. Denne typen av smerte kan oppleves i forskjellige deler av kroppen og med svært varierende manifestasjoner og intensiteter.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot behandling av symptomer på "vandrende" smerte, dvs. smerte som hyppig endrer lokalisering.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot behandling av andre smerteformer, f.eks.: "tung" smerte, dvs. smerte som ledsages av en følelse av tunghet, "stikkende" smerte, dvs. smerte som kan sammenlignes med smerten som ville oppstå ved et stikk, "dump" smerte, dvs. lett, men kontinuerlig smerte, "tensjons"-smerte, dvs. smerte som ledsages av en følelse av oppsvulming, og "gjennomborende" smerte, dvs. intens, dyp smerte som pasienten opplever som om den ble frembragt av en spiss gjenstand som innføres i pasientens kropp.
Med "analgetiske medikamenter" menes medikamenter som lindrer eller undertrykker smerte uten tap av følelse eller bevissthet.
I oppsummering er foreliggende oppfinnelse rettet mot behandling av symptomer som ikke tilsvarer smerte som skyldes overdreven nosiseptinstimulering, men for hvilke nevropatisk og psykogen smerte ikke lenger har noen fysiologisk rolle, men har blitt virkelig patologisk, i form av f.eks. et signal.
Foreliggende oppfinnelse gjelder således fremstilling av medikamenter beregnet for forebyggende og/eller helbredende behandling av kroniske smertesymptomer med nevropatisk eller psykogent opphav.
Medikamentene som anvendes i klinisk praksis for behandling av kronisk smerte er avledet fra tre adskilte farmakologiske familier viss best kjente medlemmer omfatter: morfin, aspirin og acetaminofen. Morfin virker på sentralnervesystemet og er fortsatt det sentralt virkende analgetiske middel som andre sammenlignes med. Aspirin virker på det perifere nervesystem, direkte på smerteårsaken. Acetaminofen virker på tilsvarende måte som aspirin, men kan også omfatte en sentral virkning. Medikamentene som tilhører disse forskjellige familiene er efffektive mot smerte som skyldes overdreven nosiseptiv stimulering, men i liten eller ingen grad mot andre smertetyper (dvs. nevropatisk smerte og psykogen smerte). For lindring av sikker nevropatisk smerte av lav eller moderat intensitet må man således i praksis ty til antidepressive midler, hovedsakelig til medlemmer av klassen trisykliske antidepressiva (f.eks. amitriptylin og imipramin). Andre tilleggsmedikamenter som angstdempende midler, antikonvulsive midler (f.eks. gabapentin og karbamazepin), natriumkanalblokkere (lidokain, meksiletin) eller glukokortikoider foreskrives også sammen med både morfin- og ikke-morfin-baserte analgetiske midler. I tillegg til den relativt begrensende effektiviteten av dagens medikamenter ledsages kronisk bruk av dem i tillegg av uønskede bivirkninger. Eksempler på bivirkningene omfatter: toleranseproblemer og avhengighetsproblemer forbundet med anvendelse av de viktigste morfinene (f.eks. morfin og petidin), toksisitet i fordøyelsessystemet (f.eks. aspirin og salisilsyrederivater), hypotensjon, sedasjon og vektøkning (trisykliske antidepressiva) og så videre.
Sammenlignet med medikamentene som anvendes i klinisk praksis er en rekke forbindelser som benytter forskjellige virkningsmekanismer i forskjellige stadier av utforskning som analgetiske midler. Disse omfatter f.eks. 5-HTlA-agonister (f.eks. WO 98/22459), serotoningjenopptaksinhibitorer (E-5296), serotonin- og adrenalingjenopptaksinhibitorer (venlafaksin), cholinerge agonister (levetiracetam), NMDA-antagonister (memantin, CNS-5161), glutamatantagonister (topiramat), modulatorer av nikotiniske reseptorer (ABT-594), CCK-antagonister (kolykade, devakade), kapsaicinderivater (DA-5018, BL-1832), kannabinoidderivater (CT-3), nosiseptinantagonister (JTC-801), osv. Disse forbindelsene hevdes hovedsakelig å være midler for symptomatisk behandling av nevropatisk smerte.
Totalt sett fremgår det altså at:
• dagens behandlingsformer for kronisk smerte bygger i det vesentlige på behandling av årsaken (f.eks. anti-inflammatoriske medikamenter), og som en følge av dette har de liten eller ingen virkning på nevropatisk og psykogen smerte; • terapeutiske tilnærminger som tar for seg problemene nevropatisk og psykogen smerte (f.eks. antidepressiva og morfin) lindrer i beste fall symptomer, men har ingen helbredende virkning, anvendelsen av disse er videre begrenset av bivirkningene; • nye tilnærminger kna dra nytte av et bredere virkningsområde enn for konvensjonelle midler når det gjelder symptomatisk behandling av kronisk smerte, og det er ingen påstander om en virkning som på noen måte ligner en helbredende virkning.
Foreliggende patentsøknad krever forbedrede behandlingsformer og teknikker for kroniske smertesyndromer av nevropatisk eller psykogent opphav, for hvilke det foreligger et signifikant terapeutisk behov. Fordelene med de tekniske forbedringene som omfattes av oppfinnelsen er: • at de analgetiske virkningene som oppnås ved hjelp av en 5-HTlA-agonist med formel (I) strekker seg ut over den klassiske, symptomatiske behandling av kronisk smerte av nevropatisk eller psykogent opphav; • at den analgetiske virkningen som oppnås ved hjelp av en 5HTlA-agonist med formel (I) over tid reduserte, til og med permanent, smerteintensitetsnivået som oppleves i forbindelse med nevropatisk og psykogen smerte; • at aktiviteten til forbindelser med den generelle formel (I) kan ha tilsvarende helbredende virkning på kronisk smerte av nevropatisk eller psykogent opphav, til nå har ingen virkning av denne typen blitt rapportert for noe annet middel som besitter analgetiske egenskaper, innbefattet blant annet 5-HTlA-agonister.
