EA001472B1 - Кристаллическая форма 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида - Google Patents

Кристаллическая форма 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида Download PDF

Info

Publication number
EA001472B1
EA001472B1 EA199900200A EA199900200A EA001472B1 EA 001472 B1 EA001472 B1 EA 001472B1 EA 199900200 A EA199900200 A EA 199900200A EA 199900200 A EA199900200 A EA 199900200A EA 001472 B1 EA001472 B1 EA 001472B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzenesulfonamide
methyl
phenylisoxazol
treatment
methanol
Prior art date
Application number
EA199900200A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900200A1 (ru
Inventor
Джон Дж. Тэлли
Джон Р. Медич
Кэтлин Т. Маклофлин
Генри Т. Год
Эдвард Э. Йонан
Original Assignee
Джи. Ди. Сирл Энд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи. Ди. Сирл Энд Ко. filed Critical Джи. Ди. Сирл Энд Ко.
Publication of EA199900200A1 publication Critical patent/EA199900200A1/ru
Publication of EA001472B1 publication Critical patent/EA001472B1/ru

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
    • H01L23/40—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs
    • H01L23/4006—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs with bolts or screws
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
    • H01L23/42—Fillings or auxiliary members in containers or encapsulations selected or arranged to facilitate heating or cooling
    • H01L23/427—Cooling by change of state, e.g. use of heat pipes
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
    • H01L2924/0002—Not covered by any one of groups H01L24/00, H01L24/00 and H01L2224/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Описана стабильная кристаллическая форма 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида. Эта кристаллическая структура, названная формой В, является более стабильной, отличается более благоприятными технологическими свойствами и характеризуется температурой плавления, дифракционной картиной рентгеновских лучей и другими физическими параметрами.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области противовоспалительных фармацевтических средств и, более конкретно, относится к кристаллической форме 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида, к способам получения кристаллической формы, к фармацевтическим композициям и к способам лечения нарушений, связанных с циклооксигеназой-2 (ЦОГ -2), включая воспаления.
Предпосылки изобретения
Простагландины играют основную роль в воспалительных процессах, и ингибирование продуцирования простагландинов, особенно Р662, Ρ6Ν2 и Р6Е2, давно стало общей целью в разработке противовоспалительных лекарств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные лекарства (НСПЛ), которые проявляют активность в отношении уменьшения боли, вызываемой простагландинами, и опухания, связанного с воспалительным процессом, также оказываются активными, воздействуя на другие процессы, регулируемые простагландинами и не связанные с воспалительным процессом. Поэтому использование высоких доз большинства общепринятых НСПЛ может привести к серьезным побочным эффектам, включая опасные для жизни язвы, что ограничивает их терапевтический потенциал. Альтернативу НСПЛ составляет использование кортикостероидов, которые отличаются еще более серьезными побочными эффектами, особенно в случае длительного лечения.
Ранее было обнаружено, что НСПЛ предотвращают продуцирование простагландинов за счет ингибирования ферментов в схеме арахидоновая кислота/простагландин в организме человека, включающей фермент циклооксигеназу (ЦОК). Недавнее обнаружение индуцируемого фермента, связанного с воспалительным процессом (названного циклооксигеназа-2 (ЦОГ2) или простагландин 6/Н синтаза II) предоставляет ценную мишень для ингибирования, что более эффективно снижает воспаления и вызывает меньшее количество и более слабые побочные эффекты, связанные с ингибированием циклооксигеназы-1 (ЦОГ -1).
В патенте США № 5633272 Та11еу с сотр., и в международной патентной заявке νθ/25405 описана группа замещенных изоксазолов. Раскрыто, что эти соединения полезны для лечения воспалительных и связанных с воспалениями заболеваний. 4-[5-Метил-3-фенилизоксазол-4ил]бензосульфонамид демонстрирует эффективность в качестве селективного ингибитора ЦОГ-2, более высокую, чем в отношении ЦОГ-1 .
Для всех фармацевтических соединений и композиций химическая и физическая стабильность лекарственного соединения очень важна для промышленной разработки такого лекарственного вещества. Такая стабильность включает стабильность в условиях окружающей среды, особенно устойчивость к влаге и стабильность в условиях хранения. Повышенная стабильность в различных условиях хранения необходима для того, чтобы противостоять различным возможным условиям хранения на протяжении срока годности промышленного продукта. Стабильные лекарства позволяют избежать необходимости в специальных условиях хранения, а также частой замены имеющихся запасов. Лекарственное соединение должно быть также стабильным в процессе изготовления, который часто требует измельчения лекарства для того, чтобы обеспечить одинаковый размер частиц и площадь поверхности лекарственного препарата. Нестабильные материалы часто претерпевают полиморфные изменения. Поэтому любые модификации лекарственного вещества, которые улучшают его свойства стабильности, обеспечивают значительные преимущества по сравнению с менее стабильными веществами.
Выло обнаружено, что 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид можно получить в различных кристаллических формах. Ранее полученный материал (форма А) нестабилен после механического измельчения (помола), и также термически нестабилен. Полученная недавно кристаллическая форма (форма В) описывается как более стабильная и обладающая улучшенными физическими свойствами .
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 представляет картину 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида формы А, полученную на дифференциальном сканирующем калориметре (ДСК).
Фиг. 2 представляет картину 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида формы В, полученную на дифференциальном сканирующем калориметре.
Фиг. 3 представляет инфракрасный спектр 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида формы В.
