JP2002538176A - トラマドール物質および選択的ｃｏｘ−２阻害薬を含んで成る組成物 - Google Patents

トラマドール物質および選択的ｃｏｘ−２阻害薬を含んで成る組成物

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コツド，エレン・イー
マルテイネス，レベツカ・ピー
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オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬の組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物、ならびに疼痛、炎症ならびにある種の神経学的障害および癌を治療もしくは予防するための使用に関する。該組成物は相乗効果を有し、より少ない各成分を使用し、そして濫用傾向、耐性、便秘および呼吸低下のようなより少ないオピオイド副作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、疼痛、炎症ならびにある種の神経学的障害および癌を治療もしくは
予防するのに有用な製薬学的組成物に向けられる。より具体的には、本発明は、
トラマドール物質および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬
の組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物に向けられる。
【０００２】 （発明の背景） 米国特許第３，６５２，５８９号明細書は、シクロアルキル環中に塩基性のア
ミン基を有する鎮痛性シクロアルカノール置換フェノールエステルの一分類を開
示する。トラマドールとして普遍的に知られる化合物（１Ｒ，２Ｒもしくは１Ｓ
，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）
シクロヘキサノールが、その中で具体的に開示されている。トラマドールの薬理
学、毒物学および臨床試験に関する一連の論文は、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃ
ｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．）、２８（１）、１１４（１９７８）に見出される。
Ｄｒｉｅｓｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４１、Ｒ１０４（１
９９０）は、トラマドールが完全にオピオイド様でも非オピオイド様でもない機
構によりその鎮痛効果を生じさせることを開示する。ＶＩｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃ
ｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，Ａｐｒｉｌ １−６（１９９０）の要旨は、
塩酸トラマドールが経口で活性の純粋なアゴニストのオピオイド鎮痛薬であるこ
とを開示する。しかしながら、臨床経験は、トラマドールがオピオイドアゴニス
トの典型的副作用、例えば呼吸低下（Ｗ．Ｖｏｇｅｌら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏ
ｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．）、２８（１）、１８３（１９７８））、便秘
（Ｉ．Ａｒｅｎｄら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．）
、２８（１）、１９９（１９７８））、耐性（Ｌ．Ｆｌｏｈｅら、Ａｒｚｎｅｉ
ｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．）、２８（１）、２１３（１９７８）
）および濫用傾向（Ｔ．Ｙａｎａｇｉｔａ、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（
Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．）、２８（１）、１５８（１９７８））の多くを欠くことを
示す。トラマドールは、迅速なｉ．ｖ．注入により５０ｍｇの用量で与えられる
場合に、顔面潮紅および発汗を包含するトラマドールに独特のある種の副作用を
生じさせうる。これらの副作用にも関わらず、トラマドールの非オピオイドおよ
びオピオイド活性の組み合わせは、トラマドールを非常に独特の薬物にしている
。トラマドールは現在、鎮痛薬として市販されている。
【０００３】 オピオイドは、長年の間、重症の疼痛を治療するための鎮痛薬として使用され
てきた。しかしながら、それらは望ましくない副作用を生じさせ、そして結果と
して反復してもしくは高用量で与えることが常にできるわけでない。副作用の問
題は文献に十分に報告されている。例えば、Ｔ．ＲｅｉｓｉｎｅとＧ．Ｐａｓｔ
ｅｒｎａｋ“Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”第
９版；Ｈａｒｄｍａｎら；マグロウ−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、ニュー
ヨーク、１９９６；第２３章；５２１−５３５ページ中を参照されたい。ここで
は、モルヒネおよびその同属種、例えばコデイン、ヒドロコドンおよびオキシコ
ドンは、呼吸抑制、便秘、耐性および濫用傾向のような副作用を表すオピオイド
アゴニスト鎮痛薬であることが開示される。
【０００４】 オピオイドの副作用の問題を低減するため、オピオイドは、同等な程度の鎮痛
を生じさせるのに必要とされるオピオイドの量を低下させる非オピオイド鎮痛薬
を包含する他の薬物と組み合わせられている。これらの組み合わせ剤製品のいく
つかは相乗的鎮痛効果を生じさせるという利点もまた有すると主張されている。
