UA81023C2 - Treating symptoms of chronic pain of neuropathic or psychogenic origin, using 1-benzoyl-4-(pyridinylmethyl-aminomethyl)-piperidine derivatives having both symptomatic and curative analgesic action - Google Patents
Treating symptoms of chronic pain of neuropathic or psychogenic origin, using 1-benzoyl-4-(pyridinylmethyl-aminomethyl)-piperidine derivatives having both symptomatic and curative analgesic action Download PDFInfo
- Publication number
- UA81023C2 UA81023C2 UAA200509594A UA2005009594A UA81023C2 UA 81023 C2 UA81023 C2 UA 81023C2 UA A200509594 A UAA200509594 A UA A200509594A UA 2005009594 A UA2005009594 A UA 2005009594A UA 81023 C2 UA81023 C2 UA 81023C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- atom
- pain
- amino
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 31
- AWIAPNDSJZXDKQ-UHFFFAOYSA-N [4-(1-amino-2-pyridin-2-ylethyl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCC(CC1)C(N)CC1=NC=CC=C1 AWIAPNDSJZXDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- -1 2-ethylpropyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical group [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 claims 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 72
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 59
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 53
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 6
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical class NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 1
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical class COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004003 serotonin 1D agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до застосування похідних піридин-2-ілметиламіну для одержання лікарського 2 засобу, призначеного для терапевтичного лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження.
ЇУ міжнародній заявці на патент УУО 98/22459| заявником були описані сполуки, що відповідають загальній формулі (1):
Еш: ше аа ши й чи
Ж у не
Сполуки (І) відрізняються спорідненістю і селективністю на рівні рецепторів підтипу 5-НТІ д, а також здатністю провокувати особливий елемент серотонінергічного синдрому (тобто скорочення нижньої губи) у щура після перорального введення. У цьому відношенні сполуки (І) заявлені як лікарські засоби, потенційно придатні для лікування депресії і болю.
Предметом даного винаходу є удосконалення існуючих методик і курсів знеболювання, здійснюваного за допомогою сполук формули (І). Заявлене удосконалення відкриває нові терапевтичні перспективи в профілактиці і/або лікуванні симптомів хронічного болю, для яких в цей час не існує задовільних терапевтичних рішень.
Загалом розрізняють три типи хронічних болів, що класифікуються відповідно до задіяного механізму, а саме, болі, що виникають внаслідок надмірних шкідливих впливів, невропатичні (або нейрогенні, або с дезаферентаційні) болі і психогенні болі. Деякі болі, проте мають характеристики, що є загальними для декількох типів болів. о
Термін "хронічний біль", що використовується в межах даної заявки на патент, об'єднує больові синдроми, розвиток яких триває більше трьох місяців, але інтенсивність яких може варіювати в ході часу.
У межах даного винаходу біль визначають як ненормальне, неприємне або навіть важкопереносиме чуттєве «(З або емоційне сприйняття, яке сприймається і інтегрується в верхньому відділі кори головного мозку, що надає йому його емоційного і афективного відтінку. сч
У межах даного винаходу термін "невропатичний біль" відноситься до групи болів, причиною яких є одне або Га») більше ушкоджень і/або дисфункція центральної або периферичної нервової системи.
У межах даного винаходу термін "психогенний біль" загалом означає болі, що не мають видимої патологічної -
Зз5 причини. Вони являють собою болі, що не мають істинної анатомічної основи, тобто виникаючі без об'єктивних о ушкоджень; вони, таким чином, є по суті психологічними або психічними. Вони також можуть являти собою, наприклад, так звані "фантомні" болі, тобто біль спочатку органічного походження, але що зберігається після зникнення первинного ушкодження (пам'ять про біль) або справжні больові галюцинації (біль, що відчувається в ампутованій частині тіла), або органічний біль, при якому не виявляється якого-небудь ушкодження. Цей тип « болів може проявлятися в різних ділянках тіла і мати дуже різноманітні форми і інтенсивність прояву. 8 с Даний винахід спрямований, таким чином, на лікування симптомів блукаючого болю, тобто що часто змінює й локалізацію. "» Даний винахід також направлений на лікування інших болів, таких як Ппеаму раїп, тобто біль, що супроводжується відчуттям важкості, гострий кинджальний біль, тобто порівняний з болем, викликаним ударом
Кинджала, глухий біль, тобто легкий, але тривалий, ниючий біль, тобто що супроводжується відчуттям о розтягнення, свердлячий біль, тобто інтенсивний, глибокий, який пацієнт сприймає, як спричинюваний гострим предметом, введеним в частину тіла хворого. - Під аналгезуючими лікарськими засобами розуміють лікарські засоби, що полегшують або усувають біль без ав! втрати чутливості або свідомості.
Таким чином, даний винахід спрямований на лікування симптомів, відповідних болям, виникаючим не о внаслідок надмірного шкідливого впливу, а невропатичним або психогенним болям, які не відіграють с» фізіологічної ролі, наприклад в формі сигналу, а являють собою справжнє патологічне явище.
Даний винахід відноситься, таким чином, до одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження.
Лікарські засоби, що використовуються в клінічній практиці для лікування хронічних болів, відносяться до трьох різних фармакологічних сімейств, головними представниками яких є: морфін, аспірин і парацетамол. іФ) Морфін впливає на центральну нервову систему і залишається еталонним аналгетиком центральної дії. Аспірин ко впливає на периферичну нервову систему, безпосередньо на місце виникнення болю. Парацетамол діє як аспірин, але, мабуть, володіє і центральною дією. Лікарські засоби, що належать до цих різних сімейств, бо ефективні відносно болів, виникаючих внаслідок надмірного шкідливого впливу, але малоефективні або неефективні відносно інших типів болю (тобто невропатичних болів і психогенних болів). Тому для полегшення деяких невропатичних болів слабкої або помірної інтенсивності на практиці вдаються до антидепресантів, що відносяться, головним чином, до класу трициклічних сполук (наприклад, амітриптиліну, іміпраміну і т.п.). Інші допоміжні лікарські засоби, такі як анксіолітичні препарати, протисудомні препарати (наприклад, габапентин, 65 карбамазепін), блокатори натрієвих каналів (лідокаїн, мекілетин) або глюкокортикоїди, також призначаються в комбінації із сполуками морфінового ряду і/або неморфіновими аналгетиками. Крім відносно обмеженої ефективності Існуючих лікарських засобів, їх довготривале застосування супроводжується небажаними побічними ефектами. Як приклад можна назвати проблеми переносимості і залежності, пов'язані з використанням головних препаратів морфінового ряду (наприклад, морфіну, петидину і т.п.); токсичності для травної системи (наприклад, у разі аспірину і саліцилових похідних); гіпотонії, загальмованості і збільшення маси тіла " (трициклічні антидепресанти) і т.д.