Фиг. 3Ь представляет инфракрасный спектр 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида формы А.
Фиг. 4 представляет образец дифракции рентгеновских лучей 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида формы А.
Фиг. 5 представляет образец дифракции рентгеновских лучей 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида формы В.
Подробное описание изобретения
Было обнаружено, что 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид можно получить в кристаллической форме, обозначенной Форма В. Форму В можно охарактеризовать следующими методами.
Плавление
Точки плавления определяют либо на приборе для определения точки плавления Томаса
Гувера |Т1юша5 Нооуег], либо на приборе для определения точки плавления МсШсг БР900 Т11сгшо5у51ст. Интервалы плавления определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на ТА 1п51гитс15 0|ГГсгсп11а1 8сапшпд Са1опте1ег (Мо6е1 2100 соп1го11сг. Мо6е1 912 биа1са1опте1ег). Образец (1-2 мг) помещают в негерметичную алюминиевую кювету и нагревают со скоростью 10°С/мин.
Для формы А плавление начинается при 160,2°С с экзотермой при 170,9°С, соответствующей перестройке кристаллов (см. рис. 1). Для формы В плавление происходит при 170,9°С (пик 172,5°С). Пример ДСК для формы В представлен на фиг. 2.
Инфракрасная спектроскопия
Инфракрасные спектры получают на спектрометре Мсо1е1 ΌΒΙΡΤ (инфракрасный спектр диффузного отражения с Фурье преобразованием) Мадпа 8у§1ет 550. При этом используют систему 8рес1га-Тес11 Со11ес1от и 3 мм держатель для образцов. Образцы (2%) анализируют в КВг и сканируют от 400 до 4000 см-1. Пример инфракрасного спектра поглощения формы В представлен на рис. 3а, а формы А - на рис. 3Ь. По оси Υ отложено отражение в единицах Кубелла-Мунка (КиЬе11а-Мипк) с поправкой.
Инфракрасный спектр формы В характеризуется поглощением при примерно 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 и 534 см-1, что отличается от полос поглощения, наблюдаемых в спектре формы А. Инфракрасный спектр формы А характеризуется частично поглощением около 723 см-1 , что отличается от наблюдаемого в спектре формы В. Кристаллы формы В настоящего изобретения, предпочтительно, демонстрируют инфракрасный спектр, практически соответствующий представленному на рис. 3 а.
Дифракция рентгеновских лучей в порошках
Анализ осуществляют с помощью дифрактометра для порошкообразных образцов 81етепз 65000. Экспериментальные результаты получают для значений 2θ в интервале от 2 до 50 с шагом 2 с.
В таблице 1 представлены значения параметров основных пиков в значениях 2θ величин, и интенсивности для формы В. Пример дифракционной картины рентгеновских лучей для формы А представлен на рис. 5. Значительные различия между формой А и формой В очевидны для пиков 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 и 23,861.
Таблица 1
Пик № Угол- 2^град) Расст. I) Пик Ср8 И/Имакс (%)
1 12,221 7,2361 502,38 63,29
2 13,693 6,4617 38,03 4,79
3 14,227 6,2203 51,46 6,48
4 15,447 5,7314 599,94 75,58
5 15,801 5,6039 793,79 100,00
6 16,678 5,3110 239,95 30,23
7 17,081 5,1868 331,31 41,74
8 18,165 4,8796 270,21 34,04
9 19,066 4,6510 73,16 9,22
10 19,400 4,5717 200,13 25,21
11 19,798 4,4807 789,23 99,43
12 20,578 4,3126 209,43 26,38
13 22,008 4,0354 691,33 87,09
14 22,540 3,9414 71,87 9,05
15 22,975 3,8678 137,23 17,29
16 23,580 3,7699 394,27 49,67
17 23,861 3,7261 602,27 75,87
18 24,553 3,6226 397,23 50,04
19 25,206 3,5302 192,44 24,24
20 25,560 3,4822 77,74 9,79
21 25,940 3,4320 31,47 3,96
22 26,200 3,3985 20,87 2,63
23 27,295 3,2646 151,54 19,09
24 28,595 3,1191 207,74 26,17
25 29,124 3,0636 161,44 20,34
26 29,656 3,0099 73,94 9,32
Форму В можно получить в результате рекристаллизации 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида из подходящего растворителя. Для получения формы В 4-[5метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид растворяют в некотором объеме растворителя и охлаждают до образования кристаллов. Предпочтительно, добавлять соединение к растворителю при температуре, по крайней мере, около 25°С. Более предпочтительно, чтобы температура растворителя была между 30°С и температурой кипения растворителя. Еще более предпочтительна температура в интервале от около 65 до 75°С.
Альтернативно горячий растворитель можно добавлять к соединению и эту смесь можно охлаждать до образования кристаллов. Предпочтительно, чтобы температура растворителя составляла, по крайней мере, 25°С. Более предпочтительно, чтобы температура растворителя была в интервале около 50-80°С. Еще более предпочтительна температура в интервале около 65-75°С.
Предпочтительно, чтобы количество растворителя в смеси было примерно в 3 раза больше количества соединения. Более предпочтительно, чтобы количество растворителя превышало количество соединения примерно в 7-1 0 раз.
Предпочтительно медленно охлаждать раствор для осаждения формы В. Более предпочтительно охлаждать раствор со скоростью менее чем около 0,5°С/мин. Еще более предпочтительно охлаждать раствор со скоростью около 0,3°С/мин или меньше.