Når det gjelder en symptomatisk behandlingsplan for smertesyndrom besitter noen forbindelser med den generelle formel (I) en kraftig analgetisk aktivitet i representative dyremodeller for nevropatisk smerte. Faktisk har det allerede blitt etablert at deres analgetiske aktivitet generelt overgår aktiviteten som oppnås med analgetiske referansemedikamenter. I løpet av undersøkelsen av den analgetiske aktivitet til forbindelser med formel (I) ved subkronisk og kronisk tilførsel påviste imidlertid oppfinnerne uventede egenskaper av betydelig omfang når det gjelder terapeutisk anvendelse for behandling av kronisk smerte.
Uavhengig av virkningsmåten viser faktisk alle analgetiske midler typisk like aktivitetsprofiler in vivo, og disse kan beskrives som symptomatiske, som vist i fig. 1 og 2 i vedlegget. I tillegg til den klassiske, symptomatiske analgetiske fase gir imidlertid forbindelser med formel (I) i tillegg en helbredende analgetisk fase som ikke tidligere er rapportert for noe annet analgetisk middel eller noen annen analgetisk behandlingsform. Egenskapene til denne spesifikke analgetiske fasen er beskrevet i detalj nedenfor.
I praksis kan man skille mellom to temporalt forskjellige behandlingsplaner:
a) det aktive analgetiske middel tilføres under fasen med kronisk smerte; b) tilførselen av det aktive analgetiske midlet går forut for forekomsten av
kronisk smerte.
a) det aktive analgetiske middel tilføres under den kroniske smertefase.
I dyr som har utviklet kronisk smerte (hyperalgi eller allodyni) med maksimal
intensitet, f.eks. som vist i fig. 1 i vedlegget, fører kronisk tilførsel av et aktivt analgetisk middel til en signifikant, og i teorien doseavhengig reduksjon i intensiteten av de opplevde symptomene (dvs. symptomatisk analgesi). Intensiteten av de opplevde smertesymptomene kan objektiviseres ved å måle forskjellige adferdsmessige, psykologiske, bevisste og ubevisste parametere. Den analgetiske virkningen opprettholdes så lenge som nivået av det analgetiske middel i sirkulasjonen er tilstrekkelig til å gi en analgetisk virkning. Dersom behandlingen avbrytes øker intensiteten av den opplevde smerte og har en tendens til å stabilisere seg i et nivå nær det opprinnelige nivå (dvs. smerteterskelen før behandlingen). Intensiteten av den opplevde smerte kan også øke under behandlingsfasen dersom fenomenet toleranse overfor det analgetiske middel utvikles (f.eks. behandling med de viktigste morfiner).
Når det gjelder kronisk tilførsel av visse forbindelser med den generelle formel (I), observeres også den klassiske, doseavhengige reduksjon av intensiteten av de opplevde symptomer (dvs. klassisk symptomatisk analgesi) under behandlingsfasen. I motsetning til andre analgetiske midler vender imidlertid ikke intensiteten av den opplevde smerte tilbake til sitt opprinnelige nivå når behandlingen avbrytes, noe som fremgår av fig. 1 i vedlegget. Ganske overraskende vedvarer således ikke bare den analgetiske virkningen, trass i at behandlingn avsluttes, men den bibeholdes på et stabilt nivå med samme intensitet som var nådd når behandlingen ble avsluttet. Det observerte fenomen er desto mer interessant, siden forbindelse (I) ikke lenger foreligger i dyrets kropp under den påfølgende analgetiske fase ved behandlingens avslutning, og også siden den ikke har noen virkning på årsakene til kronisk smerte (f.eks. lesjoner og betennelse). Under disse betingelsene kan virkningene av forbindelse (I) kanskje kalles helbredende. Mekanismene som deltar i den helbredende virkningen, og uavhengig av behandlingsplanen (dvs. før eller etter utvikling av smerte), representerer en vesentlig forbedring av teknikkens stand.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen gjør det således mulig å respondere på et terapeutisk behov innen feltet behandling av kronisk smerte av nevropatisk og/eller psykogent opphav, hvor de medikamenter som i dag er tilgjengelige viser seg å ha liten eller ingen virkning eller har begrenset anvendbarhet grunnet bivirkningene.
Forbindelser (I) representeres i faseform ved den generelle formel (I):
hvori:
u står for et hydrogenatom eller et metylradikal, forutsatt at dersom u er et metylradikal er v og w hydrogenatomer;
v står for et hydrogenatom, et kloratom eller et metylradikal, forutsatt at dersom v er et metylradikal står u og w for hydrogenatomer;
w står for et hydrogenatom, et fluoratom eller et metylradikal, forutsatt at dersom w er et metylradikal står u og v for hydrogenatomer;
x står for et hydrogenatom eller fluoratom;
y står for et kloratom eller metylradikal;
z står for et hydrogenatom, fluoratom eller kloratom, eller et metylradikal;
A står for:
- et hydrogenatom, fluoratom eller kloratom; - et Ci-C5-alkylradikal, dvs. en uforgrenet eller forgrenet, mettet alifatisk hydrokarbonrest som inneholder fra 1-5 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, 1-metyl-etyl, 1-metyl-propyl, 1-metyl-butyl, 2-metyl-propyl, 2-metyl-butyl eller 3-metyl-butyl, 1-etyl-propyl, eller 2-etyl-propyl; - monofluormetyl (-CH2F), difluormetyl (-CHF2), trifluormetyl (-CF3), 1-fluor-1-etyl (-CHFCH3), eller 1,1-difluor-l-etyl (-CF2CH3); - et syklopropylradikal, syklobutylradikal eller syklopentylradikal; - en aromatisk heterosyklisk gruppe med 5 medlemmer, substituert eller ikke-substituert, inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer utvalgt blant nitrogen, oksygen og svovel, hvor ikke mer enn ett svovelatom eller oksygenatom foreligger i den heterosykliske gruppe A.