Поряд з лікарськими засобами, що використовуються в клінічній практиці, цілий ряд сполук, що мають різні механізми дії, знаходяться на різних стадіях досліджень як аналгетики. Можна згадати, наприклад, агоністи 5-НТ14 |наприклад, МО 98/224591; інгібітори зворотного захоплення серотоніну (Е-5296); змішані інгібітори 70 зворотного захоплення серотоніну і адреналіну (венлафаксин); холінергічні агоністи (леветирацетам); антагоністи ММОА (мемантин; СМ5-5161); антагоністи глутамату (топірамат); модулятори нікотинових рецепторів (АВТ-594); антагоністи ССК (колікад, девакад); похідні капсаїцину (СА-5018, ВІ-1832), каннабіноїди (СТ-3); антагоністи ноцицептину (УТС-801) і т.д. Ці сполуки, здебільшого, заявлені як діючі начала для симптоматичного лікування невропатичних болів.
У результаті можна сказати: - що існуючі методи лікування хронічних болів основані головним чином на лікуванні причини (наприклад, протизапальними засобами) і, таким чином, є малоефективними або неефективними відносно невропатичних або психогенних болів; - що терапевтичні підходи до проблеми невропатичних або психогенних болів (наприклад, антидепресанти, сполуки морфінового ряду) щонайбільше полегшують симптоми, але не надають якого-небудь лікувального ефекту; крім того, їх застосування обмежене їх побічними ефектами; - що нові підходи могли б запропонувати більш широкий спектр дії в порівнянні з традиційними агентами в тому, що стосується симптоматичного лікування хронічних болів, але жоден з них не передбачає наявність ефекту, який хоч якимось чином можна було 6 віднести до лікувального ефекту. с
У даній заявці пропонується удосконалення видів/методик лікування синдромів хронічного болю невропатичного і психогенного походження, в якому терапія дуже має потребу. Переваги цієї вдосконаленої і9) методики, що складає об'єкт заявки, полягають: - в тому, що аналгезія, що забезпечується за допомогою агоніста 5-НТ1 д формули (І), виходить за рамки звичайного симптоматичного лікування хронічних болів невропатичного або психогенного походження; со - в тому, що аналгезія, що забезпечується за допомогою агоніста 5-НТ1 А формули (І), знижує на тривалий час або навіть назавжди рівень інтенсивності болю, що сприймається в контексті невропатичних або психогенних с болів; ав - в тому, що активність сполук формули (І) може бути прирівняна до лікувальної дії відносно хронічних болів невропатичного або психогенного походження; на сьогоднішній день не було повідомлень про дію такого - типу, відносно якого-небудь іншого агента, що має аналгезуючі властивості, в тому числі і відносно агоністів с 5-НТІаА.
У плані симптоматичного лікування синдромів болю, деякі сполуки формули (І) демонструють потужну аналгезуючу активність на моделях тварин, що моделюють невропатичні болі. Дійсно, вже встановлено, що їх « аналгезуюча активність загалом перевершує аналгезуючу активність еталонних аналгетиків. Однак в ході 70 дослідження аналгезуючої активності сполук (І) при хронічному і субхронічному введенні автори виявили - с несподівані властивості, які можуть виявитися значущими відносно терапевтичного застосування в лікуванні й хронічних болів. и"? Дійсно, всі аналгетики, незалежно від їх дії, мають схожий, типовий профіль активності іп мімо, який можна кваліфікувати як симптоматичний, як показано на Фіг.1 і 2 в додатку. Однак, в доповнення до класичної фази симптоматичної аналгезії, сполуки (І) мають фазу так званої лікувальної аналгезії, про яку ніколи раніше (ее) не повідомлялося стосовно інших аналгезуючих агентів або методик. Природа цієї особливої фази аналгезії детально розглядається далі. - На практиці розрізняють дві схеми лікування, що розрізняються за хронологією: ав) а) аналгетично активний агент вводять протягом фази хронічного болю; р) введення аналгетично активного агента передує появі хронічного болю. о а) аналгетично активний агент вводять протягом фази хронічного болю с» Так, у тварин, у яких розвинувся хронічний біль (гіпералгія або алодинія), інтенсивність якої досягла порога максимальної амплітуди, як показано на Фіг.1 в додатку, хронічне введення аналгетично активного агента приводить до істотного і, по суті, дозозалежного, зниження інтенсивності больових симптомів (тобто симптоматичної аналгезії). Інтенсивність больових симптомів може бути об'єктивно оцінена шляхом вимірювання різних поведінкових і/або фізіологічних параметрів, свідомих або несвідомих. Аналгезуючий ефект підтримується
Ф, за умови достатності циркулюючих рівнів аналгетика для здійснення аналгезуючої дії. У разі переривання ко лікування інтенсивність болю зростає і має тенденцію до повернення на рівень, близький до первинного (тобто до больового порога до початку лікування). Інтенсивність болю може також зростати вже в ході фази лікування, бо якщо розвивається стійкість до аналгетика (наприклад, у разі лікування, головними представниками морфінового ряду).
У разі хронічного введення деяких сполук (І) спостерігають також, в ході фази лікування, типове дозозалежне зниження інтенсивності больових симптомів (тобто класичну симптоматичну аналгезію). Однак, в протилежність іншим аналгетикам, не спостерігається тенденції до повернення інтенсивності болю, до 65 початкового рівня у разі переривання лікування, як показано на Фіг.1 в додатку. Так, несподівано виявилося, що аналгезія не тільки зберігається незважаючи на зупинку лікування, але залишається на стійкому рівні тієї ж амплітуди, як і в кінці лікування. Це явище, що спостерігається, представляє інтерес тим більше тому, що сполука (І) не залишається в організмі тварин в ході фази аналгезії, що наступає по завершенні лікування, і тому, що вона не надає якої-небудь дії на джерело хронічного болю (наприклад, ушкодження, запалення і т.п.).