Подходящим растворителем является растворитель или смесь растворителей, которая растворяет соединение и все примеси при повышенной температуре, но после охлаждения, преимущественно осаждается форма В. Подходящий растворитель выбирают из спирта, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона и комбинации растворителей, выбранных из спирта, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, воды, ацетона, тетрагидрофурана и метилэтилкетона. Предпочтительны спирт или водный спирт. Более предпочтительный растворитель выбирают из метанола, водного метанола, этанола, водного этанола, изопропилового спирта и водного изопропилового спирта. Еще более предпочтительны водный метанол, метанол, этанол 3А, водный этанол и смесь изопропанол/метанол.
Альтернативно, соединение растворяют в одном растворителе, и добавляют сорастворитель для кристаллизации целевой формы.
Полученные таким образом кристаллы формы В выделяют из растворителя, например, фильтрованием или центрифугированием. Предпочтительно, кристаллы высушивают, и более предпочтительно при температуре в интервале от около 30°С до около 100°С. Еще более предпочтительно высушить кристаллы в вакууме.
Альтернативно, форму В можно получить, нагревая форму А при температуре, достаточной для превращения в форму В. Предпочтительно, форму А подогревают при температуре в интервале от 50°С до около 140°С.
Получение
Нижеследующие примеры содержат подробные описания способов получения формы В. Эти подробные описания соответствуют объему изобретения, предназначены для его иллюстрации. Эти подробные описания представлены только для иллюстративных целей, и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Все части даны по весу, а температуры указаны в °С, если нет других указаний.
4-[5-метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] бензолсульфонамид получают следующим способом, причем этанол ЗА является водным этанолом (5% воды) денатурированным метанолом.
Пример 1
Стадия 1 . Получение деоксибензоиноксима.
Тригидрат ацетата натрия (152,5 г, 1,12 моля, 1,1 экв) добавляют к деоксибензоину (200 г, 1,02 моля), и растворяют в этаноле (ЗА, 0,8 л) и воде (0,24 л) в 5 л колбе с механической мешалкой, обратным холодильником и термометром. Раствор перемешивают и нагревают до 70±1°С. К гидроксиламингидрохлориду (78,0 г, 1,12 моля, 1,1 экв.) добавляют воду (0,1 л) в отдельной 500 мл колбе при перемешивании. Раствор гидроксиламингидрохлорида переносят в раствор деоксибензоина, поддерживая при этом температуру реакционной смеси примерно при 70°С. Эту смесь нагревают до кипения (около 84°С), и выдерживают при этой температуре в течение 40 мин. Смесь охлаждают до 40°С в течение 2 ч, и выливают в реакционную смесь воду (10,5 л). Реакционную смесь охлаждают до 20°С в течение еще одного часа при перемешивании. Образуются кристаллы чистого оксима, которые выделяют фильтрованием (воронка Бюхнера, фильтровальная бумага Ватман №1), используя вакуум, промывают смесью 50 мл 3А этанола и 100 мл воды, и водой (1 л). Твердую часть сушат в вакууме в течение 2 ч, и при 55°С в вакууме в течение 1 2 ч, получая чистый деоксибензоиноксим (213,2 г, 99%).
Стадия 2. Получение 5-гидрокси-5-метил3,4-дифенилизоксазолина.
Деоксибензоиноксим (стадия 1) растворяют в безводном ТГФ (565 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -20°С. Раствор обрабатывают литийдиизопропиламидом (2 М, 800 мл, 1 ,60 моля), давая температуре реакционной смеси повыситься до 10-15°С. Реакционную смесь охлаждают до температуры в интервале от -10 до -20°С, и к раствору добавляют безводный этилацетат (21 8 мл), давая возможность температуре повыситься до максимум 25°С и выдерживают в течение 30 мин при 25°С. Реакционную смесь охлаждают до около 0°С. Добавляют воду в колбу для охлаждения и охлаждают до 05°С. Предварительно охлажденную реакционную смесь переносят из реактора в колбу для охлаждения, поддерживая температуру охлаждаемой смеси ниже 25°С. Охлажденную смесь охлаждают до 0-5°С. К смеси добавляют хлористоводородную кислоту (12 М), поддерживая температуру ниже 25°С во время добавления за счет регулирования скорости добавления, и перемешивают до тех пор, пока не растворится вся твердая часть (~5 мин). рН перемешиваемой смеси оказывается в интервале значений рН 3-4. Слои разделяют, и органический слой удаляют. К органическому слою добавляют гептан при перемешивании. Органический слой перегоняют до тех пор, пока температура в колбе не достигает 90-91°С. Раствор охлаждают до 5°С и фильтруют. Твердую часть промывают двумя порциями по 300 мл смеси этилацетат-гептан (20/80), охлажденной до 5°С. Твердый продукт сушат на воронке несколько часов, а затем сушат при комнатной температуре в вакууме, продувая азотом в течение уикэнда, получая изоксазолин (108, 75 г, 57,7%).
Стадия 3. Получение 4-[(5-метил-3фенил)-4-изоксазолил] бензолсульфонамида.
