ES2289494T3 - Utilizacion de derivados de piridin-2-il-metilamina para el tratamiento de los sintomas del dolor cronico de origen neuropatico o psicogeno. - Google Patents
Utilizacion de derivados de piridin-2-il-metilamina para el tratamiento de los sintomas del dolor cronico de origen neuropatico o psicogeno. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de un compuesto de fórmula (I) en la que: u representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo, entonces v y w representan un átomo de hidrogeno; v representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v es un radical metilo, entonces u y w representan un átomo de hidrogeno; w representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrogeno; x representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y representa un átomo de cloro o un radical metilo; z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo; A representa: - un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro; - un radical alquilo con C1-C5, i.e. un resto de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta o ramificada, que contienen 1 a 5 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metil-etilo, 1-metil-propilo, 1-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metil-butilo o 3-metil-butilo, 1-etil-propilo, 2-etil-propilo; - un radical fluoroalquilo tal como monofluorometilo (-CH2F) o un difluormetilo (-CHF2) o trifluorometilo (-CF3) o 1-fluoro-1-etilo (-CHFCH3) o 1, 1-difluoro-1-etilo (-CF2CH3); - un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo; - un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones, sustituido o no, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre sin que sin embargo esté presente más de un átomo de oxígeno y/o de azufre en el heterociclo A. - siendo los heterociclos aromáticos preferentemente : furano-2-il, (O.CH:CH.CH:C-) o furano-3-il, (CH:CH.O.CH:C-) o 1H-pirrol-2-il, (NH.CH:CH.CH:C-) o 1H-pirrol-3-il, (CH:CH.NH.CH:C-) o 1-metil-pirrol-2-il, (N(CH3).CH:CH.CH:C-) o 1-metil-pirrol-3-il, (CH:CH.N(CH3).CH:C-) o tiofen-2-il, (S.CH:CH.CH:C-) o tiofen-3-il, (CH:CH.S.CH:C-) o pirazol-1-il, (N:CH.CH:CH.N-) o 1H-pirazol-3-il, (CH:CH.NH.N:C-) o 1H-pirazol-4-il, (CH:N.NH.CH:C-) o 1-metil-pirazol-3-il, (CH:CH.N(CH3).N:C-) o imidazol-1-il, (CH:N.CH:CH.N-) o 1H-imidazol-2-il, (NH.CH:CH.N:C-) o 1H-imidazol-4-il, (N:CH.NH.CH:C-) o oxazol-2-il, (O.CH:CH.N:C-) o oxazol-4-il, (N:CH.O.CH:C-) o oxazol-5-il, (O.CH:N.CH:C-) o isoxazol-5-il, (O.N:CH.CH:C-) o isoxazol-4-il, (CH:N.O.CH:C-) o isoxazol-3-il, (CH:CH.O.N:C-) o tiazol-2-il, (S.CH:CH.N:C-) o tiazol-4-il, (N:CH.S.CH:C-) o tiazol-5-il, (S.CH:N.CH:C-) o isotiazol-5-il, (S.N:CH.CH:C-) o isotiazol-4-il, (CH:N.S.CH:C-) o isotiazol-3-il, (CH:CH.S.N:C-) o [1, 2, 4]triazol-1-il, (CH:N.CH:N.N-) o 1H-[1, 2, 4]triazol-3-il, (N:CH.NH.N:C-) o [1, 2, 4]oxadiazol-3-il, (N:CH.O.N:C-) o [1, 2, 4]oxadiazol-5-il, (O.N:CH.N:C-) o 5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il, (N:C(CH3).O.N:C-) o 1H-tetrazol-5-il, (NH.N:N.N:C); - un grupo alcoxi (R1O-) o alquiltio (R1S-) en el que el radical R1 representa: * un radical alquilo con C1-C5 talcomo el definido anteriormente, * un radical monofluorometilo o trifluorometilo, * un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo; - un grupo amino de tipo II en el que R2 y R3 idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical alquilo con C1-C5 tal como se ha definido anteriormente o un grupo ciclopropil o un grupo trifluorometilo; - un grupo amino cíclico saturado de tipo III
Description
Utilización de derivados de
piridin-2-il-metilamina
para el tratamiento de los síntomas del dolor crónico de origen
neuropático o psicógeno.
La presente invención se refiere a la
utilización de derivados de
piridin-2-il-metilamina
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
curativo de los síntomas del dolor crónico de origen neuropático o
psicógeno.
En la solicitud de patente internacional WO
98/22459, el solicitante ha descrito los compuestos que responden a
la fórmula general (I):
Los compuestos (I) se caracterizan por su
afinidad y selectividad a nivel de los receptores del subtipo
5-HT1_{A}, así como por su capacidad para
producir un elemento particular del síndrome serotoninérgico (i.e.,
la retracción del labio inferior) en la rata después de su
administración oral. A este respecto, los compuestos (I) son
reivindicados como medicamentos potencialmente útiles para el
tratamiento de la depresión y del dolor.
La presente invención tiene por objeto una
mejora de las técnicas y los tratamientos analgésicos existentes,
realizada mediante unos compuestos de fórmula (I). La mejora
reivindicada abre unas perspectivas terapéuticas nuevas para el
tratamiento preventivo y/o curativo de los síntomas dolorosos
crónicos para los que no existe, en la actualidad, una solución
terapéutica satisfactoria.