Враховуючи ці обставини, можна кваліфікувати дію сполук (І) як лікувальну. Механізми, задіяні в цій особливій дії сполук формули (І) після активації рецепторів 5-НТід, на сьогоднішній день залишаються невідомими.
Б) введення аналгетично активного агента передує виникненню хронічного болю
Типовий профіль аналгетичної активності активної сполуки у випадку, коли хронічне лікування починають перед індукцією болю у тварини (як показано на Фіг.2 в додатку), показує, що інтенсивність болю після 7/0 ушкодження досягає порога, амплітуда якого нижча за амплітуду порога, що досягається у відсутність лікування (тобто класичний симптоматичний аналгезуючий ефект). Ця фаза симптоматичної аналгезії систематично зникає при перериванні лікування (як показано на Фіг.2 в додатку).
У разі хронічного введення деяких сполук (І), коли лікування починають до індукції болю, також спостерігають фазу симптоматичної аналгезії, характерну для аналгетиків. Однак, як і у випадку а), аналгезія, забезпечувана сполуками (І), зберігається і залишається на стабільному рівні, незважаючи на переривання лікування (як показано на Фіг.2 в додатку). Протягом цієї особливої фази аналгезії сполука (І) не присутня в організмі тварин і не здійснює якої-небудь дії на джерело хронічного болю. Лікування за допомогою сполуки (І), здійснюване до появи хронічного болю, має, таким чином, тенденцію до запобігання або до сильного обмеження її подальшого розвитку. Цей особливий аспект активності сполук (І) представляє потенційний інтерес для профілактики післяопераційних болів. Він також може бути корисний при деяких порушеннях нервової системи, при яких виникнення ушкодження від виникнення болю відділяє більш або менш значний проміжок часу (наприклад, при ушкодженнях спинного мозку, фантомних болях в кінцівках).
Єдиний і несподіваний профіль розвитку аналгезуючої активності сполук (І), зокрема, за рахунок їх лікувальної дії, незалежно від схеми лікування (тобто до або після розвитку болю), являє собою істотне сч ов удосконалення існуючого рівня техніки.
Сполуки за винаходом потенційно дозволяють, таким чином, відповісти на потреби терапії в сфері лікування і) хронічних болів невропатичного і/або психогенного походження, в якому існуючі лікарські засоби виявляються малоефективними або неефективними або виявляються обмежено придатними внаслідок своїх побічних ефектів. с зо Сполуки (І) в своїй основній формі представлені загальною формулою (1): де в сч й К йй зв во Го со
Ж в якій: и означає атом водню або метил, за умови, що, коли и означає метил, м і м означають атом водню; « дю м означає атом водню, атом хлору або метил, за умови, що, коли м означає метил, и і м означають атом -о водню; с м означає атом водню, атом фтору або метил, за умови, що, коли м/ означає метил, и і м означають атом :з» водню; х означає атом водню або атом фтору; у означає атом хлору або метил; со 15 72 означає атом водню, атом фтору або атом хлору, або метил;
А означає: -й - атом водню або атом фтору, або атом хлору; о - С4-С5-алкіл, тобто насичений аліфатичний вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, ізопропіл, 1-метилетил, ко 50 1-метилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилпропіл, 2-метилбутил або З-метилбутил, 1-етилпропіл, 2-етилпропил; с» - фторалкіл, такий як монофторметил (-СН ЕР) або дифторметил, (-СНЕ»), або трифторметил (-СЕз), або 1-фтор-1-етил (-СНЕСН»), або 1,1-дифтор-1-етил(і-СЕоСН»); - циклопропіл або циклобутил, або циклопентил; - 5--ленна ароматична гетероциклічна група, заміщена або незаміщена, що містить 1,2, З або 4 гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, за умови, що гетероцикл А містить не більше ніж один атом кисню
ГФ) і/або сірки. 7 - Ароматичні гетероцикли переважно являють собою: фуран-2-іл (Оо.СН":СН.СН.С-) або во фуран-З-іл (СН'ЄН.О.СН:СУ, або 1Н-пірол-2-іл (МН.СН:СН.СН.:С-), або 1Н-пірол-3-іл (СН:СН.МН.СН:С-), або 1-метил-пірол-2-іл (М(СНаз).СН:СН.СН:С-), або 1-метил-пірол-З-іл (СН:СН.М (СНаз).СН:С-), або тіофен-2-іл (5.СН:СН.СН:С-), або 65 піофен-3-іл (СН:СН.8.СН:С-), або піразол-1-іл (М:СН.СН:СН.М-), або 1Н-піразол-3-іл (СН:СН.МН.М:С-), або 1Н-піразол-4-іл (СН:М.МН.СН.С-), або 1-метилпіразол-3-іл (СН:СН.М(СН»).М:С-), або імідазол-1-іл (СН:М.СН:СН.М-), або 1Н-імідазол-2-іл (МН.СН:СН.М:С-), або 1Німідазол-а4-іл, (М:СН.МН.СН:С-), або оксазол-2-іл (О.СН:СН.М:С-), або 70 оксазол-4-іл (М.СН.О.СН:С-), або оксазол-б-іл (О.СН:М.СНОС-), або ізоксазол-б5-іл (О.М:СН.СН:С-), або ізоксазол-4-іл (СН:М.О.СН:С-), або ізоксазол-З-іл (СН:СН.О.М:С-), або тіазол-2-іл (5.СН:СН.М:С-), або тіазол-4-іл (М:СН.5.СН.:С-), або тіазол-б-іл (5.СН:М.СН:С-), або ізотіазол-5-іл (5.М:СН.СН:С-), або ізотіазол-4-іл (СН:М.5.СН:С-), або ізотіазол-З-іл (СН:СН.5.М:С-), або
І1,2,триазол-1-іл (СН:М.СН:М.М-), або 1Н-11,2,4)триазол-З3-іл (М:СН.МН.М:С-), або
І1,2,Цоксадіазол-З-іл (М:СН.О.М:С-), або
І1,2,Цоксадіазол-б-іл (0.М:СН.М:С-), або сч 5-метилі1,2,оксадіазол-З-іл М:С(СНаз).О.М:С-), або 1Н-тетразол-5-іл (МН.М:М.М:С-); і) - алкоксигрупу (КіО-) або алкілтіогрупу (К/5-), в якій Кі означає: - С4-Св-алкіл такий, як визначено вище, - монофторметил або трифторметил, с зо - циклопропіл або циклобутил, або циклопентил; - аміногрупу типу ЇЇ с й со в якій К2 і КЗ, однакові або різні, означають водень або С 1-Св-алкіл такий, як визначено вище, або циклопропіл або трифторметил; - насичену циклічну аміногрупу типу ПІ « в якій п може приймати цілі значення 1 або 2; - алкоксикарбонільну, переважно, метоксикарбонільну (СНЗОСО-) або етоксикарбонільну (СНУСНоОСО-) со 15 групу.
