KR101100002B1

KR101100002B1 - 신경병증성 및 정신성 만성통증증후군의 치료 목적의약제의 제조를 위한 피리딘-2-일-메틸아민 유도체의 용도

Info

Publication number: KR101100002B1
Application number: KR1020057017151A
Authority: KR
Inventors: 프랑씨 콜빠에르; 베르나르 바세르
Original assignee: 피에르 파브르 메디카먼트
Priority date: 2003-03-13
Filing date: 2004-03-15
Publication date: 2011-12-28
Also published as: FR2852244B1; DE602004007364D1; IL170743A; US8609694B2; DE602004007364T2; IL170743A0; MXPA05009782A; CN1761467B; AU2004222051A1; CA2518591C; ES2289494T3; PL1603564T3; FR2852244A1; CA2518591A1; KR20050106120A; DK1603564T3; AU2004222051B2; WO2004083171A3; EP1603564A2; PT1603564E

Abstract

본 발명은 신경병증성 또는 정신성에 기인한 만성 통증 증후군의 치료 목적의 약제의 제조를 위한 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 치료적으로 허용가능한 염, 더 자세히는, u = 메틸, v 및 w =H, X = F, y = Cl, z = F, A = H 또는 메틸아미노기인 일반식 (I)의 화합물 및 그것의 약리적으로 허용될수 있는 미네랄 또는 유기산 부가염의 용도에 관한 것이다.

(I)

신경병증성 또는 정신성에 기인한 만성 통증 증후군

Description

신경병증성 및 정신성 만성통증증후군의 치료 목적의 약제의 제조를 위한 피리딘-2-일-메틸아민 유도체의 용도{USE OF PYRIDIN-2-YLMETHYLAMINE DERIVATIVES FOR THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF CHRONIC PAIN SYMPTOMS OF NEUROPATHOLOGICAL OR PSYCHOGENIC ORIGIN}

본 발명은 신경병증성 및 정신성 만성통증증후군의 치료적 처치 목적의 약제의 제조를 위한 피리딘-2-일-메틸아민 유도체의 용도에 관한 것이다.

국제 특허 출원 WO 98/22459 에서, 출원인은 일반식 (I)의 화합물을 기술하였다:

(I)

일반식 (I) 의 화합물은 5-HT1_A 수용체 아형(subtype)에 대한 그들의 친화성 및 선택성뿐 아니라 랫트에서 경구 투여 후에 세로토닌 증후군(즉, 아래 입술 후퇴)의 특정 요소를 불러 일으키는 능력을 특징으로 한다. 이런 이유 때문에, 일반식 (I)의 화합물들은 우울증 및 통증의 치료를 위한 잠재적인 유용한 약제로 주장된다.

본 발명의 하나의 목적은 일반식 (I)의 화합물에 의해 기존의 진통 기법 및 치료를 향상하는 것이다. 주장된 향상들은 현재로서는 만족할만한 치료적 해결책이 없는 만성 통증 증후군의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위한 새로운 치료 가능성을 열었다.

일반적으로, 만성통증은 작용 기작에 따라 세 가지 타입으로 분류된다. 즉 과량의 통각 자극에 의한 통증, 신경병증성 통증 (또는 신경성 또는 구심로차단으로부터의 통증), 및 정신성 통증. 그렇지만, 몇몇 통증은 여러 타입의 통증에 공통된 특성을 지닌다.

본 출원의 범위내에서 사용된 "만성 통증"의 표현은 발생이 3개월이상 지속되지만 시간이 지남에 따라 그 강도가 달라질 수 있는 통증 증후군을 포함한다.

본 발명의 범위 내에서, 통증은 불쾌한 것부터 아픈 것까지의 범위에 이르는 비정상적인 감각 및 감정 경험으로서, 이는 감정 및 정신 상태가 부여되는 대뇌겉질의 가장 높은 수준에서 인지되고 통합된다.

본 발명의 범위 내에서, "신경병증성 통증"의 표현은 하나 또는 그 이상의 환부 및/또는 중추 신경계 또는 말초 신경계의 기능장애로부터 유래된 모든 통증을 지칭한다.

본 발명의 범위 내에서, "정신성 통증"의 표현은, 일반적으로, 명백한 병리적인 이유가 없는 통증을 뜻한다. 이것은 진정한 해부학적 기초가 없는 통증으로, 말하자면, 객관적인 환부가 없고, 주로 심리적 또는 정신적인 것이다. 그래서 그것은 "환상" 통증으로 알려진 이슈일 수 있고, 이는 원인이 된 환부가 사라진 후에 최초의 기질의 통증이 지속되는 것(통증 기억) 또는 통증의 진정한 환각 (절단된 몸 부분에서 느끼는 통증), 또는 환부가 발견되지 않는 기질의 통증이다. 이 종류의 통증은 몸의 여러 부분에서 인지될 수 있고 매우 다양한 징후와 강도를 가질 수 있다.