De aromatiske heterosykliske gruppene er fortrinnsvis: furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-),
furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-),
lH-pyrrol-2-yl, (NH.CH:CH.CH:C-),
1 H-pyrrol-3-y 1, (CH:CH.NH.CH: C-),
l-metyl-pyrrol-2-yl, (N(CH3).CH:CH.CH:C-),
1 -metyl-pyrrol-3-y 1, (CH:CH.N(CH3).CH:C-),
tiofen-2-yl, (S.CH:CH.CH.C-),
tiofen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-),
pyrazol-l-yl, (N:CH.CH:CH.N-),
lH-pyrazol-3-yl, (CH:CH.NH.N:C-),
lH-pyrazol-4-yl, (CH:N.NH.CH:C-),
l-metyl-pyrazol-3-yl, (CH:CH.N(CH3).N:C-),
imidazol-l-yl (CH:N.CH:CH.N-),
lH-imidazol-2-yl, (NH.CH:CH.N:C-),
1 H-imidazol-4-y 1, (N: CH .NH. CH: C-),
oksazol-2-yl, (O.CH:CH.N:C-),
oksazol-4-yl, (N:CH.O.CH:C-),
oksazol-5-yl, (O.CH:N.CH:C-),
isoksazol-5-yl, (O.N:CH.CH:C-),
isoksazol-4-yl, (CH:N.O.CH:C-),
isoksazol-3-yl, (CH:CH.O.N:C-),
tiazol-2-yl, (S.CH:CH.N:C-),
tiazol-4-yl, (N:CH.S.CH:C-),
tiazol-5-yl, (S.CH:N.CH:C-),
isotiazol-5-yl, (S.N:CH.CH:C-),
isotiazol-4-yl, (CH:N.S.CH:C-),
isotiazol-3-yl, (CH:CH.S.N:C-),
[l,2,4]triazolyl-lyl, (CH:N.CH:N.N-),
lH-[l,2,4]triazol-3-yl, (N:CH.NH.N:C-),
[l,2,4]oksadiazol-3-yl, (N:CH.O.N:C-),
[l,2,4]oksadiazol-5-yl, (O.N:CH.N:C-),
5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl, (N:C(CH3).O.N:C-)
eller
- en alkoksy (RiO-)- eller alkyltio (RiS-)-gruppe hvori radikal Ri står for:
- et Ci-Cs-alkylradikal som definert tidligere,
- et monofluormetyl- eller trifluormetylradikal,
- et syklopropyl-, syklobutyl- eller syklopentylradikal, - en aminogruppe av type II
hvori R2og R3uavhengig av hverandre står for hydrogen, et C1-C5-alkylradikal som definert tidligere, en syklopropylgruppe eller en trifluormetylgruppe, - en mettet, syklisk aminogruppe av type III
hvori n kan være heltallet 1 eller 2,
- en alkoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en metoksykarbonylgruppe (CH30CO-), eller en etoksykarbonylgruppe (CH3CH2OCO-).
Oppfinnelsen omfatter også addisjonssalter av forbindelser med den ovenfor nevnte formel I med farmasøytisk aksepterbare mineralsyrer eller organiske syrer.
Nærmere bestemt er foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelse av forbindelser med formel I utvalgt blant: (3,4-diklorfenyl)-(4- {[(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-l-yl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-{[(6-pyrazol-l-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl) -metanon
(4-klor-3-metylfenyl)-(4-{[(6-pyrazol-l-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl) -metanon
(3-klorfenyl)-(4-{[(6-pyrazol-l-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-l-yl)-metanon
(4- {[(6-pyrazil-1 -y l-pyridin-2-ylmetyl)-amino] -metyl} -piperidin-1 -yl)-m-tolyl-metanon
(3,4-diklorfenyl)- {4-fluor-4- {[(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} - piperidin-1 -yl) -metanon
(3,4-diklorfeny l)-(4-{[(6-imidazo 1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-{[(6[l,2,4]triazol-l-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4- {[(6-pyrrol-1 -yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 - yl)-metanon
(3,4-diklorfeny l)-(4- {[(6-metylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino] -metyl} -piperidin-1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-metylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-{[(6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-{[(6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-4-fluor-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-{4-{[(6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-4-fluor-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-[4-({[6-(etyl-metyl-amino)-pyridin-2-ylmetyl]-amino}-metyl)-4-fluor-piperidin-1 -yl]-metanon
(3,4-diklorfenyl)-[4-({[6-(metyl-propyl-amino)-pyridin-2-ylmetyl]-amino}-metyl)-piperidin-1 -yl]-metanon
(4- {[(6-azetidin-1 -y l-pyridin-2-ylmety l)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-(3,4-diklorfenyl)-metanon
(4- {[(6-azetidin-1 -y l-pyridin-2-ylmety l)-amino]-metyl} -4-fluor-piperidin-1 -yl)-(3,4-diklorfeny l)-metanon
(4-{[(6-syklopentyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1-yl}-(3,4-diklorfenyl)-metanon
(4- {[(6-klor-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-(3,4-diklorfenyl)-metanon
(3,4-diklorfeny 1)- [4( {[6-( 1 H-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylmetyl] -amino} -metyl)-piperidin-1 -yl]-metanon
(3,4-diklorfenyl)-[4-fluor-4-{{[6-(lH-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylmetyl]-amino}-mety l)-piperidin-1 -yl] -metanon
(3,4-diklorfenyl)-[4-fluor-4-({[6-(l-metyl-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylmetyl]-amino}-mety l)-piperidin-1 -yl] -metanon
(3,4-diklorfeny 1)- [4-( {[6-( 1 H-imidazol-2-y l)-pyridin-2-ylmety 1] -amino} -metyl)-piperidin-1 -yl]-metanon
(3,4-diklorfeny l)-(4-( {[6-tiazol-2-yl-pyridin-2-y lmetyl)-amino] -metyl} -piperidin-1 - yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-({[6-tiazol-2-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfeny 1)- [4-( {[6-( 1 H-pyrrol-2-yl)-pyridin-2-ylmetyl] -amino} -metyl)-piperidin-1 -yl]-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-{[(6-tiofen-2-yl-pyridin-2-ylmetyl)amino]-metyl}-piperidin-l-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-tiofen-2-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-{[(6-furan-2-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-furan-2-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-furan-2-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-{4-{[(6-oksazol-5-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-oksazol-5-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-furan-3-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-[4-({[6-(5-metyl[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-pyridin-2-ylmetyl]-amino} -metyl)-piperidin-1 -yl] -metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-{[(6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4- {[(6-isopropyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 - yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-4-{[(6-syklopropyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-4-fluor-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-fluormetyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-{[(6-difiuormetyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-{[(6-difiuormetyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-4-fluor-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-[4-fluor-4-({[6-(l-fluor-etyl)-pyridin-2-ylmetyl]-amino}-metyl)^piperidin-1 -yl]-metanon