Винахід також охоплює солі приєднання сполук вищезгаданої формули (І) з неорганічними або органічними -й фармацевтично прийнятними кислотами.
Даний винахід більш конкретно відноситься до застосування сполук формули (І), вибраних з: (3,4-дихлорфеніл)-(4-(6б-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, ко 20 (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-1(6-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил/)піперидин-1-іл)метанону, с» (4-хлор-3-метилфеніл)-(4-((б-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлорфеніл)-(4-(6б-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (4--(б-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)-м-толілметанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-((б-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-(6-імідазол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил )|піперидин-1-іл)уметанону,
ГФ) (3,4-дихлорфеніл)-(4-1(6-(1,2,4)триазол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, 7 (3,4-дихлорфеніл)-(4-(б-пірол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4--(б-метиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-((б-метиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, 60 (3,4-дихлорфеніл)-(4--(б-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4--(б-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)-4-фторпіперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-((б-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)-4-фторпіперидин-1 -іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-І(4-16-"-етилметиламіно)піридин-2-ілметил|аміно)метил)-4-фторпіперидин-1-іл|метанону, (3,4-дихлорфеніл)-І4-16-(метилпропіламіно)піридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл|метанону, бо (4--(6б-азетидин-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанону,
(4-(6б-азетидин-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)-4-фторпіперидин-1іл)(3,4-дихлорфеніл)метанону, (4-(6б-циклопентилпіридин-2-ілметил)аміно)метил)піперидин-1-іл)-(3,4-дихлорфеніл)метанону, (4--(б-хлорпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-(16-(1Н-піразол-3-іл)піридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл|метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-(116-(1Н-піразол-3-іл)піридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл|метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-(116-(1-метилпіразол-З3-іл)піридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл|метаносу, (3,4-дихлорфеніл)-І(4-(16-(1Н-імідазол-2-іл)/піридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-(б-тіазол-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, 70 (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-((6б-тіазол-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-І(4-(16-(1Н-пірол-2-іл)/піридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-(б-тіофен-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил/)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-((б-тіофен-2-іл-піридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-1(6б-фуран-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-|(6б-фуран-2-іл-піридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-((6б-фуран-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-1(6б-оксазол-5-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-|(6б-оксазол-5-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-|(6б-фуран-3З-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-(16-(5-метил(|1,2,оксадіазол-3-іл)іпіридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл|мета нону, (3,4-дихлорфеніл)-(4--(б-метилпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-(б-изопропілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-(6б-циклопротлпіридин-2-ілметил)аміно|метил)-4-фторпіперидин-1-іл)метанону, сч (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-((б-фторметилпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4--(б-дифторметилпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, і) (3,4-дихлорфеніл)-(4--(б-дифторметилпіридин-2-ілметил)аміно|метил)-4-фторпіперидин-1-іл)уметанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-(116-(1-фторетил)піридин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл|метанону, складного метилового ефіру 6-(11-(3,4-дихлорбензоїл)піперидин-4-ілметилІ|аміно)метил)піридин-2-карбонової с
Зо Кислоти, складного етилового ефіру 6-(11-(3,4-дихлорбензоїл)піперидин-4-ілметилІ|аміно)метил)піридин-2-карбонової с кислоти, о (3,4-дихлорфеніл)-(4-|(б-метоксипіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-((б-метоксипіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, -- (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-АЦ(б-ізопропілоксипіридин-2-ілметил)аміно)метил)піперидин-1-іл)метанону, со (4-(6б-циклопентилоксипіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4--(б-метилсульфанілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-1(б-фторпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-(б-фторпіридин-2-ілметил)аміно)метил)піперидин-1-іл)уметанону, « (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-((З-фторпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, з с (4-К4-хлорпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанону, з» (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4--(5-метил-6-фуран-2-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметано я НУ, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-((5-метил-6-(1Н-піразол-3-іл)-2-ілпіридин-2-ілметилі|аміно) Мметил)піперидин-1-іл)метанону,
Го! (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4--(5-метил-6-метиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метан ону, - (4--(6б-азетидин-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)-4-фторпіперидин-1-іл)-(З-хлор-4-фторфеніл)метанону, о (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-((6б-оксазол-5-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4--(б-етиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил/)піперидин-1-іл)метанону, ю (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-((б-метиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, 4) (З-хлор-4-метилфеніл)-(4-фтор-4-І(6-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4--(5-метил-б6-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)мет анону, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-(16-(1Н-піразол-3-іл)пірідин-2-ілметил|аміно)метил)піперидин-1-іл|метанону, о (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4-((3З-метил-б6-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно)метил)піперидин-1-іл)уметано
НУ, ка (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-((б-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (3,4-дихлорфеніл)-(4-фтор-4--(5-метилпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, во (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4--(5-метилпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4--(б-діетиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлор-4-фторметил)-(4-фтор-4-(5-метил-6-хлорпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону, (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4--(4-метил-б6-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)мет анону, 65 (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-4-4(5-метил-б-піразол-1-ілпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметан ону,
(З-хлорфеніл)-(4-фтор-4--(б-диметиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)метанону.