Generalmente se distinguen tres tipos de dolores
crónicos clasificados según los mecanismos causantes, a saber, los
dolores por exceso de estimulaciones nociceptivas, los dolores
neuropáticos (o neurógenos o de desaferentización) y los dolores
psicógenos. Ciertos dolores tienen, sin embargo unas características
comunes a varios tipos de dolores.
La expresión dolor crónico utilizada en el marco
de la presente solicitud de patente, agrupa los síndromes dolorosos
cuya evolución dura más de tres meses, pero cuya intensidad puede
variar a lo largo del tiempo.
En el marco de la presente invención, el dolor
es definido como una experiencia sensorial y emocional anormal,
desagradable, incluso penosa, que es percibida e integrada al nivel
más elevado del cortex cerebral, lo que le confiere su tonalidad
emocional y afectiva.
En el marco de la presente invención, la
expresión dolor neuropático prevé el conjunto de los dolores que
tienen como origen una o varias lesión(es) y/o
disfunción(es) del sistema nervioso central ó periférico.
En el marco de la presente invención, la
expresión dolor psicógeno designa generalmente unos dolores que no
tienen causa patológica aparente. Se trata de dolores sin un
verdadero soporte anatómico, es decir sin lesión objetiva, por lo
tanto son esencialmente psicológicos ó psíquicos. Así se puede
tratar, por ejemplo, de dolores denominados "fantasmas", es
decir un dolor inicial orgánico que persiste después de la
desaparición de la lesión que lo ha causado (memoria del dolor) o
de una verdadera alucinación del dolor (dolor sentido en una parte
del cuerpo que ha sido amputada) o incluso de un dolor orgánico para
el que no se encuentra ninguna lesión. Este tipo de dolores pueden
ser percibidos en lugares del cuerpo diferentes y con unas
manifestaciones e intensidades muy diversas.
La presente invención prevé por lo tanto el
tratamiento de los síntomas de dolores erráticos, es decir que
cambian frecuentemente de lugar.
La presente invención prevé asimismo el
tratamiento de otros dolores tales como el dolor gravitatorio, es
decir un dolor acompañado de una sensación de pesadez, el dolor
pungitivo, es decir un dolor comparable al que provocaría una
puñalada, el dolor sordo, es decir un dolor ligero pero continuo, el
dolor tensional, es decir un dolor acompañado por una sensación de
distensión, o incluso el dolor terebrante, es decir un dolor
intenso, profundo que el paciente percibe como si fuera producido
por un cuerpo puntiagudo introducido en una parte del enfermo.
Por medicamentos analgésicos se entienden
medicamentos que alivian o suprimen el dolor sin provocar la perdida
de sensaciones o de la consciencia.
En resumen, la presente invención prevé el
tratamiento de los síntomas correspondientes no a dolores por exceso
de estimulaciones nociceptivas, sino a dolores neuropáticos o
psicógenos, que ya no tienen función psicológica, por ejemplo en
forma de una señal, sino que se han convertido realmente en
patológicos.
La presente invención se refiere por lo tanto a
la preparación de medicamentos destinados a los tratamientos
preventivos y/o curativos de los síntomas del dolor crónico de
origen neuropático o psicógeno.
Los medicamentos utilizados en clínica humana
para tratar los dolores crónicos derivan de tres familias
farmacológicamente distintas de los cuales los principales son: la
morfina, la aspirina y el paracetamol. La morfina actúa sobre el
sistema nervioso central y es el analgésico central de referencia.
La aspirina actúa sobre el sistema nervioso periférico,
directamente sobre la causa del dolor. El paracetamol actúa como la
aspirina pero tendrá también una acción central. Los medicamentos
que pertenecen a estas diferentes familias son eficaces contra los
dolores por exceso de estimulaciones nociceptivas, pero poco o nada
sobre los otros tipos de dolores (es decir los dolores neuropáticos
y los dolores psicógenos. Por esto, para aliviar ciertos dolores
neuropáticos de intensidad baja o moderada se recurre, en la
práctica, a los agentes antidepresivos, principalmente a los que
pertenecen a la clase de los tricíclicos (por ejemplo,
amitriptilina, imipramina, etc.). Otros medicamentos adyuvantes
tales como unos ansiolíticos, anticonvulsivos (por ejemplo,
gabapentina, carbamazepina), bloqueadores de canales sódicos
(lidocaina, mexiletina) o glucocorticoides, son también prescritos
en asociación con los morfínicos y/o los analgésicos no morfínicos.
Además de la eficacia relativamente limitada de los medicamentos
actuales, su utilización crónica se acompaña, además, de efectos
secundarios no deseables. Se pueden citar a título de ejemplo, los
problemas de tolerancia y de dependencia asociados a la utilización
de morfínicos mayores (por ejemplo, morfina, petidina, etc.); de
toxicidad digestiva (por ejemplo, aspirina y derivados salicílicos);
de hipotensión, sedación y aumento de peso (antidepresivos
tricíclicos), etc.
Al lado de los medicamentos utilizados en
clínica, numerosos compuestos dotados de mecanismos de acción
diferentes se encuentran en fases de estudios diversos como
analgésicos. Se trata por ejemplo de agonistas
5-HT1_{A} (por ejemplo WO 98/22459); de
inhibidores de recaptura de serotonina (E-5296); de
inhibidores de recaptura mixtos de serotonina y de adrenalina
(venlafaxina); de agonistas clorinérgicos (levetiracetam); de
antagonistas NMDA (memantina, CNS-5161); de
antagonistas del glutamato (topiramato); de modulador de los
receptores nicotínicos (ABT-594); de antagonistas
de CCK (colicado, devacado); de derivados de capsaicina
(DA-5018, BL-1832), de
cannabinoides (CT-3); de antagonistas de la
nociceptina (JTC-801), etc. Estos compuestos son, la
mayor parte, reivindicados como activos en el tratamiento
sintomático de los dolores neuropáticos.
Globalmente se desprende por lo tanto:
- \bullet
- que los tratamientos actuales de los dolores crónicos están fundados esencialmente en el tratamiento de la causa (por ejemplo agentes antiinflamatorios) y son, por ello, poco o nada eficaces contra los dolores neuropáticos o psicógenos;
- \bullet
- que los enfoques terapéuticos que tratan el problema de los dolores neuropáticos o psicógenos (por ejemplo, antidepresivos, morfínicos) a lo sumo alivian los síntomas pero no tiene ninguna acción curativa: además su utilización se ve limitada por sus efectos secundarios;
- \bullet
- que unos nuevos enfoques podrían beneficiarse de un espectro de acción más amplio que el de los agentes convencionales en materia de tratamiento sintomático de los dolores crónicos, pero ninguno reivindica un efecto que se emparente de alguna manera a un efecto curativo.
La presente solicitud reivindica una mejora en
los tratamientos/técnicas de los síndromes dolorosos crónicos de
origen neuropático y psicógeno para el que la necesidad terapéutica
es importante. Las ventajas de la mejora de la técnica que
constituye el objeto de esta solicitud, consiste:
- \bullet
- en que la analgesia obtenida mediante un agonista 5-HT1A de fórmula (I) se extiende más allá del tratamiento sintomático clásico de los dolores crónicos de origen neuropático y psicógeno;
- \bullet
- en que la analgesia obtenida mediante un agonista 5-HT1A de fórmula (I) disminuye de forma duradera, incluso de forma permanente, el nivel de intensidad dolorosa percibida en un contexto de dolores neuropáticos o psicógenos;
- \bullet
- en que la actividad de los compuestos de fórmula (I) puede ser asimilada a una acción curativa de los dolores crónicos de origen neuropático o psicógeno; actualmente, no se ha relacionado nunca una acción de este tipo con otro agente dotado de propiedades analgésicas de los cuales, entre otros, los agonistas 5-HT1A
En el plano del tratamiento sintomático de los
síndromes dolorosos, algunos de estos compuestos de fórmula (I)
están dotados de una actividad analgésica poderosa en unos modelos
animales representativos de dolores neuropáticos. De hecho, ya se
ha establecido que su actividad analgésica sobrepasa, generalmente,
la producida por los analgésicos de referencia. Sin embargo,
durante el estudio de la actividad analgésica de los compuestos (I)
en administración subcrónica y crónica, los inventores han puesto en
evidencia propiedades inesperadas cuyo alcance en términos de
aplicación terapéutica en el tratamiento de los dolores crónicos
puede ser considerable.
En efecto, todos los agentes analgésicos,
cualquiera que sea su modo de acción, presentan un perfil de
actividad in vivo similar, típico que se puede calificar de
sintomático como aparece en las figuras 1 y 2 adjuntas. Ahora bien,
además de la fase analgesia sintomática clásica, los compuestos (I)
producen una fase de analgesia, denominada curativa, que nunca ha
sido relacionada anteriormente con ningún agente o régimen
analgésico. La naturaleza de esta fase de analgesia particular es
detallada a continuación.
En la práctica, se distinguen dos esquemas de
tratamiento cronológicamente diferentes:
- a)
- el agente analgésico activo es administrado durante la fase de dolor crónico;
- b)
- la administración del agente analgésico activo precede a la aparición del dolor crónico;
\vskip1.000000\baselineskip
Así, en animales que han desarrollado un dolor
crónico (hiperalgia o alodinia) cuya intensidad ha alcanzado su
umbral de amplitud máxima tal como aparece en la figura 1 adjunta,
la administración crónica de un agente analgésico activo se traduce
en una reducción significativa, en principio dosis dependiente, de
la intensidad de los síntomas dolorosos percibidos (es decir, la
analgesia sintomática). La intensidad de los síntomas dolorosos
percibidos puede ser objetivada mediante la medición de diferentes
parámetros de comportamiento y/o fisiológicos, conscientes o
inconscientes. El efecto analgésico es mantenido mientras las tasas
circulantes del agente analgésico son suficientes para que se
ejerza su actividad analgésica. Cuando el tratamiento es
interrumpido, la intensidad dolorosa percibida aumenta y tiende a
encontrar un nivel cercano a su nivel inicial (es decir, el umbral
doloroso de antes del tratamiento). También puede aumentar la
intensidad dolorosa percibida ya durante la fase de tratamiento si
se desarrolla un fenómeno de tolerancia al agente analgésico (por
ejemplo, tratamientos con morfínicos mayores).
En el caso de la administración crónica de
ciertos compuestos (I), también se observa, durante la fase de
tratamiento, la reducción típica, dosis dependiente, de la
intensidad percibida de los síntomas dolorosos (es decir la
analgesia sintomática clásica). Sin embargo, contrariamente al caso
de los otros analgésicos, cuando el tratamiento es interrumpido, la
intensidad del dolor percibida no tiende a volver a su nivel
inicial, como aparece en la figura 1 adjunta. Así, de forma
completamente sorprendente, no sólo la analgesia persiste pese a la
interrupción del tratamiento sino que se mantiene en un nivel
estable con la misma amplitud que el alcanzado al final del
tratamiento. El fenómeno observado es tanto más interesante puesto
que el compuesto (I) ya no está presente en el organismo de los
animales durante la fase de analgesia subsiguiente a la interrupción
del tratamiento y que no tiene ningún efecto sobre la causa del
dolor crónico (por ejemplo, lesión, inflamación, etc.). En estas
condiciones, la acción de los compuestos de fórmula (I) puede ser
calificada de curativa. Los mecanismos implicados en el modo de
acción particular de los compuestos de fórmula (I), corriente abajo
de la activación de los receptores 5-HT1_{A} son
actualmente desconocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil de actividad analgésica típico de un
compuesto activo cuando el tratamiento crónico es iniciado antes de
la inducción del dolor en el animal (tal como aparece en la figura 2
adjunta), muestra que la intensidad dolorosa percibida después de
la lesión alcanza un umbral cuya amplitud es inferior a la del
umbral alcanzado en ausencia de tratamiento (es decir, efecto
analgésico sintomático clásico). Esta fase de analgesia sintomática
desaparece sistemáticamente cuando el tratamiento es interrumpido
(tal como aparece en la figura 2 adjunta).
En el caso de la administración crónica de
ciertos compuestos (I) cuando el tratamiento se inicia antes de la
inducción del dolor, también se observa la fase de analgesia
sintomática característica de los analgésicos activos. Sin embargo,
como en el caso a) la analgesia producida por los compuestos (I)
persiste y se mantiene en un nivel estable pese a la interrupción
del tratamiento (tal como aparece en la figura 2 adjunta). Durante
esta fase de analgesia particular el compuesto (I) ya no está
presente en el organismo de los animales y no tiene ningún efecto
sobre la causa del dolor crónico. Un tratamiento mediante un
compuesto (I) que precede a la aparición del dolor crónico tiende
por lo tanto a prevenir o a atenuar en gran manera su desarrollo
posterior. Este aspecto particular de la actividad de los
compuestos (I) es potencialmente ventajosa para el tratamiento
preventivo de los dolores postoperatorios. Puede ser útil, también,
en ciertas afecciones del sistema nervioso en las que un plazo más
o menos importante separa la lesión de la aparición del dolor (por
ejemplo, lesiones raquídeas, dolor de miembro fantasma).
El perfil de la evolución único e inesperado de
la actividad analgésica de los compuestos (I), en particular por su
acción curativa y esto cualquiera que sea el esquema de tratamiento
(es decir, pre- o post- desarrollo del dolor), representa una
mejora sustancial del estado de la técnica actual.
Los compuestos de la invención permiten por lo
tanto, potencialmente, responder a una necesidad terapéutica en el
marco del tratamiento de los dolores crónicos de origen neuropático
y/o psicógeno en el que los medicamentos disponibles se han
mostrado poco o nada eficaces o han resultado de una utilidad
limitada por sus efectos secundarios.
\newpage
Los compuestos (I) son representados, en forma
de base, por la fórmula general (I):
en la
que:
- u
- representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo, entonces v y w representan un átomo de hidrogeno;
- v
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v es un radical metilo, entonces u y w representan un átomo de hidrogeno;
- w
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrogeno;
- x
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- y
- representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- z
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
A representa:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- furano-2-il, (O.CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- furano-3-il, (CH:CH.O.CH:C-) o
- \quad
- 1H-pirrol-2-il, (NH.CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- 1H-pirrol-3-il, (CH:CH.NH.CH:C-) o
- \quad
- 1-metil-pirrol-2-il, (N(CH_{3}).CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- 1-metil-pirrol-3-il, (CH:CH.N(CH_{3}).CH:C-) o
- \quad
- tiofen-2-il, (S.CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- tiofen-3-il, (CH:CH.S.CH:C-) o
- \quad
- pirazol-1-il, (N:CH.CH:CH.N-) o
- \quad
- 1H-pirazol-3-il, (CH:CH.NH.N:C-) o
- \quad
- 1H-pirazol-4-il, (CH:N.NH.CH:C-) o
- \quad
- 1-metil-pirazol-3-il, (CH:CH.N(CH_{3}).N:C-) o
- \quad
- imidazol-1-il, (CH:N.CH:CH.N-) o
- \quad
- 1H-imidazol-2-il, (NH.CH:CH.N:C-) o
- \quad
- 1H-imidazol-4-il, (N:CH.NH.CH:C-) o
- \quad
- oxazol-2-il, (O.CH:CH.N:C-) o
- \quad
- oxazol-4-il, (N:CH.O.CH:C-) o
- \quad
- oxazol-5-il, (O.CH:N.CH:C-) o
- \quad
- isoxazol-5-il, (O.N:CH.CH:C-) o
- \quad
- isoxazol-4-il, (CH:N.O.CH:C-) o
- \quad
- isoxazol-3-il, (CH:CH.O.N:C-) o
- \quad
- tiazol-2-il, (S.CH:CH.N:C-) o
- \quad
- tiazol-4-il, (N:CH.S.CH:C-) o
- \quad
- tiazol-5-il,(S.CH:N.CH:C-) o
- \quad
- isotiazol-5-il, (S.N:CH.CH:C-) o
- \quad
- isotiazol-4-il, (CH:N.S.CH:C-) o
- \quad
- isotiazol-3-il, (CH:CH.S.N:C-) o
- \quad
- [1,2,4]triazol-1-il, (CH:N.CH:N.N-) o
- \quad
- 1H-[1,2,4]triazol-3-il, (N:CH.NH.N:C-) o
- \quad
- [1,2,4]oxadiazol-3-il, (N:CH.O.N:C-) o
- \quad
- [1,2,4]oxadiazol-5-il, (O.N:CH.N:C-) o
- \quad
- 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il, (N:C(CH3).O.N:C-) o
- \quad
- 1H-tetrazol-5-il, (NH.N:N.N:C);
- -
- un grupo alcoxi (R_{1}O-) o alquiltio (R_{1}S-) en el que el radical R_{1} representa:
- \bullet
- un radical alquilo con C_{1}-C_{5} tal como el definido anteriormente,
- \bullet
- un radical monofluorometilo o trifluorometilo,
- \bullet
- un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo amino de tipo II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical alquilo con C_{1}-C_{5} tal como se ha definido anteriormente o un grupo ciclopropil o un grupo trifluorometilo;
\newpage
- -
- un grupo amino cíclico saturado de tipo III
- \quad
- en el que n puede tomar los valores enteros 1 ó 2.
- -
- un grupo alcoxicarbonilo preferentemente un grupo metoxicarbonilo (CH_{3}OCO-) o un grupo etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}OCO-);
La invención se refiere asimismo a las sales de
adición de los compuestos de fórmula I citada, con unos ácidos
minerales u orgánicos farmaceuticamente aceptables.
La presente invención prevé más particularmente
la utilización de compuestos de Fórmula I seleccionados de
entre:
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(4-Cloro-3-metil-fenil)-(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-fenil)-(4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(4-{[(6-Pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-m-tolil-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-imidazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-pirrol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4{[(6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il}-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-4-fluro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-(etil-metil-amino)piridin-2-ilmetil]-amino{-metil)-4-fluoro-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-[4-({[(6-metil-propil-amino)-piridin-2-ilmetil]-amino{-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(4-{[(6-Azetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil-{piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(4-{[(6-Azetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil-{4-fluoro-piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(4-{[(6-Ciclopentil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil-{piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(4-{[(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil-{piperidin-1-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-[4-({[6-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amino{-metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-({[6-(1-H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amino{-metil}-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-[4-fluoro-4-({[6-(1-metil-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amino{-metil)-piperidin-1-il]metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-(1H-imidazol-2-il)-piridin-2-ilmetil]-amino{-metil)-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-tiazol-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil-{piperidin-1-il}-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-tiazol-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil-{piridin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-(1H-pirrol-2-il)-piridin-2-ilmetil]-amino-(metil)-piridin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-tiofen-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil(-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-tiofen-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-furano-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-oxazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{piperidin-1-il}-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-3-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-[4-({[6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-2-ilmetil]-amino{metil)-piperidin-1-il]-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-isopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-ciclopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-fluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-({[6-(1-fluoro-etil)-piperidin-2-ilmetil]-amino{-metil)-piperidin-1-il}-metanona
6-({[1-(3,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-amino{-metil)-piperidina-2-carboxílico
ácido metil ester
6-({[1-(3,4-Dicloro-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-amino{-metil)-piperidina-2-carboxílico
ácido etil ester
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil-{piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4{[(6-isopropiloxi-piridin-2-ilmetil)-amino)-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(4-{[(6-ciclopentiloxi-piridin-2-ilmetil)-amino)-metil{-piperidin-1-il)-(3,.4-dicloro-fenil)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-{[(6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil{-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-{[(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(4-{[(4-Cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-(3,.4-dicloro-fenil)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[4-fluoro-4-({[5-metil-6-(1H-pirazol-3-il)-2-il-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperi-
din-1-il]-metanona
din-1-il]-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il]-metanona
(4-{[(6-Azetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-oxazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-etilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-metil-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4{[(5-metil-6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-
metanona
metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[4-fluoro-4-({[6-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metil)-piperidin-1-il]-me-
tanona
tanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(3-metil-6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-me-
tanona
tanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3,4-Dicloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-metil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(4-metil-6-dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-
metanona
metanona
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-6-pirazol-1-il-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(6-dimetilaminol-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
En el marco de la presente invención, los
compuestos de fórmula (I) preferidos son el:
(3-Cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona,
es decir A=H, u=CH_{3}, v y w=H, X=F, y=Cl y z=F y el
(3-Cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-{[(5-metil-6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona,
es decir A=NHCH_{3}, u=CH_{3}, v y w=H, X=F, y=Cl y z=F
así como sus sales de adición con unos ácidos
minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables. En lo sucesivo,
estos compuestos son denominados respectivamente compuestos (Ia) y
(Ib).
La preparación de los compuestos (Ia) y (Ib) así
como sus características analíticas son referidas en la patente WO
02/064585.
La invención se refiere asimismo a las
composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio
activo al menos uno de los derivados de fórmula general (I) o una
de sus sales o hidratos de sus sales en combinación con uno o
varios soportes inertes u otros vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden ser, a título de ejemplo, unas composiciones
administrables por vía oral, nasal, sublingual, rectal,
transcutánea o parenteral. A título de ejemplo de composiciones
administrables por vía oral, se pueden citar los comprimidos, las
cápsulas, los gránulos, los polvos y las soluciones o suspensiones
orales. Unos ejemplos de composición farmacéutica que contiene los
productos de fórmula (I) son referidos en la patente WO
98/22459.
La dosis eficaz de un compuesto de la invención
varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo,
la vía de administración escogida, el peso, la edad, el sexo, el
estado de la progresión de la patología a tratar y la sensibilidad
del individuo a tratar. Por consiguiente, la posología óptima deberá
ser determinada, en función de los parámetros considerados
pertinentes, por el especialista en la materia.