例えば、Ａ．Ｔａｋｅｍｏｒｉ、Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．、２８１、２６２（１９７６）は、鎮痛薬以外の薬物とのオピオイド鎮
痛薬の組み合わせ剤を包含する組成物が多様な効果、すなわち亜相加（ｓｕｂａ
ｄｄｉｔｉｖｅ）（阻害）、相加もしくは超相加（ｓｕｐｅｒａｄｄｉｔｉｖｅ
）効果を表すことを開示する。Ｒ．Ｔａｂｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．
Ｔｈｅｒａ．、１６９（１）、２９（１９６９）は、モルヒネおよびメサドン（
別のオピオイド鎮痛薬）の組み合わせ剤が相加効果を表すことを開示する。米国
特許第４，５７１，４００号明細書は、ジヒドロコデイン（オピオイド鎮痛薬）
およびイブプロフェン（非オピオイド鎮痛薬）の組み合わせ剤は、成分がある比
内にある場合に超相加効果を提供することを開示する。他のイブプロフェンオピ
オイドの組み合わせ剤を開示する米国特許第４，５８７，２５２号および同第４
，５６９，９３７号明細書もまた参照されたい。Ａ．Ｐｉｒｃｉｏら、Ａｒｃｈ
．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、２３５、１１６（１９７８）は、ブトル
ファノール（別のオピオイド鎮痛薬）およびアセトアミノフェン（非オピオイド
鎮痛薬）の１：１２５の混合物での超相加的鎮痛を報告する一方、１：１０の混
合物はいかなる統計学的に有意の超相加的鎮痛も示さなかった。
【０００５】 オピオイドに関連する副作用を回避する非オピオイド鎮痛薬の組み合わせ剤も
また製造されており、そして該組み合わせ剤はより少ない各成分を必要としかつ
超相加効果を生じさせるという利益を有することが注目される。Ｇ．Ｓｔａｃｈ
ｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｙ
、１７、２５０（１９７９）は、非オピオイド鎮痛薬、すなわちトルメチン（別
のＮＳＡＩＤ）およびアセトアミノフェンの組み合わせ剤が、鎮痛を生じさせる
のに必要とされるトルメチンの量の顕著な減少を見込むことを報告する。加えて
、米国特許第４，２６０，６２９号明細書は、特定の重量比範囲のアセトアミノ
フェンおよびゾメピラク（非オピオイド鎮痛薬）の経口で投与される組成物が、
哺乳動物において疼痛の超相加的軽減を生じさせることを開示する。さらに、米
国特許第４，１３２，７８８号明細書は、５−アロイル−１−（低級）アルキル
ピロール−２−酢酸誘導体（非オピオイド鎮痛薬）が、アセトアミノフェンもし
くはアスピリンと組み合わせられる場合に、超相加的抗関節炎活性を表すことを
開示する。しかしながら、大量でもしくは長期間にわたる非オピオイド鎮痛薬混
合物の毎日の消費および単一の非オピオイド鎮痛薬の消費に対する警告が存在す
る（Ｄ．ＷｏｏｄｂｕｒｙとＥ．Ｆｉｎｇｌの３４９ページを参照されたい）。
加えて、イブプロフェン、アスピリンおよび数種の他のＮＳＡＩＤは、とりわけ
反復して使用される場合に消化管の副作用を引き起こすかも知れない。例えば、
Ｍ．Ｊ．Ｓ．Ｌａｎｇｍａｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８４（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：
１５−１９、１９８８；Ｐ．Ａ．Ｉｎｓｅｌ“Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌ
ｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”第９版；Ｈａｒｄｍａｎら；マグロウ−ヒル（Ｍｃ
Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、ニューヨーク、１９９６；第２７章；６１７−６５７ペ
ージを参照されたい。
【０００６】 トラマドールは他の薬物ともまた組み合わせられており、そしてこうした組成
物は疼痛の治療で相乗効果を表している。とりわけ、米国特許第５，５１６，８
０３号明細書は、トラマドールおよび非ステロイド性抗炎症薬、とりわけイブプ
ロフェンの組み合わせ剤を開示する。米国特許第５，４６８，７４４号明細書は
、オキシコドン、コデインもしくはヒドロコドンのいずれかと組み合わせたトラ
マドールを開示し、また、米国特許第５，３３６，６９１号明細書はアセトアミ
ノフェンと組み合わせたトラマドールを開示する。
【０００７】 プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、プロスタグランジンＧ2（ＰＧＧ2）、プ
ロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）、プロスタグランジンＩ2（ＰＧＩ2）およびト
ロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）のようなアラキドン酸代謝物は、炎症過程で主要な
役割を演じている。ＣＯＸ−２の高度に選択的な阻害剤でありそして従ってプロ
スタグランジン産生を予防する化合物が同定されている（Ｖａｎｅら、Ａｎｎ．
Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３８、９７（１９９８））。さ
らに、こうした化合物は、ＣＯＸ−２酵素を阻害する一方で、鎮痛および抗炎症
作用を所有することが決定されている（Ｓｅｉｂｅｒｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ、９１（１２）１２０１３（１９９４））。
【０００８】 米国特許第５，９９４，３８１号明細書は、一群の複素芳香族オキサゾール化
合物、とりわけ化合物ＪＴＥ−５２２（５−（４−アミノスルホニル−３−フル
オロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール）を高度に有効
な選択的ＣＯＸ−２阻害薬として開示する。