В межах даного винаходу переважними сполуками формули (1) є: (З3-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-((5-метилпіридин-2-ілметил)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметанон, тобто А-Н,
ЧеСН», мта мН, Хе, усі та 2-КЕ, і (З-хлор-4-фторфеніл)-(4-фтор-((5-метил-б6-метиламінопіридин-2-ілметил)аміно|метил/)піперидин-1-іл)уметанон тобто А-МНСН», ц-СН»», м та м-Н, Х-Е, у-Сі та 2-РЕ, а також їх солі приєднання з неорганічними або органічними фармацевтично прийнятними кислотами. Ці сполуки в подальшому позначають відповідно як сполуки (Іа) и (ІБ). 70 Одержання сполук (Іа) і (ІБ), а також їх аналітичні характеристики наведені Ів заявці УМО 02/064585).
Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять як діюче начало щонайменше одне з похідних загальної формули (І) або одну з їх солей або гідратів їх солей в комбінації з одним або декількома інертними носіями або іншими фармацевтично прийнятними носіями.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть являти собою, наприклад, композиції, що вводяться /5 перорально, назально, під'язиково, ректально, черезшкірно або парентерально. Як приклад композицій, що вводяться перорально, можна назвати таблетки, желатинові капсули, гранули, порошки і оральні розчини або суспензії. Приклади фармацевтичних композицій, що містять продукти формули (І), наведені |в заявці УМО 98/22459).
Ефективна доза сполуки за винаходом варіює в залежності від багатьох параметрів, таких як, наприклад, вибраний шлях введення, маса тіла, вік, стать, стадія розвитку патології і індивідуальна чутливість особи, якій призначають лікування. Таким чином, оптимальне дозування має визначатися на основі актуальних параметрів фахівцем в даній області.
Серед невропатичних і психогенних хронічних болів, потенційно чутливих до дії сполук формули (І), можна, зокрема, назвати, як ілюстративні приклади, болі, пов'язані з периферичними або центральними невропатіями, сч ов Викликаними ушкодженнями нервів травматичної (наприклад, порушення мозкового кровообігу), метаболічної (наприклад, діабет), інфекційної (наприклад, ВІЛ, оперізувальний лишай, герпес), токсичної (наприклад, і) миш'як, свинець), інвазивної (раковий біль) або природженої природи; фантомні болі кінцівок; цефалгіії; незапальні болі суглобів (наприклад, артроз); фіброміалгії; спінальні болі; післяопераційні болі; іншими джерелами невропатичних болів є розсіяні склерози, хронічні болі. Біль діагностують як хронічну, якщо пацієнт с
Зо скаржиться на те, що страждає на неї протягом періоду, що перевищує 6 місяців. Серед хронічних болів можна назвати, як ілюстративний і не обмежувальний приклад, крім болів, пов'язаних з фіброміалгіями, болі, що с походять від волокнистих тканин, м'язів, сухожиль, зв'язок і інших ділянок, абдомінальні болі, діареї о (зокрема, у разі синдрому запаленого кишечнику) і хронічні болі в спині.
Даний винахід спрямований, зокрема, на лікування синдрому фіброміалгії, який являє собою хронічний -- з5 синдром, що характеризується відчуттям болю або печіння з тугорухливістю вранці, які стосуються, головним со чином, волокнисті, суглобові і навколосуглобові тканини, і відчуттям глибокої втоми. Тут потрібно нагадати, що фіброміалгія проявляється в сукупності симптомів, серед яких найчастіше спостерігається невідновний сон, головні болі, порушення травлення, депресивний стан, м'язові спазми, болі в обличчі, оніміння і т.д.
Винахід також направлений на лікування деяких симптомів синдрому хронічної втоми, що характеризується « станом знесилення або втоми, що проявляються, зокрема, у вигляді спазмів і/або м'язових болів. з с Дослідження фармакологічних властивостей сполук (І)
Вимірювання аналгезуючої активності продуктів (Іа) і (ІВ) дозволяє виявити: ;» - ефективність сполук формули (І) на моделях тварин, що моделюють невропатичні болі; - єдиний профіль їх аналгезуючої активності; і, таким чином, проілюструвати удосконалення, ті, що вносяться в методики/схему аналгезії і які ссладають о об'єкт даного винаходу.
Як приклад описана аналгезуюча активність продуктів (Іа) і (ІБ), виявлена в тестах на периферичній і - центральній невропатії. Ці приклади ніяким чином не обмежують рамки винаходу. о Приклад лікувального аспекту аналгезуючого ефекту, викликаного сполуками (І) 1-й варіант: лікування з використанням сполуки (Іа) після розвитку хронічного болю ю Тест на центральній невропатії здійснювали на щуру згідно з методикою, аналогічною описаній Нас і Хи в 4) Раїп 1996, 66, 279-286. Продукт, що тестується, вводять з постійним рівнем за допомогою осмотичного насоса (АІг2еї, модель 2МІ 2) протягом 14 днів. Насоси імплантують через 28 днів після ушкодження спинного мозку, потім видаляють по завершенні лікування. У цій моделі було встановлено, що через 28 днів після нанесення дв ушкодження тварина знаходиться в фазі хронічної гіперчутливості, яка триває декілька місяців. У цьому досліді вимірюють гіперчутливість тварин з ушкодженнями, які отримують лікування з використанням або сполуки (Іа),
Ф) або сольового розчину. Больовий поріг об'єктивують шляхом персистуючої вокалізації тварини у відповідь на ка стимуляцію із зростаючою інтенсивністю чутливої області за допомогою волосків фон Фрея.
Таким чином, аналгезія тим ефективніше, чим вище амплітуда порога вокалізації. Фумарат сполуки (Іа) бо вводили в кількості 0,б6Змг/щур/доба. Насоси, імплантовані тваринам контрольної групи з ушкодженнями, вивільняють розчин 0,995 Масі (сольовий)/щур/доба.
