PL191313B1 - Postać krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo] benzenosulfonamidu, sposób jej otrzymywania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowania - Google Patents
Postać krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo] benzenosulfonamidu, sposób jej otrzymywania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL191313B1 PL191313B1 PL331607A PL33160797A PL191313B1 PL 191313 B1 PL191313 B1 PL 191313B1 PL 331607 A PL331607 A PL 331607A PL 33160797 A PL33160797 A PL 33160797A PL 191313 B1 PL191313 B1 PL 191313B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- phenylisoxazol
- crystalline form
- benzenesulfonamide
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- -1 (R) - ( cyclohexylmethyl) -3- (hydroxycarbamoyl) propionyl Chemical group 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N (nz)-n-(1,2-diphenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N/O)\CC1=CC=CC=C1 PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N (2r)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]pentanoyl]-met Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N(C)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC)C1=CC=CC=C1 JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N 0.000 description 2
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxoethyl]-methylamino]-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)C(C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)CN1CCCC1 JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[n-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(quinolin-2-ylmethoxy)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-diphenyl-4h-1,2-oxazol-5-ol Chemical compound CC1(O)ON=C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(1r,2r)-5-methoxy-2-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C(C=3CC2)OC)N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[dodecanoyl(methyl)amino]ethyl-dimethylazaniumyl]-n-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 3-[[2-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethoxy]-3-methoxy-5-[(2s,5s)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxolan-2-yl]phenyl]methyl]-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound COC1=CC([C@H]2O[C@@H](CC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=CC(CNC(=O)N(C)O)=C1OCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;dimethyl-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethyl]azanium Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=NN1C JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CCCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010039478 BPC 157 Proteins 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102100024066 Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 101000594607 Conus magus Omega-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000910423 Homo sapiens Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101100455054 Homo sapiens LTA4H gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N Methyl Arachidonyl Fluorophosphonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCP(F)(=O)OC KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100075025 Scheffersomyces stipitis (strain ATCC 58785 / CBS 6054 / NBRC 10063 / NRRL Y-11545) LTA4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001486234 Sciota Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N benzyl (2s,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butanoate Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 229950010961 enadoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N filenadol Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](O)C)C=2C=C3OCOC3=CC=2)CCOCC1 KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- 229950003056 filenadol Drugs 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044734 hydase Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N mirfentanil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N(C=1N=CC=NC=1)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002136 mirfentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000013315 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/40—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs
- H01L23/4006—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs with bolts or screws
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/42—Fillings or auxiliary members in containers or encapsulations selected or arranged to facilitate heating or cooling
- H01L23/427—Cooling by change of state, e.g. use of heat pipes
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
- H01L2924/0002—Not covered by any one of groups H01L24/00, H01L24/00 and H01L2224/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
1. Postac krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 170 do 174°C. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy krystalicznej postaci 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu, sposobu wytwarzania postaci krystalicznej, kompozycji farmaceutycznych i zastosowania jej do leczenia zaburzeń związanych z cyklooksygenazą-2-(COX-2), włącznie z zapaleniami.
Prostaglandyny odgrywają główną rolę w procesie zapalenia, a hamowanie wytwarzania prostaglandyny, szczególnie wytwarzania PGG2, PGH2 i PGE2, było wspólnym celem odkrywania leku przeciwzapalnego. Jednakże, zwykle niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAIDs), aktywne w zmniejszaniu bólu i obrzęku wywoływanych przez prostaglandynę i związanych z procesem zapalenia, są również aktywne w oddziaływaniu na inne procesy regulowane przez prostaglandynę, nie związane z procesem zapalenia. Tak więc, użycie dużych dawek najpopularniejszych NSAIDs może wywołać poważne skutki uboczne, włącznie z wrzodami zagrażającymi życiu, ograniczając tym samym potencjał leczniczy wspomnianych leków.
Stwierdzono, że uprzednio istniejące NSAIDs zapobiegały wytwarzaniu prostaglandyn przez hamowanie enzymów na drodze kwas arachidonowy/prostaglandyna u ludzi, włącznie z enzymem cyklooksygenazy (COX). Niedawne odkrycie wywołanego enzymu związanego z zapaleniem (zwanego „cyklooksygenaza-2 (COX-2)” lub „prostaglandyna G/H syntaza II)” stwarza żywotny cel hamowania, które bardziej skutecznie zmniejsza zapalenie i powoduje rzadsze i mniej groźne skutki uboczne związane z hamowaniem cyklooksygenazy-1 (COX-1).
Grupę podstawionych izoksazoli opisano w opisie patentowym USA Nr 5.633.272 na rzecz Talley i in. i w Międzynarodowym Zgłoszeniu WO 96/25405. Opisano związki użyteczne w leczeniu zapalenia i zaburzeń związanych z zapaleniem. 4-[5-Metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid wykazuje zdolność selektywnego hamowania COX-2 w porównaniu z COX-1.
W przypadku wszystkich związków i kompozycji farmaceutycznych, trwałość chemiczna i fizyczna związku leczniczego jest ważna dla handlowego zastosowania tej substancji leczniczej. Taka trwałość obejmuje trwałość w warunkach otoczenia, szczególnie wobec wilgoci i warunków przechowywania. Podwyższona trwałość w różnych warunkach przechowywania jest wymagana, aby sprostać różnym możliwym warunkom przechowywania w okresie przydatności produktu handlowego. Trwały lek nie wymaga stosowania specjalnych warunków przechowywania jak również częstych wymian zapasów. Związek leczniczy musi też być trwały podczas procesu wytwarzania, który często wymaga mielenia leku, aby uzyskać materiał leku o jednorodnej wielkości cząstek i powierzchni właściwej. Nietrwałe materiały ulegają często zmianom polimorficznym. Dlatego jakakolwiek modyfikacja substancji leku, zwiększająca jej trwałość, stanowi znaczącą zaletę w stosunku do mniej trwałych substancji.
Obecnie odkryto, że 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid można wytwarzać w różnych postaciach krystalicznych. Wcześniejszy materiał (Postać „A”) jest nietrwały po mechanicznym rozdrobnieniu (mieleniu), a także jest nietrwały termicznie. Opisano ostatnio oznaczoną postać krystaliczną (Postać „B”), która jest bardziej trwała i ma ulepszone właściwości fizyczne.