6-({[l-(3,4-diklor-benzoyl)-piperidin-4-ylmetyl] -amino} -mety l)-pyridin-2-karboksylikasidmetylester
6-({[l-(3,4-diklor-benzoyl)-piperidin-4-ylmetyl] -amino} -mety l)-pyridin-2-karboksylikasidetylester
(3,4-diklorfeny l)-(4- {[(6-metoksy-pyridin-2-ylmetyl)-amino] -mety 1} -piperidin-1 - yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-metoksy-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl) -metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-isopropyloksy-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(4- {[(6-syklopentyloksy-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-(3,4-diklorfenyl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-{4-{[(6-metylsulfanyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-{4-{[(6-fluor-pyridin-2-ylmetyl)-amino]metyl}-piperidin-1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-fluor-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1-yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(3-fluor-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1-yl)-metanon
(4- {[(4-klor-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-(3,4-diklorfenyl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(5-metyl-6-furan-2-yl-piperidin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3 -klor-4-fluorfeny 1)- [4-fluor-4-( {[5-metyl-6-( 1 H-pyrazol-3 -y l)-2-yl-pyridin-2-ylmetyl]-amino} -metyl)-piperidin-1 -yl]-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(5-metyl-6-metylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(4- {[(6-azetidin-1 -yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -4-fluor-piperidin-1 -yl)-(3-klor-4-fluorfenyl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-oksazol-5-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-etylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-metylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-metylfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(5-metyl-6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3 -klor-4-fluorfeny 1)- [4-fluor-4-( {[6-( 1 H-pyrazol-3 -yl)-pyridin-2-y lmetyl] -amino} - mety l)-piperidin-1 -yl] -metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(3-metyl-6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3 -klor-4-fluorfeny l)-(4-fluor-4- {[(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-2-y lmety l)-amino] - metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3,4-diklorfenyl)-(4-fluor-4-{[(5-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl) -metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(5-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-dietylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluor-metyl)-(4-fluor-4-{[(5-metyl-6-klor-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluor-metyl)-(4-fluor-4-{[(4-metyl-6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klor-4-fluor-metyl)-(4-fluor-4-{[(5-metyl-6-pyrazol-l-yl-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -piperidin-1 -yl)-metanon
(3-klorfenyl)-(4-fluor-4-{[(6-dimetylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-1 -yl)-metanon
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser med formel (I): (3 -klor-4-fluorfeny 1)- [4-fluor- {[(5 -metyl-pyridin-2-ylmetyl)-amino] -metyl} - piperidin-l-yl)-metanon.
med A = H, u = CH3, v og w = H, X = F, y = Cl, og z = F, og (3-klor-4-fluorfenyl)-(4-fluor-{[(5-metyl-6-metylamino-pyridin-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-piperidin-l-yl)-metanon, med A = NHCH3, u = CH3, v og w = H, X = F, y = Cl, og z = F
så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk aksepterbare mineralsyrer eller organiske syrer. Disse forbindelsene betegnes i det påfølgende (Ia) og (Ib).
Fremstilling av forbindelsene (Ia) og (Ib), så vel som deres analytiske egenskaper er rapportert i patentskrift WO 02/064585.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske preparater så som aktiv bestanddel inneholder minst ett av derivatene med den generelle formel (I) eller ett salt eller hydrat derav, i kombinasjon med ett eller flere inerte stoffer eller andre farmasøytisk aksepterbare bærestoffer.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være preparater som tilføres oralt, nasalt, sublingualt, rektalt, transkutant og parenteralt. Som eksempler på preparater som kan tilføres oralt omfatter de vanligste tabletter, gelatinkapsler, granulater, pulvere og orale løsinger og suspensjoner. Farmasøytiske eksempler på preparater som inneholder produkter med formel (I) er rapportert i patentskrift WO 98/22459.
Den effektive dosen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen varierer som funksjon av en rekke parametere, f.eks. den valgte tilførselsvei, individets kroppsvekt, alder og kjønn, utviklingsstadiet av sykdomstilstanden som skal behandles og det behandlede individs følsomhet. Følgelig må den optimale dose bestemmes som funksjon av parametere som anses som relevante av spesialisten innen faget.