Тестування чутливості до стимуляції за допомогою волосків фон Фрея здійснювали через З дні після імплантації осмотичного насоса і продовжували регулярно протягом 28 днів. Дози відповідають масі сполуки в несольовій формі. 65 Ефекти, отримані за допомогою сполуки (Іа), в порівнянні з ефектами у контрольних тварин з ушкодженнями, що одержують сольовий розчин, представлені на Фіг.3 в додатку. У цій моделі антидепресанти, протизапальні засоби, а також сполуки морфінового ряду є неактивними.
Результати
У тварин з ушкодженнями, яким призначений сольовий розчин, стимуляція, що викликає вокалізацію, має дуже низьку інтенсивність, і це спостерігається протягом всьому експерименту (тобто протягом 28 днів після нанесення ушкоджень). Таким чином, у тварин з ушкодженнями розвинулася хронічна гіперчутливість. Тварини, що одержують лікування сполукою (Іа), витримують стимуляцію, що має більш високу інтенсивність в порівнянні з контрольними тваринами при будь-якому вимірюванні протягом всього періоду лікування. Таке положення справ відносно аналгезії стає статистично достовірним починаючи з 10-го дня лікування. Сполука (Іа) проявляє, таким 7/0 чином, симптоматичну аналгезуючу активність. Після переривання лікування (тобто починаючи з 15-го дня на
Фіг.3 в додатку) аналгезуючий ефект зберігається і залишається на тому ж рівні, який був досягнутий до кінця періоду лікування, що виявляється при кожному вимірюванні протягом періоду проведення досліду, що залишився, тобто 14 днів після витягання насоса).
Сполука (Іа) проявляє, таким чином, також лікувальну аналгезуючу активність.
Результати цього експерименту показують, що лікування за допомогою сполук І продукує: - фазу симптоматичної аналгезії; - фазу лікувальної аналгезії. 2-й варіант: лікування з використанням сполуки (Іа) і (ІБ), коли біль ще не розвинувся
Тест на периферичній невропатії здійснювали на щуру згідно з методикою, аналогічною (описаній Моз в 3.
Мецгозсі. 1994, 14, 2708-2723). Продукт, що тестується, вводять з постійним рівнем (0,12 мл/доба) за допомогою осмотичного насоса (АІгеї, модель 2МІ2) протягом 14 днів. Насоси імплантують за 24 години до нанесення ушкодження (одностороння лігатура інфраорбітального нерва), потім видаляють по завершенні лікування. Імплантацію насосів здійснюють підшкірно через трансверсальний надріз, виконаний в шкірі спинної поверхні щура. Оцінку інтенсивності болю, що відчувається об'єктивують, виходячи з серії поведінкових ознак, сч
Дб Що спостерігаються у відповідь на механічну стимуляцію ушкодженої області за допомогою волосків фон Фрея.
Стимуляції здійснюють в порядку зростаючої інтенсивності. Інтенсивність болю, що відчувається, оцінюють на і) основі наступних критеріїв: 0, відсутність відповіді з боку тварини; 1, детекція (тобто щур повертає голову у бік об'єкта, що використовується для стимуляції); 2, відступ (тобто щур відводить голову або здійснює рухи для ухиляння від об'єкта, що використовується для стимуляції); З, втеча або напад (тобто щур уникає контакту с зо З об'єктом за допомогою рухів корпусу або рішуче нападає на об'єкт, що використовується для стимуляції); 4, потирання поверхні (тобто щур треться в місці стимуляції, для обліку має спостерігатися щонайменше три с повторні серії потирань). Рівень відповіді з боку тварин, що не мають ушкоджень, відповідає 0 або 1. о
Фумарат сполуки (Іа) вводять в кількості О,бЗмг/щур/доба; гліколят сполуки (ІБ) 0,1бмг/щур/доба; гідрохлорид морфіну - 5мг/щур/доба і баклофен - 1,0бмг/щур/доба. Всі сполуки вводять у вигляді розчину в -- дистильованій воді. Насоси, імплантовані контрольним тваринам, вивільняють розчин 0,995 Масі со (сольовий)/щур/доба; дози відповідають масі сполук в несольовій формі.
Ефекти, одержані за допомогою сполук (Іа), (ІВ) і продуктами, вибраними для порівняння, подані на Фіг.4-8 в додатку. На Фіг.4-7 показані аналгезуючі ефекти різних продуктів, що оцінюються в дні 4, 6, 8, 11, 13 лікуючі і 1-й день після витягання насоса (день 15). На Фіг.8 показані аналгезуючі ефекти різних продуктів, « виміряні в день 21, тобто через 6 днів після завершення лікування. У цій моделі було заздалегідь встановлено, з с що антидепресанти є неактивними, тоді як баклофен є найбільш активним агентом.
Й Результати для кожної тварини показують середнє значення ( ї- стандартна помилка), одержане після «» використання волосків фон Фрея. Порівняння результатів між різними групами, а також розвиток одержаних величин з часом здійснювали за допомогою тесту на аналіз варіантності (АМОМА) з подальшим тестом Множинного порівняння Дуннетта. о Результати щщ Аналгезуючі ефекти, що спостерігаються, варіюють в ході часу різним чином в залежності від продуктів, що оцінюються. Разрешение системи оцінки (критерії оцінки від 0 до 4), що використовується, має як наслідок малу о відносну варіабельність між амплітудами аналгезуючих ефектів, що спостерігаються.
Порівняння продукту (Іа) з сольовим розчином показує, що сполука (Іа) скорочує гіперчутливість (алодинія) де тварини до стимуляції (що пов'язано з аналгезуючою дією), і це скорочення стає значуще починаючи з дня 11 се» (Фіг.4). Сполука (ІБ) скорочує гіперчутливість на значущу величину тільки починаючи з 13 дня (Фіг.5). Морфін неактивний в умовах експерименту (Фіг.б), тоді як баклофен виявляє значний аналгезуючий ефект також на 11-й день (Фіг.7).
Через шість днів після завершення лікування тварини, що отримували лікування сполуками (Іа) і (ІБ), ще демонструють значущий аналгезуючий ефект, тоді як ефекти морфіну і баклофену повністю зникають (Фіг.8). іФ) Крім того, амплітуда аналгезії, викликаної сполуками (Іа) і (ІБ), виміряна через б днів після завершення ко лікування, статистично не відрізняється від виміряної до кінця періоду лікування (тобто в день 15).