Krótki opis rysunków
Rysunek 1 przedstawia wykres różnicowej skaningowej kalorymetrii (DSC) dla Postaci A 4-[5-metylo-3-fenylizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
Rysunek 2 przedstawia wykres różnicowej skaningowej kalorymetrii (DSC) dla Postaci B 4-[5-metylo-3-fenylizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
Rysunek 3a przedstawia widmo w podczerwieni dla Postaci B 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
Rysunek 3b przedstawia widmo w podczerwieni dla Postaci A 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
Rysunek 4 przedstawia wykres dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego dla Postaci A 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
Rysunek 5 przedstawia wykres dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego dla Postaci B 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu.
Odkryto, że 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid można wytwarzać w postaci krystalicznej oznaczonej jako Postać B. Postać B można określić następującymi sposobami.
PL 191 313 B1
Topnienie
Temperatury topnienia oznaczono bądź przy pomocy aparatu Thomas Hoover bądź też przy pomocy aparatu Mettler FP900 Thermosystem. Zakresy topnienia określono przy pomocy różnicowej skaningowej kalorymetrii na aparacie TA Instruments Differential Scanning Calorimeter (Model 2100 controller, Model 912 dual calorimeter). Próbkę (1-2 mg) umieszczono w nieuszczelnionej miseczce aluminiowej i ogrzewano w tempie 10°C/minutę.
Postać A wykazała początek topnienia w 160,2°C przy osadzonej egzotermie 170,9°C z uwagi na przegrupowanie kryształu (patrz Rys. 1). Postać B wykazała początek topnienia w 170,9°C (wartość szczytowa 172,5°C). Przykład DSC 25dla Postaci B przedstawia Rys. 2.
Spektroskopia w podczerwieni
Widma w podczerwieni otrzymano przy pomocy spektrofotometru Nicolet DRIFT (rozproszony współczynnik odbicia podczerwonej transformacji fourier) Magna System 550. Zastosowano układ Spectra-Tech Collector i 3 mm miseczkę do próbek. Próbki (2%) analizowano w KBr i skanowano od 400 do 4000 cm-1. Przykład widma absorpcji w podczerwieni dla Postaci B przedstawia Rys. 3a, a odpowiednie widmo dla Postaci A przedstawia Rys. 3b. Oś X przedstawia skorygowany współczynnik odbicia w jednostkach Kubella-Munk.
Widmo w podczerwieni dla Postaci B jest określone przez absorpcje dla około 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 i 534 cm-1, różniące się od wartości zaobserwowanych dla widm Postaci A. Widmo w podczerwieni dla Postaci A jest określone częściowo przez absorpcję dla około 723 cm-1, która różni się od analogicznej absorpcji zaobserwowanej w widmie dla Postaci B. Kryształy Postaci B, według wynalazku, przedstawiają korzystnie widmo w podczerwieni zasadniczo takie samo jak przedstawione na Rys. 3a.
Dyfrakcja proszkowa promieniowania rentgenowskiego
Analizę wykonano przy pomocy dyfraktometru proszkowego Siemens D5000. Dane pierwotne mierzono dla wartości 2q od 2 do 50, w przedziałach 0,020 i odstępach czasu 2 sekundy.
Tabela I podaje znaczące parametry głównych wartości szczytowych w postaci wartości 2q i intensywności dla Postaci B. Przykład wykresu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego dla Postaci A przedstawia Rys. 4. Przykład wykresu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego dla Postaci B przedstawia Rys. 5. Znaczące różnice pomiędzy Postacią A i Postacią B są widoczne przy wartościach 12221, 15447, 17081, 19798 i 23861.
T a b e l a I
| Wartość szczytowa Nr | Kąt 2q (stopnie) | D odstęp | Wartość szczytowa Cps | I/Imax (%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 12.221 | 7.2361 | 502.38 | 63.29 |
| 2 | 13.693 | 6.4617 | 38.03 | 4.79 |
| 3 | 14.227 | 6.2203 | 51.46 | 6.48 |
| 4 | 15.447 | 5.7314 | 599.94 | 75.58 |
| 5 | 15.801 | 5.6039 | 793.79 | 100.00 |
| 6 | 16.678 | 5.3110 | 239.95 | 30.23 |
| 7 | 17.081 | 5.1868 | 331.31 | 41.74 |
| 8 | 18.165 | 4.8796 | 270.21 | 34.04 |
| 9 | 19.066 | 4.6510 | 73.16 | 9.22 |
| 10 | 19.400 | 4.5717 | 200.13 | 25.21 |
| 11 | 19.798 | 4.4807 | 789.23 | 99.43 |
| 12 | 20.578 | 4.3126 | 209.43 | 26.38 |
PL 191 313 B1 cd. tabeli I
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 13 | 22.008 | 4.0354 | 691.33 | 87.09 |
| 14 | 22.540 | 3.9414 | 71.87 | 9.05 |
| 15 | 22.975 | 3.8678 | 137.23 | 17.29 |
| 16 | 23.580 | 3.7699 | 394.27 | 49.67 |
| 17 | 23.861 | 3.7261 | 602.27 | 75.87 |
| 18 | 24.553 | 3.6226 | 397.23 | 50.04 |
| 19 | 25.206 | 3.5302 | 192.44 | 24.24 |
| 20 | 25.560 | 3.4822 | 77.74 | 9.79 |
| 21 | 25.940 | 3.4320 | 31.47 | 3.96 |
| 22 | 26.200 | 3.3985 | 20.87 | 2.63 |
| 23 | 27.295 | 3.2646 | 151.54 | 19.09 |
| 24 | 28.595 | 3.1191 | 207.74 | 26.17 |
| 25 | 29.124 | 3.0636 | 161.44 | 20.34 |
| 26 | 29.656 | 3.0099 | 73.94 | 9.32 |
Postać B można wytwarzać przez rekrystalizację 4-[5-metylo-3-fenolizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu z odpowiedniego rozpuszczalnika. Dla wytworzenia Postaci B, 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid rozpuszcza się w objętości rozpuszczalnika i ochładza aż do powstania kryształów. Korzystnie, związek dodaje się do rozpuszczalnika w temperaturze co najmniej około 25°C. Bardziej korzystnie, temperatura rozpuszczalnika wynosi pomiędzy 30°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Jeszcze bardziej korzystna temperatura znajduje się w zakresie około 65 - 75°C.