Som illustrerende eksempler på kronisk nevropatisk og psykogen smerte som kan tenkes å være følsom for virkningen av forbindelser med den generelle formel (I) kan følgende tilstander nevnes: perifer eller sentral nevropatisk smerte som følge av nervelesjoner av traumatisk opphav (f.eks. en cerebral vaskulær ulykke), av metabolsk opphav (f.eks. diabetes), av infeksiøst opphav (f.eks. HIV, helvetesild, og herpes), toksisk opphav (f.eks. arsenikk og bly), invasivt opphav (kreftsmerte) eller medfødt, smerte fra fantomlemmer, hodepine, ikke-inflammatorisk artikulær smerte (f.eks. osteoartritt), fibromyalgi, ryggradssmerte, smerte etter kirurgiske inngrep og fra andre grunner til nevropatisk smerte, f.eks. multippel sklerose og kronisk smerte. Smerte anses å være kronisk dersom pasienten rapporterer smerter over et tidsrom på mer enn seks måneder. Blant kronisk smerte vil det i tillegg til smerte forbundet med fibromyalgi være passende å nevne som illustrerende, ikke-begrensende eksempler smerte med opphav i fibrøse vev, muskler, sener, ligamenter og andre seter, magesmerte, diaré (spesielt når det gjelder irritabel tarmsyndrom), og kronisk ryggsmerte.
Nærmere bestemt er foreliggende oppfinnelse rettet mot behandling av fibromyalgisyndrom. Fibromyalgi er et kronisk syndrom som særpreges ved en morgenfølelse av smerte, brenning og stivhet som hovedsakelig omfatter fibrøse, artikulære og periartikulære vev, og av en følelse av intens tretthet. Det kan her passe å minne om at fibromyalgi presenterer et sett av symptomer som omfatter ikke-restaurerende søvn, hodepine, fordøyelsesforstyrrelser, depresjon, muskelspasmer, ansiktssmerter og nummenhet.
Oppfinnelsen er også rettet mot behandling av visse symptomer på kronisk tretthetssyndrom, som særpreges ved en tilstand av utmattelse eller tretthet som mest bemerkelsesverdig fører til muskelspasmer og/eller muskelsmerter.
Undersøkelse av de farmakologiske egenskapene til forbindelser med formel ( T ) En måling av den analgetiske aktiviteten til produktene (Ia) og (Ib) gjør det mulig å vise: - effektiviteten til forbindelser med formel (I) i representative dyremodeller av nevropatisk smerte; og
- deres enestående analgetiske aktivitetsprofil.
Således illustreres forbedringene i analgetiske teknikker og behandlingsformer som er gjenstanden for foreliggende oppfinnelse.
Som eksempler beskriver vi de analgetiske aktivitetene til produktene (Ia) og (Ib), erholdt i analyser av perifer og sentral nevropati. Disse eksemplene skal ikke på noen måte begrense omfanget av oppfinnelsen.
En illustrasjon på den helbredende side ved den analgetiske virkningen som oppnås med forbindelser med formel ( I)
Tilfelle 1: behandling med forbindelse ( Ia) etter etablering av kronisk smerte
Den sentrale nevropatianalysen som anvendes utføres i rotte ifølge en fremgangsmåte som tilsvarer den beskrevet av Hao og Xu i Pain 1996, 66, 279-286. Produktet som skal analyseres tilføres med konstant hastighet ved hjelp av en osmotisk puppe (Alzet, modell 2ML2) i 14 dager. Pumpene implanteres 28 dager etter lesjon av ryggmargen, og eksplanteres så når behandlingen avsluttes. I denne modellen ble det etablert at dyret 28 dager etter lesjonen er i en fase av kronisk hypersensitivitet som varer i flere måneder. I dette eksperimentet ble hypersensitiviteten til dyr med lesjoner behandlet med forbindelse (Ia) eller med saltløsning valgt. Smerteterskelen ble objektivisert ut fra dyrets vedvarende vokalisering som respons på et stimulus med økende intensitet i det følsomme området ved hjelp av von Frey-filamenter. Således vil det være slik at jo høyere terskelen for vokalisering er, jo mer effektiv er analgesien. Pumpene som ble implantert i gruppen av kontrolldyr med lesjoner frigjør en 0,9 % NaCl-løsning (saltvann)/rotte/dag.
Analysen av stimuleringssensitiviteten ved hjelp av von Frey-filamenter utføres tre dager etter implantering av den osmotiske pumpen og fortsetter regelmessig i 28 dager. Dosene viser til vekten av forbindelsen før oppløsning i saltvann.
Virkningene som oppnås med forbindelse (Ia), sammenlignet med virkningene på kontrolldyr med lesjoner som ble tilført saltløsning, gis i fig. 3 i vedlegget. I denne modellen er antidepressive midler og antiinflammatoriske midler, så vel som morfinforbindelser inaktive.
Resultater
I dyrene med lesjoner behandlet med saltløsning har den stimulering som fører til vokalisering svært lav intensitet, og dette forblir slik gjennom hele eksperimentet (dvs. 28 dager etter lesjonen). Dyrene med lesjon har således utviklet kronisk hypersensitivitet. Dyrene behandlet med forbindelse (Ia) tolererte stimulering av høyere intensitet enn kontrolldyrene, og dette gjaldt for alle målepunkter gjennom behandlingen, denne tilstanden, som ligner på analgesi, er statistisk signifikant fra og med tiende behandlingsdag. Forbindelse (Ia) besitter således symptomatisk analgetisk aktivitet. Etter avbrytning av behandlingen (dvs. etter dag 15 i fig. 3 i vedlegget), vedvarer analgesien og opprettholdes i samme nivå som det som var oppnådd ved behandlingens avslutning, faktisk signifikant for alle måletidspunkter gjennom resten av eksperimentet (dvs. 14 dager etter eksplantering av pumpen).