5-Гидрокси-5-метил-3,4-дифенилизоксазолин (стадия 2) (142 г, 0,56 моля) растворяют в дихлорметане (568 мл) в 3-х литровой круглодонной колбе, снабженной рубашкой для обогрева, механической мешалкой, холодильником, регулятором температуры 1-КЕМ и термопарой, получая суспензию. Эту суспензию перемешивают и охлаждают до <10°С. К суспензии добавляют хлорсульфоновую кислоту (335 мл, 586,3 г, 5,04 моля), поддерживая температуру в колбе ниже 20°С за счет регулирования скорости добавления. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (около 40°С), выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 0-5°С. Охлажденный реакционный раствор медленно переносят в 3-х горлую 3-х литровую круглодонную колбу (с механической мешалкой и термопарой), содержащую воду (1000 мл), предварительно охлажденную до 0-5°С, при интенсивном перемешивании, и поддерживая температуру реактора ниже 10°С. Смесь перемешивают еще 5 мин. Слои разделяют. В отдельной 3-х литровой колбе (с механической мешалкой , внешней баней со смесью льда и соли, с термопарой) 28% гидроксид аммония (700 мл) охлаждают до 0-5°С. Метиленхлоридный раствор переносят в перемешиваемый раствор гидроксида аммония, поддерживая температуру ниже 10°С. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Полученную суспензию фильтруют, и твердую часть промывают водой (200 мл) и сушат, получая 4-[(5-метил-3-фенил)-4изоксазолил]бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого цвета (94,3 г, 53,5%).
Стадия 4. Перекристаллизация 4-[(5метил-3-фенил)-4изоксазолил]бензолсульфонамида.
4-[(5-Метил-3-фенил)-4-изоксазолил]бензолсульфонамид со стадии 3 растворяют в 300 мл кипящего метилэтилкетона (2-бутанон), и разбавляют 1 0% водным изопропиловым спиртом (300 мл (270 мл безводного изопропилового спирта и 30 мл воды)). Этот материал охлаждают до комнатной температуры, после чего образуются кристаллы. Кристаллы выделяют фильтрованием и сушат в вакуумном шкафу (10 мм рт.ст, 100°С), получая чистую форму В (112,95 г, 65%); т.пл. 172-173°С.
Пример 2 [5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид (пример 1, стадия 3) (3 г) объединяют со смесью 80% этанол 3А/20% вода (9 мл), и нагревают до тех пор, пока не растворится твердая часть. Колбу охлаждают на бане с водопроводной водой, и выдерживают в течение 1 ч для образования осадка. Твердую часть отфильтровывают и промывают этанолом 3А. Полученный материал нагревают досуха в вакууме (50-60°С, 508 мм рт.ст). Этот материал идентифицируют как форму В.
Пример 3 [5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид (пример 1, стадия 3) объединяют с этанолом (1 00 мл), и нагревают до тех пор, пока не растворится твердая часть (около 70°С). Колбу охлаждают до 20-25°С в течение более 1,5 ч, и выдерживают в течение 30 мин для образования осадка. Твердую часть отфильтровывают (фильтровальная бумага Ватман №1), и промывают водой. Полученный материал нагревают досуха в вакууме (90°С, 50-100 мм.рт.ст). Образующийся материал идентифицируют как форму В.
Пример 4 [5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид (пример 1, стадия 3) (9,8 г), метанол (73,5 мл) и воду (24,5 мл) объединяют и нагревают до 65-70°С. Раствор выдерживают около 1 0 мин и фильтруют пока он горячий для удаления всех частиц. Раствор медленно охлаждают до 50°С (около 0,3°С/мин), и выдерживают при 50°С в течение 1 ч (кристаллизация начинается во время процесса выдерживания). Далее раствор охлаждают до 5°С (около 0,3°С/мин) и выдерживают при 5°С в течение 1 ч. Продукт выделяют фильтрованием, и промывают 1 0 мл холодной смеси метанол/вода (75/25). Продукт сушат при 95-100°С в течение 4 ч, получая 8,55 г формы В.
Пример 5
Смесь метанол/изопропанол (80/20, 120 мл) добавляют к [5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]бензолсульфонамиду (пример 1, стадия 3) (25 г), и нагревают до около 68°С. Этот раствор выдерживают примерно 1 5 мин и фильтруют через стеклянную фильтровальную воронку пока он горячий для удаления любых частиц. Раствор медленно охлаждают до 5°С в течение 3,3 часа (около 0,3°С/мин), и выдерживают при 5°С в течение 2 ч. Продукт выделяют фильтрованием и промывают 1 0 мл холодной смеси метанол/изопропанол (80/20). Продукт сушат при 95-100°С в течение 3 ч, получая 11 г формы В. Сравнительный пример 6 [5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид (пример 1, стадия 3) (10 г) объединяют с 20 мл смеси вода: метанол (25:75), и нагревают до растворения твердой части. Колбу с раствором помещают в лед, и смесь быстро охлаждают до <10°С, причем при охлаждении не наблюдается кристаллизации. Затем на дне колбы образуется несколько кристаллов, и вскоре происходит быстрая кристаллизация. Оставляют на 1 0 мин. Твердую часть отфильтровывают и промывают 75% водным метанолом. Материал нагревают досуха в вакууме, продувая азотом (50-60°С, 504 мм рт.ст). Полученный материал идентифицируют как форму А.
Настоящее изобретение включает также способ лечения или предупреждение нарушений, связанных с циклооксигеназой-2, таких как воспаления у пациента, причем способ включает введение пациенту с таким воспалением или нарушением, или восприимчивому к такому воспалению или нарушению, терапевтически эффективного количества кристаллической формы В 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензолсульфонамида.