Результати експерименту показують, що лікування за допомогою сполук (Іа) і (ІБ): во - зменшує інтенсивність болю, що відчувається після периферичного ушкодження нервів з амплітудою, щонайменше еквівалентною амплітуді еталонного продукту, відомого як найбільш ефективний в даній моделі невропатичного болю (тобто баклофену); - викликаний аналгезуючий ефект зберігається і залишається стабільним протягом щонайменше 6 днів після завершення лікування, на відміну від 65 баклофену.
З цих досліджень виходить, що деякі сполуки формули (І), а також їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами ефективні в лікуванні хронічних невропатичних болів периферичного або центрального походження.
Аналгезія, що ними забезпечується, крім того, має унікальний і примітний профіль розвитку.
Так, аналгезія зберігається і залишається на стабільному рівні після завершення періоду лікування незалежно від схеми лікування (пре- у пост-травматичне). Ця особлива фаза аналгезії, що названа в даному винаході лікувальною, на відміну від симптоматичної фази, специфічна для сполук (І). Такий профіль розвитку аналгезії ніколи не спостерігався не тільки для агоністів 5-НТіІд, але і для інших агентів, що мають аналгезуючі властивості.
У цьому відношенні сполуки формули (І) дозволяють явним чином поліпшити існуючі способи лікування в області аналгезії.
Claims (3)
1. Застосування сполуки формули (І) Н а "0 ГІ з Атом " же В х ї в якій: и означає атом водню або метил, за умови, що, коли и означає метил, м і м означають атом водню; м означає атом водню, атом хлору або метил, за умови, що, коли м означає метил, и і м означають атом.ї Се ВОДНЮ; о м означає атом водню, атом фтору або метил, за умови, що, коли м/ означає метил, и і м означають атом водню; х означає атом водню або атом фтору; у означає атом хлору або метил; со 72 означає атом водню, атом фтору або атом хлору, або метил; сч А означає: атом водню або атом фтору, або атом хлору; | «в)
С.-Св-алкіл, тобто насичений аліфатичний вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, - що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, ізопропіл, 1-метилетил, 1-метилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилпропіл, 2-метилбутил або З-метилбутил, 1-етилпропіл, 2-етилпропіл; (ее) фторалкіл, такий як монофторметил (-СН Р) або дифторметил (-СНЕ»), або трифторметил (-СЕ5), або 1-фтор-1-етил (-СНЕСН»), або 1,1-дифтор-1-етил (-СЕРСН»); циклопропіл або циклобутил, або циклопентил; « 5--ленна ароматична гетероциклічна група, заміщена або незаміщена, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, за умови, що гетероцикл А містить не більше ніж один атом кисню і/або сірки; - с ароматичні гетероцикли переважно являють собою: и фуран-2-іл (Оо.СН":СН.СН.С-) або ,» фуран-з-іл (СН:СН.О.СН:С-), або 1Н-пірол-2-іл (МН.СН:СН.СН.:С-), або 1Н-пірол-з3-іл (СН:СН.МН.СН.С-), або (ее) 1-метил-пірол-2-іл (М(СНаз).СН:СН.СН:С-), або - 1-метил-пірол-3-іл (СН:СН.М (СНУ»).СН:С-), або тіофен-2-іл (5.СН:СН.СН:С-), або (ав) тіофен-З3-іл (СН:СН.5.СН:С-), або 7 50 піразол-1-іл (М:СН.СН:СН.М-), або 1Н-піразол-3-іл (СН:СН.МН.М:С-), або сю 1Н-піразол-4-іл (СН:М.МН.СН.С-), або 1-метилпіразол-3-іл (СН:СН.М(СН»).М:С-), або імідазол-1-іл (СН:М.СН:СН.М-), або 1Н-імідазол-2-іл (МН.СН:СН.М:С-), або о 1Н-імідазол-4-іл, (М:СН.МН.СН.С-), або оксазол-2-іл (О.СН:СН.М:С-), або іме) оксазол-4-іл (М:СН.О.СН:С-), або оксазол-б-іл (О.СН:М.СНОС-), або 60 ізоксазол-5-іл (О.М:СН.СН:С-), або ізоксазол-4-іл (СН:М.О.СН:С-), або ізоксазол-З-іл (СН:СН.О.М:С-), або тіазол-2-іл (5.СН:СН.М:С-), або тіазол-4-іл (М:СН.5.СН.:С-), або 65 тіазол-б-іл (5.СН:М.СН:С-), або ізотіазол-5-іл (5.М:СН.СН:С-), або ізотіазол-4-іл (СН:М.5.СН:С-), або ізотіазол-З-іл (СН:СН.5.М:С-), або І1,2,триазол-1-іл (СН:М.СН:М.М-), або 1Н-11,2,4)триазол-З3-іл (М:СН.МН.М:С-), або І1,2,Цоксадіазол-З-іл (М:СН.О.М:С-), або І1,2,Цоксадіазол-б-іл (0.М:СН.М:С-), або 5-метилі1,2,оксадіазол-З-іл М:С(СНаз).О.М:С-), або 1Н-тетразол-5-іл (МН.М:М.М:С-); 70 алкоксигрупу (К.О-) або алкілтіогрупу (К.5-), в якій К. означає:
С.-Св5-алкіл такий, як визначено вище, монофторметил або трифторметил, циклопропіл або циклобутил, або циклопентил; аміногрупу типу ЇЇ ик ; (І) Кз в якій К2 і КЗ, однакові або різні, означають водень або С 1-Св-алкіл такий, як визначено вище, або циклопропіл або трифторметил; насичену циклічну аміногрупу типу ІЇЇ р ; (1) (СнНап о М-- - й о в якій п може приймати цілі значення 1 або 2; алкоксикарбонільну, переважно, метоксикарбонільну (СНЗОСО-) або етоксикарбонільну (СНУСНоОСО-) групу; а також її солей приєднання з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування симптомів хронічного болю невропатичного або і, психогенного походження. сч
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука (І) відповідає формулі (І), в якій: А вибирають з атома водню або амінометильної групи, и означає метил СНУ», м і м, обидва, означають атом водню, Х означає о атом фтору, у означає атом хлору і 2 - атом фтору. «-
3. Застосування за одним з пп. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказаний лікарський засіб призначений для Зо профілактики і лікування симптомів хронічного болю невропатичного або психогенного походження. со - с ;» (ее) - («в) з 50 сю Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0303099A FR2852244B1 (fr) | 2003-03-13 | 2003-03-13 | Utilisation de derives de pyridin-2-yl-methylamine pour la preparation d'un medicament destine au traitement des symptomes de la douleur chronique d'origine neuropathique ou psychogene |