Alternatywnie, gorący rozpuszczalnik dodaje się do związku i chłodzi mieszaninę aż do powstania kryształów. Korzystnie, rozpuszczalnik ma temperaturę co najmniej 25°C. Bardziej korzystnie, temperatura rozpuszczalnika jest w zakresie około 50 - 80°C. Jeszcze bardziej korzystnie, temperatura jest w zakresie około 65 - 75°C.
Korzystnie, związek miesza się z ilością rozpuszczalnika ponad około 3-krotną wagowo w stosunku do ciężaru związku. Bardziej korzystnie, stosunek ciężaru rozpuszczalnika do ciężaru związku wynosi około 7 do około 10 razy.
Korzystnie, roztwór ochładza się powoli aż do wytrącenia osadu Postaci B. Bardziej korzystnie, roztwór ochładza się w tempie wolniejszym niż około 0,5°C/minutę. Jeszcze bardziej korzystnie roztwór ochładza się w tempie 0,3°C/minutę lub wolniej.
Odpowiedni rozpuszczalnik jest rozpuszczalnikiem lub mieszaniną rozpuszczalników, która rozpuszcza związek i dowolne zanieczyszczenia w podwyższonej temperaturze, ale po ochłodzeniu wytrąca preferencyjnie Postać B. Odpowiedni rozpuszczalnik wybiera się spośród alkoholu, tertbutylowego eteru metylowego, metyloetyloketonu i kombinacji rozpuszczalników wybranych spośród alkoholu, tert-butylowego eteru metylowego, acetonitrylu, wody, acetonu, tetrahydrofuranu i metyloetyloketonu. Korzystny jest alkohol lub wodny roztwór alkoholu. Korzystniejszy rozpuszczalnik wybiera się spośród metanolu, wodnego roztworu metanolu, etanolu, wodnego roztworu etanolu, izopropanolu i wodnego roztworu izopropanolu. Jeszcze bardziej korzystny jest wodny roztwór metanolu, metanol, etanol 3A, wodny roztwór etanolu i mieszanina izopropanol/metanol.
Alternatywnie, związek rozpuszcza się w jednym rozpuszczalniku, a współrozpuszczalnik dodaje się, aby ułatwić krystalizację pożądanej postaci.
Wytworzone w ten sposób kryształy Postaci B oddziela się od rozpuszczalnika przez filtrację lub odwirowanie. Korzystnie, kryształy suszy się, a bardziej korzystnie w temperaturze w zakresie od około 30°C do około 100°C. Jeszcze bardziej korzystnie kryształy suszy się pod próżnią.
PL 191 313 B1
Alternatywnie, wytwarza się Postać B przez ogrzewanie Postaci A w temperaturze wystarczającej do przekształcenia w Postać B. Korzystnie, Postać A ogrzewa się w temperaturze w zakresie od 50°C do około 140°C.
Wytwarzanie
Następujące przykłady zawierają dokładne opisy sposobów wytwarzania Postaci B. Te dokładne opisy zawarte są w zakresie wynalazku i służą jako jego przykłady. Te dokładne opisy są przedstawione jedynie w celu objaśnienia i nie stanowią ograniczenia zakresu wynalazku. Wszystkie części są wagowe, a temperatury są podane w stopniach Celsjusza, o ile nie zaznaczono inaczej.
4-[5-Metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid wytworzono następującym sposobem, w którym etanol 3A jest roztworem wodnym etanolu (5% wody), skażonym metanolem:
Pr z y k ł a d 1
Etap 1. Wytwarzanie oksymu dezoksybenzoiny
Trójwodny octan sodu (152,5 g, 1,12 mola, 1,1 równ.) dodano do dezoksybenzoiny (200 g, 1,02 mola)i rozpuszczono wetanolu(3A,0,8l)i wodzie(0,24l) w5 l kolbiez mieszadłem mechanicznym, chłodnicą zwrotną i termometrem. Roztwór mieszano i ogrzewano do 70 ± 1 °C. Dodano wodę (0,1 l) do chlorowodorku hydroksyloaminy (78,0 g, 1,12 mola, 1,1 równ.) w oddzielnej kolbie 500 ml, mieszając. Roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy wprowadzono do roztworu dezoksybenzoiny, utrzymując temperaturę reakcji około 70°C. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia (około 84°C) i utrzymywano w tej temperaturze przez 40 minut. Mieszaninę ochłodzono do 40°C w ciągu dwóch godzin i wprowadzono wodę(10,5l) do mieszaninyreakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C w ciągu następnej godziny, mieszając. Powstałe kryształy czystego oksymu oddzielono przez filtrację (lejek Buchnera, bibuła filtracyjna Whatman Nr 1) stosując podciśnienie, przemywano mieszaniną 50 ml etanolu 3A i 100 ml wody i wodą (1 l). Ciało stałe suszono pod próżnią przez 2 godzinyi w 55°C, stosując podciśnienie, przez 12 godzin, uzyskując czysty oksym dezoksybenzoiny (213,2 g, 99%).