Форма В 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]бензолсульфонамида может быть полезна для (но не ограничивается этим) лечения воспалений у пациента, и для лечения других связанных с циклооксигеназой-2 нарушений, например, в качестве анальгетика для лечения боли или головной боли, или в качестве антипиретика для лечения лихорадки. Так например, форму В можно использовать для лечения артритов, включая (но не ограничиваясь ими) ревматоидный артрит, спондилоартриты, подагри9 ческий артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит. Форму В можно использовать для лечения астмы, бронхита, менструальных болей, при преждевременных родах, для лечения тенденитов, бурситов, болезней печени, включая гепатит, связанные с кожей состояния, такие как псориаз, экзема, ожоги и дерматиты, и при лечении послеоперационных воспалений, включая офтальмические операции, такие как операции катаракты и рефрактивную хирургию. Форму В можно также использовать для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительные кишечные заболевания, болезнь Крона, гастриты, синдром раздраженного кишечника и язвенные колиты. Форму В можно также использовать для профилактики или лечения раковых заболеваний, таких как рак прямой кишки, рак груди, легких, простаты, мочевого пузыря, матки и кожи. Форму В можно использовать для лечения глаукомы, ангиогенеза и ретинопатии. Форму В можно использовать для лечения воспалений при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, включая атеросклероз, мигрени, нодозный периартериит, тироидит, апластическая анемия, болезнь Ходкинса, склередема, ревматическая лихорадка, диабет типа I. Заболевания нервно-мышечных связей, включая псевдопаралитическую астению, заболевания белого вещества, включая рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бекета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность, отеки после хирургии, ишемию миокарда и т.п. Форму В можно также использовать для лечения таких офтальмических заболеваний, как ретинит, конъюктивит, ретинопатия, увеит, глазная фотофобия и острые поражения ткани глаза. Форму В можно также использовать для лечения воспаления легких, такого как связанное с вирусной инфекцией, и кистозного фиброза. Форму В можно также использовать для лечения некоторых поражений центральной нервной системы, таких как деменция, связанная с поражениями коры головного мозга, включая болезнь Альцгеймера, и поражений центральной нервной системы в результате удара, ишемии, припадка и травмы. Форму В можно использовать в качестве противовоспалительных агентов, таких как те, которые используют для лечения артритов, причем она обладает тем дополнительным преимуществом, что связанные с ней побочные эффекты оказываются менее серьезными. Форма В может быть также полезна при лечении аллергических ринитов, синдрома затрудненного дыхания, синдрома эндотоксинного шока, остеопороза и для ингибирования костной резорбции. Форма В может также оказаться полезной для снятия боли, и не только послеоперационной, но и для снятия зубной, мышечной боли и боли, связанной с раком. Форма В может быть полезной для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, заболеваний печени и деменций, таких как болезнь Альцгеймера.
Помимо того, что эта форма пригодна для лечения людей, ее можно также использовать в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и животных на фермах, включая таких как млекопитающие, грызуны и т.п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
Предлагаемую форму В можно также использовать в совместной терапии, частично или полностью вместо других обычных противовоспалительных агентов, например, вместе со стероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами 5-липоокси геназы, антагонистами рецептора ЬТВ4, и ингибиторами ЬТА^ гидролазы.
Подходящие ингибиторы ЬТА4 гидролазы включают ВР-64966, бензиловый сложный эфир (8,8)-3-амино-4-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксимасляной кислоты (δοηρρκ Век. ΙηκΙ.). Ν(2В)-(циклогексилметил)-3-(гидроксикарбамоил)пропионил)-Ь-аланин (8еаг1е), 7-(4-(4-уреидобензил)фенил)гептановую кислоту (ВйопеРои1епс Вогег), и литиевую соль 3-(3-(1Е,3Ететрадекадиенил)-2-оксиранил)бензойной кислоты (8еаг1е).
Подходящие антагонисты рецепторов ЬТВ4 включают, наряду с другими, эбселен, линазоласт, онтазоласт, Вауег Вау-х-1005, соединение С1Ьа Се фу СС8-25019С, соединение Ьео Эепшагк ЕТН-615, соединение Мегск МАРР, соединение Тегито ТМК-688, соединение ТапаЬе Т-0757, соединения Ы11у ЬУ-213024, ЬУ-210073, БУ223982, БУ233469 и БУ255283, ЬУ29311, 264086 и 292728, соединения ΟΝΟ ΟΝΟ-ΕΒ457, ΟΝΟ-4057 и ΟΝΟ-ΕΒ-448, соединение 811юпо§1 8-2474, кальцитрол, соединения Ы11у соединения 8еаг1е 8С-53228, 8С-41930, 8С50605 и 8С-51146, соединение Уагпег ЬатЬей ВРС 15, соединение 8тййК1те Веесйат 8В209247, и 8К&Р соединение 8КР-104493. Предпочтительно антагонисты рецептора ЬТВ4 выбирать из кальцитрола, эбселена, Вауег Вау-х1005, С1Ьа Се фу соединения СС8-25019С, Ьео Оепшагк соединения ЕТН-615, Ы11у соединения ЬУ-293111, ΟΝΟ соединения ΟΝΟ-4057 и соединения Тегто ТМК-688.