| PCT/FR2004/000630 WO2004083171A2 (fr) | 2003-03-13 | 2004-03-15 | Utilisation de derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement des symptomes de la douleur chronique neuropathique ou psychogene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81023C2 true UA81023C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=32893267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200509594A UA81023C2 (en) | 2003-03-13 | 2004-03-15 | Treating symptoms of chronic pain of neuropathic or psychogenic origin, using 1-benzoyl-4-(pyridinylmethyl-aminomethyl)-piperidine derivatives having both symptomatic and curative analgesic action |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8609694B2 (uk) |
| EP (1) | EP1603564B1 (uk) |
| JP (1) | JP4684994B2 (uk) |
| KR (1) | KR101100002B1 (uk) |
| CN (1) | CN1761467B (uk) |
| AT (1) | ATE366111T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004222051B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0408293A (uk) |
| CA (1) | CA2518591C (uk) |
| CY (1) | CY1106900T1 (uk) |
| DE (1) | DE602004007364T2 (uk) |
| DK (1) | DK1603564T3 (uk) |
| ES (1) | ES2289494T3 (uk) |
| FR (1) | FR2852244B1 (uk) |
| HK (1) | HK1079120A1 (uk) |
| IL (1) | IL170743A (uk) |
| MX (1) | MXPA05009782A (uk) |
| NO (1) | NO334997B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ542461A (uk) |
| PL (1) | PL1603564T3 (uk) |
| PT (1) | PT1603564E (uk) |
| RU (1) | RU2359674C2 (uk) |
| UA (1) | UA81023C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004083171A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200507634B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071778B2 (en) | 2006-07-27 | 2011-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders |
| WO2009096941A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic ethers and their use in cns disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3925662B2 (ja) | 1995-01-12 | 2007-06-06 | グラクソ，グループ，リミテッド | タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体 |
| FR2755967B1 (fr) * | 1996-11-21 | 1999-01-29 | Pf Medicament | Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2784378B1 (fr) | 1998-10-09 | 2000-12-29 | Pf Medicament | Nouveaux derives d'aryl-(4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl- ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl)-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| FR2840900B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-02-25 | Pf Medicament | Nouveaux derives d'aryl[4-halogeno-4- [(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl]-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
-
2003
- 2003-03-13 FR FR0303099A patent/FR2852244B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-15 WO PCT/FR2004/000630 patent/WO2004083171A2/fr active IP Right Grant
- 2004-03-15 DE DE602004007364T patent/DE602004007364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 PL PL04720637T patent/PL1603564T3/pl unknown
- 2004-03-15 EP EP04720637A patent/EP1603564B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 AU AU2004222051A patent/AU2004222051B2/en not_active Ceased
- 2004-03-15 DK DK04720637T patent/DK1603564T3/da active
- 2004-03-15 RU RU2005131615/15A patent/RU2359674C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 UA UAA200509594A patent/UA81023C2/uk unknown
- 2004-03-15 ES ES04720637T patent/ES2289494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 JP JP2006505728A patent/JP4684994B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 NZ NZ542461A patent/NZ542461A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 AT AT04720637T patent/ATE366111T1/de active
- 2004-03-15 BR BRPI0408293-1A patent/BRPI0408293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-03-15 MX MXPA05009782A patent/MXPA05009782A/es active IP Right Grant
- 2004-03-15 US US10/549,076 patent/US8609694B2/en active Active
- 2004-03-15 CA CA2518591A patent/CA2518591C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 KR KR1020057017151A patent/KR101100002B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-15 PT PT04720637T patent/PT1603564E/pt unknown
- 2004-03-15 CN CN2004800068827A patent/CN1761467B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-08 IL IL170743A patent/IL170743A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-21 ZA ZA200507634A patent/ZA200507634B/en unknown
- 2005-10-11 NO NO20054673A patent/NO334997B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-24 HK HK06101061A patent/HK1079120A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-02 CY CY20071101255T patent/CY1106900T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0712976A2 (pt) | uso de 2-aminotetralinas substituÍdas para a fabricaÇço de um medicamento para a prevenÇço, alÍvio e/ou tratamento de vÁrios tipos de dor | |
| JPH06508836A (ja) | 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物 | |
| JPH11501282A (ja) | コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体 | |
| CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| TWI839725B (zh) | 致幻劑在製備治療運動障礙的藥物之用途 | |
| JP5727642B2 (ja) | センタキンを用いた新規の治療方法 | |
| ES2649491T3 (es) | (R)-pirlindol y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| US20180221380A1 (en) | Use of 5H-Dibenz/b,f/Azepine-5-Carboxamide Derivatives for Treating Fibromyalgia | |
| MX2007003948A (es) | Composicion farmaceutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor. | |
| KR101233711B1 (ko) | 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체 | |
| US20070105940A1 (en) | Method for treating pain | |
| UA81023C2 (en) | Treating symptoms of chronic pain of neuropathic or psychogenic origin, using 1-benzoyl-4-(pyridinylmethyl-aminomethyl)-piperidine derivatives having both symptomatic and curative analgesic action | |
| Zhang et al. | Neurotoxicity and toxicokinetics of norfloxacin in conscious rats | |
| WO2024226995A1 (en) | Compositions and methods for treating post-traumatic stress disorder | |
| MX2011002727A (es) | Composicion farmaceutica novedosa para tratamiento de dolor nociceptivo. | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives | |
| WO2009097414A1 (en) | Use of imidazolylalkyl-pyridines for the treatment of addictive disorders |