Forbindelse (Ia) besitter således også en helbredende analgetisk aktivitet.
Resultatene fra eksperimentet viser at behandling med forbindelser med formel (I) gir: - en fase med symptomatisk analgesi;
- en fase med helbredende analgesi.
Tilfelle 2: behandling med forbindelsene ( Ia) og ( Ib) før smerten utvikles
Den perifere nevropatianalyse som ble benyttet ble utført i rotte ifølge en fremgangsmåte som tilsvarer den som beskrives av Vos i J. Neurosci. 1994, 14, 2708-2723. Produktet som skal analyseres tilføres med konstant hastighet (0,12 ml/dag) ved hjelp av en osmotisk pumpe (Alzet, modell 2ML2) i 14 dager. Pumpene implanteres 24 timer før lesjonen (unilateral avsnøring av den infraorbitale nerve), og eksplanteres så ved behandlingens avslutning. Pumpene implanteres subkutant ved hjelp av et transverst snitt innført i rottens dorsale hud. Evalueringen av intensiteten av opplevd smerte objektiviseres ut fra en serie av adferdsmessige tegn som observeres som respons på mekanisk stimulering av området med lesjonen ved jkelp av von Frey-ligamenter. Stimuleringen tilføres med økende intensitet. Intensiteten av den opplevde smerte evalueres ut fra følgende kriterier: 0, ingen respons fra dyret; 1, deteksjon (dvs. at rotten snur hodet mot objektet som anvendes for stimulering); 2, tilbaketrekking (dvs. at rotten snur seg bort eller gjør en tilbaketrekningsbevegelse med hodet for å unngå objektet som anvendes for stimuleringen); 3, flukt eller angrep (dvs. at rotten unngår objektet ved å flytte kroppen eller bevisst angriper objektet som anvendes for stimuleringen); 4, gniing av ansiktet (dvs. at rotten gnir stimuleringsområdet tre ganger etter hverandre). Responsnivået hos dyrene uten lesjon var 0 eller 1.
Fumaratet av forbindelse (Ia) tilføres i en dose på 0,63 mg/rotte/dag, glykolatet av forbindelse (Ib) i en dose på 0,16 mg/rotte/dag, morfin-hydroklorid i en dose på 5 mg/rotte/dag og baklofen i en dose på 1,06 mg/rotte/dag. Alle forbindelser tilføres oppløst i destillert vann. Pumpene som er implantert i kontrolldyrene frigjør en 0,9 % NaCl-løsning (saltvann)/rotte/dag, dosene viser til vekten av forbindelse før oppløsning i saltvann.
Virkningene som oppnås med forbindelsene (Ia), (Ib), og de valgte referanseprodukter er representert i fig. 4-8 i vedlegget. Fig. 4-7 representerer de analgetiske virkningene av de forskjellige produktene evaluert på dagene 4, 6, 8, 11 og 13 av behandlingen og én dag etter eksplantasjon av pumpen (dag 15). Fig. 8 representerer de analgetiske virkningene av de forskjellige produktene målt på dag 21, dvs. seks dager etter avsluttet behandling. I denne modellen har det tidligere blitt etablert at antidepressive midler er innaktive, mens baklofen er midlet med den høyeste aktivitet.
De individuelle poengsummer for hvert dyr representerer gjennomsnitt (+ standardfeil) erholdt etter stimulering med von Frey-filamenter. En sammenligning av resultatene fra de forskjellige gruppene, så vel som forløpet av de erholdte verdier over tid, utføres ved anvendelse av en variansanalyse (ANOVA), fulgt av en Dunnetts flersammenligningstest.
Resultater
De analgetiske virkningene som observeres varierer i forskjellig grad med tiden avhengig av produktet som evalueres. Resolusjonen til det benyttede evalueringssystem (evalueringskriterier fra 0-4) har følgelig liten relativ variasjon mellom utslagene av de observerte analgetiske virkningene.
En sammenligning mellom produkt (Ia) og saltvann viser at forbindelse (Ia) reduserte dyrets hypersensitivitet (allodyni) overfor stimulering (tilsvarende en analgetisk virkning), og gjorde dette i signifikant grad etter dag 11 (fig. 4). Forbindelse (Ib) reduserte hypersensitiviteten i signifikant grad kun etter dag 13 (fig. 5). Morfin var innaktivt under de benyttede eksperimentelle betingelser (fig. 6) , mens baklofen også hadde en signifikant analgetisk virkning etter dag 11 (fig. 7) .
Seks dager etter avsluttet behandling fortsatte dyrene som var behandlet med forbindelsene (Ia) og (Ib) å vise en signifikant analgetisk virkning, mens virkningen av morfin og baklofen forsvant fullstendig (fig. 8). Videre er størrelsen av den analgetiske virkningen som oppnås med forbindelsene (Ia) og (Ib) målt 6 dager etter behandlingens avslutning ikke statistisk signifikant fra utslaget målt ved behandlingens avslutning (dvs. dag 15).
Resultatene fra eksperimentet viser at behandling ved hjelp av forbindelsene (Ia) og (Ib): - reduserer den opplevde smerteintensitet etter en nervelesjon av perifert opphav, og gjør dette i en grad som i det minste tilsvarer virkningen av det referanseprodukt som anses som det mest effektive i denne modellen for nevropatisk smerte (dvs. baklofen); - gir en analgetisk virkning som vedvarer og forblir stabil i minst seks dager etter behandlingens avslutning, i motsetning til hva som observeres med baklofen.