Etap 2. Wytwarzanie 5-hydroksy-5-metylo-3,4-difenyloizoksazoliny
Oksym dezoksybenzoiny (Etap 1) rozpuszczono w bezwodnym THF (565 ml) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono do -20°C. Na roztwór podziałano diizopropyloamidem litu (2M, 800 ml, 1,60 mola), a temperatura reakcji wzrosła do 10 - 15°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C do -20°C i dodano bezwodny octan etylu(218 ml)do roztworu, a temperatura reakcji wzrosła do maksimum 25°C i była utrzymywana na tym poziomie przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono dookoło0°C.Dodanowodędoszybko chłodzonej kolbyi ochłodzono do 0 - 5°C. Wstępnie ochłodzoną mieszaninęreakcyjną przeniesionoz kolbyreakcyjnej do kolby szybko chłodzonej utrzymując temperaturę chłodzonej mieszaninyponiżej25°C. Chłodzoną mieszaninę ochłodzonodo0 - 5°C.Do mieszaninydodano kwassolny (12M), utrzymująctemperaturę poniżej 25°C podczas dodawania, regulując tempo dodawania i mieszając aż do całkowitego rozpuszczenia ciała stałego. Zmierzone pH mieszanej mieszaniny wynosiło pH 3-4. Warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną usunięto. Dodano heptan dowarstwy organicznej,mieszając.Warstwęorganicznądestylowanoaż dochwili,gdytemperatura naczynia destylacyjnego osiągnęła 90 - 91°C. Roztwór ochłodzono do 5°C i przesączono. Ciało stałe przemyto dwiema porcjami po 300 ml mieszaniny octan etylu - heptan (20/80), ochłodzono do 5°C. Stały produkt suszono na lejku przez szereg godzin, a następnie suszono w temperaturze otoczenia, pod próżnią, z przedmuchiwaniem azotem, w ciągu weekendu, uzyskując izoksazolinę (108,75 g, 57,7%).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[5-metylo-3-fenylo)-4-izoksazolilo]benzenosulfonamidu
5-Hydroksy-5-metylo-3,4-difenyloizoksazolinę (Etap 2) (142g, 0,56 mola) rozpuszczono w dichlorometanie (568 ml) w3 l kolbieokrągłodennej zaopatrzonej w płaszcz grzejny, mieszadło mechaniczne, skraplacz z zimną wodą, regulator temperatury J-KEMi termoparę, uzyskując szlam. Szlam mieszano i chłodzono do <10°C. Do szlamu dodano kwas chlorosulfonowy (335 ml, 586,3 g, 5,04 mola), utrzymując temperaturę w kolbie poniżej 20°C i regulując ją tempem dodawania. Mieszaninę ogrzano aż do refluksu (ok. 40°C), utrzymywano w tym stanie przez 5 godzin, następnie ochłodzono do 0 - 5°C. Ochłodzony roztwór reakcyjny przeniesiono powoli do 3 l trójszyjnej kolby okrągłodennej (mieszadło mechaniczne i termopara) zawierającej wodę (1000 ml) uprzednio ochłodzoną do 0 - 5°C, stosując energiczne mieszanie i utrzymując temperaturę naczynia poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano w ciągu dodatkowych 5 minut. Warstwy rozdzielono. W oddzielnej 3 l kolbie (mieszadło mechaniczne, zewnętrzna łaźnia lód/sól, termopara) 28% wodorotlenek amonu (700 ml) ochłodzono do 0-5°C. Roztwór chlorku metylenu przeniesiono do mieszanego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano w tempe6
PL 191 313 B1 raturze otoczenia w ciągu 60 minut. Otrzymany szlam przesączono, a ciało stałe przemyto wodą (200 ml) i suszono, uzyskując 4-[(5-metylo-3-fenylo)-4-izoksazolilo]benzenosulfonamid w postaci białego ciała stałego (94,3 g, 53,5%)
Etap 4. Rekrystalizacja 4-[(5-metylo-3-fenylo)-4-izoksazolilo]benzenosulfonamidu
4- [5-Metylo-3-fenylo)-4-izoksazolilo]benzenosulfonamid z Etapu 3 rozpuszczono w 300 ml wrzącego metyloetyloketonu (2-butanon) i rozcieńczono 10% wodnym roztworem izopropanolu (300 ml, 270 ml bezwodnego izopropanolu i 30 ml wody). Substancję chłodzono do temperatury pokojowej iuzyskano kryształy. Kryształy oddzielono przez filtrację i suszono w próżniowej suszarce piecowej 13,33 hPa (10 mm Hg, 100°C) otrzymując czystą Postać B (112,95 g, 65%): t.topn. 172 -173°C.
P r z y kł a d 2
5- Metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid(Przykład 1, etap 3) (3 g) połączono z 80% etanolem 3A/20% wody (9 ml) i ogrzewano aż do rozpuszczenia ciała stałego. Kolbę chłodzono na łaźni z wodą bieżącą i utrzymywano w tym stanie w ciągu 1 godziny do utworzenia się osadu. Ciało stałe odsączonoi przemyto etanolem 3A. Substancje ogrzewano do sucha pod próżnią677,2 hPa (50 - 60°C, 20calHg).Otrzymaną substancje zidentyfikowano jak Postać B.
Pr z y k ł a d 3
5-Metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid (Przykład 1, etap 3) (10 g) połączono z etanolem 3A(100 ml) i ogrzewano aż do rozpuszczenia ciała stałego(około70°C). Kolbęchłodzono do 20 - 25°C w ciągu 1,5 godziny i utrzymywano w ciągu 30 minut do utworzenia się osadu. Ciało stałe odsączono (bibuła filtracyjna Whatman Nr 1) i przemyto wodą. Substancję ogrzewano do sucha pod próżnią 66,66 - 133,32 hPa (90°C, 50 - 100 mm Hg). Powstałą substancję zidentyfikowano jako Postać B.
Pr z y k ł a d 4
5-Metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid (Przykład 1, etap 3), (9,8 g), metanol (73,5 ml) i wodę (24,5 ml) połączono i ogrzano do 65 - 70°C. Roztwór utrzymywano w tym stanie przez około 10 minut i przesączono na gorąco, aby usunąć wszelkie części stałe. Roztwór ochłodzono powoli do 50°C (około 0,3°C/min) i utrzymywano w 50°C w ciągu 1godziny (krystalizacja rozpoczyna się w okresie utrzymywania). Roztwór ponownie ochłodzono do 5°C (około 0,3°C/min) i utrzymywano w 5°C w ciągu 1 godziny. Produkt wydzielono przez filtrację i przemyto 10 ml zimnej mieszaniny metanol/woda (75/25). Produkt suszono w 95 -100°C w ciągu 4 godzin uzyskując 8,55 g Postaci B.
Pr z y k ł a d 5
Metanol/izopropanol (80/20, 120 ml) dodano do 5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu (Przykład 1, etap 3) (25 g) i ogrzano do około 68°C. Roztwór utrzymywano w tym stanie w ciągu około 15 minut i przesączono przez szklany sączek filtracyjny, na gorąco, aby usunąć wszelkie substancje stałe. Roztwór ochłodzono powoli do 5°C w ciągu 3,3 godziny (około 0,3°C/min) i utrzymywano w 5°C w ciągu 2 godzin. Produkt wydzielono przez filtrację i przemyto 10 ml zimnej mieszaniny metanol/izopropanol (80/20). Produkt suszono w 95 - 100°C w ciągu 3 godzin uzyskując 11 g Postaci B.
Po r ó w n a w c z y pr z y k ł a d 6
5-Metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid (Przykład 1, etap 3) (10 g) połączono z 20 ml mieszaniny woda : metanol (25 : 75) i ogrzewano aż do rozpuszczenia ciała stałego. Kolbę zawierającą roztwór umieszczono w lodzie i szybko oziębiono mieszaninę do <10°C bez wystąpienia krystalizacji podczas oziębiania. Kilka kryształów powstało na dnie kolby, a wkrótce nastąpiła szybka krystalizacja. Zawartość kolby odstawiono na około 10 minut. Ciało stałe odsączono i przemyto 75% wodnym roztworem metanolu. Substancję ogrzewano do sucha pod próżnią, z przedmuchiwaniem azotem 677,2 hPa (50 -60°C, 20cal Hg). Utworzonąsubstancjęzidentyfikowano jako Postać A.
Niniejszy wynalazek obejmuje też zastosowanie do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z cyklooksygenazą-2, takim jak zapalenie u osobników, sposób obejmujący leczenie osobnika u którego występuje lub podejrzewa się zapalenie lub zaburzenie, przy pomocy skutecznej leczniczo ilości krystalicznej Postaci B 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfoniamidu.
Postać B 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu byłaby użyteczna, lecz bez ograniczenia, w leczeniu zapalenia u osobnika i w leczeniu innych zaburzeń związanych z cyklooksygenazą-2, jako środek przeciwbólowy w leczeniu bólu, w tym bólu głowy lub jako środek przeciwgorączkowy do zwalczania gorączki. Na przykład, Postać B byłaby użyteczna w leczeniu zapalenia stawów, włącznie lecz bez ograniczenia do reumatycznego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, dnawego zapalenia stawów, kostnego zapalenia stawów, układowego liszaja rumieniowatego
PL 191 313 B1 i młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnego. Postać B byłaby użyteczna w leczeniu astmy, bronchitu, skurczów menstruacyjnych, przedwczesnego porodu, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki, choroby wątroby, włącznie z zapaleniem wątroby, stanów chorobowych skóry, takich jak łuszczyca, wyprysk, oparzenie i zapalenie skóry oraz pooperacyjnych zapaleń włącznie z chirurgią oczną, takich jak chirurgia zaćmy i chirurgią ponownych złamań. Postać B byłaby też użyteczna w leczeniu chorobowych stanów żołądkowo-jelitowych, takich jak choroba zapalenia jelit, choroba Crohna, nieżyt żołądka, zespół drażliwego jelita i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Postać B byłaby użyteczna w zapobieganiu lub leczeniu raka, takiego jak rak okrężniczo-odbytniczy i rak piersi, płuc, prostaty, pęcherza, szyjki macicy i skóry. Postać B byłaby użyteczna w leczeniu jaskry, rozwoju naczyń i retinopatii. Postać B byłaby użyteczna w leczeniu zapalenia w takich chorobach jak choroby naczyniowe włącznie z miażdżycą, migrenowymi bólami błowy, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkina, stwardnienie tkanki, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, choroba połączenia nerwowo-mięśniowego, włącznie z ciążowym osłabieniem mięśni, choroba istoty białej, włącznie ze stwardnieniem rozsianym, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwości, obrzęk występujący po urazie, niedokrwienie mięśnia sercowego i podobne. Postać B byłaby też użyteczną w leczeniu chorób ocznych, takich jak zapalenie siatkówki, zapalenie spojówek, retynopatie, zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt oczny i ostry uraz tkanki oka. Postać B byłaby też użyteczna w leczeniu zapalenia płuc, takiego jak zapalenie związane z zakażeniami wirusowymi i zwłóknienie torbielowate. Postać B byłaby też użyteczna w leczeniu pewnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak otępienie korowe, włącznie z chorobą Alzheimera i uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego wynikających z porażenia, niedokrwienia, ataku i urazu. Postać B jest użyteczna jako środek przeciwzapalny, taki jak środek do leczenia zapalenia stawów z dodatkową zaletą posiadania znacząco mniej szkodliwych skutków ubocznych. Postać B byłaby też użyteczna w leczeniu katarów alergicznych, zespołu zaburzeń oddechowych, zespołu wstrząsu endotoksynowego, osteoporozy i hamowaniu resorpcji kości. Postać B byłaby też użyteczna w leczeniu bólu lecz bez ograniczenia do bólu pooperacyjnego, bólu zębów, bólu mięśni i bólu wywołanego przez raka. Postać B byłaby użyteczna do zapobiegania chorobom sercowonaczyniowym, takim jak miażdżyca tętnic, choroba wątroby i otępienia, takie jak choroba Alzheimera.
Oprócz użyteczności w leczeniu ludzi, ta postać jest też użyteczna w leczeniu weterynaryjnym zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych i zwierząt gospodarskich, obejmując ssaki, gryzonie i podobne. Do bardziej korzystnych zwierząt należą konie, psy i koty.
Obecna Postać B może być też stosowana we współleczeniu, częściowo lub całkowicie, zamiast innych tradycyjnych środków przeciwzapalnych, na przykład razem ze sterydami, NSAIDs, inhibitorami 5-lipoksygenazy, antagonistami receptora LTBu i inhibitorami hydrolazy LTA4.
Odpowiednie inhibitory hydrazy LTA4 obejmują RP-64966, ester benzylowy kwasu (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloksyfenylo)-2-hydroksymasłowego (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cykloheksylometylo)-3-(hydroksykarbamoilo)propionylo)-4-alaninę (Searle), kwas 7-(4-(4-ureidobenzylo)fenylo)heksanokarboksylowy (Rhone-Poulenc Rorer) i sól litową kwasu 3-(3-(1E,3E-tetradekadienylo)-2-oksiranylo)benzoesowego (Searle).
Odpowiedni antagoniści receptora LTB4 obejmują, między innymi, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-X-1005, Ciba Geigy związek-CGS-25019C, Leo Denmark związek ETH-615, Merck związek MAFP, Terumo związek TMK-688, Tanabe związek T-0757, Lilly związki LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 i LY-255283, LY-293111, 264086 i 292728, ONO związki ONO-LB457, NONO4057 i ONO-LB-448, Shionogi związek S-2474, kalcitrol, związki Lilly, związki Searle SC-53228, SC41930, SC-50605 i SC-51146, związek Warner Lambert BPC15, związek SmithKline Beecham SB209247 i związek SKandF SKF-104493. Korzystnie, antagonistów receptora LTB4 wybiera się spośród kalcitrolu, ebselenu, Bayer Bay-X-1005, związku Ciba Geigy CGS-25019C, związku Leo Denmark ETH-615, związku Lilly LY-293111, związku ONO-4057 i związku Terumo TMK-688.
Odpowiednie inhibitory 5-LO obejmują, między innymi związki Abbolt A-76745, 78773 i ABT 761, Bayer Bay-X-1005, Cyromed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, praulukast, tepoxalin, rilopirox, chlorowodorek flezelastine, fosforan enazadrem i bunaprolast.
Obecna postać może być też stosowana w łączonym leczeniu z opioidami i innymi środkami przeciwbólowymi, włącznie, między innymi, z narkotycznymi środkami przeciwbólowymi, antagonista8
PL 191 313 B1 mi receptora Mu, antagonistami receptora Kappa, nienarkotycznymi (t.j. nie uzależniającymi) środkami przeciwbólowymi, inhibitorami wychwytu monoaminy, środkami regulacji adenozyny, pochodnymi kannabinoidowymi, antagonistami Substancji P, antagonistami receptora neurokininy-1 i blokerami kanału sodu. Bardziej korzystne są kombinacje ze związkami wybranymi spośród morfiny, meperydyny, kodeiny, pentazocyny, buprenorfiny, butorfanolu, dezocyny, meptazynolu, hydrokodonu, oksykodonu, methadonu, Tramadolu [enancjomer (+)], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofenu (paracetamol), propoksyfenu, nalbufiny, E-4018, filenadolu, mirfentanilu, amitryptyline, DuP 631, Tramadolu (enancjomer (-)], GP-531, akadezyny, AKI-1, AKI-2,GP-1683, GP-3269, 4030W92, racematu tramadolu, Dunorphine A, E-2078, AXC 3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99.994 i CP-99.994.
Niniejszy wynalazek obejmuje też klasę kompozycji farmaceutycznych obejmujących krystaliczną Postać B w połączeniu z jednym lub więcej nietoksycznym, akceptowalnym farmaceutycznie nośnikiem i/lub rozcieńczalnikiem i/lub środkiem wspomagającym (określanymi tu wspólnie jako materiały „nośnikowe”) i, w miarę potrzeby, innymi składnikami czynnymi. Postać B według wynalazku można podawać w dowolny odpowiedni sposób, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej przystosowanej do takiego sposobu, w dawce skutecznej do zamierzonego leczenia. Czynna Postać B i kompozycje można, na przykład, podawać doustnie, wewnątrznaczyniowo, dootrzewnowo, podskórnie, domięśniowo lub miejscowo.
Do podawania doustnego kompozycja farmaceutyczna może być w postaci, na przykład, tabletki, kapsułki, zawiesiny lub cieczy. Kompozycje farmaceutyczną wytwarza się korzystnie w postaci jednostkowej dawki zawierającej określoną ilość składnika czynnego. Przykładem takich jednostkowych dawek są tabletki lub kapsułki. Składnik czynny można też podawać jako zastrzyk w postaci kompozycji, w której jako odpowiedni nośnik stosuje się, na przykład, solankę, dekstrozę lub wodę.
Ilość podawanego czynnego leczniczo związku i reżim dawek dla leczenia stanu chorobowego przy pomocy związku i/lub kompozycji według wynalazku zależy od wielu czynników, obejmujących wiek, wagę, płeć i stan medyczny osobnika, ciężkość choroby, sposób i częstotliwość podawania i rodzaj poszczególnego stosowanego związku, a więc mogą tu wystąpić różnice w szerokim zakresie.
Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać składniki czynne w zakresie od 0,1 do 2000 mg, korzystnie w zakresie od 0,5 do 500 mg, a najkorzystniej pomiędzy 1 i 100 mg. Właściwa dzienna dawka wynosi 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała, korzystnie pomiędzy 0,5 i około 20 mg/kg wagi ciała, a najkorzystniej pomiędzy około 0,1 do 10 mg/kg wagi ciała. Dzienną dawkę można podać jednokrotnie lub podzieloną do czterech razy w ciągu dnia.
W przypadku łuszczycy i innych stanów skóry korzystne jest stosowanie miejscowego preparatu Postaci B wobec dotkniętej chorobą powierzchni dwa do czterech razy dziennie.
Przy zapaleniu oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. ust i skóry, preparaty stosuje się korzystnie jako miejscową maść lub krem lub jako czopek, zawierające składniki czynne w całkowitej ilości, na przykład, 0,075 do 30% wag., korzystnie 0,2 do 20% wag. i najkorzystniej 0,4 do 15% wag. W preparatach w postaci maści składniki czynne można stosować z bądź parafinową bądź też z mieszalną z wodą bazą maści. Alternatywnie, składniki czynne mogą występować w preparacie w postaci kremu z bazą kremu typu olej w wodzie. W miarę potrzeby, faza wodna bazy kremu może zawierać, na przykład, co najmniej 30% wag. alkoholu wielowodorotlenowego, takiego jak glikol propylenowy butanol, 3-diol, mannit, sorbit, gliceryna, glikol polietylenowy i ich mieszaniny. Preparaty do stosowania miejscowego mogą korzystnie zawierać związek, który zwiększa absorpcję lub penetrację składnika czynnego poprzez skórę lub inne powierzchnie dotknięte chorobą. Przykłady takich substancji wzmacniających penetrację przez skórę obejmują dimetylosulfotlenek i związane analogi.
Postać B można też podawać drogą przezskórną. Korzystnie, podawanie miejscowe osiąga się nałożenie preparatu bądź ze zbiornika i porowatej membrany bądź też ze stałej formy. W każdym z tych przypadków składnik czynny dostarcza się w sposób ciągły ze zbiornika lub mikrokapsułek poprzez membranę do przylepca przepuszczalnego dla składnika czynnego, a przylepiec styka się ze skórą lub śluzówką odbiorcy. Jeśli środek czynny jest pochłaniany przez skórę, to odbiorcy podaje się regulowany i wstępnie określony przepływ środka czynnego. W przypadku mikrokapsułek, środek stanowiący otoczkę może też działać jako membrana.