【０００９】 ＣＯＸ−２阻害薬と一緒にオピオイド鎮痛薬を含んで成る製薬学的組成物は国
際公開第ＷＯ ９９／１３７９９号明細書に記述されている。オピオイド鎮痛薬
として列挙されるトラマドールは、記述された製薬学的組成物での使用について
特許請求された。しかしながら、それらのそれぞれのＥＤ50値に基づき１：１０
００の比のモルヒネ：ナブメトンの組み合わせ剤、および１：１０の比のモルヒ
ネ：メロキシカムの組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物のみが、相乗的鎮
痛薬組み合わせ剤として開示された。
【００１０】 非毒性のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ＣＯＸ−２
阻害薬および他の製薬学的有効成分の組み合わせ剤が、鎮痛増強剤として国際公
開第ＷＯ ９８／５００７５号明細書に記述された。さらに、非麻酔性および麻
酔性鎮痛薬が製薬学的有効成分として特許請求された。非麻酔性鎮痛薬として列
挙されたトラマドールは記述された組み合わせ剤での使用について特許請求され
た。しかしながら、アセトアミノフェン、アスピリンおよびイブプロフェンのみ
が、非麻酔性鎮痛増強剤として開示された。
【００１１】 従って、どの参考文献も、中枢性に作用する鎮痛薬トラマドールおよび選択的
ＣＯＸ−２阻害薬の組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物を今まで開示して
おらず、また、こうした組成物がより少ない各成分を使用しつつ相乗効果を有す
ることを立証しなかった。より具体的には、塩酸トラマドールおよび選択的ＣＯ
Ｘ−２阻害剤化合物５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの組み合わせ剤を含んで成る製薬学
的組成物は以前に記述されていない。
【００１２】 従って、向上された特性を有するトラマドール物質を含む組み合わせ剤製品を
製造することが本発明の一目的である。本製薬学的組成物がより少ない各成分を
使用しつつ相乗効果を有する、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬
を含む組み合わせ剤製品を製造することもまた本発明の一目的である。製薬学的
組成物が相乗効果を有し、より少ない各成分を使用し、そして従って各作用物質
に関連する副作用の数および重症度を低減させる、塩酸トラマドールおよび選択
的ＣＯＸ−２阻害薬５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールを含む組み合わせ剤製品を製造する
ことが、本発明のもう１つの目的である。本発明のさらなる一目的は、哺乳動物
における疼痛、炎症ならびにある種の神経学的障害および癌の治療もしくは予防
方法を提供することである。
【００１３】 （発明の開示） 簡潔には、本発明により、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬の
組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物が提供され、トラマドール物質および
選択的ＣＯＸ−２阻害薬はそれらのそれぞれの５０％有効用量（ＥＤ50）値の画
分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）に基づく比で存在し、この比は約１：１から約１：３０
０まで、もしくは約１：１から約３００：１までである。
【００１４】 本発明は、さらに、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬の組み合
わせ剤を含んで成る、疼痛、炎症ならびにある種の神経学的障害および癌を治療
もしくは予防するための有効量の製薬学的組成物をそれを必要とする哺乳動物に
投与することを含んで成る、該哺乳動物における痛み、炎症ならびにある種の神
経学的障害および癌の治療もしくは予防方法を提供し、トラマドール物質および
選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、それらのそれぞれのＥＤ50値の画分に基づく比で存
在し、その比は約１：１から約１：３００まで、もしくは約１：１から約３００
：１までである。
【００１５】 さらに、本発明の製薬学的組成物は、限定されるものでないが変形性関節症も
しくは慢性関節リウマチを挙げることができる疼痛および炎症、ならびに限定さ
れるものでないがアルツハイマー病、結腸直腸癌もしくは結腸ポリープを挙げる
ことができるある種の神経学的障害および癌を治療もしくは予防するのに有用で
ある。
【００１６】 （発明の詳細な記述） 本発明は、一般的には、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含
んで成る製薬学的組成物に向けられる。トラマドール物質は、（１Ｒ，２Ｒもし
くは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフ
ェニル）シクロヘキサノール（トラマドール）、そのＮ−オキシド誘導体（「ト
ラマドールＮ−オキシド」）およびそのＯ−デスメチル誘導体（「Ｏ−デスメチ
ルトラマドール」）のいずれか１つ、もしくはそれらの混合物である。それは、
トラマドール物質の個々の立体異性体、ラセミ化合物、塩酸塩のようなアミンの
製薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形を包含する立体異性体の混合物も
また包含する。トラマドールはグリューネンタール（Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌ）か
ら商業的に入手可能であるか、もしくは、引用により本明細書に組み込まれる米
国特許第３，６５２，５８９号明細書に記述される方法により製造できる。
【００１７】 トラマドールＮ−オキシドは、遊離塩基としてのトラマドールを、加熱を伴い
