CN1761467A - 2－取代－吡啶－甲胺衍生物在制备用于治疗神经性和心理性慢性疼痛症状的药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐的用途，更具体地，其中，u＝甲基，v和w＝H，x＝F，y＝Cl，z＝F，A＝H或氨甲基，以及与无机或有机酸形成的药学上可接受的盐，所述化合物及其盐用于生产治疗神经病理学和心理性起源的慢性疼痛症状的药物。
Description
本发明涉及2-取代-吡啶-甲胺衍生物在制备用于根治神经性和心理性慢性疼痛症状的药物的用途。
在国际专利申请WO98/22459中，申请人描述了具有通式(I)的化合物：
通式(I)化合物的特征在于其对5-HT1A受体亚型的亲和力和选择性以及在对大鼠口头给药后，具有可激发5-羟色胺综合症特定元素的能力(即，较低的唇后缩(lip retraction))。为此，要求保护通式(I)的化合物，其可作为非常有用的用于治疗抑郁和疼痛的药物。
本发明的一个目的是通过通式(I)化合物来改进现有的止痛技术和治疗。请求保护的改进为预防和/或彻底治疗慢性疼痛症状开辟了新的治疗前景，对于该症状，当前还没有令人满意的治疗方案。
通常，慢性疼痛根据所涉及的机理划分为三种类型，即，由过量伤害性刺激引起的疼痛、神经性疼痛(起源于神经性的或来自传入神经阻滞)和心理性疼痛。然而，任一种疼痛拥有几类疼痛所共有的特征。
在本专利申请的范围内使用的术语“慢性疼痛”包括其发展持续超过3个月但其强度随时间改变的疼痛症状。
在本发明的范围内，疼痛定义为异常的感觉和情感体验，其范围从不愉快到疼痛，并在最高级的大脑皮层被感知和整合，在那里赋予了情感和感情状态。
在本发明的范围内，术语“神经性疼痛”指源于中枢或外围神经系统的一种或多种损害和/或其功能紊乱的所有疼痛。
在本发明的范围内，术语“心理性疼痛”指通常无明显的病理原因的疼痛。这种疼痛没有真正的解剖基础，也就是说没有目标损害，主要是心理的或精神的。因此，它可以是已知的“幻影”疼痛问题，即，一种在原损害(疼痛记忆)消失后仍持续的初期器官疼痛，或者为真正的疼痛幻觉(在被切除的身体部位中感觉到的疼痛)，或未发现损害的器官疼痛。这种类型的疼痛可以在身体的多种区域内被感知，并具有广泛的多种表现和强度。
因此，本发明目的在于治疗“不稳定的”疼痛症状，即经常改变位置的疼痛。
本发明的目的也在于治疗其它疼痛如：“沉重”疼痛，即伴随有沉重感的疼痛；“刺穿”疼痛，即与刺伤引起的疼痛相当的疼痛；“迟钝”疼痛，即轻微的但持续的疼痛；“紧张的”疼痛，即伴随有膨胀感觉的疼痛；以及“穿孔的”疼痛，即强烈的重度疼痛，患者感到好像带尖的物体插入其体内。
“止痛药物”指不丧失感觉或意识情况下能缓解或抑制疼痛的药物。
总之，本发明目的不是在于治疗那些由过量伤害性刺激所引起的症状，而是不再具有任何生理原因但已变为真正病理学原因的神经性和心理性疼痛，例如，以信号形式。
因此，本发明涉及制备用于预防和/或根治神经性或心理性起源的慢性疼痛症状的药物。
临床中用于治疗慢性疼痛的药物来自三种不同的药学家族，其最著名的成员包括：吗啡、阿斯匹林和对乙酰氨基酚。吗啡作用于中枢神经系统并一直是参考文献中重要的止痛药。阿斯匹林作用于外围神经系统，直接作用于疼痛原因。对乙酰氨基酚的作用类似于阿斯匹林，但也可以涉及中枢性作用。属于上述不同家族的药物可有效地对抗由过量伤害性刺激引起的疼痛，但是很少或根本不用于其它类型的疼痛(即神经性疼痛和心理性疼痛)。为了缓解某种轻度或中度神经性疼痛，实际上要求助于抗抑郁剂，主要是三环类的那些成员(例如，阿密曲替林和丙咪嗪)。其它辅助性药物如抗焦虑药、抗惊厥药(例如，加巴喷丁和氨甲酰氮草)、钠通道阻断剂(利多卡因、慢心利)或肾上腺皮质激素也作为处方药与以吗啡和非吗啡为基础的止痛药一起使用。当前的药物除疗效相对有限之外，它们的慢性应用伴随着不良的副作用。副作用的例子包括：与使用主要吗啡(major morphine)有关的耐药性和依赖性问题(例如，吗啡和派替啶)、消化毒性(例如，阿斯匹林和水杨酸盐衍生物)、低血压、镇静和体重增加(三环类抗抑郁剂)等。
与临床上使用的药物相比，许多采用不同作用机理的化合物正处于作为止痛药的不同研究阶段。这些包括，例如5-HT1A拮抗剂(例如，WO98/22459)、5-羟色胺再吸收抑制剂(E-5296)、5-羟色胺和肾上腺素再吸收抑制剂(万拉法辛(venlafaxine))、胆碱功能拮抗剂(levetiracetam)、NMDA拮抗剂(meantine，CNS-5161)、谷氨酸盐拮抗剂(topiramate)、烟碱受体调制剂(ABT-594)、CCK拮抗剂(colykade，devacade)、辣椒素衍生物(DA-5018，BL-1832)、大麻素衍生物(CT-3)、伤害感觉拮抗剂(JTC-801)等。这些化合物中的绝大部分是作为对症治疗神经性疼痛试剂要求保护的。
因此，总体表现为：
·当前的慢性疼痛治疗基本上是以治疗病因(例如，消炎)为基础，因此对神经性和心理性疼痛影响不大或无影响；
·用于解决神经性和心理性疼痛问题的治疗方法(例如，抗抑郁药和吗啡)最多缓解症状但不具有任何根治作用，而且，它们的应用受到其副作用的限制；
·针对于常规药物对慢性疼痛的对症治疗，新方法比常规药物有益于更宽的作用范围，但从未对类似于根治的效果要求保护。
本申请要求保护对神经性或心理性起源的慢性疼痛综合症的治疗和技术方面的改进，对这方面的治疗需要是显然的。作为本申请主题的技术改进的优势为：
·采用通式(I)的5-HT1A拮抗剂所获得的止痛法超越了对神经性或心理性起源的慢性疼痛的传统对症治疗方法；
·采用通式(I)的5-HT1A拮抗剂获得的止痛法在一定时间内，甚至是永久性地降低了在神经性和心理性疼痛范围内感知的疼痛强度水平。
·通式(I)化合物在用于神经性或心理性起源的慢性疼痛的根治作用方面活性是相近的，到目前为止，对于其它具有止痛活性的任何药物都没有关于这种作用类型的报道，其它药物中包括5-HT1A拮抗剂。
关于症状性疼痛综合症的治疗方案，通式(I)的一些化合物在代表性的神经性疼痛的动物模型中具有很强的止痛活性。实际上，已经证实了它们的止痛活性通常超过了参考止痛药产生的活性。然而，在研究亚慢性或慢性给药通式(I)化合物的止痛活性中，发明人证明了在治疗慢性疼痛的治疗应用方面，其在一定范围内具有出人意料的性质。
实际上，不管其作用模式如何，目前存在的止痛药在体内活性图表现出典型的相似性，其可描述为如附图1和2所示的症状表现。然而，在传统的症状性止痛阶段之外，通式(I)化合物还产生了以前对于任何止痛药或方案都从未报道过的止痛根治阶段。下面详细描述了这种特殊止痛阶段的本质。
实际中，两种临时的不同治疗方案可能是突出的：
a)在慢性疼痛阶段中给药活性止痛药；
b)在出现慢性疼痛前给药活性止痛药。
a)在慢性疼痛阶段中给药活性止痛药
在那些已发展为最大幅度强度的慢性疼痛(痛觉过敏或异常性疼痛)的动物中，如附图1中所示，慢性给药活性止痛药会带来明显的、理论剂量依赖性的可感知症状强度的降低(即，症状性止痛)。可感知的疼痛症状强度可以通过测定多种行为的、生理的、有意识的和无意识的参数来体现。只要止痛药的循环水平足以发挥止痛影响就可保持止痛效果。当中断治疗时，可感知的疼痛强度增加并倾向在靠近其最初给药水平的水平进行缓解(即治疗前的疼痛阈值)。如果发展了对止痛药的耐药性(用主要的吗啡治疗)，可感知的疼痛强度也可能在治疗阶段增加。
在慢性给药通式(I)的某些化合物的情况下，在治疗阶段也观察到传统的可感知症状强度的剂量依赖性下降(传统的症状性止痛)。然而，与其它的止痛相反，当中断治疗时，可感知的疼痛强度未趋于回到其最初的水平，如在附图1中所示。因此，相当惊人地，不仅止痛效果在结束治疗后仍然持续，而且还能维持在稳定水平，且与结束治疗时所达到的幅度相同。更加有趣的是观察到在结束治疗后的止痛阶段化合物(I)不再存在于动物体内，并且它对慢性疼痛的原因无影响(例如，损害和发炎)。在这些情况下，化合物(I)的作用可能是作为根治性的。在通式(I)化合物特定作用模式中隐含的机理及来自5-HT1A受体活化的下游(downstream)均是未知的。
b)在出现慢性疼痛前给药活性止痛药
当在动物体诱发疼痛前进行慢性治疗时(如在附图2中出现的)，活性化合物的传统止痛作用图表明在损害后可感知的疼痛强度所到达的阈值低于在无治疗时达到的阈值(即典型的症状性止痛效果)。当中断治疗时，这种症状性止痛阶段全面消失(如在附图2中所出现的)。
在慢性给药通式(I)的某些化合物的情况下，当在诱发疼痛前开始治疗时，也观察到活性止痛的症状性止痛阶段。然而，如同情况a)，由通式(I)化合物产生的止痛效果能持续并维持在稳定水平，尽管治疗已结束(如在附图2中出现的)。在该特定的止痛阶段，化合物(I)不再存在于动物体内，并对慢性疼痛的原因无影响。因此，在出现慢性疼痛前采用化合物(I)治疗可预防或强烈地削弱随后的疼痛发展。通式(I)化合物活性的这种特殊方面对于预防性治疗术后疼痛具有潜在的优势。这种治疗也可以有效地用于某些神经系统发作，其中，或多或少的显著延迟将疼痛的出现与损害分开(例如，脊柱损害和幻影疼痛)。
通式(I)化合物独特的出乎意料的止痛作用发展图，尤其是其与治疗方案无关的根治作用(即疼痛发展之前或之后)，代表了本领域状态的一种实质性改进。
因此，本发明的化合物具有潜在的满足神经性和/或心理性起源的慢性疼痛领域治疗的需要，对于这些疾病，当前可用的药物疗效很小甚至无效，或由于其副作用而使应用受到限制。
化合物(I)简单地以通式(I)表示：
其中：
u代表氢原子或甲基，前提是当u为甲基时，v和w代表氢原子；
v代表氢原子、氯原子或甲基，前提是当v为甲基时，u和w代表氢原子；
w代表氢原子、氟原子或甲基，前提是当w为甲基时，u和v代表氢原子；
x代表氢或氟原子；
y代表氯原子或甲基；
z代表氢、氟或氯原子或甲基；
A代表：
-氢、氟或氯原子；
-C1-C5烷基，即含有1-5个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基或2-乙基-丙基；
-氟代烷基，如单氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；
-环丙基、环丁基或环戊基；
-具有5个键的取代或未取代芳杂环基团，其含有1、2、3或4个选自氮、氧或硫的杂原子，并且杂环A中存在的硫或氧原子不超过一个。
-芳杂环优选：
2-取代-呋喃，(O.CH:CH.CH:C-)或
3-取代-呋喃-，(CH:CH.O.CH:C-)或
2-取代-1H-吡咯，(NH.CH:CH.CH:C-)或
3-取代-1H-吡咯，(CH:CH.NH.CH:C-)或
2-取代-1-甲基-吡咯，(N(CH3).CH:CH.CH:C-)或
3-取代-1-甲基-吡咯，(CH:CH.N(CH3).CH:C-)或
2-取代-噻吩，(S.CH:CH.CH.C-)或
3-取代-噻吩，(CH:CH.S.CH:C-)或
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3-取代-1H-吡唑，(CH:CH.NH.N:C-)或
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1-取代-咪唑，(CH:N.CH:CH.N-)或
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4-取代-异噁唑，(CH:N.O.CH:C-)或
3-取代-异噁唑，(CH:CH.O.N:C-)或
2-取代-噻唑，(S.CH:CH.N:C-)或
4-取代-噻唑，(N:CH.S.CH:C-)或
5-取代-噻唑，(S.CH:N.CH:C-)或
5-取代-异噻唑，(S.N:CH.CH:C-)或
4-取代-异噻唑，(CH:N.S.CH:C-)或
3-取代-异噻唑，(CH:CH.S.N:C-)或
1-取代-[1，2，4]三唑，(CH:N.CH:N.N-)或
3-取代-1H-[1，2，4]三唑，(N:CH.NH.N:C-)或
3-取代-[1，2，4]噁二唑，N:CH.O.N:C-)或
5-取代-[1，2，4]噁二唑，(O.N:CH.N:C-)或
3-取代-5-甲基-[1，2，4]噁二唑，(N:C(CH3).O.N:C-)或
5-取代-1H-四唑，(NH.N:N.N:C-)；
-烷氧基(R1O-)或烷基硫代基(R1S-)其中，基团R1代表：
-C1-C5烷基，为如前定义的，
-单氟甲基或三氟甲基，
-环丙基、环丁基或环戊基；
-类型II的氨基
其中，R2和R3相同或不同，代表氢、如前定义的C1-C5烷基、环丙基或三氟甲基；
-类型III的饱和环氨基，其中，n可以为整数1或2；
-烷氧基羰基，优选甲氧基羰基(CH3OCO-)或乙氧基羰基(CH3CH2OCO-)。
本发明也延伸到上述通式I化合物与药学上可接受的无机或有机酸形成的盐。
更具体地，本发明目的在于通式I化合物的用途，所述化合物选自：
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮
(4-氯-3-甲基-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮
(3-氯-苯基)-(4-{[(6-吡唑-1取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1取代)-美沙酮
(4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代-间-甲苯基)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-咪唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-咪唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6[1，2，4]三唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-吡咯-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基)-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-[4-({[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-4-氟-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-[4({[6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(4-{[(6-吖丁啶-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮
(4-{[(6-吖丁啶-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮
(4-{[(6-环戊基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮
(4-{[(6-氯-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-[4({[-6-(1H-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1H-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1-甲基-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)--4-({[6-(1H-咪唑-2-取代)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-噻唑-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-({[6-噻唑-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-[4-({[6-(1H-吡咯-2-取代)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-噻吩-2-取代-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-噻吩-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-呋喃-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-呋喃-2-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-呋喃-2-取代-吡啶-2基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-{4-{[(6-唑-5基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-唑-5基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-呋喃-3基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-4-({[6-(5-甲基[1，2，4]恶二唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-异丙基-吡啶-2-取代甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-环丙基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-氟甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二氟甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-二氟甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1-氟-乙基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
6-({[1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4基甲基]-氨基}-甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯
6-({[1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4基甲基]-氨基}-甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-甲氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-异丙氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(4-{[(6-环戊氧基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-甲磺酰基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-{[(6-氟-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-氟-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(3-氟-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(4-{[(4-氯-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-(3，4-二氯-苯基)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-呋喃-2-取代吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-{[(5-甲基-6-(1H-吡唑-3基)-2-取代吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(4-{[(6-吖丁啶-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-4-氟-哌啶-1-取代)-(3-氯-4-氟-苯基)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-唑-5基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-乙氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-甲基-苯基)-(4-氟-4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-{[(5-甲基-6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-({[6-(1H-吡唑-3基)-吡啶-2-取代甲基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-取代]-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(3-甲基-6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(6-二乙氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-氯吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(4-甲基-6-二甲氨基]-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-吡唑-1-取代-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
(3-氯-苯基)-(4-氟-4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮
在本发明中，优选的通式(I)化合物为：
(3-氯-4-氟苯基)-[4-氟-{[(5-甲基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮，其中，A＝H，u＝CH3，v和w＝H，X＝F，y＝Cl，并且z＝F，以及
(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-{[(5-甲基-6-甲氨基-吡啶-2-取代甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-取代)-美沙酮，其中，A＝NHCH3，u＝CH3，V和w＝H，X＝F，y＝Cl和z＝F。
以及它们与药学上可接受的无机或有机酸形成的盐。下文中将这些化合物参考为(Ia)和(Ib)。
在专利WO02/064585中报道了化合物(Ia)和(Ib)的制备及它们分析上的特征。
本发明也延伸到药学化合物，其至少含有一种作为活性成份的通式(I)的衍生物或其盐或水合物，该活性成份与一种或多种惰性介质或其它药学上可接受的载体组合。
例如，根据本发明的药学化合物可以为那些经口服、鼻、舌下、直肠、经皮和非肠道途径给药的化合物。作为可口头途径给药的化合物的例子，最常见的包括片剂、明胶胶囊、颗粒、粉末和口服液及悬浮液。在专利WO98/22459中报道了含有通式(I)产品的化合物的药学例子。
举例来说，本发明化合物的有效剂量作为多种参数的函数而变化，如：所选择的给药途径；患者的体重、年龄和性别；在治疗时病理学的进展状况；以及被治疗个体的敏感性。因此，为相关参数函数的最佳剂量必须由本领域专家决定。
作为可能对通式(I)化合物的作用敏感的慢性神经性和心理性疼痛的解释性实例可以更具体地引用如下：由外伤引起的神经损害所导致的外围或中枢神经性疼痛(例如，脑血管意外)、新陈代谢来源的(例如，糖尿病)、传染来源的(例如，HIV、带状疱疹和疱疹)、中毒来源的(例如，砷和铅)、入侵性来源的(肿瘤疼痛)或先天性来源；幻肢疼痛；头痛；非炎性关节疼痛(例如，骨关节炎)；肌纤维痛；脊柱疼痛；术后疼痛；和其它原因的神经性疼痛，如多发性硬化和慢性疼痛。当患者遭受的痛苦期超过6个月时，该疼痛被认为是慢性的。在慢性疼痛中，除与肌纤维痛有关的疼痛之外，适合引用作为解释和非限定例子的为源于纤维组织、肌肉、腱、韧带和其它部位的疼痛、腹部疼痛、腹泻(特别是在刺激性肠综合症的情况下)以及慢性背疼痛。
特别是，本发明目的在于治疗肌纤维痛综合症。肌纤维痛为一种慢性综合症，其特征在于早上有灼烧和僵硬或疼痛感觉，主要涉及纤维的、关节的和围关节的组织，并感到重度疲劳。在这里需要注意的是，肌纤维痛所表现的一系列症状包括非恢复性睡眠、头痛、消化紊乱、抑郁状态、肌肉痉挛、面部疼痛和麻木。
本发明的目的也在于治疗慢性疲劳综合症的某些症状，该症状的特征在于可明显地引起肌肉痉挛和/或疼痛的疲惫或疲劳状态。
研究通式(I)化合物的药理学性质
测定产品(Ia)和(Ib)的止痛作用有可能证明：
-通式(I)化合物在患有神经性疼痛的动物模型中的有效性；以及
-它们特有的止痛作用图。
从而证明了在止痛技术和治疗方面的改进，这也是本发明的主题。
作为实施例，我们描述了在测试外围和中枢神经病中获得的产品(Ia)和(Ib)的止痛活性。这些实施例绝非用于限制本发明的范围。
对通式(I)化合物产生的止痛效果的根治方面的说明
例1.一旦慢性疼痛形成就采用化合物(Ia)治疗
采用类似于由Hao和Xu在Pain 1996，66，279-286中描述的方法，在大鼠中进行所使用的中枢神经病测试。利用渗透泵(Aizet，model2ML2)将待测产品以恒定的速率传送14天。所述的泵是在脊髓损害后植入28天并在结束治疗时取出。在该模型中，确定了在损害后的28天内，动物处于慢性超敏性阶段并持续几个月。在该试验中，测定了采用化合物(Ia)或盐溶液治疗的受损动物的超敏性。疼痛阈值由动物对通过采用弗雷氏毛(von Frey hairs)在敏感区施加强度增加的刺激的响应所导致的持续发声来体现。因此，由于发声幅度阈值被提高，止痛效果更加有效。以0.63mg/大鼠/天的剂量给药化合物(Ia)的延胡索酸盐。植入到受伤的对照动物组中的泵释放出0.9％NaCl溶液(盐)/大鼠/天。
植入渗透泵3天后，采用弗雷氏毛进行刺激敏感性测试，并且有规律地持续28天。所用剂量参考未成盐化合物的重量。
附图3显示了相对于那些接受盐溶液治疗的受损对照动物，采用化合物(Ia)所获得的效果。在该模型中，抗抑郁剂和消炎药以及吗啡化合物为无活性的。
结果
在采用盐溶液治疗的受伤动物中，可引起发声的刺激具有非常低的强度，并在整个试验中保持如此(即损害后28天)。因此，受伤动物已发展成了慢性超敏性。采用化合物(Ia)治疗的动物比对照动物可忍受更高强度的刺激，并且在整个治疗过程中所有测量点的情况都是如此。这种情况，类似于止痛，自治疗的第10天开始具有统计学意义。因此，化合物Ia具有症状性的止痛作用。治疗中断后(即在附图3中所示的第15天后)，止痛效果持续并维持在与治疗结束时达到的水平相同，这才是在试验整个剩余的所有测量时间内真正有意义的(即泵移出后14天)。
因此，化合物(Ia)也具有根治性的止痛作用。
试验结果显示采用通式(I)化合物治疗可产生：
-症状性的止痛阶段；
-根治性的止痛阶段。
例2：当疼痛仍要发展时采用化合物(Ia)和(Ib)治疗
采用类似于Vos在J.Neurosci.1994，14，2708-2723中所描述的方法，在大鼠中进行所用的外围神经病测试。利用渗透泵(Aizet，model 2ML2)将待测产品以恒定的速率(0.12ml/天)传送14天。所述泵是在损害(单侧结扎眶下神经)前24小时植入并在结束治疗时移出。通过在鼠背部皮肤中制作的横切口，将泵皮下植入。对可感知的疼痛强度的评估是通过弗雷氏毛对损害的区域进行机械刺激所观察到的一系列行为迹象进行的。渐序增加所施加的刺激强度。从以下标准评价可感知的疼痛强度：0，动物无响应；1，察觉(即大鼠将其头转向用于刺激的物体)；2，退回(即大鼠转离或用其头作退回移动以避开用作刺激的物体)；3，逃走或攻击(即大鼠通过移动其身体而避开物体或故意进攻用作刺激的物体)；4，面摩擦(即大鼠连续摩擦刺激区域三次)。未受损动物的应答水平为0或1。
化合物(Ia)的延胡索酸盐的给药剂量为0.63mg/大鼠/天；化合物(Ib)的乙醇酸盐为0.16mg/大鼠/天；吗啡盐酸盐为5mg/大鼠/天，巴氯芬为1.06mg/大鼠/天。给药的所有化合物均为它们的蒸馏水溶液。植入对照动物体内的泵释放0.9％NaCl溶液(盐水)/大鼠/天；剂量参考未成盐化合物的重量。
附图4-8中显示了用化合物(Ia)、(Ib)以及所选对照品获得的效果。附图4-7代表在治疗的第4、6、8、11和13天以及移出泵后的第1天(第15天)对不同产品评估的止痛效果。图8代表不同产品在第21天的止痛效果，该时间为结束治疗后的第6天。先前已确定该模型对抗抑郁药物为无活性的，然而巴氯芬为具有最高活性的药物。
每个动物的个体分值代表了在使用弗雷氏毛后所获得的平均值(±标准偏差)。采用方差分析测试(ANOVA)及随后的Dunnett多重比较测试，进行不同组之间的结果对比以及随时间获得的数值进展。
结果
作为被评估产品的函数，观察到的止痛效果随时间而改变。作为结果，所采用的评估系统的分辨率(评估标准从0到4)在所观察到的止痛效果幅度之间具有小的相对偏差。
产品(Ia)和盐水之间的对比显示出化合物(Ia)降低了动物对刺激(与止痛效果相比)的超敏性(异常性疼痛)，并在第11天后也仍然如此(图4)。化合物(Ib)仅在第13天后才显著地降低超敏性(图5)。吗啡在该试验条件下为无活性的(图6)，而巴氯芬在第11天后也具有明显的止痛效果(图7)。
结束治疗后6天，用化合物(Ia)和(Ib)治疗的动物继续显示明显的止痛效果，而吗啡和巴氯芬的影响已完全消失(图8)。而且，在结束治疗后第6天测量的由化合物(Ia)和(Ib)产生的止痛幅度在统计学上与结束治疗时测量的幅度没有不同(即第15天)。
试验结果显示出采用化合物(Ia)和(Ib)进行的治疗：
-降低了在外围来源的神经损害后可感知的疼痛强度，并以与在该神经性疼痛模型中被认为是最有效的对照品(即巴氯芬)至少相等的幅度降低；
-在结束治疗后，产生的止痛效果持续并维持稳定至少6天，这一点与所观察到的巴氯芬的情况相反。
从这些研究中可以看出，通式(I)的某些化合物及它们与药学上可接受的无机或有机酸形成的盐可有效地用于治疗外围和中枢来源的慢性神经性疼痛。而且，它们提供的止痛方法具有单一的完全显著的发展图形。因此，止痛效果持续并在远远超出治疗期内维持在稳定水平，而且与治疗方案无关(损害前或后)。这种特定的止痛阶段，在本发明中参考为″根治性的″，与症状性阶段相反，是通式(I)化合物特有的。不仅是对5-HTlA拮抗剂，还是对具有止痛性能的其它药物，这种止痛发展图以前从未被证明过。为此，通式(I)化合物可明显改善当前的止痛治疗。
Claims (3)
1.通式(I)化合物的用途，其中，
u代表氢原子或甲基，前提是当u为甲基时，v和w代表氢原子；
v代表氢原子、氯原子或甲基，前提是当v为甲基时，u和w代表氢原子；
w代表氢原子、氟原子或甲基，前提是当w为甲基时，u和v代表氢原子；
x代表氢或氟原子；
y代表氯原子或甲基；
z代表氢、氟或氯原子或甲基；
A代表：
-氢、氟或氯原子；
-C1-C5烷基，即含有1-5个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基和2-乙基-丙基；
-氟代烷基，如单氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-1-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；
-环丙基、环丁基或环戊基；
-具有5个键的取代或未取代芳杂环基团，含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，杂环A中存在的硫或氧原子不超过一个；
-芳杂环优选：
2-取代-呋喃，(O.CH:CH.CH:C-)或
3-取代-呋喃-，(CH:CH.O.CH:C-)或
2-取代-1H-吡咯，(NH.CH:CH.CH:C-)或
3-取代-1H-吡咯，(CH:CH.NH.CH:C-)或
2-取代-1-甲基-吡咯，(N(CH3).CH:CH.CH:C-)或
3-取代-1-甲基-吡咯，(CH:CH.N(CH3).CH:C-)或
2-取代-噻吩，(S.CH:CH.CH.C-)或
3-取代-噻吩，(CH:CH.S.CH:C-)或
1-取代-吡唑，(N:CH.CH:CH.N-)或
3-取代-1H-吡唑，(CH:CH.NH.N:C-)或
4-取代-1H-吡唑，(CH:N.NH.CH:C-)或
3-取代-1-甲基-吡唑，(CH:CH.N(CH3).N:C-)或
1-取代-咪唑，(CH:N.CH:CH.N-)或
2-取代-1H-咪唑，(NH.CH:CH.N:C-)或
4-取代-1H-咪唑，(N:CH.NH.CH:C-)或
2-取代-噁唑，(O.CH:CH.N:C-)或
4-取代-噁唑，(N:CH.O.CH:C-)或
5-取代-噁唑，(O.CH:N.CH.C-)或
5-取代-异噁唑，(O.N:CH.CH:C-)或
4-取代-异噁唑，(CH:N.O.CH:C-)或
3-取代-异噁唑，(CH:CH.O.N:C-)或
2-取代-噻唑，(S.CH:CH.N:C-)或
4-取代-噻唑，(N:CH.S.CH:C-)或
5-取代-噻唑，(S.CH:N.CH:C-)或
5-取代-异噻唑，(S.N:CH.CH:C-)或
4-取代-异噻唑，(CH:N.S.CH:C-)或
3-取代-异噻唑，(CH:CH.S.N:C-)或
1-取代-[1，2，4]三唑，(CH:N.CH:N.N-)或
3-取代-1H-[1，2，4]三唑，(N:CH.NH.N:C-)或
3-取代-[1，2，4]噁二唑，N:C H.O.N:C-)或
5-取代-[1，2，4]噁二唑，(O.N:CH.N:C-)或
3-取代-5-甲基-[1，2，4]噁二唑，(N:C(CH3).O.N:C-)或
5-取代-1H-四唑，(NH.N:N.N:C-)；
-烷氧基(R1O-)或烷基硫代基(R1S-)其中，基团R1代表：
-C1-C5烷基，如前定义的，
-单氟甲基或三氟甲基，
-环丙基、环丁基或环戊基；
-类型II的氨基
其中，R2和R3相同或不同，代表氢、 如前定义的C1-C5烷基、环丙基或三氟甲基；
-类型III的饱和环氨基，其中，n可以为整数(whole number)1或2；
-烷氧基羰基，优选甲氧基羰基(CH3OCO-)或乙氧基羰基(CH3CH2OCO-)。
以及该化合物与药学上可接受的无机或有机酸形成的盐，所述化合物及其盐用于生产可根治神经性和心理性来源的慢性疼痛症状的药物。
2.根据权利要求1的用途，其中：化合物(I)符合通式(I)，其中，A为氢原子或甲氨基，u代表甲基CH3，v和w均为氢原子，x代表氟原子，y为氯原子，并且z为氟原子。
3.根据权利要求1或2中任一项的用途，其中，所述药物用于预防和根治神经性或心理性来源的慢性疼痛症状。
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