Entre los dolores crónicos neuropáticos y
psicógenos potencialmente sensibles a la acción de los compuestos
de fórmula (I), se pueden citar más particularmente, a título de
ejemplos ilustrativos, los dolores de las neuropatías periféricas o
centrales que resultan de lesiones nerviosas de origen traumático
(por ejemplo, accidente vascular cerebral), metabólico (por
ejemplo, diabetes), infeccioso (por ejemplo VIH, zona, herpes),
tóxico (por ejemplo, arsénico, plomo), invasivo (dolor canceroso) o
congenital; los dolores de los miembros fantasmas; las cefaleas;
los dolores articulares no inflamatorios (por ejemplo, artrosis);
las fibromialgias; los dolores raquídeos; los dolores
postoperatorios; otras causas de dolores neuropáticos son las
esclerosis múltiples, los dolores crónicos. Un dolor es considerado
como crónico, cuando el paciente se queja de estar sufriendo
durante un periodo que excede 6 meses. Es conveniente citar a título
de ejemplo ilustrativo y no limitativo, entre los dolores crónicos,
además de los dolores asociados a las fibromialgias, los dolores
provenientes de tejidos fibrosos, de los músculos, de los tendones,
de los ligamentos y de otros lugares, los dolores abdominales, las
diarreas (en particular en el caso del síndrome de colón irritable),
y los dolores crónicos de la espalda.
La presente invención prevé en particular el
tratamiento del síndrome de fibromialgia, que es un síndrome
crónico caracterizado por una sensación de dolor o de quemazón con
rigidez matutina, que afecta principalmente los tejidos fibrosos,
articulares y periarticulares, y por una sensación de cansancio
profundo. Es conveniente recordar que la fibromialgia presenta un
conjunto de síntomas entre los que destaca más frecuentemente un
sueño no reparador, los dolores de cabeza, desordenes digestivos, un
estado depresivo, espasmos musculares, dolores en el rostro,
entumecimientos, etc.
La invención prevé asimismo el tratamiento de
ciertos síntomas del síndrome de cansancio crónico, caracterizado
por un estado de agotamiento o de cansancio que se traduce en
particular en unos espasmos y/o unos dolores musculares.
La medición de la actividad analgésica de los
productos (Ia) y (Ib) permite poner en evidencia:
- -
- la eficacia de los compuestos de fórmula (I) en unos modelos animales representativos de dolores neuropáticos;
- -
- su perfil de actividad analgésica único;
por lo tanto ilustrar la mejora de las
técnicas/tratamientos analgésicos que constituyen el objeto de la
presente invención.
Se describirán a título de ejemplos, la
actividad analgésica de los productos (Ia) y (Ib) obtenida en unos
tests de neuropatía periférica y central. Estos ejemplos no limitan
en ningún caso el alcance de la invención.
El test de neuropatía central aplicado es
realizado en la rata según un método análogo al descrito por Hao y
Xu en Pain 1996, 66, 279-286. El producto testado es
liberado en una proporción constante mediante una bomba osmótica
(Alzet, modelo 2ML2) durante 14 días. Las bombas son implantadas 28
días después de la lesión de la médula espinal y después retiradas
al final del tratamiento. En este modelo, se ha establecido que 28
días después de la lesión, el animal está en una fase de
hipersensibilidad crónica que dura varios meses. Es este
experimento se mide la hipersensibilidad de los animales lesionados
tratados o bien mediante el compuesto (Ia), o bien mediante una
solución salina. El umbral del dolor es objetivado por la
vocalización persistente del animal en respuesta a una estimulación
de intensidad creciente del territorio sensible mediante pelos de
von Frey. La analgesia es por lo tanto tanto más eficaz cuanto más
elevada es la amplitud del umbral de vocalización. El fumarato del
compuesto (Ia) es administrado a razón de 0,63 mg/rata/día. Las
bombas implantadas en el grupo de animales testigos lesionados,
liberan una solución de NaCl al 0,9% (salino)/rata/día.
Los tests de sensibilidad a la estimulación
mediante pelos de von Frey son realizados 3 días después de la
implantación de la bomba osmótica y proseguidos regularmente durante
28 días. Las dosis se refieren al peso del compuesto no
salificado.
Los efectos obtenidos con el compuesto (Ia),
comparados con los de los animales testigos lesionados que reciben
una solución salina, están representados en la Figura 3 adjunta. En
este modelo, los agentes antidepresivos, antiinflamatorios así como
los compuestos morfínicos son inactivos.
En los animales lesionados, tratados por medio
de una solución salina, la estimulación que desencadena la
vocalización es de muy baja intensidad y esto durante toda la
duración del experimento (es decir 28 días después de la lesión).
Los animales lesionados han desarrollado por lo tanto una
hipersensibilidad crónica. Los animales tratados por medio del
compuesto (Ia) soportan una estimulación de una intensidad superior
a la de los animales testigo y esto en todos los puntos de medición
durante toda la duración del tratamiento. Este estado, asimilado a
una analgesia, es estadísticamente significativo a partir del 10º
día de tratamiento. El compuesto Ia está por lo tanto dotado de una
actividad analgésica sintomática. Después de la interrupción del
tratamiento (es decir, a partir del día 15 en la figura 3 dada en
anexo), la analgesia persiste y se mantiene al mismo nivel que el
alcanzado al final del tratamiento y esto significativamente en
todos los tiempos de medición durante el resto del experimento (es
decir, 14 días después de la retirada de la bomba).
Por lo tanto el compuesto Ia está dotado
asimismo de una actividad analgésica curativa.
Los resultados del experimento muestran que un
tratamiento mediante unos compuestos I produce:
- -
- una fase de analgesia sintomática;
- -
- una fase de analgesia curativa.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El test de neuropatía periférica empleado es
realizado en la rata según un método análogo al descrito por Vos en
J. Neurosci. 1994, 14, 2708-2723. El producto
testado es liberado en una proporción constante (0,12 ml/día)
mediante una bomba osmótica (Alzet, modelo 2ML2) durante 14 días.
Las bombas son implantadas 24 horas antes de la lesión (ligadura
unilateral del nervio infraorbital) y después retiradas al final del
tratamiento. La implantación de las bombas es realizada
subcutáneamente a través de una incisión transversal realizada en
la piel de la cara dorsal de la rata. La evaluación de la intensidad
dolorosa percibida es objetivada a partir de una serie de señales
del comportamiento observadas en respuesta a una estimulación
mecánica del territorio lesionado mediante pelos de von Frey. Las
estimulaciones son aplicadas en un orden de intensidad creciente.
La intensidad dolorosa percibida es evaluada a partir de los
siguientes criterios: 0, no hay respuesta del animal; 1, detección
(i.e., la rata gira la cabeza hacia el objeto utilizado para la
estimulación) 2, retirada (i.e., la rata aparta o hace un
movimiento de retirada de la cabeza para evitar el objeto utilizado
para la estimulación), 3, huida o ataque (i.e., la rata evita el
objeto mediante un movimiento del cuerpo o ataca deliberadamente el
objeto utilizado para la estimulación); 4, frotamiento de la cara
(i.e., la rata frota el lugar de la estimulación, para que se tenga
en cuenta deben producirse al menos tres series repetidas de
frotamientos). El nivel de respuesta de los animales no lesionados
corresponde a 0 ó 1.
El fumarato del compuesto (Ia) es administrado a
0,63 mg/rata/día; el glicolato del compuesto (Ib) a 0,16
mg/rata/
día; el hidrocloruro de morfina a 5 mg/rata/día y el baclofeno a 1,06 mg/rata/día. Todos los compuestos son administrados en solución en agua destilada. Las bombas implantadas en los animales testigo liberan una solución de NaCl al 0,9% (salino)/rata/día; las dosis se refieren al peso del compuesto no salificado.
día; el hidrocloruro de morfina a 5 mg/rata/día y el baclofeno a 1,06 mg/rata/día. Todos los compuestos son administrados en solución en agua destilada. Las bombas implantadas en los animales testigo liberan una solución de NaCl al 0,9% (salino)/rata/día; las dosis se refieren al peso del compuesto no salificado.
Los efectos obtenidos con los compuestos (Ia),
(Ib) y los productos escogidos como referencias están representados
en las Figuras 4 a 8 adjuntas. Las Figuras 4 a 7 representan los
efectos analgésicos de los diferentes productos evaluados los días
4, 6, 8, 11, 13 del tratamiento y 1 día después de la retirada de la
bomba (día 15). La Figura 8 representa los efectos analgésicos de
los diferentes productos medidos el día 21, es decir 6 días después
de la interrupción del tratamiento. En este modelo, se ha
establecido anteriormente que los agentes antidepresivos son
inactivos mientras que el baclofeno es el agente más activo.
Los resultados individuales de cada animal
representan la media (\pm error estándar) obtenida después de la
aplicación de los pelos de von Frey. Se realiza la comparación de
los resultados entre los diferentes grupos así como la evolución a
lo largo del tiempo de los valores obtenidos mediante un test de
análisis de varianza (ANOVA), seguido de un test de múltiple
comparación de Dunnett.
Los efectos analgésicos observados varían a lo
largo del tiempo de una manera diferente en función de los
productos evaluados. La resolución del sistema de evaluación
adoptado (criterios de evaluación de 0 a 4) tiene como consecuencia
una pequeña variación relativa entre las amplitudes de los efectos
analgésicos observados.
La comparación entre el producto (Ia) y salino
muestra que el compuesto (Ia) reduce la hipersensibilidad (alodinia)
del animal a la estimulación (asimilada a un efecto analgésico), y
esto de manera significativa a partir del día 11 (Figura 4). El
compuesto (Ib) solo reduce significativamente la hipersensibilidad a
partir del día 13 (Figura 5). La morfina es inactiva en las
condiciones del experimento (Figura 6) mientras que el baclofeno
tiene un efecto analgésico significativo a partir, también, del día
11 (Figura 7).
Seis días después de la interrupción del
tratamiento, los animales tratados con los compuestos (Ia) y (Ib)
muestran aún un efecto analgésico significativo mientras que los
efectos de la morfina y del baclofeno han desaparecido totalmente
(Figura 8). Además, la amplitud de la analgesia producida por los
compuestos (Ia) y (Ib) medida 6 días después de la interrupción del
tratamiento no es estadísticamente diferente de la medida al final
del tratamiento (i.e., día 15).
Los resultados del experimento muestran que un
tratamiento mediante los compuestos (Ia) y (Ib):
- -
- disminuye la intensidad dolorosa percibida después de una lesión nerviosa de origen periférico y esto con una amplitud al menos equivalente a la del producto de referencia reconocido como el más eficaz en este modelo de dolor neuropático (i.e., baclofeno);
- -
- el efecto analgésico producido persiste y permanece estable durante 6 días al menos después de la interrupción del tratamiento y esto contrariamente a lo que se observa con el baclofeno.
De los estudios se desprende que ciertos
compuestos de fórmula (I), así como su sal de adición con unos
ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente
aceptables, son eficaces en el tratamiento de los dolores
neuropáticos crónicos de origen periférico y central. La analgesia
que procuran presenta además un perfil de evolución único y
totalmente destacable. Así, la analgesia persiste y se mantiene a un
nivel estable más allá del periodo de tratamiento y esto cualquiera
que sea el esquema de tratamiento (pre- o post- lesión). Esta fase
de analgesia particular, denominada curativa en la presente
invención, es, contrariamente a la fase sintomática, específica de
los compuestos (I). Un perfil de evolución de la analgesia de este
tipo no ha sido nunca puesto en evidencia, no únicamente con unos
agonistas 5-HT_{1A}, sino también con los otros
agentes que presentan unas propiedades analgésicas. A este
respecto, los compuestos de fórmula (I) permiten claramente una
mejora en los tratamientos actuales en materia de analgesia.
Claims (3)
1. Utilización de un compuesto de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- u
- representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo, entonces v y w representan un átomo de hidrogeno;
- v
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v es un radical metilo, entonces u y w representan un átomo de hidrogeno;
- w
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrogeno;
- x
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- y
- representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- z
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
A representa:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- furano-2-il, (O.CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- furano-3-il, (CH:CH.O.CH:C-) o
- \quad
- 1H-pirrol-2-il, (NH.CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- 1H-pirrol-3-il, (CH:CH.NH.CH:C-) o
- \quad
- 1-metil-pirrol-2-il, (N(CH_{3}).CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- 1-metil-pirrol-3-il, (CH:CH.N(CH_{3}).CH:C-) o
- \quad
- tiofen-2-il, (S.CH:CH.CH:C-) o
- \quad
- tiofen-3-il, (CH:CH.S.CH:C-) o
- \quad
- pirazol-1-il, (N:CH.CH:CH.N-) o
- \quad
- 1H-pirazol-3-il, (CH:CH.NH.N:C-) o
- \quad
- 1H-pirazol-4-il, (CH:N.NH.CH:C-) o
- \quad
- 1-metil-pirazol-3-il, (CH:CH.N(CH_{3}).N:C-) o
- \quad
- imidazol-1-il, (CH:N.CH:CH.N-) o
- \quad
- 1H-imidazol-2-il, (NH.CH:CH.N:C-) o
- \quad
- 1H-imidazol-4-il, (N:CH.NH.CH:C-) o
- \quad
- oxazol-2-il, (O.CH:CH.N:C-) o
- \quad
- oxazol-4-il, (N:CH.O.CH:C-) o
- \quad
- oxazol-5-il, (O.CH:N.CH:C-) o
- \quad
- isoxazol-5-il, (O.N:CH.CH:C-) o
- \quad
- isoxazol-4-il, (CH:N.O.CH:C-) o
- \quad
- isoxazol-3-il, (CH:CH.O.N:C-) o
- \quad
- tiazol-2-il, (S.CH:CH.N:C-) o
- \quad
- tiazol-4-il, (N:CH.S.CH:C-) o
- \quad
- tiazol-5-il,(S.CH:N.CH:C-) o
- \quad
- isotiazol-5-il, (S.N:CH.CH:C-) o
- \quad
- isotiazol-4-il, (CH:N.S.CH:C-) o
- \quad
- isotiazol-3-il, (CH:CH.S.N:C-) o
- \quad
- [1,2,4]triazol-1-il, (CH:N.CH:N.N-) o
- \quad
- 1H-[1,2,4]triazol-3-il, (N:CH.NH.N:C-) o
- \quad
- [1,2,4]oxadiazol-3-il, (N:CH.O.N:C-) o
- \quad
- [1,2,4]oxadiazol-5-il, (O.N:CH.N:C-) o
- \quad
- 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il, (N:C(CH3).O.N:C-) o
- \quad
- 1H-tetrazol-5-il, (NH.N:N.N:C);
- -
- un grupo alcoxi (R_{1}O-) o alquiltio (R_{1}S-) en el que el radical R_{1} representa:
- \bullet
- un radical alquilo con C_{1}-C_{5} tal como el definido anteriormente,
- \bullet
- un radical monofluorometilo o trifluorometilo,
- \bullet
- un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo amino de tipo II
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical alquilo con C_{1}-C_{5} tal como se ha definido anteriormente o un grupo ciclopropil o un grupo trifluorometilo;
\newpage
- -
- un grupo amino cíclico saturado de tipo III
- \quad
- en el que n puede tomar los valores enteros 1 ó 2.
- -
- un grupo alcoxicarbonilo preferentemente un grupo metoxicarbonilo (CH_{3}OCO-) o un grupo etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}OCO-);
así como sus sales de adición con unos ácidos
minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento curativo de
los síntomas del dolor crónico de origen neuropático o
psicógeno.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el compuesto (I) responde a la fórmula
(I) en la que: A se selecciona de entre un átomo de hidrógeno o un
grupo aminometilo, u representa un radical metilo CH_{3}, v y w
son ambos un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de flúor, y
es un átomo de cloro y z un átomo de flúor.
3. Utilización según una de las reivindicaciones
1 y 2, caracterizada porque dicho medicamento está destinado
al tratamiento preventivo y curativo de los síntomas dolorosos
crónicos de origen neuropático y psicógeno.
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