Faza oleista emulsji według wynalazku może składać się ze znanych składników połączonych w znany sposób. Gdy faza ta zawiera jedynie emulgator, może ona stanowić mieszaninę co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem lub równocześnie z tłuszczem i olejem. Korzystnie, hydroPL 191 313 B1 filowy emulgator występuje razem z lipofilowym emulgatorem, który działa jako stabilizator. Korzystna jest też zawartość równocześnie oleju i tłuszczu. Łącznie, emulgator(y) z lub bez stabilizatora(-ów) tworzą tak zwany wosk emulgujący, a wosk razem z olejem i tłuszczem tworzy tak zwaną emulgującą bazę maści, stanowiącą olejową fazę rozproszoną w preparatach kremowych. Emulgatory i stabilizatory emulsji, odpowiednie do stosowania w preparacie według wynalazku, obejmują między innymi Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian glicerylu i siarczan sodowolaurylowy.
Wybór odpowiednich olejów lub tłuszczów do preparatu opiera się na osiągnięciu pożądanych właściwości kosmetycznych, gdyż rozpuszczalność związku czynnego w większości olejów używanych w preparatach emulsji farmaceutycznych jest bardzo mała. Tak więc, krem powinien być korzystnie produktem nie tłustym, nie plamiącym i spieralnym, o odpowiedniej konsystencji, aby uniknąć wyciekania z tubek lub innych pojemników. Można tu stosować jedno- lub dwuzasadowe estry alkilowe o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, takie jak diizoadypinian, stearynian izocetylu, diester glikolu propylenowego kokosowych kwasów tłuszczowych, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszankę estrów o rozgałęzionych łańcuchach. Można je stosować oddzielnie lub w kombinacji, zależnie od pożądanych właściwości. Alternatywnie, można stosować lipidy o wysokiej temperaturze topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne.
Preparaty odpowiednie dla podawania miejscowego do oka zawierają też krople oczne, przy czym składniki czynne są rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednim nośniku, szczególnie w wodnym rozpuszczalniku dla składników czynnych. Składniki czynne przeciwzapalnie są obecne korzystnie w takich preparatach w stężeniu 0,5 do 20%, lepiej 0,5 do 10%, a szczególnie około 1,5% wag.
Dla celów leczniczych Postać B łączy się zwykle z jednym lub więcej środkiem wspomagającym właściwym dla wskazanego sposobu podawania. W przypadku podawania doustnego związek można zmieszać z laktozą, sacharozą, proszkiem skrobi, estrami celulozowymi kwasów alkanokarboksylowych, alkilowymi estrami celulozy, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezu, tlenkiem magnezu, sodowymi i wapniowymi solami kwasu fosforowego i siarkowego, żelatyną, żywicą akacjową, alginianem sodu, poliwinylopirolidonem i/lub polialkoholem winylowym, a następnie tabletkować lub formować w postaci kapsułek dla wygodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać preparaty o regulowanym uwalnianiu, co zapewnia dyspersja związku czynnego w hydroksypropylometylocelulozie. Preparaty do podawania pozajelitowego mogą być w postaci wodnych lub niewodnych jałowych izotonicznych roztworów lub zawiesiny do wstrzykiwania. Te roztwory i zawiesiny można wytworzyć z jałowych proszków lub granulek zawierających jeden lub więcej nośników lub rozcieńczalników wymienionych do stosowania w preparatach do podawania doustnego. Krystaliczną Postać B można rozpuścić w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju bawełnianym, oleju arachidowym, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodu i/lub różnych buforach. Inne środki wspomagające i sposoby podawania są dobrze i szeroko znane w sztuce farmaceutycznej.
Szczegółowe realizacje wynalazku nie stanowią ograniczenia jego zakresu.
Claims (13)
1. Postać krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 170 do 174°C.
2. Postać krystaliczna według zastrz. 1, znamienna tym, że posiada widmo w podczerwieni z następującymi wartościami szczytowymi: 1170, 925, 844 i 729 cm-1.
3. Postać krystaliczna według zastrz. 1, znamienna tym, że posiada widmo w podczerwieni bez znaczącej wartości szczytowej przy 723 cm-1.
4. Postać krystaliczna według zastrz. 1, znamienna tym, że posiada wykres rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej przedstawiony na fig. 5.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, środkiem wspomagającym lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną leczniczo ilość krystalicznej Postaci B 4-[5-metylo-3-fenylizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu określonej w zastrz. 1.
PL 191 313 B1
6. Zastosowanie krystalicznej Postaci 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z cyklooksygenazą-2 u osobnika z takimi zaburzeniami.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zapalenia.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zapalenia stawów.
9. Zastosowanie według zastrz. 6, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia bólu.
10. Zastosowanie według zastrz. 6, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia gorączki.
11. Sposób wytwarzania postaci krystalicznej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się rekrystalizację 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu stosując układ rozpuszczalnikowy oparty na alkoholu C1-C3.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalnikowy, który obejmuje jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród metanolu, izopropanolu, wodnego roztworu metanolu i wodnego roztworu etanolu.