Подходящие 5-ΕΟ ингибиторы включают, наряду с другими, соединения АЬЬо1 А-765745, 78773 и АВТ761, Вауег Вау-х-1005, СуЮтеб СМ1-392, Е|ка1 Е-3040, 8соба Рйагтасеибса ЕР40, РиргеЬю Р-1322, Мегск1е МЬ-3000, Ригбе Ргебепск РР-5901, 3М Рйагтасеибсак В-840, рилопирокс, флобуфен, линазоласт, лонаполен, мазопрокол, оназоласт, тенидап, зилеутон, пранлукаст, тепоксалин, рилопирокс, флезеластингидрохлорид, эназадремфосфат и бунопроласт.
Рассматриваемую форму В можно также использовать в комбинированной терапии с опоидами и другими анальгетиками, включая наркотические анальгетики, антагонисты рецептора Ми, антагонисты рецептора Карра, ненаркотические (т.е. неаддиктивные) анальгетики, ингибиторы захвата моноамина, агенты, регулирующие аденозин, производные каннабиноида, антагонисты вещества Р, антагонисты рецепторов нейрокинина-1 и блокаторы канальцев натрия (наряду с другими). Более предпочтительными были бы комбинации с соединениями, выбранными из морфина, мепередина, кодеина, пентазоцина, бупренорфина, буторфанола, дезоцина, мептазинола, гидрокодона, оксикодона, метадона, трамадола (Ттатабо1 (+) энантиомер), ЭнР 747, Динофрина А, Энадолина, КР-60180, НН-11608, Е-2078, 1С1-204448, ацетаминофена (парацетамола), пропоксифена, налбуфина, Е-4018, филенадола, мирфентанила, амитриптилина, ОиР631. Трамадола ((-) энантиомер), СР-531, акадезина, ΑΚΙ-1, ΑΚΙ-2, СР1683, СР-3269, 4030А92, рацемата Трамадола, Е-2078, АХС3742, 8ΝΧ-111, ΑΌΕ2-1294, 1С1204448, СТ-3, СР-99994, и СР-99994.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество кристаллической формы В 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида вместе с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем, адьюВштомотпицжтаивитсае'изобретения также включен класс фармацевтических композиций, включающих кристаллическую форму В вместе с одним или более из нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или адъювантов (все вместе именуемые здесь материалами носителя), и, при желании, других активных ингредиентов. Форму В настоящего изобретения можно вводить любым подходящим способом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу, и в дозе, эффективной для предназначенного лечения. Активную форму В и композиции можно, например, вводить перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно или поверхностно.
Для перорального способа введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблеток, капсул, суспензий или жидкостей. Фармацевтическую композицию, предпочтительно, приготавливают в форме единичной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примеры таких единичных доз включают таблетки или капсулы. Активный ингредиент можно также вводить в виде инъекций композиций, в которых в качестве подходящего носителя можно использовать солевой раствор, декстрозу или воду.
Количество терапевтически активного соединения, которое вводят, и дозовый режим для лечения болезненного состояния соединением и/или композицией настоящего изобретения зависят от различных факторов, включая возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть заболевания и конкретно используемое соединение, и поэтому могут меняться в широких пределах. Фармацевтическая композиция может содержать активные ингредиенты в интервале от около 0,1 до 2000 мг, предпочтительно в интервале от около 0,5 до 500 мг, и еще более предпочтительно от около 1 до 1 00 мг. Подходящей может быть дневная доза от около 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от около 0,5 до около 20 мг/кг веса тела, и наиболее предпочтительно от около 0,1 до 10 мг/кг веса тела. Дневную дозу можно вводить в виде одной или четырех доз в день.
В случае псориаза и других кожных заболеваний может оказаться предпочтительным наносить препараты формы В для поверхностного нанесения на пораженные участки два или четыре раза в день.
При воспалениях глаз или других внешних тканей, например, рта и кожи, композиции предпочтительно наносить в виде мазей или кремов для поверхностного нанесения, или в виде суппозиториев, содержащих активные ингредиенты в полном количестве, например, 0,075-30% (вес/вес), предпочтительно 0,2-20% (вес/вес), и наиболее предпочтительно 0,4-15% (вес/вес). При изготовлении композиции в виде мази активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновым, либо со смешивающимся с водой основанием мази. В другом варианте активные ингредиенты можно приготовить в виде крема в основании крема типа масло-в-воде. При желании водная фаза основания крема может включать, например, по крайней мере, 30% (вес/вес) полиатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Желательно, чтобы композиции для поверхностного нанесения включали соединение, которое повышает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких улучшающих проникновение через кожу агентов включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Форму В можно также вводить с помощью трансдермального приспособления. Предпочтительно поверхностное введение осуществлять, используя пластырь типа резервуар с пористой мембраной, или твердую матрицу. В любом случае активный ингредиент непрерывно поступает из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного агента слой адгезива, который находится в контакте с кожей или слизистой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, реципиенту вводят регулируемый, заранее определенный поток активного агента. В случае микрокапсул этот инкапсулированный агент может также функционировать как мембрана.
Масляная фаза эмульсий настоящего изобретения может состоять из известных ингредиентов, объединенных известным способом. Хотя такая фаза может включать только эмульгатор, она может включать смесь, по крайней мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или как с жиром, так и с маслом. Предпочтительно, чтобы гидрофильный эмульгатор был включен наряду с липофильным эмульгатором, который играет роль стабилизатора. Предпочтительно также включить и масло и жир. Вместе, эмульгатор (эмульгаторы) со стабилизатором (стабилизаторами) или без него представляет так называемый эмульгирующий воск, и этот воск, вместе с маслом и жиром образует, так называемое, эмульгирующее основание мази, которое образует масляную дисперсную фазу состава крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в композициях настоящего изобретения, включают (наряду с другими) Твин 80, Спан 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицеринмоностеарат и натрийлаурилсульфат.