그러므로, 본 발명은 "미주성(迷走性)의" 통증, 즉 장소를 빈번하게 바꾸는 통증의 증상을 치료하는데 목적이 있다.

본 발명은 또한 다른 통증, 예를 들면 무거움의 느낌을 수반하는 "무거운" 통증; 찌르기에 의한 것과 비교할 만한 "찌르는" 통증; 가볍지만 계속되는 "둔한" 통증; 팽창의 느낌이 수반되는 "팽팽한" 통증; 및 마치 뾰족한 물체가 환자의 몸에 삽입된것에 의한 것 같이 환자가 느끼는 강하고 깊은 "찌르는 듯한" 통증 등의 치료를 목적으로 한다.

"진통 약제"란 감각 또는 의식의 손실 없이 통증을 경감시키거나 억제하는 약제를 의미한다.

요약하면, 본 발명은 과량의 통각 자극에 의한 통증에 대응하는 증상이 아닌, 신경병증성 및 정신성 통증이 더 이상 어떤 생리적 역할을 하지 않지만 이것이 정말로, 예를 들면 신호의 형태로, 병리적인 것이 되었을때의 신경병증성 및 정신성 통증의 증상을 치료하는 것을 목표로 하고 있다.

그러므로, 본 발명은 신경병증성 및 정신성 기원의 만성통증증후군의 예방적 및/또는 치료적 처치 목적의 약제의 제조에 관한 것이다.

만성 통증을 치료하기 위해 임상 시험에 사용되는 약제는 세개의 별개의 약리학적 패밀리로부터 유래한다. 이들의 가장 잘 알려진 것들은: 모르핀, 아스피린, 및 아세트아미노펜을 포함한다. 모르핀은 중추신경계에 작용하고 여전히 중추 진통제의 표준이다. 아스피린은 말초신경계에 작용하며, 통증의 원인에 직접 작용한다. 아세트아미노펜은 아스피린과 유사하게 작용하지만, 중추 작용에도 관여할 수 있다. 이러한 여러 패밀리에 속하는 약제는 과량의 통각 자극에 의한 통증에 대해 효과적이지만, 다른 타입의 통증(즉, 신경병증성 및 정신성 통증)에 대해서는 효과가 전혀 또는 거의 없다. 그러므로 어느 정도의 낮은 강도 또는 중등도의 신경병증성 통증을 경감시키기 위해서, 실제는, 항우울제, 주로 트리사이클릭스 클라스의 일원들 (예를 들면, 아미트리프틸린 및 이미프라민)에 의존하고 있다. 항불안제, 항경련제 (예를 들면, 가바펜틴 및 카르바마제핀), 나트륨 채널 차단제 (리도카인, 멕실레틴), 또는 글루코코르티코이드 등과 같은 다른 보조 약제가 모르핀계 및 비모르핀계 진통제와 함께 처방되고 있다. 현재의 약제의 상대적으로 제한된 유효성에 더하여, 그들의 만성적 사용은 바람직하지 않은 부작용을 가져올 수 있다. 부작용의 예로는: 주요 모르핀 (예를 들면, 모르핀 및 페티딘)의 사용에 관련된 약제 내성 및 약제 의존성 문제들; 소화적 독성 (예를 들면, 아스피린 및 살리실레이티드 유도체); 저혈압, 진정 작용, 및 체중증가 (트리사이클릭 항우울제) 등을 들수 있다.

임상 시험에서 사용되는 약제와 비교하여, 다른 작용 기작을 갖는 많은 화합물들이 진통제로서 연구의 여러 단계에 와 있다. 이들은 예를들면 5-HT1_A 작용제 (예를 들면, WO 98/22459); 세로토닌 재흡수 억제제(E-5296); 세로토닌 및 아드레날린 재흡수 억제제(벤라팍신); 콜린성 작용제(레베티라세탐); NMDA 길항제(메만틴, CNS-5161); 글루타메이트 길항제(토피라메이트); 니코틴 수용체 조정자(ABT-594); CCK 길항제(콜리카데, 데바카데); 캅사이신 유도체(DA-5018, BL-1832), 카나비노이드 유도체(CT-3); 노시셉틴 길항제(JTC- 801)등이 있다. 이들 화합물들은 대부분 신경병증성 통증의 증상 치료를 위한 작용물질로 주장된다.

그러므로, 전체적으로 이하와 같이 판명된다:

1) 현재의 만성 통증 치료는 본질적으로 원인 치료 (예를 들면, 항염)에 기초하고 있고, 그 결과, 신경병증성 및 정신성 통증에 효과가 전혀 또는 거의 없다.

2) 신경병증성 및 정신성 통증에 초점을 맞추는 치료적 접근(예를 들면, 항우울제 및 모르핀)은 기껏해야 증상을 경감시키지만 치료 작용은 전혀 없다; 그들의 사용은 또한 부작용에 의해 제한된다.

3) 새로운 접근은 기존의 작용물질보다 만성 통증의 증상 치료에 대해 보다 넓은 작용 범위로부터 이로울 수 있지만, 어쨌든 치료 효과에 유사한 효과에 대한 주장이 없다.