Det fremgår fra undersøkelsene at visse forbindelser med formel (I), så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk aksepterbare mineralsyrer eller organiske syrer, er effektive ved behandling av kronisk nevropatisk smerte av perifert og sentralt opphav. Den analgesi som de gir har videre en enkel og fullstendig bemerkelsesverdig utviklingsprofil. Således vedvarer analgesien og opprettholdes i et stabilt nivå langt ut over behandlingstiden, og gjør dette uavhengig av behandlingsplanen (før eller etter lesjonen). Denne spesifikke analgesifasen, som betegnes "helbredende" i den foreliggende oppfinnelse, er i motsetning til den symptomatiske fasen spesifikk for forbindelser med formel (I). En slik analgetisk utviklingsprofil har aldri tidligere blitt vist, verken for 5-HTlA-agonister eller for andre midler med analgetiske egenskaper. Av denne grunn utgjør forbindelser med formel (I) klart mulige forbedringer i dagens analgetiske behandling.
Claims (4)
1. Anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvori: u står for et hydrogenatom eller et metylradikal, forutsatt at dersom u er et metylradikal er v og w hydrogenatomer; v står for et hydrogenatom, et kloratom eller et metylradikal, forutsatt at dersom v er et metylradikal står u og w for hydrogenatomer; w står for et hydrogenatom, et fluoratom eller et metylradikal, forutsatt at dersom w er et metylradikal står u og v for hydrogenatomer; x står for et hydrogenatom eller fluoratom; y står for et kloratom eller metylradikal; z står for et hydrogenatom, fluoratom eller kloratom, eller et metylradikal; A står for: - et hydrogenatom, fluoratom eller kloratom; - et Ci-Cs-alkylradikal, dvs. en uforgrenet eller forgrenet, mettet alifatisk hydrokarbonrest som inneholder fra 1-5 karbonatomer; - monofluormetyl (-CH2F), difluormetyl (-CHF2), trifluormetyl (-CF3), 1-fluor-1-etyl (-CHFCH3), eller 1,1-difluor-l-etyl (-CF2CH3); - et syklopropylradikal, syklobutylradikal eller syklopentylradikal; - en aromatisk heterosyklisk gruppe med 5 medlemmer, inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer utvalgt blant nitrogen, oksygen og svovel, hvor ikke mer enn ett svovelatom eller oksygenatom foreligger i den heterosykliske gruppe A, - en alkoksy (RiO-)- eller alkyltio (RiS-)-gruppe hvori radikalet Ri står for: - et Ci-Cs-alkylradikal som definert tidligere, - et monofluormetyl- eller trifluormetylradikal, - et syklopropyl-, syklobutyl- eller syklopentylradikal;< - en aminogruppe av type II hvori R.2og R3uavhengig av hverandre står for hydrogen, et C1-C5-alkylradikal som definert tidligere, en syklopropylgruppe eller en trifluormetylgruppe, - en mettet, syklisk aminogruppe av type III hvori n kan være heltallet 1 eller 2, - en metoksykarbonylgruppe (CH30CO-), eller en etoksykarbonylgruppe (CH3CH2OCO-), eller - en 5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl, (N:C(CH3).O.N:C-); så vel som dens addisjonssalter med farmasøytisk aksepterbare mineralsyrer eller organiske syrer, for fremstilling av et medikament beregnet for helbredende behandling av kroniske smertesymptomer av nevropatisk eller psykogent opphav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor A står for: furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-), furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-), lH-pyrrol-2-yl, (NH.CH:CH.CH:C-), lH-pyrrol-3-yl, (CH:CH.NH.CH:C-), l-metyl-pyrrol-2-yl, (N(CH3).CH:CH.CH:C-), l-metyl-pyrrol-3-yl, (CH:CH.N(CH3).CH:C-), tiofen-2-yl, (S.CH:CH.CH.C-), tiofen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-), pyrazol-l-yl, (N:CH.CH:CH.N-), lH-pyrazol-3-yl, (CH:CH.NH.N:C-), lH-pyrazol-4-yl, (CH:N.NH.CH:C-), 1 -metyl-pyrazol-3-y 1, (CH:CH,N(CH3).N:C-), imidazol-l-yl (CH:N.CH:CH.N-), lH-imidazol-2-yl, (NH.CH:CH.N:C-), lH-imidazol-4-yl, (N:CH.NH.CH:C-), oksazol-2-yl, (O.CH:CH.N:C-), oksazol-4-yl, (N:CH.O.CH:C-), oksazol-5-yl, (O.CH:N.CH:C-), isoksazol-5-yl, (O.N:CH.CH:C-), isoksazol-4-yl, (CH:N.O.CH:C-), isoksazol-3-yl, (CH:CH.O.N:C-), tiazol-2-yl, (S.CH:CH.N:C-), tiazol-4-yl, (N:CH.S.CH:C-), tiazol-5-yl, (S.CH:N.CH:C-), isotiazol-5-yl, (S.N:CH.CH:C-), isotiazol-4-yl, (CH:N.S.CH:C-), isotiazol-3-yl, (CH:CH.S.N:C-), [l,2,4]triazolyl-lyl, (CH:N.CH:N.N-), lH-[l,2,4]triazol-3-yl, (N:CH.NH.N:C-), [l,2,4]oksadiazol-3-yl, (N:CH.O.N:C-), [l,2,4]oksadiazol-5-yl, (O.N:CH.N:C-), eller lH-tetrazol-5-yl, (NH.N:N.N:C-);
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori forbindelse (I) tilsvarer formel (I) hvori: A enten er et hydrogenatom eller en metylaminogruppe, u står for et metylradikal CH3, både v og w er hydrogenatomer, x står for et fluoratom, y er et kloratom og z et fluoratom.
4. Anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvor Ci-Cs-alkylradikal står for metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, 1-metyl-etyl, 1-metyl-propyl, 1-metyl-butyl, 2-metyl-propyl, 2-metyl-butyl eller 3-metyl-butyl, 1-etyl-propyl, eller 2-etyl-propyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0303099A FR2852244B1 (fr) | 2003-03-13 | 2003-03-13 | Utilisation de derives de pyridin-2-yl-methylamine pour la preparation d'un medicament destine au traitement des symptomes de la douleur chronique d'origine neuropathique ou psychogene |
| PCT/FR2004/000630 WO2004083171A2 (fr) | 2003-03-13 | 2004-03-15 | Utilisation de derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement des symptomes de la douleur chronique neuropathique ou psychogene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20054673L NO20054673L (no) | 2005-10-11 |
| NO334997B1 true NO334997B1 (no) | 2014-08-18 |
Family
ID=32893267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20054673A NO334997B1 (no) | 2003-03-13 | 2005-10-11 | Anvendelse av pyridin-2yl-metylaminderivater for fremstilling av et medikament beregnet for behandling av nevropatiske og psykogene kroniske smertesymptomer |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8609694B2 (no) |
| EP (1) | EP1603564B1 (no) |
| JP (1) | JP4684994B2 (no) |
| KR (1) | KR101100002B1 (no) |
| CN (1) | CN1761467B (no) |
| AT (1) | ATE366111T1 (no) |
| AU (1) | AU2004222051B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0408293A (no) |
| CA (1) | CA2518591C (no) |
| CY (1) | CY1106900T1 (no) |
| DE (1) | DE602004007364T2 (no) |
| DK (1) | DK1603564T3 (no) |
| ES (1) | ES2289494T3 (no) |
| FR (1) | FR2852244B1 (no) |
| HK (1) | HK1079120A1 (no) |
| IL (1) | IL170743A (no) |
| MX (1) | MXPA05009782A (no) |
| NO (1) | NO334997B1 (no) |
| NZ (1) | NZ542461A (no) |
| PL (1) | PL1603564T3 (no) |
| PT (1) | PT1603564E (no) |
| RU (1) | RU2359674C2 (no) |
| UA (1) | UA81023C2 (no) |
| WO (1) | WO2004083171A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200507634B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071778B2 (en) | 2006-07-27 | 2011-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders |
| WO2009096941A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic ethers and their use in cns disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6020346A (en) | 1995-01-12 | 2000-02-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity |
| FR2755967B1 (fr) * | 1996-11-21 | 1999-01-29 | Pf Medicament | Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2784378B1 (fr) * | 1998-10-09 | 2000-12-29 | Pf Medicament | Nouveaux derives d'aryl-(4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl- ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl)-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| FR2840900B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-02-25 | Pf Medicament | Nouveaux derives d'aryl[4-halogeno-4- [(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl]-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
-
2003
- 2003-03-13 FR FR0303099A patent/FR2852244B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-15 JP JP2006505728A patent/JP4684994B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 RU RU2005131615/15A patent/RU2359674C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 NZ NZ542461A patent/NZ542461A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 US US10/549,076 patent/US8609694B2/en active Active
- 2004-03-15 KR KR1020057017151A patent/KR101100002B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-15 ES ES04720637T patent/ES2289494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 UA UAA200509594A patent/UA81023C2/uk unknown
- 2004-03-15 CN CN2004800068827A patent/CN1761467B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 DE DE602004007364T patent/DE602004007364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 PT PT04720637T patent/PT1603564E/pt unknown
- 2004-03-15 BR BRPI0408293-1A patent/BRPI0408293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-03-15 AT AT04720637T patent/ATE366111T1/de active
- 2004-03-15 WO PCT/FR2004/000630 patent/WO2004083171A2/fr active IP Right Grant
- 2004-03-15 EP EP04720637A patent/EP1603564B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 DK DK04720637T patent/DK1603564T3/da active
- 2004-03-15 AU AU2004222051A patent/AU2004222051B2/en not_active Ceased
- 2004-03-15 CA CA2518591A patent/CA2518591C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 PL PL04720637T patent/PL1603564T3/pl unknown
- 2004-03-15 MX MXPA05009782A patent/MXPA05009782A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-09-08 IL IL170743A patent/IL170743A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-21 ZA ZA200507634A patent/ZA200507634B/en unknown
- 2005-10-11 NO NO20054673A patent/NO334997B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-24 HK HK06101061A patent/HK1079120A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-02 CY CY20071101255T patent/CY1106900T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101855357B1 (ko) | 오피오이드 유도성 통각과민에서의 시그마 리간드의 용도 | |
| JP6029190B2 (ja) | ２型糖尿病に関連する疼痛におけるシグマリガンドの使用 | |
| WO2013009810A1 (en) | Methods of treatment | |
| NO335245B1 (no) | Anvendelse av alfa-aminoamidderivater med antiinflammatorisk aktivitet for fremstilling av medikamenter | |
| US20230066347A1 (en) | Ketamine treatment for amyotrophic lateral sclerosis | |
| NO334997B1 (no) | Anvendelse av pyridin-2yl-metylaminderivater for fremstilling av et medikament beregnet for behandling av nevropatiske og psykogene kroniske smertesymptomer | |
| WO2006012403A1 (en) | Methods of treatment: cell signaling and glutamate release | |
| AU2014209200B2 (en) | Use of phenoxypropylamine compounds to treat depression | |
| KR20060123183A (ko) | 탈리도미드를 포함하는 섬유근육통 치료용 조성물 및 그방법 | |
| US20140094446A1 (en) | Cyclic Amino Acids for the Treatment of Pain | |
| WO2018181859A1 (ja) | 抗がん剤誘発末梢神経障害の治療剤又は予防剤 | |
| CN102149386A (zh) | 伤害感受性疼痛的新型治疗用药物组合物 | |
| CA2407914A1 (en) | Use of benzamide derivatives for the treatment of high ocular tension and glaucoma | |
| EA013905B1 (ru) | Производные изоксазола, их фармацевтические композиции и способ лечения невропатической боли |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |