MXPA05009782A - Uso de derivados de piridin-2-ilmetilamina para la produccion de un medicamento para el tratamiento de sintomas de dolor cronico de origen neuropatologico o psicogenico. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al uso de un compuesto de la formula I (ver formula (I)) y las sales terapeuticamente aceptables del mismo, mas particularmente en donde u = metilo, v y w = H, x = F, y = Cl, z = F, A = H o aminometilo y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables con acidos minerales u organicos, para la produccion de un medicamento para el tratamiento de sintomas de dolores cronicos de origen neuropatologico o psicogenico.

Description

USO DE DERIVADOS DE PIRIDIN-2-ILMETILA INA PARA LA PRODUCCION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE SINTOMAS DE DOLOR CRONICO DE ORIGEN NEUROPATOLOGICO O PS1COGENICO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con el uso de derivados de piridin-2-ilmetilamina para la preparación de un medicamento diseñado para el tratamiento curativo de síntomas de dolor crónico neuropático y psicogénico. En la solicitud de Patente Internacional WO 98/22459, el solicitante describe compuestos de la fórmula general (I): Los compuestos de fórmula general (I) están caracterizados por su afinidad y selectividad por subtipos de receptor 5-HT1A, así como por su capacidad para promover un elemento específico de síndrome de serotonina (es decir, una retracción del labio inferior) en rata después de administración oral (bucal). Por esta razón , se afirma que los compuestos de la fórmula (!) son medicamentos potencia Imente útiles para el tratamiento de depresión y dolor.

Un objetivo de la presente invención es mejorar las técnicas y tratamientos analgésicos existentes por medio de compuestos de la fórmula general (I). Las mejoras que se reclaman abren prospectos terapéuticos nuevos para el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas de dolor crónico para los cuales actualmente no existe una solución terapéutica satisfactoria. En general, los tres tipos de dolor crónico se clasifican de acuerdo con el mecanismo implicado, específicamente, dolor que resulta de una estimulación nociceptiva excesiva, dolor neuropático (o neurogénico o de desaferenciación) y dolor psicogénico. No obstante, cierto dolor posee características comunes a varios tipos de dolor. La expresión "dolor crónico" utilizada dentro del alcance de esta solicitud de patente abarca síndromes de dolor cuyo desarrollo dura más allá de tres meses, pero cuya intensidad puede variar con respecto al tiempo. Dentro del alcance de la presente invención, dolor se define como una experiencia sensitiva y emocional anormal la cual varía desde desagradable hasta dolorosa y la cual se percibe y se integra en el nivel más alto de la corteza cerebral en donde se encuentra el tono emocional y afectivo. Dentro del alcance de la presente invención, la expresión "dolor neuropático" se dirige a todo dolor que se origina de una o más lesiones y/o disfunciones del sistema nervioso central o periférico. Dentro del alcance de la presente invención, la expresión "dolor psicogénico" indica en general dolor el cual no tiene una causa patológica evidente. Este es el dolor sin un verdadero fundamento anatómico, es decir, sin una lesión objetiva y es principalmente psicológico o psíquico. Así, puede ser un tema conocido como dolor "fantasma", es decir, un dolor orgánico inicial que persiste después de que ha desaparecido la lesión que lo provoca (memoria de dolor) o una verdadera alucinación de dolor (dolor que se siente en una parte corporal apuntada) o un dolor orgánico para el cual no se ha descubierto una lesión. Este tipo de dolor se puede percibir en varias regiones del cuerpo y con manifestaciones e intensidades muy diversas. Así, la presente invención se dirige al tratamiento de síntomas de dolor "errático" es decir, dolor que con frecuencia cambia de lugar. La presente invención también se dirige al tratamiento de otros dolores tales como el dolor "pesado" es decir, dolor acompañado por una sensación de pesadez; dolor "punzante", es decir dolor comparable con el cual es producido por una herida; dolor "sordo", es decir, un dolor ligero pero continuo; dolor "por tensión", es decir, dolor acompañado por una sensación de distensión; y dolor "terebrante", es decir, un dolor profundo e intenso que el paciente percibe similar al que es producido por un objeto puntiagudo insertado en el cuerpo del paciente. Mediante el término "medicamentos analgésicos" se quiere significar medicamentos que alivian o suprimen el dolor sin pérdida de sensibilidad o conciencia. En resumen, la presente invención se dirige al tratamiento de síntomas los cuales no corresponden al dolor que resulta de una estimulación nociceptiva excesiva pero para los cuales el dolor neuropático y psicogénico ya no tiene papel fisiológico alguno pero el cual se ha vuelto verdaderamente patológico, en forma de una señal, por ejemplo. Así, la presente invención se relaciona con la preparación de medicamentos diseñados para el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas de dolor crónico de origen neuropático o psicogénico. Los medicamentos utilizados en la práctica clínica para tratar dolor crónico se derivan de tres familias farmacológicas distintas cuyos miembros más conocidos incluyen: morfina, aspirina y acetaminofeno. La morfina actúa sobre el sistema nervioso central y permanece como el analgésico central de referencia. La aspirina actúa sobre el sistema nervioso periférico, directamente sobre la causa de dolor. El acetaminofeno actúa de manera similar a la aspirina pero también puede involucrar una acción central. Los medicamentos que pertenecen a estas diversas familias son eficaces contra el dolor que resulta de una estimulación nociceptiva, pero poco o nulo de la totalidad de los otros tipos de dolor (es decir, dolor neuropático y dolor psicogénico). Así, para aliviar cierto dolor neuropático de intensidad baja o moderada en la práctica existe el recurso de los agentes antidepresivos, principalmente para aquellos miembros de la clase de triciclicos (amitriptilina e imipramina, por ejemplo). Otros medicamentos auxiliares tales como los anxioliticos, anticonvulsivantes (gabapentina y carbamazepina, por ejemplo), bloqueadores de canal de sodio (lidocaina, mexiletina) o glucocortlcoides también se prescriben en asociación con analgésicos basados en morfina o diferentes de morfina. Además de la eficacia relativamente limitada de los medicamentos actuales, su uso crónico está acompañado, además, por efectos secundarios indeseables. Los ejemplos de los efectos secundarios incluyen: problemas de tolerancia y dependencia relacionados con el uso de las morfina mayores (por ejemplo morfina y petidina); toxicidad digestiva (por ejemplo la aspirina y los derivados salicilados); hipotensión, sedación y ganancia de peso (antidepresores triciclicos), etc. En comparación con los medicamentos utilizados de la práctica clínica, muchos de los compuestos los cuales utilizan diferentes mecanismos de acción se encuentran en diversas etapas de estudio como analgésicos. Estos incluyen, por ejemplo, los agonistas de 5-HT1A (por ejemplo en WO 98/22459); inhibidores de recaptación de serotonina (E-5296); inhibidores de recaptación de serotonina y adrenalina (venlafaxina); agonistas colinergícos (levetiracetam); antagonistas de NMDA (memantina, CNS-5161); antagonistas de glutamato (topiramato); modulares de receptor nicotínico (ABT-594); antagonistas de CCK (colikade, devacade); derivados de capsaicina (DA-5018, BL-1832); derivados canabinoides (CT-3); antagonistas de nociceptina (JTC-801), etc. En su mayor parte, se afirma que estos compuestos son agentes para el tratamiento sintomático de dolor neuropático. De este modo, de manera general surge que: • los tratamientos de dolor crónico actuales se fundan esencialmente en el tratamiento de la causa (por ejemplo los antiinflamatorios), y como resultado, tienen poco o nulo efecto sobre el dolor neuropático y psicogénico; • las soluciones terapéuticas las cuales resuelven los problemas de dolor neuropático y psicogénico (por ejemplo antidepresivos y morfina) alivian los síntomas en el mejor de los casos pero no tienen ninguna acción curativa; además su uso está limitado por sus efectos secundarios; • las soluciones nuevas se pueden beneficiar de una gama más amplia de acción en comparación con los agentes convencionales con respecto al tratamiento sintomático del dolor crónico, pero no existen afirmaciones de un efecto el cual de alguna manera recuerde a un efecto curativo. Esta solicitud presenta una mejora en tratamientos y técnicas para los síndromes de dolor crónico de origen neuropático o psicogénico para los cuales es significativa la necesidad terapéutica. Las ventajas de las mejoras técnicas las cuales son el objeto de la solicitud son: · que la analgesia obtenida por medio de un agonista 5-HT1A de fórmula (I) se extiende más allá del tratamiento sintomático clásico para el dolor crónico de origen neuropático o psicogénico; • que la analgesia obtenida por medio de un agonista 5-HT1A de fórmula (I) con respecto al tiempo disminuye, incluso permanentemente, el nivel de intensidad de dolor percibido en el contexto del dolor neuropático y psicogénico; • que la actividad de los compuestos de la fórmula general (I) puede ser similar en acción curativa para el dolor crónico de origen neuropático o psicogénico; hasta ahora no se ha reportado una acción de este tipo por algún otro agente que posea propiedades analgésicas que incluyen, entre otras, agonistas de 5-HT1A. Con respecto a un plan de tratamiento de síndrome de dolor sintomático, algunos compuestos de la fórmula general (I) poseen una actividad analgésica poderosa en modelos de animales representativos de dolor neuropático. De hecho, ya se ha establecido que su actividad analgésica generalmente sobrepasa la actividad producida por analgésicos de referencia. No obstante, durante el estudio de la actividad analgésica de los compuestos de fórmula (I) en la administración crónica y subcrónica, los inventores demostraron propiedades inesperadas de alcance considerable en términos de aplicación terapéutica para el tratamiento de dolor crónico. En realidad, sin importar el modo de acción, todos los agentes analgésicos presentan perfiles de actividad ¡n vivo similares típicos, los cuales se pueden describir como sintomáticos, como se muestra en las figuras 1 y 2 en el apéndice. No obstante, además de la fase de analgesia sintomática clásica, los compuestos de fórmula (I) producen una fase curativa de analgesia que no ha sido reportada previamente para ningún agente o régimen analgésicos. La naturaleza de esta fase de analgesia específica se detalla en lo siguiente. En la práctica se pueden distinguir dos planes de tratamiento diferentes temporalmente: a) el agente analgésico activo se administra durante la fase de dolor crónico; b) la administración del agente analgésico activo precede la aparición de dolor crónico. a) el agente analgésico activo se administra durante la fase de dolor crónico En animales que han desarrollado dolor crónico (hiperalgia o alodinia) de intensidad de amplitud máxima tal como la que se presenta en la figura 1 del apéndice, la administración crónica del agente analgésico activo resulta en una disminución significativa, y en teoría dependiente de la dosis, en la intensidad de los síntomas percibidos (es decir, analgesia sintomática). La intensidad de los síntomas percibidos del dolor se puede materializar al medir diversos parámetros de comportamiento, fisiológicos, de conciencia e inconciencia. El efecto analgésico se mantiene a la medida en que las concentraciones circulantes del agente analgésico son suficientes para ejercer influencia analgésica. Cuando se interrumpe el tratamiento, la intensidad del dolor percibido aumenta y tiende a fijarse en un nivel cerca de su nivel inicial (es decir, umbral de dolor previo al tratamiento). La intensidad del dolor percibido también puede incrementarse durante la fase de tratamiento si se desarrolla un fenómeno de tolerancia al agente analgésico (por ejemplo con el tratamiento con morfinas mayores). En el caso de la administración crónica de ciertos compuestos de fórmula general (I), la disminución clásica dependiente de la dosis de la intensidad de los síntomas percibidos (es decir, la analgesia sintomática clásica) también se observa durante la fase del tratamiento. No obstante, contrario a otros analgésicos, la intensidad del dolor percibido no tiende a encontrar su nivel inicial cuando se interrumpe el tratamiento, tal como aparece en la figura 1 en el apéndice. Así, de manera muy sorprendente, no solo la analgesia persiste pese al fin del tratamiento sino que se mantiene en un nivel estable a la misma amplitud que la alcanzada al final del tratamiento. El fenómeno observado es de lo más interesante debido a que el compuesto (I) ya no está presente en los cuerpos de los animales durante la fase de analgesia subsecuente al final del tratamiento y debido a que no hay efecto que provoque el dolor crónico (lesión e inflamación, por ejemplo). Bajo estas condiciones, las acciones del compuesto (I) tal vez califiquen como curativas. Aún se desconocen los mecanismos implicados en el modo de acción específica de los compuestos de fórmula (I) corriente abajo de la activación de los receptores 5-HT1A. b) la administración del agente analgésico activo precede la aparición de dolor crónico El perfil clásico de actividad analgésica de un compuesto activo, cuando se inicia el tratamiento crónico en el animal antes de la inducción de dolor (tal y como aparece en la figura 2 en el apéndice), muestra que la intensidad de dolor percibida después de la lesión alcanza un umbral de amplitud que es menor que el umbral alcanzado en ausencia del tratamiento (es decir, el efecto clásico analgésico sintomático). Esta fase de analgesia sintomática desaparece sistemáticamente cuando se interrumpe el tratamiento (tal como aparece en la figura 2 en el apéndice). En el caso de la administración crónica de ciertos compuestos de la fórmula general (I), cuando se inicia el tratamiento antes de la inducción de dolor, la fase de analgesia sintomática característica de los analgésicos activos también se observa. No obstante, al igual que en el caso a) la analgesia producida por los compuestos de fórmula (I) persiste y se mantiene en un nivel estable pese al fin del tratamiento (tal como aparece en la figura 2 en el apéndice). Durante esta fase específica de analgesia, el compuesto (I) ya no está presente en los cuerpos de los animales y no tiene efecto sobre la causa del dolor crónico. Así, un tratamiento por medio de un compuesto (I), el cual precede la aparición de dolor crónico tiende a evitar o atenuar fuertemente el desarrollo de dolor posterior. Este aspecto específico de la actividad de los compuestos de fórmula (I) es potencialmente ventajoso para el tratamiento preventivo de dolor posquirúrgico. Dicho tratamiento también puede ser útil para ciertos ataques al sistema nervioso en los cuales un retraso más o menos significativo separa a la lesión de la aparición del dolor (lesiones por raquea y dolor de miembros inexistentes, por ejemplo). El perfil de desarrollo de actividad analgésico único inesperado de los compuestos de fórmula (I) , en particular por su acción curativa y sin importar el plan de tratamiento (es decir, antes o después de que se desarrolle el dolor) representa una mejora sustancial en el estado actual de la técnica. De esta manera, los compuestos de la invención vuelven posible, potencialmente, responder a una necesidad terapéutica en el campo de tratamiento del dolor crónico de origen neuropático y/o psicogénico en el cual los medicamentos disponibles demuestran tener poca o nula eficacia o demostrar utilidad limitada debido a sus efectos secundarios. Los compuestos (I) están representados, en forma de base, por la fórmula general (I): en la cual: u representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo bajo la condición de que cuando u es un radical metilo, entonces v y w representan átomos de hidrógeno; v representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo bajo la condición de que cuando v es un radical metilo entonces u y w representan átomos de hidrógeno; w representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo bajo la condición de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan átomos de hidrógeno; x representa un átomo de hidrógeno o flúor; y representa un átomo de cloro o un radical metilo; z representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un radical metilo: A representa: - un átomo de hidrógeno, flúor o cloro; - un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, es decir, un hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado de desperdicio que contiene 1 a 5 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo, 1-etilpropilo y 2-etilpropilo; - un radical fluroalquilo tal como monofluorometilo (-CH2F), difluorometilo(-CHF2), trifiuorometiío (CF3), 1-fluro-1 -etilo (-CHFCH3), o 1 ,1-difluoro-1 -etilo (-CF2CH3); - un radical ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; - un grupo heterocíclico aromático con 5 enlaces, sustituidos o no, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con un máximo de un átomo de azufre u oxígeno presente en el heterociclo A. - Los heterociclos aromáticos son preferiblemente: furan-2-ilo, (O.CH:CH.CH:C-) o furan-3-ilo, (CH:CH.O.CH:C-) o 1 H-pirrol-2-ilo, (NH.CH:CH.CH:C-) o H-pirrol-3-ilo, (CH:CH.NH.CH:C-) o 1-metilpirrol-2-ilo, (N(CH3).CH:CH.CH:C-) o 1-metilpirrol-3-ilo, (CH:CH.N(CH3).CH:C-) o tiofen-2-ilo, (S.CH:CH.CH.C-) o tiofen-3-ilo, (CH:CH.S.CH:C-) o pirazol-1-il, (N:CH.CH:CH.N-) o 1H-pirazol-3-¡lo, (CH:CH.NH.N:C-) o 1H-p¡razol-4-i!o, (CH:N.NH.CH:C-) o 1-metilpirazol-3-¡lo, (CH:CH.N(CH3).N:C-) im¡dazol-1-ilo (CH:N.CH:CH.N-) o 1H-imidazol-2-ilo, (NH.CH:CH.N:C-) o IH-imidazol-4-ilo, (N:CH.NH.CH:C-) o oxazol-2-ilo, (O.CH:CH.N:C-) o oxazol-4-ilo, (N:CH.O.CH:C-) o oxazol-5-i!o, (O.CH:N.CH:C-) o isoxazol-5-¡lo (O.N:CH.CH:C-) o isoxazol-4-¡lo, (CH:N.O.CH:C-) o isoxazol-3-ilo, (CH:CH.O.N:C-) o t¡azol-2-ilo, (S.CH:CH.N:C-) o t¡azol-4-¡lo, (N:CH.S.CH:C-) o tiazol-5-ilo, (S.CH:N.CH:C-) o isotiazol-5-ilo, (S.N:CH.CH:C-) o isotiazol-4-??, (CH:N.S.CH:C-) o isotiazol-3-ilo, (CH:CH.S.N:C-) o [1 ,2,4]triazoi¡!-1-ilo, (CH:N.CH:N.N-) o 1H-[1,2,4]tr¡azol-3-ilo, (N:CH.NH.N:C-) o [1 ,2,4]oxadiazol-3-iIo, (N:CH.O:N:C-) o [1 ,2,4]oxadiazol-5-iIo, (O.N:CH.N:C-) o 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-¡lo, (N:C(CH3).0.N:C-) o 1H-tetrazol-5-ilo, (NH.N:N.N:C-); - un grupo alcoxi (R1O-) o alquiltio (R1S-) en el cual el radical R-i representa: - un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, como se ha definido previamente, - un radical monofluorometilo o trifluorometilo, - un radical ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; un grupo amino de tipo II N. en la cual R2 y R3, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono como se define previamente, un grupo ciclopropilo o un grupo trifluorometilo; - un grupo amino cíclico saturado de tipo III en la cual n puede ser los números enteros 1 ó 2; - un grupo alcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo metoxicarbonilo (CH30CO-) o un grupo etoxicarbonilo (CH3CH2OCO-). La invención también se extiende a sales aditivas de los compuestos de la fórmula I mencionados antes, con ácidos minerales orgánicos farmacéuticamente aceptables. De manera más particular, la presente invención tiene como objetivo el uso de compuestos de fórmula I, que se seleccionan de entre: (3,4-diclorofenil)-(4.{[(6-pirazol-1-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-{[(6-p¡razol-1-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-met¡l}-piper¡din-1-il)-metanona (4-cloro-3-metilfenill)-(4-{[(6-pirazol-1-ilpiridin-2-ilmetiI)-amino]-met¡l}-p¡peridin-1 -il)-metanona (3-clorofenil)-(4-{[(6-pirazol-1-ilp¡r¡din-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona (4-{[(6-pirazol-1-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-m-tolilmetanona (3,4-diclorofenil)-{4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3^-diclorofenil)-(4-{[(6-imidazol-1-ilpiridin-2-ilmetil)amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6[1 ,2,4 triazol-1-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6-pirrol-1-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metiI}- piperidin-1 -il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6-metilam¡nop¡r¡d¡n-2-ilmet¡l)-am¡no]-metil}-piper¡din-1-il)-metanona (3,4-d¡clorof6nil)-(4-fluoro-4-{[(6-metilaminopir¡d¡n-2-ilmetil)-amino]-metil}-piper¡din-1 -il)-metanona (3,4-diclorofen¡l)-(4-{[(6-dimetilaminopiridin-2-¡lmet¡l)-amino]-metil}-p¡per¡din-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-{[(6-dimetilaminopiridin-2-ilmetil)-amino]-metiI}-4-fluoropiperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofen¡l)-{4-{[(6-dimetilaminopiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoropiperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofen¡l)-[4-({[6-(etilmet¡lamino)-p¡ridin-2-ilmet¡l]-am¡no}-metil)-4-fluorop¡peridin-1-il]-metanona (3,4-diclorofenil)-[4({[6-(metilpropilamino)-piridin-2-ilmetil]-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -il]-metanona (4-{[(6-azetidin-1-ilp¡rid¡n-2-i1met¡l)-am¡no]-metil}-piperidin-1-¡l)-(3,4-diclorofenil)-metanona (4-{[(6-azetidin-1-ilpir¡d¡n-2-ilmetil)-am¡no]-metil}-4-fluorop¡peridin-1-¡l)-(3,4-d¡clorofen¡l)-metanona (4-{[(6-ciclopentilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il}-diclorofen¡l)-metanona (4-{[(6-clorop¡r¡d¡n-2-ilmet¡l)-amino]-metil}-p¡peridin-1-¡l)-(3,4-diclorofenil)-metanona (3,4-diclorofenil)-[4({[6-(1 H-pirazol-3-il)-p¡ridin-2-ilmet¡l]-am¡no}-metil)-piperidin-1-il]-metanona (3,4-diclorofenil)-[4-fluoro-4-{{[6-(1 H-pirazol-3-il)-p¡ridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-p¡perid¡n-1-¡l]-metanona (3,4-d¡clorofeni!)-[4-fluoro-4-({[6-(1-metilp¡razol-3-il)-p¡r¡din-2-ilmet¡l]-amino}-met¡l)-piperid¡n-1-¡l]-metanona (S^-diclorofeni -^-^e-ÍI H-imidazol^-i -piridin^-ilmetill-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6-tiazol-2-¡lpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofen¡l)-(4-fluoro-4-{[(6-t¡azol-2-ilpirid¡n-2-¡lmet¡l)-am¡no]-metil}-p¡perid¡n-1 -N)-metanona (3,4-d¡clorofen¡l)-[4-({[6-(1 H-pirrol-2-il)-pirid¡n-2-¡lmet¡l]-amino}-metil)-piperidin-1 -il]-meíanona (3,4-d¡clorofen¡l)-(4-{[(6-t¡ofen-2-il-pirid¡n-2-ilmet¡l)amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-tiofen-2-ilpiridin-2-ilmeiil)-amino]-metil}-piper¡din-1 -il)-metanona (3,4-diclorofen¡l)-(4-{[(6-furan-2-ilp¡r¡d¡n-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofen¡l)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-ilp¡ridin-2-iimetil)-amino]-metil}-piper¡d¡n-1 -il)-metanona (3-cloro-4-fluorofen¡l)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-¡ipiridin-2-ilmetil)- amino]-metil}-pipen'din-1-il)-metanona (S^-diclorofeni ^-níe-oxazol-S-ilpiridin^-ilmeti -aminoJ-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-ilp¡rid¡n-2-ilmet¡l)-amino]-met¡l}-piperid¡n-1 -il)-metanona (3,4-dic!orofen¡l)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-3-ilpirid¡n-2-ilmetil)-am¡no]-met¡l}-piper¡d¡n-1 -il)-metanona (3,4-d¡clorofen¡l)-[4-({[6-(5-met¡l[1,2,4]oxad¡azol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-am¡no}-met¡l)-p¡peridin-1-¡l]-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6-metilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperid¡n-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6-isopropilpiridin-2-iImetil)-amino]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona (3,4-d¡clorofenil)-(4-{[(6-cicloprop¡lp¡r¡d¡n-2-ilmetil)-amino]-met¡l}-4-fluorop¡peridin-1-il)-metanona (3,4-d¡clorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-fluorometilpir¡din-2-¡lmet¡l)-amino]-met¡l}-piperid¡n-1-¡l)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6-difluorometiIpirid¡n-2-¡lmetil)-am¡no]-met¡l}-p¡perid¡n-1 -il)-metanona (3,4-dicIorofen¡l)-(4-{[(6-d¡fluorometilpiridin-2-ilmet¡l)-am¡no]-metil}-4-fluoropiper¡din-1-il)-metanona (S^-diclorofeni -^-fluoro^-ííte-íl-fluoroeti -piridin^-ilmetil]-am¡no}-met'il)-piper¡din-1-H]-metanona 6-({[1-(3,4-diclorobenzoil)-piperidin-4--ilm6til]-amino}-metil)-piridin-2-carboxilicac'idmetilester 6-({[1-(3,4-diclorobenzoil)-piperidin-4--ilm8tii]-amino}-metil)-piridin-2-carboxilicacidetilester (3,4-diclorofenil)-(4-{[(6-metoxipiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-4-{((6-metoxipiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-4-{((6-isopropiloxipiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (4-{-((6-c¡clopentiloxipir¡din-2-??met¡i)-am¡no]-metil}-piper¡d¡n-1-iI)-(3,4-diclorofenil)-metanona (3,4-diclorofenil)-{4-{((6-metilsulfanilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-{((6-fluoropiridin-2-ilmetil)-amino]metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin- 1 -il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-{[(3-fIuoropiridin-2-ilmetil)-amino]-metiI}-piperidin-1-il)-metanona (4-{[(4-cloropiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-(3,4-diclorofenil)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{((5-metil-6-furan-2-ilpiridin-2- ilmeíil)-am¡no]-metil}-p¡per¡din-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofen¡l)-[4-fluoro-4-({[5-metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-ilpir¡din-2-ilmetil]-amino}-metil)-piper¡din-1-il]-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{((5-metil-6-metilam¡nopirid¡n-2-ilmetil)-am¡no]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona (4-{[(6-azetidin-1-ilpiridin-2-¡lmet¡l)-amino]-metil}-4-fluoro-piper¡d¡n-1-il)-(3-cloro-4-fluorofenil)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperid¡n-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofen¡l)-(4-fluoro-4-{[(6-etilaminopir¡din-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metilam¡nopir¡din-2-¡lmet¡l)-amino]-met¡l}-piperidin-1-il)-metanona (3-cloro-4-met¡lfenil)-(4-fluoro-4-{[(6-d¡metilaminopir¡d¡n-2-ilmet¡l)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-{4-f!uoro-4-{[(5-metil-6-dimetilaminopiridin-2-ilmetiI)-amino]-metil}-p¡perid¡n-1-¡l)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-[4-fluoro-4-({[6-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-¡lmetil]-am¡no}-metil)-piperidin-1-il]-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-4-{[(3-metiI-6-dimetilam¡nop¡r¡d¡n-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1-il-pirid¡n-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3,4-diclorofenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(6-dietilaminopiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorometil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-cIoropiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(4-metil-6-dimetilaminopiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona (3-cIoro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-pirazol-1-ilpiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona (3-clorofeniI)-(4-fluoro-4-{[(6-dimetilaminopiridin-2-ilmetiI)-amino]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona Dentro del contexto de la presente invención, los compuestos preferidos de fórmula (I) son: (3-cloro-4-fluorofenil)-[4-fluoro-{[(5-metilpiridin-2-ilmetil)-arnino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona, en donde A = H, u = CH3, v y w = H, X = F, Y = Cl, y z = F, y (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-{[(5-rnetil-S-metilaminopiridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piper¡din-1-il)-metanona, en donde A =NHCH3, u = CH3, v y w = H, X = F, Y = CI, y z = F así como sus sales de adición con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos se denominan en la presente como (la) y (Ib). La preparación de los compuestos (la) y (Ib) así como sus características analíticas se presentan en la patente WO 02/064585. La invención también se extiende a compuestos farmacéuticos que contienen como un ingrediente activo por lo menos uno de los derivados de los de la fórmula general (I) o una de sus sales o hidratos de los mismos en combinación con uno o más medios inertes u otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacéuticos de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, compuestos que se pueden administrar por vías oral (bucal), nasal, sublingual, rectal, transcutánea y parenteral. Como ejemplos de compuestos que se pueden administrar por la vía oral, los más comunes incluyen tabletas, cápsulas de gelatina, gránulos, polvos y soluciones y suspensiones orales. Los ejemplos farmacéuticos de compuestos que contienen productos de fórmula (I) se reportan en la patente WO 98/22459. La dosis efectiva de un compuesto de la invención varia como una función del número de parámetros tales como, por ejemplo: la vía de administración seleccionada; el peso, edad y sexo del sujeto; el estado de avance de la patología bajo tratamiento y la sensibilidad del individuo tratado. Como una consecuencia, se debe determinar una dosificación óptima como una función de los parámetros considerados relevantes por el especialista en la técnica.

Como ejemplos ilustrativos de dolor crónico neuropático y psicogénico que son potencialmente susceptibles a la acción de los compuestos de la fórmula general (I), se pueden mencionar de manera más específica los siguientes: dolor neuropático periférico o central que resulta de lesiones en los nervios de origen traumático (por ejemplo un accidente vascular cerebral), de origen metabolico (por ejemplo diabetes), de origen infeccioso (VIH, zoster y herpes, por ejemplo), de origen tóxico (arsénico y plomo, por ejemplo), de origen invasivo (dolor por cáncer), o de origen congénito, dolor de extremidades inexistentes; cefalgias; dolor articular no inflamatorio (osteoartritis, por ejemplo); fibromialgia; dolor raquídeo; dolor postquirúrgico y de otras causas de dolor neuropático tal como esclerosis múltiple y dolor crónico. Se considera que el dolor es crónico cuando el paciente reporta su padecimiento por un período que excede de seis meses. Entre el dolor crónico, además del dolor relacionado con fibromialgia, puede ser apropiado mencionar como ejemplos ilustrativos y no limitantes el dolor que surge de tejidos fibrosos, músculos, tendones, ligamentos y otros sitios, dolor abdominal, diarrea (de manera notable en caso de síndrome de intestino irritable) y dolor crónico de espalda. En particular, la presente invención se dirige al tratamiento del síndrome de fibromialgia. La fibromialgia es un síndrome crónico caracterizado por una sensación matutina de dolor o quemadura y rigidez, que involucra principalmente tejido fibroso, articular y periarticular, y por la sensación de fatiga profunda. Aquí es apropiado hacer notar que la fibromialgia presenta un conjunto de síntomas los cuales incluyen sueño que no es restaurante, cefaleas, trastornos digestivos, estado deprimido, espasmos musculares, dolor facial y entumecimiento. La Invención también se dirige al tratamiento de ciertos síntomas de síndrome de fatiga crónica, los cuales son caracterizados por un estado de cansancio o fatiga que de manera más notable resulta en espasmos musculares y/o dolor.

Estudio de las Propiedades Farmacológicas de los Compuestos de fórmula (\) La medición de la actividad analgésica de los productos (la) y (Ib) vuelve posible demostrar: - la eficacia de compuestos de fórmula (I) en modelos en animales representativos de dolor neuropático; y - su perfil de actividad analgésica única. De esta manera se ilustran las mejoras en las técnicas y tratamientos analgésicos los cuales son el objeto de la presente invención. Como ejemplos, se describen actividades analgésicas de los productos (la) y (Ib) que se obtienen en pruebas de neuropatía periférica y central. Estos ejemplos de ninguna manera limitan el alcance de la invención. Una ilustración del aspecto curativo del efecto analgésico producido por los compuestos de fórmula (I) Caso 1: tratamiento con el compuesto (la) una vez que se ha determinado dolor crónico Se lleva a cabo la prueba de neuropatía central utilizada, en rata de acuerdo con un método análogo el descrito por Hao y Xu en Pain 1996, 66, 279-286. El producto que se va a probar se suministra a una velocidad constante por medio de una bomba osmótica (Alzet.modelo 2ML2) durante 14 días. Las bombas se implantan 28 días después de la lesión de la médula espinal y después se extirpan al final del tratamiento. En este modelo, se establece que a los 28 días después de la lesión el animal está en una fase de hipersensibilidad crónica la cual después dura durante varios meses. En este experimento se mide la hipersensibilidad de los animales lesionados tratados con el compuesto (la) o con una medida de solución salina. El umbral de dolor se determina de manera objetiva por la vocalización persistente del animal en respuesta a una estimulación que incrementa la intensidad de la región sensible por medio de pelos (von Frey). De esta manera, la analgesia es más efectiva conforme se incrementa el umbral de amplitud de vocalización. Se administra el fumarato del compuesto (la) a 0.63 mg/rata/día. Las bombas implantadas en el grupo de animales control lesionados liberan una solución de NaCI 0.9% (solución salina)/rata/día. Las pruebas de sensibilidad de estimulación por medio de los pelos de von Frey se llevan a cabo tres días después de la implantación de la bomba osmótica y continúan regularmente durante 28 días. Las dosis se refieren al peso del compuesto no salificado.

Los efectos que se obtienen con el compuesto (la) en comparación con aquellos de los animales control lesionados que reciben solución salina se representan en la figura 3 en el apéndice. En este modelo, los agentes antidepresivos y antiinflamatorios, así como los compuestos de morfina son inactivos.

Resultados En los animales lesionados tratados con solución salina la estimulación que inicia la vocalización es de muy baja intensidad y permanece durante el experimento (es decir, 28 días después de la lesión). Así, los animales lesionados han desarrollado hipersensibilidad crónica. Los animales tratados por medio del compuesto (la) toleran la estimulación de un intensidad mayor en comparación con los animales control o testigo y este es el caso en todos los puntos de medición a través del tratamiento. Este estado, similar a la analgesia, es estadísticamente significativo hasta el décimo día de tratamiento. De esta manera, el compuesto la posee actividad analgésica sintomática. Después de' que se suspende el tratamiento (es decir, después del día 15 en la figura 3, en el apéndice), la analgesia persiste y se mantiene al mismo nivel que el que se obtiene al final del tratamiento, de hecho significativamente la totalidad de mediciones multiplicada por el resto del experimento (es decir, 14 días después de la extirpación de la bomba). De esta manera, el compuesto (la) también posee actividad analgésica curativa.

Los resultados del experimento muestran que los tratamientos que utilizan compuestos de fórmula (I) producen: - una fase de analgesia sintomática; - una fase de analgesia curativa.

Caso 2: tratamiento con los compuestos (la) y (Ib) cuando el dolor aún no se ha desarrollado La prueba de neuropatía periférica se lleva a cabo en ratas de acuerdo con un método análogo al descrito por Vos en J. Neurosci. 1994, 14, 2708-2723. El producto que se va a probar se suministra a una velocidad constante (0.12 ml/día) por medio de una bomba osmótica (Alzet, modelo 2 L2) durante 14 días. Las bombas se implantan 24 horas antes de la lesión (ligadura unilateral del nervio infraorbital) y después se extirpan al final del tratamiento. Las bombas se implantan subcutáneamente vía una incisión transversal realizada en la piel dorsal de la rata. La evaluación de la intensidad del dolor percibido se determina objetivamente a partir de una serie de signos de comportamiento que se observa en respuesta a estimulación mecánica de la región lesionada por medio de los pelos de von Frey. Las estimulaciones se aplican con el fin de incrementar la intensidad. La intensidad del dolor percibido se evalúa a partir de los siguientes criterios: 0, sin respuesta por el animal; 1 , detección (es decir, la rata voltea su cabeza hacia el objeto utilizado por estimulación); 2, retiro (es decir, la rata se aleja a hace un movimiento por retirarse con su cabeza para evitar el objeto utilizado para estimulación); 3, pelea o ataque (es decir, la rata evita el objeto moviendo su cuerpo o ataca deliberadamente el objeto utilizado por estimulación); 4, frotamiento facial (es decir, la rata frota el área de estimulación tres veces en sucesión). El nivel de respuesta en los animales no lesionados es de 0 ó 1. Se administra el fumarato del compuesto (la) a 0.63 mg/rata/día; el glicolato del compuesto (Ib) a 0.16 mg/rata/día; clorhidrato de morfina a 5 mg/rata/día y baclofeno a 1.06 mg/rata/día. Todos los compuestos se administran en solución en agua destilada. Las bombas implantadas en los animales control liberan solución de NaCI 0.9% (solución salina)/rata/día; las dosis se refieren al peso del compuesto no salificado. Los efectos obtenidos con los compuestos (la), (Ib) y los productos seleccionados como referencia se presentan en las figuras 4 a 8 en el apéndice. En las figuras 4 a 7 representan los efectos analgésicos de los diversos productos evaluados los días 4, 6, 8, 11 y 13 del tratamiento y 1 día después de la extirpación de la bomba (día 15). La figura 8 representa los efectos analgésicos de diversos productos medidos en el día 21 , lo cual es 6 días después de finalización del tratamiento. En este modelo, se ha establecido previamente que los agentes antidepresivos son inactivos mientras que el baclofeno es el agente con la mayor actividad. Las calificaciones individuales de cada animal representan el promedio (+ error estándar) que se obtiene después de la aplicación de los pelos de von Frey. La comparación de los resultados entre los diversos grupos así como el avance de los valores obtenidos con respecto al tiempo se realizan utilizando la prueba de análisis de varianza (ANOVA) seguido por la prueba de comparación múltiple de Dunnett.

Resultados Los efectos analgésicos observados varían de manera diferente sobre el curso en el tiempo como una función de los productos evaluados. La resolución del sistema de evaluación adoptado (criterio de evaluación de 0 a 4) tiene como una consecuencia una variación relativa pequeña entre las amplitudes de los efectos analgésicos observados. La comparación entre el producto (la) y la solución salina muestra que el compuesto (la) reduce la hipersensibilidad (alodinia) de los animales a la estimulación (comparable con un efecto analgésico) y lo hace de manera significativa después del día 11 (figura 4). El compuesto (Ib) reduce la hipersensibilidad de manera significativa solo después del día 13 (figura 5). La morfina es inactiva bajo las condiciones experimentales (figura 6) mientras que el baclofeno también tiene un efecto analgésico significativo después del día 11 (figura 7). Seis días después de finalización del tratamiento los animales tratados con los compuestos (la) y (Ib) continúan mostrando un efecto analgésico significativo mientras que el efecto de la morfina y del baclofeno desaparece por completo (figura 8). Además, la amplitud de la analgesia producida por los compuestos (la) y (Ib), medido 6 días después de finalización del tratamiento no es estadísticamente diferente de la amplitud medida al final del tratamiento (es decir, en el día 15). Los resultados del experimento muestran que el tratamiento por medio de los compuestos (la) y (Ib): - disminuye la intensidad de dolor percibido después de una lesión de nervios de origen periférico y lo hace de esta manera con una amplitud por lo menos equivalente a la del producto de referencia reconocido como el más eficaz en este modelo de dolor neuropático (es decir, baclofeno); - produce un efecto analgésico que persiste y permanece estable durante por lo menos 6 días después de la finalización del tratamiento, la cual es contrario al que se observa con baclofeno. De los estudios surge que ciertos compuestos de fórmula (I), así como sus sales aditivas con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables son eficaces en el tratamiento de dolor neuropático crónico de origen periférico y central. Además, la analgesia que proporcionan tiene un perfil de desarrollo único y completamente notable. Así, la analgesia persiste y se mantiene en un nivel estable más allá del período de tratamiento y lo hace de esta manera sin importar el plan del tratamiento (antes o después de la lesión). Esta fase de analgesia específica, denominada como "curativa" en la presente invención, es, contrario a la fase sintomática, especifica para los compuestos de fórmula (I). Tal perfil de desarrollo analgésico nunca había sido demostrado antes no solo con agonistas de 5-HT1A sino también con otros agentes que poseen propiedades analgésicas. Por esta razón, los compuestos de fórmula (I) vuelven claramente posible mejorías tratamiento de analgesia actual.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de fórmula (I) en la cual: u representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo bajo la condición de que cuando u es un radical metilo, entonces v y w representan átomos de hidrógeno; v representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo bajo la condición de que cuando v es un radical metilo entonces u y w representan átomos de hidrógeno; w representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo bajo la condición de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan átomos de hidrógeno; x representa un átomo de hidrógeno o flúor; y representa un átomo de cloro o un radical metilo; z representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un radical metilo; A representa; - un átomo de hidrógeno, flúor o cloro; - un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, es decir, un desperdicio de hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que contiene 1 a 5 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metiletilo, 1-metiIpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo, 1- etilpropilo y 2-etilpropilo; - un radical fluroalquilo tal como monofluorometilo (-CH2F), d¡fluorometilo(-CHF2), trifluorometilo (CF3), 1-fluoro-1 -etilo (-CHFCH3), o 1 ,1-d¡fluoro-1 -etilo (-CF2CH3); - un radical ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; - un grupo heterocíclico aromático con 5 enlaces, sustituidos o no, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde no más de un átomo de azufre u oxígeno está presente en el heterociclo A; - los heterociclos aromáticos son preferiblemente: furan-2-ilo, (O.CH:CH.CH:C-) o furan-3-ilo, (CH:CH.O.CH:C-) o 1 H-pirrol-2-ilo, (NH.CH:CH.CH:C-) o 1 H-pirrol-3-ilo, (CH:CH.NH.CH:C-) o 1-metilpirrol-2-ilo, (N(CH3).CH:CH.CH:C-) o 1-metilp¡rrol-3-ilo, (CH:CH.N(CH3).CH:C-) o tiofen-2-ilo, (S.CH:CH.CH.C-) o tiofen-3-ilo, (CH:CH.S.CH:C-) o pirazol-1-ilo, (N:CH.CH:CH.N-) o 1 H-pirazol-3-ilo, (CH:CH.NH.N:C-) o 1 H-pirazol-4-ilo, (CH:N.NH.CH:C-) o 1-metilpirazol-3-ilo, (CH:CH.N(CH3).N:C-) o imidazol-1-ilo (CH:N.CH:CH.N-) o 1 H-imidazol-2-ilo, (NH.CH:CH.N:C-) o 1 H-imidazol-4-ilo, (N:CH.NH.CH:C-) o oxazol-2-ilo, (O.CH:CH.N:C-) o oxazol-4-ilo, (N:CH.O.CH:C-) o oxazol-5-ilo, (O.CH:N.CH:C-) o isoxazol-5-ilo (O.N:CH.CH:C-) o isoxazol-4-ilo, (CH:N.O.CH:C-) o ¡soxazol-3-ilo, (CH:CH.O.N:C-) o tiazol-2-ilo, (S.CH:CH.N:C-) o tiazol-4-ilo, (N:CH.S.CH:C-) o tiazol-5-ilo, (S.CH:N.CH:C-) o isotiazol-5-ilo, (S.N:CH.CH:C-) o isotiazol-4-ilo, (CH:N.S.CH:C-) o isotiazol-3-ilo, (CH:CH.S.N:C-) o [1 ,2,4]triazolil-1-ilo, (CH:N.CH:N.N-) o 1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, (N:CH.NH.N:C-) o [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, (N:CH.O:N:C-) o [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, (O.N:CH.N:C-) o 5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, (N:C(CH3).O.N:C-) o 1 H-tetrazol-5-ilo,

(NH.N:N.N:C-); - un grupo alcoxi (R1O-) o alquiltio (R1S-) en el cual el radical R1 representa: - un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, como se ha definido previamente, - un radical monofluorometilo o trifluorometilo, - un radical ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; - un grupo amino de tipo II 2 f¾ (II) en la cual R2 y R3, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono como se define previamente, un grupo ciclopropilo o un grupo trifluorometilo; - un grupo amino cíclico saturado de - un grupo alcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo metoxicarbonilo (CH3OCO-) o un grupo etoxicarbonilo (CH3CH2OCO-); así como sus sales de adición con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento diseñado para el tratamiento curativo de síntomas de dolor crónico de origen neuropático o psicogénico. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto (I) se adapta a la fórmula (I) en la cual: A es un átomo de hidrógeno o un grupo aminometilo, u representa un radical metilo CH3, ambos v y w son átomos de hidrógeno, x representa un átomo de flúor, y es un átomo de cloro y z es un átomo de flúor.

3.- El uso que se reclama en una de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el medicamento mencionado antes está diseñado para el tratamiento preventivo y curativo de síntomas de dolor crónico de origen neuropático o psicogénico.