본 출원은 치료의 요구가 상당한 신경병증성 또는 정신성에 기인한 만성 통증 증후군에 대한 치료 및 기술에 대한 향상을 청구한다. 본 출원의 대상이 된 기술적인 향상의 장점은:

1) 일반식 (I)의 5-HT1_A 작용제에 의해 얻어지는 진통은 고전적인 신경병증성 및 정신성에 기인한 만성 통증의 증상 치료를 넘어선다;

2) 일반식 (I)의 5-HT1_A 작용제에 의해 얻어지는 진통은 신경병증성 및 정신성 통증에서 인지되는 통증 강도 수준을 한참동안, 심지어 영구적으로, 감소시킨다;

3) 일반식 (I)의 화합물들의 활성은 신경병증성 또는 정신성에 기인한 만성 통증에 대한 치료 작용이 비슷할 수 있다; 현재까지 이 타입의 작용은 다른 것 중에서도 5-HT1_A 작용제를 포함하는 진통 속성을 갖는 어떠한 다른 약리 물질에서도 보고되지 않았다.

증상 통증 증후군 치료 계획에 대하여, 일반식 (I)의 몇몇 화합물들은 신경병증성 통증의 대표적인 동물 모델에서 강력한 진통 활성을 갖는다. 실제로, 그들의 진통 활성은 일반적으로 대조 진통제들의 활성을 능가하였다. 그렇지만, 아만성(subchronic) 및 만성 투여에서 일반식 (I)의 화합물의 진통 활성에 대한 연구 도중, 발명자들은 만성 통증의 처치의 치료적 적용의 견지에서 응용할 수 있는 상당한 범위의 예기치 않은 속성을 증명하였다.

실제로, 작용 방식에 관계없이, 모든 진통 약리물질은 전형적인 비슷한 생체내 활성 프로파일을 나타내는데, 이것은 부록의 도 1 및 2 에 나타난바처럼 증상으로 기술할 수 있다. 그렇지만, 고전적인 증상의 진통기(analgesia phase)에 더하여, 일반식 (I)의 화합물은 다른 진통제 또는 요법에서 이전에 보고된 적 없는 진통의 치료기(curative phase)를 생성한다. 이러한 특정 진통기의 속성은 아래에 기술된다.

실제로, 두 개의 임시적으로 다른 처치 계획이 구별될 수 있다:

a) 활성 진통 약리물질이 만성 통증기 도중에 투여된다;

b) 활성 진통 약리 물질의 투여가 만성 통증이 나타나기 전에 수행된다.

a) 활성 진통 약리물질이 만성 통증기 도중에 투여된다

부록 도 1에 나타난 것과 같은 최대 크기의 강도의 발달된 만성 통증 (통각과민 및 이질통증)을 가지는 동물에서 활성 진통 약리 물질의 만성 투여는 인지된 증상의 강도를 상당히 (그리고 이론적으로 용량에 의존해서) 감소시킨다 (즉, 증상의 진통). 통증의 인지된 증상의 강도는 여러 행동적, 생리적, 의식 또는 무의식적 변수들을 측정함으로써 객관화될 수 있다. 진통제의 순환하는 수준이 진통적 영향을 줄 수 있는 충분한 양인 한 진통 효과는 유지된다. 처치가 중단되면, 인지되는 통증의 강도는 증가하고 그의 초기치에 가까운 수준(즉, 처치전 통증 역치)에 정착하는 경향이 있다. 인지되는 통증의 강도는 진통제(예를 들면 주요 모르핀으로의 처치)에 대한 내성 현상이 나타나면 치료기 도중에 또한 증가될 수도 있다.

일반식 (I)의 어떤 화합물들의 만성 투여의 경우에, 인지되는 증상 강도의 고전적인 용량 의존적 감소 (즉, 고전적 증상 진통)는 또한 처치기에도 발견된다. 그렇지만, 다른 진통제들과는 달리, 인지된 통증의 강도는 치료가 중단되었을 때, 부록 도 1에 나타난 바와 같이 초기 수준으로 돌아가지 않는 경향이 있다. 그러므로 놀랍게도, 진통이 치료의 중단에도 불구하고 지속되는 것뿐 아니라, 처치의 마지막에 도달한 것과 같은 동일한 크기의 안정된 수준으로 유지된다. 발견된 현상은 더 흥미로왔는데, 화합물 (I)이 처치의 마지막에 뒤이은 진통기동안 동물의 몸에 존재하지 않는다는 것과, 만성 통증의 원인 (예를 들면, 환부 및 염증)에 영향을 미치지 않기 때문이다. 이 조건들 하에서, 화합물 (I)의 작용은 어쩌면 치료로서 자격이 있을 것이다. 5-HT1_A 수용체의 활성화로부터 하류(downstream)인 일반식 (I)의 화합물의 특정 작용 기작은 알려지지 않고 있다.

b) 활성 진통제의 투여가 만성 통증이 나타나기 전에 수행된다

(부록의 도 2 에 나타난 것처럼) 통증이 유도되기 전에 동물에 만성 처치가 개시되었을 때 활성 화합물의 고전적인 진통 활성 프로파일은, 환부에 따르는 인지된 통증의 강도가 처치가 없을 때 도달하는 역치보다 낮은 크기의 역치에 도달하는 것을 보인다 (즉, 고전적 증상 진통 효과). (부록의 도 2 에 나타난 것처럼) 처치가 중단되었을 때, 증상진통기는 체계적으로 사라진다.