Выбор подходящих масел или жиров для композиции основан на достижении нужных косметических свойств, так как растворимость активного соединения в большинстве масел, обычно используемых в фармацевтических композициях, очень низка. Так, крем должен быть, предпочтительно, не жирным, не пачкающим и смываемым продуктом, с такой консистенцией, чтобы он не вытекал из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать разветвленные или неразветвленные алкиловые эфиры моно- или дикарбоновых кислот, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями. Их можно использовать по отдельности, или в сочетании, в зависимости от нужных свойств. В другом варианте можно использовать липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Композиции, пригодные для поверхностного нанесения на глаза, включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты, предпочтительно, присутствуют в таких композициях в концентрациях от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10%, и особенно предпочтительно около 1,5% (вес/вес).
Для терапевтических целей форму В обычно объединяют с одним или более из адъювантов, соответствующих показанному способу введения. Для перорального введения соеди нение можно смешать с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, целлюлозными сложными эфирами алкановых кислот, алкиловыми сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, магнийоксидом, натриевой и кальциевой солями фосфорной и серной кислот, желатином, смолой акации, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном, и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетировать или инкапсулировать для обычного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композиции с регулируемым выделением, что может быть обеспечено за счет диспергирования активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Композиции для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов для инъекций, или в виде суспензий. Эти растворы и суспензии можно приготовить из стерильных порошков или гранул, содержащих один или более из носителей или разбавителей, упомянутых для использования в композициях для перорального введения. Кристаллическую форму В можно растворить в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрийхлориде и/или в различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо известны специалистам-фармацевтам.
Все упомянутые ссылки включены для ссылки, как если бы они были написаны.
Хотя настоящее изобретение было раскрыто со ссылкой на конкретные воплощения, детали этих воплощений не следует рассматривать как ограничения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма В 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида, имеющая температуру плавления около 170174°С.
  2. 2. Форма по п.1, отличающаяся тем, что на ИК спектре присутствуют следующие пики: 1170, 925, 844 и 729 см-1.
  3. 3. Форма по п. 1 , отличающаяся тем, что ИК спектр не содержит значительного пика при 723 см-1.
  4. 4. Форма по п.1, отличающаяся тем, что ее дифракционная картина рентгеновских лучей соответствует картине, представленной на фиг.
  5. 5.
    5. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество кристаллической формы В 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем.
  6. 6. Применение кристаллической формы В 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсуль фонамида для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики у субъекта нарушений, связанных с циклооксигеназой-2.
  7. 7. Применение по п.6 для лечения воспаления.
  8. 8. Применение по п.6 для лечения артрита.
  9. 9. Применение по п.6 для лечения боли.
  10. 10. Применение по п.6 для лечения лихорадки.
  11. 11. Способ получения кристаллов по п.1, включающий перекристаллизацию 4-[5-метил
    3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с использованием системы растворителя на основе спирта.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что система растворителя включает один или более растворителей, выбранных из метанола, изопропанола, водного метанола и водного этанола.
  13. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что кристаллы перекристаллизовывают из смеси изопропанола и метанола.
EA199900200A 1996-08-14 1997-08-12 Кристаллическая форма 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида EA001472B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2437896P 1996-08-14 1996-08-14
PCT/US1997/015126 WO1998006708A1 (en) 1996-08-14 1997-08-12 Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900200A1 EA199900200A1 (ru) 1999-06-24
EA001472B1 true EA001472B1 (ru) 2001-04-23

Family

ID=21820280

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000891A EA003754B1 (ru) 1996-08-14 1997-08-12 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензолсульфонамид
EA199900200A EA001472B1 (ru) 1996-08-14 1997-08-12 Кристаллическая форма 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000891A EA003754B1 (ru) 1996-08-14 1997-08-12 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензолсульфонамид

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6441014B2 (ru)
EP (2) EP1283203A1 (ru)
JP (2) JP3631763B2 (ru)
KR (1) KR100383148B1 (ru)
CN (1) CN1205193C (ru)
AP (1) AP1055A (ru)
AR (1) AR009244A1 (ru)
AT (1) ATE228117T1 (ru)
AU (1) AU722072B2 (ru)
BG (1) BG64259B1 (ru)
BR (1) BR9711151A (ru)
CA (1) CA2264104A1 (ru)
CZ (1) CZ297679B6 (ru)
DE (1) DE69717281T2 (ru)
DK (1) DK0920422T3 (ru)
EA (2) EA003754B1 (ru)
EE (1) EE04237B1 (ru)
ES (1) ES2188971T3 (ru)
GE (1) GEP20022636B (ru)
HK (1) HK1023125A1 (ru)
HU (1) HUP0400923A3 (ru)
IL (2) IL128255A (ru)