、しかし好ましくは伴わずに有機溶媒、例えばメタノールもしくはイソプロパノ
ール中、酸化剤（例えば過酸化水素（３０％））で処理することにより製造する
。“Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”１、
４７１、ＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒ編、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）ニューヨーク
；（１９８７）、Ｂ．Ｋｅｌｅｎｔｅｙら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．、
７、５９４（１９５７）を参照されたい。加熱を伴えば反応は約１時間かかる一
方、加熱を伴わずに反応は約３日かかる。酸化の後に、混合物を作用物質、例え
ばＰｔＯ2もしくは好ましくはＰｔ／Ｃで約１日間処理して過剰の過酸化水素を
破壊する。混合物を濾過し、次いで濾液を蒸発させ、そしてその後残渣を有機溶
媒混合物、例えばジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶する。
【００１８】 Ｏ−デスメチルトラマドールは、遊離塩基としてのトラマドールを、還流に加
熱しながら、Ｏ−デスメチル化反応条件下で処理すること（例えばＮａＯＨもし
くはＫＯＨ、チオフェノールおよびジエチレングリコール（ＤＥＧ）のような強
塩基とそれを反応させること）により製造する。Ｗｉｌｄｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、３６、７２１（１９７１）を参照されたい。該反応は約１時間かか
り、次いで冷却し、そしてその後水中で反応混合物をクエンチする。クエンチさ
れた混合物を酸性化し、エチルエーテルのような有機溶媒で抽出し、塩基性化し
、そしてその後ジクロロメタンのようなハロゲン化有機溶媒で抽出する。その後
、抽出物を乾燥し、そして溶媒を蒸発させてＯ−デスメチル生成物を生じ、これ
をその後短路（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）で蒸留し、その対応する塩に転化し（例
えば酸性化された（ＨＣｌ／エタノール）溶液で処理し）、そして有機溶媒混合
物（例えばエタノール／エチルエーテル）から再結晶する。
【００１９】 本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害薬は選択的ＣＯＸ−２阻害薬であることが既知
の鎮痛および抗炎症薬である。選択性の決定のための最も適切なアッセイは、組
換えヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の作用の阻害であると考えられる。あ
るいは、ヒト血液中に存在する酵素を使用してもよい（ＪＲ Ｖａｎｅら、Ａｎ
ｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘ ３８：９７−１２０、１９９８）。
【００２０】 本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、ＣＯＸ−２酵素の阻害におけるその作用
が、ＣＯＸ−１酵素の阻害についてよりもＣＯＸ−２酵素の阻害について最低１
０倍ないし１００倍より強力である化合物である。ＣＯＸ−２酵素の高度に選択
的な阻害剤であることが既知の化合物の例は：セレブレックス［Ｃｅｌｅｂｒｅ
ｘ］（商標）セレコキシブ（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、バイ
オエックス［Ｖｉｏｘｘ］（商標）ロフェコキシブ（４−［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）、ＪＴＥ−５２２（
５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−
２−メチルオキサゾール）およびＪＴＥ−５２２のジフルオロ類似物（５−（４
−アミノスルホニル−３，５−ジフルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２
−メチルオキサゾール）である。こうした化合物は、痛み、炎症ならびにある種
の神経学的障害および癌を治療もしくは予防するのに有効であることが既知であ
る。
【００２１】 本発明の製薬学的組成物において、組成物の選択的ＣＯＸ−２阻害薬は単一の
選択的ＣＯＸ−２阻害薬または１種もしくはそれ以上の選択的ＣＯＸ−２阻害薬
の組み合わせ剤のいずれかであってよい。従って、本明細書で使用されるところ
のトラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含んで成る製薬学的組成物
はこれらの可能性の全部を包含する。有効成分としてそれらのそれぞれのＥＤ50 値の画分に基づく相乗的比でトラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬の
組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物、ならびに相乗的比の本組成物の製造
方法もまた本発明内に包含することを意図している。
【００２２】 本発明の組成物に従えば、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬は
、それらのそれぞれのＥＤ50値の画分に基づいた比で存在し、その比は、所望の
結果に依存して約１：１から約１：３００まで、もしくは、可逆的に、約１：１
から約３００：１まで変動してよい。好ましくは、本発明の組成物は大部分のト
ラマドール物質を含有する。
【００２３】 これらの比内のトラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬の組み合わせ
剤を含んで成る組成物は相乗効果を表す。本発明の製薬学的組成物は、それを必
要とする哺乳動物において疼痛、炎症ならびにある種の神経学的障害および癌を
治療もしくは予防するための、選択的ＣＯＸ−２阻害薬と組み合わせた有効量の
トラマドール物質を含んで成る。好ましくは、本組成物は、５−（４−アミノス
ルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾ
ールとの塩酸トラマドールの組み合わせ剤を含んで成る。
【００２４】 製薬学的担体と均一な混合状態にある、有効成分としてトラマドール物質およ
び選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含んで成る製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的調
合技術に従って製造することができる。担体は、投与（例えば静脈内、経口もし
くは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。組成物
はエアゾルによって投与してもまたよい。経口の投薬形態の組成物の製造におい
ては、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。例えば、（懸濁剤、エリ
キシル剤および溶液のような）経口の液体製剤の場合には、水、グリコール、油
類、アルコール類、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などを使用してよい。（例えば
、散剤、カプセル剤および錠剤のような）経口の固体の製剤の場合には、デンプ
ン、糖類のような担体、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用
してよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有
利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合には固体の製薬学的担体を明らかに
使用する。所望の場合は、錠剤は標準的技術により糖衣もしくは腸溶コーティン
グしてもよい。非経口のための担体は、通常、滅菌水を含んで成ることができる
が、例えば溶解性を補助するためのもしくは保存の目的上の他の成分を包含して
よい。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体
、懸濁化剤などを使用してよい。トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害
薬を組み合わせる組成物に１種もしくはそれ以上の他の製薬学的有効成分を添加
する場合は、それらの成分は当該技術分野で既知の量で添加してよく、また、こ
うした成分に慣習的な投薬量で与えてよい。本発明の製薬学的組成物は、一般に
投薬単位の形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ１杯などにあ
ることができ、その中に含有されるべき有効成分のそれぞれの好ましい量は前述
の比により決定する。
【００２５】 投薬単位は、単一用量で７０ｋｇのヒト被験者に与えることができる有効成分
の量に基づいて計算する。本製薬学的組成物は、約０．１ｍｇ／日から約８００
ｍｇ／日までの有効成分、および、好ましくは約０．３から２００ｍｇ／日まで
の有効成分の１日用量で与えてよい。しかしながら、有効成分の正確な用量は、
使用されている各有効成分の相対量、使用されている特定のトラマドール物質お
よび選択的ＣＯＸ−２阻害薬、ならびに前述の比に依存して変動することができ
ることが認識されるであろう。従って、例えば、相乗的活性を立証する製剤は、
約０．６ｍｇから約６０ｍｇまでのトラマドール物質および約２ｍｇから約２０
ｍｇまでの５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロ
ヘキシル−２−メチルオキサゾールのような選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含有して
よい。また、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、本明細書に記
述される結果を達成するために同一の製剤中に存在する必要はない。それらはほ
ぼ同一の時点で別個に、もしくは単一の錠剤中で投与してよい。
【００２６】 本発明の製薬学的組成物は、トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬
の組み合わせ剤を含んで成る組成物の投与により、哺乳動物における疼痛、炎症
ならびにある種の神経学的障害および癌を治療もしくは予防するのに有用である
。哺乳動物の疼痛治療の当業者は、哺乳動物により経験される疼痛の型が多様で
あることを知っている。哺乳動物の疼痛の例は、限定されるものでないが中枢性
に媒介される疼痛、末梢性に媒介される疼痛、構造もしくは軟組織の傷害に関係
する疼痛、進行性疾患に関係する疼痛および神経障害性の疼痛状態を挙げること
ができ、これらの全部は、急性の傷害、外傷もしくは外科手術により引き起こさ
れるような急性疼痛；神経障害性の状態、糖尿病性末梢性ニューロパシー、ヘル
ペス後の神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛症候群または群発性頭痛もしくは偏頭
痛により引き起こされるような慢性疼痛を包含することができる。炎症の例は、
限定されるものでないが変形性関節症、慢性関節リウマチ、または疾患の続発症
として、急性の傷害もしくは外傷により引き起こされるものを挙げることができ
る。本組成物は、限定されるものでないがアルツハイマー病による神経系細胞の
変性を挙げることができるある種の神経学的障害、ならびに限定されるものでな
いが結腸直腸癌および結腸ポリープを挙げることができるある種の癌を治療もし
くは予防するのにもまた有用である。
【００２７】 トラマドール物質および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害
薬の組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物を、以下の試験の１種もしくはそ
れ以上の使用により効力について評価することができる。当業者により認識され
るとおり、以下の実験実施例は本発明をより具体的に記述し、そして具体的説明
の方法であるがしかし本発明を制限しないことを意図している。さらに、本発明
の製薬学的組成物の効力は、本製薬学的組成物の存在下で達成される結果のその
非存在下で達成されるものとの統計学的比較により決定してよい。別法もまた利
用してよい。
【００２８】 実施例１ トラマドールおよび選択的ＣＯＸ−２阻害薬の組成物用量の調製 トラマドール物質および５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル
）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールのような選択的ＣＯＸ−２阻
害薬の組み合わせ剤を含んで成る、異なる比の組成物の調製は、１０ｍＬの蒸留
水あたりの有効成分のｍｇ、もしくは蒸留水中０．５％ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの懸濁液１０ｍＬあたりの有効成分のｍｇで表された濃縮物もしく
は懸濁剤を有する溶液を製造することにより達成する。例えば、遊離塩基として
の塩酸トラマドールのようなトラマドール物質４０ｍｇを、蒸留水中０．５％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｍＬの懸濁液に添加する。その後、適
切な容積の塩酸トラマドール溶液（この場合は４０ｍｇ／１０ｍＬ）を、適切な
正味の量の選択的ＣＯＸ−２阻害薬５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロ
フェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールに添加して、塩酸ト
ラマドール：５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シク
ロヘキシル−２−メチルオキサゾールのそれぞれのＥＤ50の画分に基づいて１：
１（４０ｍｇ：４０ｍｇ）の比の１０ｍＬの懸濁液を生じる。試験された各比の
用量範囲を類似の様式で別個に調製する。従って、トラマドール物質および選択
的ＣＯＸ−２阻害薬の組み合わせ剤を含んで成る他の比の製薬学的組成物もまた
、多様な濃度で同様に調製してよい。
【００２９】 実施例２ マウス腹部刺激原試験 ヒトの効力と良好な相関が存在する、多様な分類の鎮痛薬の鎮痛活性を検出か
つ比較するのに使用される手順は、マウスにおけるアセチルコリン誘発性腹部収
縮の予防である（Ｈ．Ｃｏｌｌｉｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１
９６８、３２、２９５）。 動物 雄性ＣＤ１マウス（体重１８から２４ｇ）を、本発明の組成物に関連する鎮痛
効果の決定で利用する。 動物への投与 マウスは全部、塩酸トラマドール（塩基として計算される）および選択的ＣＯ
Ｘ−２阻害薬（塩基として計算される）の組み合わせ剤を含んで成る組成物、ま
たは別個に蒸留水に溶解されたかもしくは蒸留水中０．５％ヒドロキシプロピル
メチルセルロースの懸濁液に溶解された各作用物質の組成物を経口で投与する。
投与容積は２ｍＬ／ｋｇである。 鎮痛効果 その後、マウスに攻撃用量の臭化アセチルコリンを腹腔内に注入する。アセチ
ルコリンは、５．５ｍｇ／ｋｇの濃度で蒸留水に完全に溶解し、そして０．２０
ｍＬ／２０ｇの速度で注入する。評価の目的上、「腹部収縮」は、背部の弓状化
（ａｒｃｈｉｎｇ）および四肢の伸長により付随される腹部筋系の収縮と定義す
る。マウスを１０分間、塩酸トラマドール単独、選択的ＣＯＸ−２阻害薬単独、
塩酸トラマドールおよび選択的ＣＯＸ−２阻害薬の組み合わせられた用量もしく
はベヒクルの経口投与後のある時点で投与される、アセチルコリン投与の受領直
後に開始する腹部収縮応答の存在もしくは非存在について観察する。各マウスは
１回のみ使用する。
【００３０】 実施例３ ラット腹部刺激原試験 ヒトの効力と良好な相関が存在する、多様な分類の鎮痛薬の鎮痛活性を検出か
つ比較するのに使用される手順は、ラットにおけるアセチルコリン誘発性腹部収
縮の予防である（Ｖｏｎ ＶｏｉｇｔｌａｎｄｅｒとＬｅｗｉｓ、Ｄｒｕｇ Ｄ
ｅｖ．Ｒｅｓ．、２：５７７、１９８２）。 動物 体重８０〜１２０ｇの雄性のシュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ）ラット（チャールズ リバー ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉ
ｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｅｓ））を、試験前最低５日間、気候を制御された
ウイルスを含まない環境中で、容器あたり５〜１０匹で収容した。食物および水
は試験時間まで随意に入手可能であった。動物を試験前に個別に体重測定しかつ
条件に馴化させた。 動物への投与 試験薬は滅菌水（ベヒクル）に溶解し、そして２ｍＬ／ｋｇの容積で経口で投
与した。 鎮痛効果 本明細書で使用されるラットの空気誘発性腹部刺激原試験は、小さな改変を伴
いＶｏｎ Ｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒらにより記述されたとおり実施した。当業者
により他の刺激物質源を使用してもよい。２ｍＬ／ｋｇの試験薬のｐ．ｏ．投与
３０分後に、動物に１０ｍＬの空気のｉ．ｐ．注入を与えた。各ラットをプラス
チック製の観察箱に入れ、そして最高で３０分間、（マウスのアセチルコリン誘
発性腹部刺激原試験にて定義されるような）腹部刺激原応答の発生について観察