13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że kryształy rekrystalizuje się z mieszaniny izopropanolu i metanolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2437896P | 1996-08-14 | 1996-08-14 | |
| PCT/US1997/015126 WO1998006708A1 (en) | 1996-08-14 | 1997-08-12 | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331607A1 PL331607A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL191313B1 true PL191313B1 (pl) | 2006-04-28 |
Family
ID=21820280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331607A PL191313B1 (pl) | 1996-08-14 | 1997-08-12 | Postać krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo] benzenosulfonamidu, sposób jej otrzymywania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowania |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6441014B2 (pl) |
| EP (2) | EP1283203A1 (pl) |
| JP (2) | JP3631763B2 (pl) |
| KR (1) | KR100383148B1 (pl) |
| CN (1) | CN1205193C (pl) |
| AP (1) | AP1055A (pl) |
| AR (1) | AR009244A1 (pl) |
| AT (1) | ATE228117T1 (pl) |
| AU (1) | AU722072B2 (pl) |
| BG (1) | BG64259B1 (pl) |
| BR (1) | BR9711151A (pl) |
| CA (1) | CA2264104A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297679B6 (pl) |
| DE (1) | DE69717281T2 (pl) |
| DK (1) | DK0920422T3 (pl) |
| EA (2) | EA003754B1 (pl) |
| EE (1) | EE04237B1 (pl) |
| ES (1) | ES2188971T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20022636B (pl) |
| HK (1) | HK1023125A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0400923A3 (pl) |
| IL (2) | IL161224A0 (pl) |
| IS (1) | IS1989B (pl) |
| LT (1) | LT4551B (pl) |
| LV (1) | LV12274B (pl) |
| NO (1) | NO312461B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334132A (pl) |
| OA (1) | OA11298A (pl) |
| PL (1) | PL191313B1 (pl) |
| PT (1) | PT920422E (pl) |
| RO (1) | RO120771B1 (pl) |
| RS (1) | RS49671B (pl) |
| SI (1) | SI9720059B (pl) |
| SK (1) | SK283558B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900298T2 (pl) |
| TW (1) | TW527350B (pl) |
| UA (1) | UA52684C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998006708A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977314B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0920422T3 (da) * | 1996-08-14 | 2003-03-17 | Searle & Co | Krystallinsk form af 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid |
| NZ333399A (en) * | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
| GB9810920D0 (en) * | 1998-05-21 | 1998-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| EP1102755B1 (en) * | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
| WO2000029022A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
| NZ513924A (en) * | 1999-03-01 | 2001-09-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
| EP1210118B1 (en) * | 1999-08-20 | 2004-12-08 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
| CA2381895A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome |
| DE10032132A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung |
| UA76483C2 (en) | 2001-08-15 | 2006-08-15 | Upjohn Co | Crystalline form of malic acid salt of n-|2-(diethylamino)ethyl|-5-|(5-fluoro -2--oxo-3n-indol-3-ylidene)methyl]-2,4- dimelhyl-1n-pyrrole-3-carboxamide (variants), a method for preparing and compositions thereof |
| US20070072921A1 (en) * | 2002-07-26 | 2007-03-29 | Talley John J | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide |
| AU2003238668A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-25 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
| EP1534305B9 (en) | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| US20050182113A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Venkataraman Sundaram | Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
| WO2005120499A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Chandiran Thakashinamoorthy | Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| ES2291780T3 (es) * | 2004-06-28 | 2008-03-01 | Grunenthal Gmbh | Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. |
| KR100591786B1 (ko) | 2004-10-19 | 2006-06-26 | 휴먼팜 주식회사 | 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
| WO2006127184A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparation of sulfamide derivatives |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| AR058389A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| TW200812573A (en) | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| EA018567B1 (ru) | 2008-06-23 | 2013-08-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| CN103172583A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-26 | 深圳市资福药业有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
| US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
| US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
| CN114441666B (zh) * | 2020-11-05 | 2024-02-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
| CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| WO1996025405A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | G.D. Searle & Co. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| DK0920422T3 (da) * | 1996-08-14 | 2003-03-17 | Searle & Co | Krystallinsk form af 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid |
| AU2003238668A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-25 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
-
1997
- 1997-08-12 DK DK97938656T patent/DK0920422T3/da active
- 1997-08-12 KR KR10-1999-7001263A patent/KR100383148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 AU AU40936/97A patent/AU722072B2/en not_active Ceased
- 1997-08-12 IL IL16122497A patent/IL161224A0/xx unknown
- 1997-08-12 RO RO99-00176A patent/RO120771B1/ro unknown
- 1997-08-12 NZ NZ334132A patent/NZ334132A/en unknown
- 1997-08-12 WO PCT/US1997/015126 patent/WO1998006708A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-12 GE GEAP19974712A patent/GEP20022636B/en unknown
- 1997-08-12 PT PT97938656T patent/PT920422E/pt unknown
- 1997-08-12 CN CNB971985367A patent/CN1205193C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 HU HU0400923A patent/HUP0400923A3/hu unknown
- 1997-08-12 SI SI9720059A patent/SI9720059B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 TR TR1999/00298T patent/TR199900298T2/xx unknown
- 1997-08-12 EA EA200000891A patent/EA003754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 PL PL331607A patent/PL191313B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 AT AT97938656T patent/ATE228117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 JP JP51012198A patent/JP3631763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 BR BR9711151A patent/BR9711151A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-12 CA CA002264104A patent/CA2264104A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-12 EE EEP199900053A patent/EE04237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EP EP02025507A patent/EP1283203A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-12 EA EA199900200A patent/EA001472B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EP EP97938656A patent/EP0920422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 SK SK136-99A patent/SK283558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 AP APAP/P/1999/001458A patent/AP1055A/en active
- 1997-08-12 DE DE69717281T patent/DE69717281T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 CZ CZ0033499A patent/CZ297679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 ES ES97938656T patent/ES2188971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 IL IL12825597A patent/IL128255A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 ZA ZA977314A patent/ZA977314B/xx unknown
- 1997-08-14 AR ARP970103706A patent/AR009244A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 TW TW086111783A patent/TW527350B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 UA UA99031377A patent/UA52684C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4961A patent/IS1989B/is unknown
- 1999-02-05 NO NO19990541A patent/NO312461B1/no unknown
- 1999-02-08 BG BG103155A patent/BG64259B1/bg unknown
- 1999-02-12 RS YUP-74/99A patent/RS49671B/sr unknown
- 1999-02-12 OA OA9900031A patent/OA11298A/en unknown
- 1999-03-05 LV LVP-99-40A patent/LV12274B/en unknown
- 1999-03-10 LT LT99-024A patent/LT4551B/lt active Protection Beyond IP Right Term
-
2000
- 2000-04-19 HK HK00102376A patent/HK1023125A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 US US09/741,213 patent/US6441014B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-26 US US10/205,732 patent/US7135489B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-15 JP JP2004301644A patent/JP2005015497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0920422B1 (en) | Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide | |
| EP0946507B1 (en) | Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation | |
| EP1379513B1 (en) | Prodrugs of cox-2 inhibitors | |
| JP4049307B2 (ja) | Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
| US5859257A (en) | Isoxazole compounds as cyclooxygenase inhibitors | |
| US20070072921A1 (en) | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide | |
| MXPA99001526A (en) | Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080812 |