일반식 (I)의 특정 화합물의 만성 투여의 경우에, 처치가 통증의 유도 전에 개시될 때, 활성 진통제의 증상 진통 특성이 또한 관찰되었다. 그렇지만 a)의 경우와 마찬가지로, 일반식 (I)의 화합물에 의해 생성된 진통이 지속되고 처치의 종결에도 불구하고 (부록의 도 2 에 나타난 것처럼) 안정된 수준으로 유지된다. 이 특정 진통기에서, 화합물 (I)은 동물 몸에 더 이상 남아 있지 않고 만성 통증의 원인에 어떠한 영향도 미치지 않는다. 그래서, 만성 통증 발생 전에 화합물 (I)에 의한 처치는 나중의 통증 발생을 방지하던지 또는 강하게 지연시키는 경향이 있다. 일반식 (I)의 화합물의 활성의 특정 양태는 수술 후의 통증의 예방 처치에 잠재적으로 유리하다. 다소간의 상당한 지연이 통증의 출현과 환부를 분리시키는 그러한 처치는 또한 특정 신경계 공격에 유용할 수 있다 (예를 들면, 척추 환부 및 환상 통증).

일반식 (I)의 화합물의 독특하고 예상치 못한 진통 활성의 발달 프로파일은, 처치 계획을 고려하지 않고 (즉, 통증 발달 전 또는 후) 특히 그들의 치료 작용에 의해 현재 기술 수준에서 상당한 향상을 보인다.

그래서, 본 발명의 화합물은 이용 가능한 약제가 효과가 거의 없거나 전혀 없거나 또는 그들의 부작용때문에 제한적인 유용성만을 보이는 신경병증성 및/또는 정신성에 기인하는 만성통증 처치의 분야에서의 치료적인 필요성에 응답하는 것을, 잠재적으로, 가능하게 하였다.

화합물 (I)들은 기본 형태로, 일반식 (I)에 의해 표현된다:

(I)

이때:

u 는 수소 원자 또는 메틸 래디컬로서, u 가 메틸 래디컬일 때, v 및 w 는 수소 원자이고;

v 는 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸 래디컬로서, v 가 메틸 래디컬일 때, u 및 w 는 수소 원자이고;

w 는 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 래디컬로서, w 가 메틸 래디컬이면, u 및 v 는 수소 원자이고;

x 는 수소 원자 또는 불소 원자이고;

y 는 염소 원자 또는 메틸 래디컬이고;

z 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸 래디컬이고;

A 는:

- 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자;

- C1-C5 의 알킬 래디컬, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 1-메틸-에틸, 1-메틸-프로필, 1-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 2-메틸-부틸 또는 3-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 및 2-에틸-프로필등과 같은 1 내지 5 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 폐기물(waste);

- 모노플루오로메틸 (-CH₂F), 디플루오로메틸 (-CHF₂), 트리플루오로메틸(-CF₃), 1-플루오로-1-에틸 (-CHFCH₃), 또는 1,1-디플루오로-1-에틸 (-CF₂CH₃) 등과 같은 플루오로알킬 래디컬;

-시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 래디컬;

- 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5개의 연결을 갖는 방향족 헤테로고리기로서 이때 헤테로고리 A 내에 황 또는 산소를 하나 이하 포함하는 방향족 헤테로고리기이다.

- 상기 방향족 헤테로고리는 바람직하게는:

퓨란-2-일, (O. CH : CH. CH : C-) 또는

퓨란-3-일, (CH : CH. O. CH : C-) 또는

1H-피롤-2-일, (NH. CH : CH. CH :C-) 또는

1H-피롤-3-일, (CH : CH. NH. CH : C-) 또는

1-메틸-피롤-2-일, (N (CH3). CH : CH. CH : C-) 또는

1-메틸-피롤-3-일, (CH : CH. N (CH3). CH : C-) 또는

티오펜-2-일, (S. CH : CH. CH. C-) 또는

티오펜-3-일, (CH : CH. S. CH : C-) 또는

피라졸-1-일, (N : CH. CH : CH. N-) 또는

1H-피라졸-3-일, (CH : CH. NH. N : C-) 또는

1H-피라졸-4-일, (CH : N. NH. CH : C-) 또는

1-메틸-피라졸-3-일, (CH : CH. N (CH3). N : C-) 또는

이미다졸-1-일 (CH : N. CH : CH. N-) 또는

1H-이미다졸-2-일, (NH. CH : CH. N : C-) 또는

1H-이미다졸-4-일, (N : CH. NH. CH : C-) 또는

옥사졸-2-일, (O. CH : CH. N : C-) 또는

옥사졸-4-일, (N : CH. O. CH : C-) 또는

옥사졸-5-일, (O. CH : N. CH : C-) 또는

이속사졸-5-일 (O. N : CH. CH : C-) 또는

이속사졸-4-일, (CH : N. O. CH : C-) 또는

이속사졸-3-일, (CH : CH. O. N : C-) 또는

티아졸-2-일, (S. CH : CH. N : C-) 또는

티아졸-4-일, (N : CH. S. CH : C-) 또는

티아졸-5-일, (S.CH : N. CH : C-) 또는

이소티아졸-5-일, (S. N : CH. CH : C-) 또는

이소티아졸-4-일, (CH : N. S. CH : C-) 또는

이소티아졸-3-일, (CH : CH. S. N : C-) 또는

[1,2,4]트리아졸릴-1-일, (CH : N. CH : N. N-) 또는

1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, (N :CH. NH. N : C-) 또는

[1,2,4]옥사디아졸-3-일, (N : CH. O. N :C-) 또는

[1,2,4]옥사디아졸-5-일, (O. N : CH. N : C-) 또는

5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, (N : C (CH₃).O. N : C-) 또는

1H-테트라졸-5-일, (NH. N : N. N : C-) 이고;

- 알콕시(R₁O-) 또는 알킬티오(R₁S-)기로서, 래디컬 R₁은:

- 위에서 정의한 C1-C5 알킬 래디컬,

- 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 래디컬,

- 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 래디컬이고;

- 타입 II 아미노기

여기서, R2 및 R3는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 위에서 정의한 C1-C5 알킬 래디컬 또는, 시클로프로필기, 또는 트리플루오로메틸기이고;

- 타입 III의 포화 사이클릭 아미노기

여기서, n 은 1 또는 2의 정수일 수 있고;

- 알콕시카르보닐기, 바람직하게는 메톡시카르보닐기 (CH₃OCO-), 또는 에톡시카르보닐기 (CH₃CH₂OCO-)이다.

본 발명은 또한 상기 언급된 일반식 (I)의 화합물로부터의 약리적으로 허용가능한 미네랄 또는 유기산의 부가염에 미친다.

보다 특히 본 발명은 다음에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물의 사용을 목표로 한다:

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-{[(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(4-클로로-3-메틸-페닐)-(4-{[(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-페닐)-(4-{[(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(4-{[(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-m-톨릴-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{{(6-[1,2,4,]트리아졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-피롤-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-{[(6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-플루오로-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-플루오로-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-({[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-4-플루오로-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-({[6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(4-{[(6-아제티딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-(3,4-디클로로-페닐)-메타논

(4-{[(6-아제티딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-플루오로-피페리딘-1-일)-(3,4-디클로로-페닐)-메타논

(4-{[(6-시클로펜틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-(3,4-디클로로-페닐)-메타논

(4-{[(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-(3,4-디클로로-페닐)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-({[6-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-플루오로-4-({[6-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-플루오로-4-({[6-(1-메틸-피라졸-3-일)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-({[6-(1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-({[6-티아졸-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-플루오로-4-{[(6-티아졸-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-({[6-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-티오펜-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-티오펜-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-{[(6-퓨란-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-퓨란-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-퓨란-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-퓨란-3-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-({[6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-{[(6-이소프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-{[(6-시클로프로필-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-플루오로-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-플루오로-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-플루오로-4-({[6-(1-플루오로-에틸)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

6-({[1-(3,4-디클로로-벤조일)-피페리딘-4-일메틸]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산메틸에스테르

6-({[1-(3,4-디클로로-벤조일)-피페리딘-4-일메틸]-아미노}-메틸)-피리딘-2-카르복실산에틸에스테르

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-이소프로필옥시-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(4-{[(6-시클로펜틸옥시-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-(3,4-디클로로-페닐)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-[4-{[(6-메틸술파닐-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-{[(6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-{[(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(4-{[(4-클로로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-(3,4-디클로로-페닐)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(5-메틸-6-퓨란-2-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-[4-플루오로-4-({[5-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-2-일-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(5-메틸-6-메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(4-{[(6-아제티딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-4-플루오로-피페리딘-1-일)-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-에틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4{[(5-메틸-6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-[4-플루오로-4-({[6-(1H-피라졸-3-일)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(3-메틸-6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3,4-디클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-디에틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(5-메틸-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(4-메틸-6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(5-메틸-6-피라졸-1-일-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

(3-클로로-페닐)-(4-플루오로-4-{[(6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논

본 발명에서, 일반식 (I)의 바람직한 화합물은:

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-{[(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논, 이때, A = H, u =CH₃, v 및 w =H, X = F, y = Cl 및 z = F; 및

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-플루오로-{[(5-메틸-6-메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메타논, 이때, A = NHCH₃, u =CH₃, v 및 w =H, X = F, y = Cl 및 z = F

뿐만 아니라, 그들의 약리적으로 허용가능한 미네랄 또는 유기산의 부가염이다. 이들 화합물은 이제부터 (Ia) 및 (Ib)라고 부른다.

화합물 (Ia) 및 (Ib)의 제조뿐만 아니라 그들의 분석적 특성들은 특허 WO 02/064585 에서 보고되었다.

본 발명은 또한 하나 이상의 불활성 배지 또는 다른 약학적으로 허용가능한 비히클과 활성 성분으로서 하나 이상의 일반식 (I) 의 유도체 또는 그것의 염들이나 수화물의 하나 이상의 조합을 포함하는 약리학적 화합물까지 미친다.

본 발명에 의한 약리학적 화합물은 예를 들면 경구적, 비강적, 설하적, 직장, 경피적, 그리고 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있는 화합물일 수 있다. 경구 투여할 수 있는 화합물의 예로는, 가장 흔한 것은, 알약, 젤라틴 캡슐, 과립, 분말, 및 경구 용액과 현탁액 등이 있다. 일반식 (I)의 생산물을 포함하는 화합물의 약리적 예는 특허 WO 98/22459에서 보고되었다.

본 발명의 화합물의 유효 용량은 많은 변수들의 함수로서 바뀌는데, 예를 들면: 선택된 투여 경로; 피 투여자의 체중, 나이 및 성별; 처치되는 병의 진행 상태; 처치되는 개인의 민감성 등을 들 수 있다. 결국, 최적의 투여량은 당업계의 전문가에 의해 관련있다고 생각되는 변수들의 함수에 의해 결정되어야 한다.

일반식 (I)의 화합물의 작용에 잠재적으로 민감한 만성 신경병증성 및 정신성 통증을 설명하는 예로서, 다음이 더 자세히 예시될 수 있다: 외상성 기원(예를 들면, 뇌혈관사고), 대사성 기원(예를 들면, 당뇨), 전염성 기원(예를 들면, HIV, 대상포진, 헤르페스 등), 독성 기원(예를 들면, 비소, 납), 침습성 기원(예를 들면, 암 통증), 또는 선천적 기원; 환상 사지로부터의 통증; 두통; 비염증성 관절통 (예를 들면, 골 관절염); 근섬유통; 척추통; 수술후 통증; 그리고 다발 경화증 및 만성 통증과 같은 신경병증성 통증의 다른 원인으로부터 통증. 통증은 환자가 6개월을 초과하는 기간동안 고통을 겪고 있다고 보고하면 만성으로 간주된다. 만성 통증 중에서, 근섬유통과 관계된 통증에 더하여, 섬유조직, 근육, 힘줄, 인대 및 다른 장소에서 일어나는 통증, 복통, 설사 (과민성 대장 증후군의 경우에 현저함), 및 만성 등통증으로 예시되는 것이 적당할 것이며, 이는 이에 제한되지 않는다.

특히, 본 발명은 근섬유통 증후군의 처치를 목표로 한다. 근섬유통은 아침에 통증 또는 화끈거림 및 뻣뻣함을 느끼는 것으로 주로 섬유의, 관절의, 그리고 관절 주변의 조직에 관련되는 것 및 깊은 피로를 특징으로하는 만성 증후군이다. 여기서 근섬유통이 비회복적 수면, 두통, 소화장애, 우울상태, 근육 연축(muscle spasm), 안면통, 및 저림을 포함하는 여러 증상을 나타내는 것을 상기하는 것이 적당하다.

본 발명은 또한 가장 현저히는 근육 연축 및/또는 통증을 가져오는 탈진 또는 피로상태를 특징으로 하는 만성 피로 증후군의 어떤 증상을 처치하는 것을 목표로 한다.

일반식 (I)의 화합물의 약리적 속성의 연구

생산물 (Ia) 및 (Ib)의 진통 활성의 측정은 이하의 증명을 가능하게 한다:

- 신경병증성 통증의 대표적 동물 모델에서의 일반식 (I)의 화합물의 효용; 및

- 그들의 독특한 진통 활성 프로파일.

그러므로 본 발명의 대상인 진통 기술 및 처치에 대한 향상을 설명한다.

실시예로서, 우리는 말초 및 중추 신경병증의 테스트에서 얻어진 생산물 (Ia) 및 (Ib)의 진통 활성을 기술하였다. 이들 실시예들은 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않는다.

일반식 (I)의 화합물에 의해 생성된 진통 효과의 치료 양태의 설명

경우 1: 만성 통증이 확립되고 화합물 (Ia)의 처치

사용된 중추 신경병증 테스트는 Hao and Xu in Pain 1996, 66, 279-286 에 기술된 것에 유사한 방법에 의해 랫트에서 수행되었다.

테스트될 생산물은 삼투압 펌프(Alzet, 모델 2ML2)에 의해 일정한 속도로 14일동안 전달되었다. 척수 병변 28일후에 펌프가 이식되었고, 그후 처치 종료시에 외식되었다. 이 모델에서, 병변 28일후에 동물이 만성 과민기로 들어가고 이것이 수개월간 지속된다는 것이 입증되었다. 이 실험에서, 화합물 (Ia) 또는 생리식염수 로 처치된 병변 있는 동물의 과민성이 측정되었다. 통증의 역치는 동물의 폰프로이헤어(von Frey hairs)에 의한 예민 부위에 증가하는 강도의 자극에 대한 반응으로서의 동물의 지속적인 발성에 의해 객관화되었다. 그래서, 진통은 발성 크기 역치가 올라감에 따라 더 효과적이다. 화합물 (Ia)의 푸마레이트는 0.63 mg/rat/day 로 투여되었다. 병변있는 대조 동물군에 이식된 펌프는 0.9 % NaCl 용액 (생리식염수)/rat/day 를 방출하였다.

폰프로이헤어에 의한 자극 민감도 테스트는 삼투압 펌프의 이식 3일후 수행되었고 28일동안 정규적으로 계속되었다. 용량은 비염화된(non-salified) 화합물의 무게를 참조하였다.

생리식염수 용액을 받은 병변이 있는 대조 동물의 것과 비교하여 화합물 (Ia)로 얻은 효과는 부록의 도 3 에 표시된다. 이 모델에서, 항우울제 및 항염제, 또한 모르핀 화합물은 활성이 없다.

결과

생리식염수 용액을 처리한 병변이 있는 동물에서 발성을 개시시키는 자극은 매우 낮은 강도이고, 실험 전반에 걸쳐 남아 있다 (즉, 병변이후 28일). 그래서, 병변있는 동물은 만성의 과민성을 나타냈다. 화합물 (Ia)에 의해 처리된 동물은 대조 동물보다 더 높은 강도의 자극에 내성을 보이고, 이것은 처치 전반에 걸친 모든 측정지점에서 그러하였다. 진통과 마찬가지로 이 상태는 통계적으로 처치 10일째에 의미가 있다. 그러므로, 화합물 Ia 는 증상 진통 활성을 소유한다. 처치가 중단된 후에 (즉, 첨부된 도 3의 15일 후), 진통은 지속되고 처치 종결시에 실제로 실질적으로 실험의 나머지 전반에 걸친 모든 측정 시간에 (즉, 펌프 외식후 14 일) 도달한 수준과 동일 수준으로 남아있는다.

그래서, 화합물 (Ia)는 또한 치료적 진통 활성을 가진다.

실험의 결과는 일반식 (I)의 화합물를 이용한 처치가 이하를 생성하는 것을 보여준다.

- 증상적 진통기;

- 치료적 진통기.

경우 2. 통증이 아직 발생하지 않았을 때 화합물 (Ia) 및 (Ib)로 처치

사용된 말초 신경병증 시험은 J. Neurosci. 1994, 14, 2708-2723 에 Vos에 의해 기술된 것과 유사한 방법에 따라 랫트에서 수행되었다. 시험될 생산물은 삼투압 펌프(Alzet, 모델 2ML2)에 의해 일정한 속도(0.12 ml/day)로 14일동안 전달되었다. 병변 24시간 전에 펌프가 이식되었고 (눈확아래 신경의 한쪽 연결), 그후 처치종결시에 외식되었다. 펌프는 쥐의 등쪽 피부에 만들어진 횡행 절개를 통해 피하적으로 이식된다. 인지된 통증의 강도의 평가는 폰프로이헤어에 의해 병변된 장소의 기계적 자극의 반응으로 관찰된 일련의 행동 신호로부터 객관화된다. 자극은 강도를 증가하면서 적용된다. 인지된 통증의 강도는 다음 척도에 따라 평가된다: 0, 동물에 의한 무반응; 1, 검출 (쥐가 자극을 위해 사용된 물체를 향해 머리를 돌린다); 2, 움츠림 (쥐가 자극을 위해 사용된 물체를 피하기 위해 머리를 피하거나 머리를 뒤로 움츠리는 행동을 한다); 3, 도망 또는 공격 (쥐가 몸을 움직여 자극을 위해 사용된 물체를 피하거나 또는 의도적으로 물체를 공격한다); 4, 얼굴 문지르기 (쥐가 세번 연속하여 자극 부위를 문지른다). 병변 없는 동물의 반응 수준은 0 또는 1이었다.

화합물 (Ia)의 푸마레이트는 0.63 mg/rat/day 로 투여된다; 화합물 (Ib)의 글리콜레이트는 0.16 mg/rat/day로 투여된다; 모르핀 하이드로클로라이드는 5mg/rat/day로 투여된다; 그리고 바클로펜은 1.06 mg/rat/day로 투여된다. 모든 화합물은 증류수의 용액으로 투여된다. 대조 동물에 이식된 펌프는 0.9 % NaCl 용액 (생리식염수)/rat/day 를 방출하였다; 용량은 염화되지 않은 화합물의 무게를 참조하였다.

화합물 (Ia), (Ib) 및 대조로서 선택된 생산물로 얻은 효과는 부록의 도 4 내지 8에 표시된다. 도 4 내지 7은 처치 4, 6, 8, 11, 및 13 일째 그리고 펌프를 외식하고 하루 경과후 (15일째)에 평가한 여러 생산물의 진통효과를 나타낸다. 도 8은 21일째에 측정된 여러 생산물의 진통 효과를 나타내는데, 이것은 처치 종결후 6일째에 해당한다. 이 모델에서, 항우울제가 활성이 없는 반면 바클로펜이 가장 높은 활성을 보이는 약리물질이라는 것은 이미 확립되어 있었다.

각각의 동물의 개개의 점수는 폰프로이헤어를 적용한후 얻어진 평균 (± 표준 오차)을 나타낸다. 시간의 경과에 따라 얻어진 값들의 진행뿐 아니라 여러군들간의 결과의 비교는 변이 테스트 분석 (ANOVA)에 의해 수행되고, Dunnett의 다중 비교 테스트가 그 뒤를 따른다.

결과

관찰된 진통 효과는 평가된 생산물의 함수로서 시간의 경과에 따라 변한다. 채택된 평가 시스템 (0내지 4의 평가 척도)의 해상도는 결과로서 관찰된 진통 효과의 크기간의 변이에 비해 작았다.

생산물 (Ia) 및 생리식염수간의 비교는 화합물 (Ia)가 자극에 대한 동물의 초과민성 (이질통증) 을 감소시켰다는 것을 보여주고(진통 효과에 상응), 11일 이후에 상당히 그러하였다 (도 4). 화합물 (Ib)는 13일 이후에만 초과민성을 상당히 감소시켰다 (도 5). 모르핀은 실험 조건에서 비활성이었던 반면(도 6), 바클로펜은 또한 11일 이후에 상당한 진통 효과가 있었다 (도 7).

처치 종결 6일 후에, 화합물 (Ia) 및 (Ib)로 처치된 동물은 상당한 진통 효과를 계속 보인 반면, 모르핀과 바클로펜의 효과는 완전히 사라졌다 (그림 8). 게다가, 처치가 끝난 지 6일후에 측정된 화합물 (Ia) 및 (Ib)에 의한 진통의 크기는 처치 종결시 (15일째)에 측정된 크기와 통계적으로 다르지 않다.

실험의 결과는 화합물 (Ia) 및 (Ib)에 의한 처리가 이하와 같음을 보여준다:

- 말초 기인의 신경 병변후의 인지된 통증 감도가 감소하고 크기가 이러한 신경병증성 통증 모델에서 가장 효과적이라고 인식되는 대조 생산물(즉, 바클로펜)의 것과 최소한 동등하였다;

- 바클로펜에 의해 관찰된 것과는 달리 최소한 처치 종결후 6일동안 지속되고 안정하게 유지되는 진통효과를 생성한다.

이 연구로부터 일반식 (I)의 특정 화합물들, 또한 그들의 약리적으로 허용가능한 미네랄 또는 유기산의 부가염은 말초 또는 중추에서 기인한 만성 신경병증성 통증의 처치에 효과적이라는 것이 떠올랐다. 그들이 제공한 진통은 또한 하나의 그리고 완전히 현저한 발달 프로파일을 갖는다. 그래서, 그 진통은 처치 기간을 훨씬 넘어서 지속되고 안정하게 유지되며, 이는 처치 계획(병변 발생 전 또는 후)과 무관하다. 이러한 특정 진통기는 본발명에서 "치료(적)"이라고 불리고, 증상기와는 달리 일반식 (I)의 화합물에 특이적이다. 그러한 진통 발달 프로파일은 5-HT1_A작용제뿐만 아니라, 진통 속성을 갖는 다른 약리물질에서도 이전에는 증명된 바 없다. 이러한 이유로, 일반식 (I)의 화합물은 현재의 진통 처치의 향상을 확실히 가능하게 한다.

Claims

신경병증성 또는 정신성에 기인한 만성 통증 증후군의 치료적 처치용 약학 조성물로서, 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물:

(I)

이때:

u 는 메틸 래디컬이고,

v 및 w 는 수소 원자이고;

x 는 불소 원자이고;

y 는 염소 원자이고;

z 는 불소 원자 또는 염소 원자이고;

A 는:

- 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자; 또는

- 타입 II 아미노기

여기서, R2 및 R3는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소, C1-C5 알킬 래디컬 또는, 시클로프로필기, 또는 트리플루오로메틸기이다.
제1항에 있어서, 화합물 (I)이 일반식 (I)을 따르고, A는 수소 원자이거나 메틸아미노기 (-NHCH₃)이고, u 는 메틸 래디컬 CH₃, v 및 w는 모두 수소 원자, x 는 불소 원자, y 는 염소 원자, 그리고 z 는 불소 원자인 것인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 조성물은 신경병증성 또는 정신성에 기인한 만성 통증 증후군의 예방적 또는 치료적 처치를 목적으로 하는 약학 조성물.