した。この応答の阻害パーセントを以下のとおり計算した： 阻害％＝ １００×（非応答体の数）／（群中の動物の数） ロフェコキシブおよびセレコキシブの鎮痛活性を、各薬物の経口投与１時間後
にラット腹部刺激原試験で評価した。試験された用量（３０ｍｇ／ｋｇのロフェ
コキシブ；１０、３０、６０および１００ｍｇ／ｋｇのセレコキシブ）では、い
ずれの化合物も鎮痛活性を表さなかった。
【００３１】 実施例４ カラギーナン足痛覚過敏試験 ヒトの効力と良好な相関が存在する、多様な分類の抗炎症薬の抗炎症活性を検
出かつ比較するのに使用される手順は、カラギーナン足痛覚過敏試験である（Ｄ
ｉｒｉｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐｔ Ｔｈｅｒａｐ．１９９８、２
８５、１０３１）。 動物 雄性のシュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（チャ
ールズ リバー ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｉｅｓ））を、試験前最低５日間、気候を制御されたウイルスを含まない環
境中で収容する。食物および水は試験時間まで随意に入手可能である。 動物への投与 試験ラットは、後足の一方の足底下（ｓｕｂｐｌａｎｔａｒ）組織に皮下で刺
激原（例えば０．９％生理的食塩水中の０．３〜１．０％カラギーナン溶液０．
１ｍｌ）を注入することにより免疫して、急性炎症反応を刺激する。対照ラット
は類似の生理的食塩水の注入を受領する。
【００３２】 ラットは全部、カラギーナン注入後固定された時点で、塩酸トラマドール（塩
基として計算される）および選択的ＣＯＸ−２阻害薬（塩基として計算される）
の組み合わせ剤を含んで成る組成物、または蒸留水に溶解されたかもしくは蒸留
水中０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液に溶解されたかのい
ずれかの各作用物質を別個に、経口で投与する。投与容積は２ｍＬ／ｋｇである
。その後、動物の痛覚過敏応答を固定された後の時点で評価する。 痛覚過敏の測定 痛覚過敏は、熱もしくは機械的刺激に対する応答の測定により評価する。熱的
痛覚過敏の測定は、その表面温度を正確に決定しかつ均一に維持する標準的な実
験室用ホットプレート装置を用いて行う。あるいは、痛覚過敏は、個々の足の温
度を選択的に上昇させる商業的に入手可能なハーグリーヴズ（Ｈａｒｇｒｅａｖ
ｅｓ）装置を用いて評価する（Ｄｉｒｉｇら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ、１９９７、７６、１８３）。いずれの装置を用いても、痛覚過敏は、処
理されないもしくはベヒクル処理された動物の潜伏期間に比較した、応答までの
短縮された潜伏期間として測定し、そして試験化合物の鎮痛効果を正常に対する
潜伏期間の（部分的）回復としてみる（Ｄｉｒｉｇら、Ｊ Ｐｈａｒｍｃｏｌ
Ｅｘｐｔ Ｔｈｅｒａｐ、１９９８、２８５、１０３１）。応答は処理された足
のいかなる震え、舐め、もしくは抱え込み（ｔｕｃｋｉｎｇ）と定義する。
【００３３】 機械的手段による痛覚過敏の評価は、正確に較正された力を足に適用するよう
設計された装置を用いて達成される。痛覚過敏は、足の引っ込めもしくは発声を
導き出すのに必要とされるグラムで測定された力の減少として測定する（Ｒａｎ
ｄａｌｌとＳｅｌｉｔｔｏ、Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、１９
５７、４、４０９）。試験化合物の鎮痛効果は、正常に対する応答を導き出す力
の（部分的）回復としてみる。
【００３４】 実施例５ 相乗効果の分析 トラマドール物質と選択的ＣＯＸ−２阻害薬との間の相乗的相互作用を、正確
な投薬量比の塩酸トラマドールおよび選択的ＣＯＸ−２阻害薬で測定する。試験
された別個の投薬形態の完全な無作為化を可能にする実験デザインを使用して、
各選択された組み合わせ剤の複数（典型的には４〜６回）の暗号化された用量を
、有効性について研究する。 分析 各固定された比の組成物の可能な相乗効果の分析は、Ｒ．Ｊ．Ｔａｌｌａｒｉ
ｄａら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、１９８９、４５、９４７により開示されたとおり
測定する。この手順は、５０％用量レベルで明記された相乗的抗異痛効果を生じ
させるのに必要とされる混合物中の総量（すなわちＥＤ50mixもしくはＺmix）、
および単純な相加（ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）下で期待されるとみられる対応する
総量（ＥＤ50addもしくはＺadd）の決定を必要とする。特定の固定された比につ
いてＺmix＜Ｚaddが確立される場合には、その組成物は相乗的抗異痛効果を有す
る。量ＥＤ50mixおよびＥＤ５０add双方が無作為変数である。ＥＤ50mixは成分
の特定の固定された比の用量−応答曲線から決定し；ＥＤ50addは個々の薬物の
ＥＤ50値から計算する。その後、スチューデントのｔ検定を介してＺmixをＺadd と比較する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 NA06 ZA01 ZA08 ZA16 ZA96 ZB11 ZC20 ZC75 4C086 AA01 BA17 BC36 BC69 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 NA06 ZA01 ZA08 ZA16 ZA96 ZB11 ZC20 ZC75 4C206 AA01 FA11 KA01 KA14 KA17 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 NA06 ZA01 ZA08 ZA16 ZA96 ZB11 ZC20 ZC75

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬がそれらの
    それぞれのＥＤ50値の画分に基づく比で存在し、その比が約１：１から約１：３
    ００まで、もしくは約１：１から約３００：１までである、トラマドール物質お
    よび選択的ＣＯＸ−２阻害薬の組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 各成分のＥＤ50値の画分に基づく比が約１：１から約１：３
    ０まで、および約１：１から約３０：１までの比である、請求項１記載の製薬学
    的組成物。
  3. 【請求項３】 トラマドール物質が塩酸トラマドールである、請求項１記載
    の製薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 塩酸トラマドールがラセミ化合物である、請求項３記載の製
    薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 塩酸トラマドールが鏡像異性体である、請求項３記載の製薬
    学的組成物。
  6. 【請求項６】 塩酸トラマドールのＥＤ50値の画分が約０．０００１から約
    ０．７５までである、請求項１記載の製薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 塩酸トラマドールのＥＤ50値の画分が約０．００１から約０
    ．０５までである、請求項１記載の製薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 塩酸トラマドールのＥＤ50値の画分が約０．００１５から約
    ０．０２５までである、請求項１記載の製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 塩酸トラマドールのＥＤ50値の画分が約０．００２５から約
    ０．０１までである、請求項１記載の製薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 塩酸トラマドールのＥＤ50値の画分が約０．００５から約
    ０．００７５までである、請求項１記載の製薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】 選択的ＣＯＸ−２阻害薬が、セレコキシブ、ロフェコキシ
    ブ、バルデコプキシブ、パレコキシブ、ＪＴＥ−５２２、ＪＴＥ−５２２のジフ
    ルオロ類似物、それらの塩、それらの複合物および前述のいずれかの混合物より
    成る群から選択される最低１つのメンバーである、請求項１記載の製薬学的組成
    物。
  12. 【請求項１２】 選択的ＣＯＸ−２阻害薬が、２種もしくはそれ以上の選択
    的ＣＯＸ−２阻害薬の組み合わせ剤である、請求項１記載の製薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 選択的ＣＯＸ−２阻害薬が単一のＣＯＸ−２阻害薬である
    、請求項１記載の製薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】 選択的ＣＯＸ−２阻害薬がＪＴＥ−５２２である、請求項
    １記載の製薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 製薬学的に許容できる担体をさらに含んで成る、請求項１
    記載の製薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】 それの必要な哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１の製
    薬学的組成物を投与することを含んで成る、該哺乳動物における薬理学的状態の
    治療もしくは予防方法。
  17. 【請求項１７】 製薬学的組成物の治療上有効な量が約０．１ｍｇ／日から
    約８００ｍｇ／日までである、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 製薬学的組成物の治療上有効な量が約０．３ｍｇ／日から
    約２００ｍｇ／日までである、請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬がほぼ同
    一の時間に個別に投与される、請求項１６記載の方法。
  20. 【請求項２０】 トラマドール物質および選択的ＣＯＸ−２阻害薬が単一の
    錠剤で投与される、請求項１６記載の方法。
  21. 【請求項２１】 トラマドール物質が塩酸トラマドールであり、かつ、選択
    的ＣＯＸ−阻害薬がＪＴＥ−５２２である、請求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 薬理学的状態が、疼痛、炎症、神経学的障害もしくは癌か
    ら選択される、請求項１６記載の方法。
  23. 【請求項２３】 疼痛が、中枢性に媒介される疼痛、末梢性に媒介される疼
    痛、構造もしくは軟組織の傷害に関係する疼痛、進行性疾患に関係する疼痛、神
    経障害性疼痛、急性の傷害、外傷もしくは外科手術により引き起こされる急性疼
    痛、神経障害性状態、糖尿病性末梢性ニューロパシー、ヘルペス後の神経痛、三
    叉神経痛、卒中後疼痛症候群、群発性頭痛もしくは偏頭痛により引き起こされる
    慢性疼痛から選択される、請求項１６記載の方法。
  24. 【請求項２４】 炎症が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、または疾患の
    続発症として、急性の傷害もしくは外傷から選択される、請求項１６記載の方法
    。
  25. 【請求項２５】 神経学的障害がアルツハイマー病である、請求項１６記載
    の方法。
  26. 【請求項２６】 癌が結腸直腸癌もしくは結腸ポリープから選択される、請
    求項１６記載の方法。
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