IS (1) IS1989B (ru)
LT (1) LT4551B (ru)
LV (1) LV12274B (ru)
NO (1) NO312461B1 (ru)
NZ (1) NZ334132A (ru)
OA (1) OA11298A (ru)
PL (1) PL191313B1 (ru)
PT (1) PT920422E (ru)
RO (1) RO120771B1 (ru)
RS (1) RS49671B (ru)
SI (1) SI9720059B (ru)
SK (1) SK283558B6 (ru)
TR (1) TR199900298T2 (ru)
TW (1) TW527350B (ru)
UA (1) UA52684C2 (ru)
WO (1) WO1998006708A1 (ru)
ZA (1) ZA977314B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9711151A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
GB9810920D0 (en) * 1998-05-21 1998-07-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
WO2000008001A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
NZ513924A (en) * 1999-03-01 2001-09-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
AU782759B2 (en) 1999-08-20 2005-08-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
EP1212051A4 (en) * 1999-08-27 2004-03-31 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING OR PREVENTING CHEMICAL PROSTATITIS OR CHRONIC POOL PAIN
DE10032132A1 (de) * 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung
EP3168218B1 (en) * 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament
US20070072921A1 (en) * 2002-07-26 2007-03-29 Talley John J Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide
AU2003238668A1 (en) 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050182113A1 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Venkataraman Sundaram Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib
WO2005120499A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Chandiran Thakashinamoorthy Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
SI1612203T1 (sl) * 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida
KR100591786B1 (ko) 2004-10-19 2006-06-26 휴먼팜 주식회사 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
AU2006249577A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
AR058389A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
JP2009537635A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
CA2729056A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
US9375417B2 (en) 2014-12-04 2016-06-28 Mary's Medicinals LLC Transdermal cannabinoid formulations
US10028904B2 (en) 2014-12-04 2018-07-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Transdermal cannabinoid formulations
CN114441666B (zh) * 2020-11-05 2024-02-27 成都百裕制药股份有限公司 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1996025405A1 (en) * 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1996038442A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
BR9711151A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
AU2003238668A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1996025405A1 (en) * 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1996038442A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ334132A (en) 2000-06-23
EP1283203A1 (en) 2003-02-12
PT920422E (pt) 2003-03-31
DE69717281D1 (de) 2003-01-02
JP3631763B2 (ja) 2005-03-23
OA11298A (en) 2003-10-22
AR009244A1 (es) 2000-04-12
BG64259B1 (bg) 2004-07-30
AU4093697A (en) 1998-03-06
TW527350B (en) 2003-04-11
IL161224A0 (en) 2004-09-27
NO312461B1 (no) 2002-05-13
UA52684C2 (ru) 2003-01-15
HK1023125A1 (en) 2000-09-01
CZ297679B6 (cs) 2007-03-07
YU7499A (sh) 2000-03-21
SK13699A3 (en) 1999-07-12
JP2005015497A (ja) 2005-01-20
CN1205193C (zh) 2005-06-08
JP2000506542A (ja) 2000-05-30
EE04237B1 (et) 2004-02-16
TR199900298T2 (xx) 1999-05-21
US20010003752A1 (en) 2001-06-14
LT99024A (en) 1999-07-26
EA200000891A1 (ru) 2001-02-26
IS1989B (is) 2005-02-15
PL191313B1 (pl) 2006-04-28
DK0920422T3 (da) 2003-03-17
IS4961A (is) 1999-01-29
ATE228117T1 (de) 2002-12-15
CN1233243A (zh) 1999-10-27
SI9720059B (sl) 2011-11-30
PL331607A1 (en) 1999-08-02
KR100383148B1 (ko) 2003-05-09
US20030004200A1 (en) 2003-01-02
IL128255A (en) 2004-06-20
IL128255A0 (en) 1999-11-30
EA003754B1 (ru) 2003-08-28
WO1998006708A1 (en) 1998-02-19
RS49671B (sr) 2007-11-15
CA2264104A1 (en) 1998-02-19
LV12274A (lv) 1999-05-20
LV12274B (en) 1999-09-20
LT4551B (lt) 1999-10-25
EP0920422A1 (en) 1999-06-09
RO120771B1 (ro) 2006-07-28
NO990541L (no) 1999-02-05
CZ33499A3 (cs) 1999-06-16
AP1055A (en) 2002-04-04
KR20000029994A (ko) 2000-05-25
BG103155A (en) 1999-11-30
ZA977314B (en) 1998-08-14
BR9711151A (pt) 1999-08-17
AU722072B2 (en) 2000-07-20
HUP0400923A3 (en) 2007-11-28
GEP20022636B (en) 2002-02-25
EA199900200A1 (ru) 1999-06-24
EE9900053A (et) 1999-08-16
DE69717281T2 (de) 2003-09-04
US7135489B2 (en) 2006-11-14
SI9720059A (sl) 1999-12-31
US6441014B2 (en) 2002-08-27
HUP0400923A2 (hu) 2004-08-30
ES2188971T3 (es) 2003-07-01
EP0920422B1 (en) 2002-11-20
AP9901458A0 (en) 1999-03-31
SK283558B6 (sk) 2003-09-11
NO990541D0 (no) 1999-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001472B1 (ru) Кристаллическая форма 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида
JP4049307B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体
EP1379513B1 (en) Prodrugs of cox-2 inhibitors
FR2621585A1 (fr) Derives de 4h-benzopyranne-1 one-4 et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant en tant qu&#39;ingredients actifs
JPH0432061B2 (ru)
WO1996009293A1 (en) BENZ[g]INDAZOLYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
JP7478858B2 (ja) 複素環系化合物の結晶形及びその製造方法と使用
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0337549B2 (ru)
EP0184809B1 (en) Imidazolylalkoxyindanic derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
US20070072921A1 (en) Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide
MXPA99001526A (en) Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide
JPS6245869B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM