JP2005015497A

JP2005015497A - ４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの結晶形

Info

Publication number: JP2005015497A
Application number: JP2004301644A
Authority: JP
Inventors: John J Talley; トーリイ，ジョン，ジェイ．; John R Medich; メディチ，ジョン，アール．; Kathleen T Mclaughlin; マックローリン，キャスリーン，ティ．; Henry T Gaud; ガウド，ヘンリイ，ティ．; Edward E Yonan; ヨナン，エドワード，イー．
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2005-01-20
Also published as: SK13699A3; EE9900053A; EP0920422A1; EP0920422B1; HUP0400923A3; RO120771B1; ZA977314B; AP1055A; US6441014B2; EA200000891A1; YU7499A; ES2188971T3; EE04237B1; NZ334132A; CN1233243A; HUP0400923A2; NO990541D0; DE69717281T2; EA199900200A1; IL161224A0

Abstract

【課題】新たな４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド薬剤組成物の提供。
【解決手段】１７０〜１７４℃の融点を有し；１１７０、９２５、８４４および７２９ｃｍ^−１にピークを有し、７２３ｃｍ^−１に顕著なピークを有さないＩＲスペクトルを示し；かつ回折角２θが１２．２２１、１５．４４７、１７．０８１、１９．７９８および２３．８６１度においてピークを有するＸ線粉末回折図を示す、４−[５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミドの結晶を含む薬剤組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２関連障害を治療または予防するための固形の形態にある薬剤として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は抗炎症性薬剤の分野であり、特に４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの結晶形、この結晶形の製造方法、薬剤組成物及び、炎症を含むシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）関連障害の治療方法に関する。

プロスタグランジンは炎症プロセスにおいて重大な役割を果たしており、プロスタグランジン産生の阻害、特にＰＧＧ_２、ＰＧＨ_２及びＰＧＥ_２の産生の阻害が抗炎症薬発見の一般的な目標である。しかし、炎症プロセスに付随する、プロスタグランジン誘導疼痛と膨潤とを軽減することに有効である一般的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、炎症プロセスに付随しない、他のプロスタグランジン調節プロセスに影響を与えることにも有効である。したがって、最も一般的なＮＳＡＩＤｓの高投与量の使用は、生命を脅かす潰瘍を含めた、重い副作用を生じる可能性があり、このことがこれらの治療効力を限定する。ＮＳＡＩＤｓの代替え手段はコルチコステロイドの使用であるが、これは特に長期間療法が関係するときにはさらにいっそう激烈な副作用を有する。
以前のＮＳＡＩＤｓは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含む、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素を阻害することによってプロスタグランジンの産生を阻止することが判明している。炎症に関連した誘導酵素（“シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）”又は“プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩＩ”と呼ばれる）の最近の発見は、炎症をより効果的に軽減して、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の阻害に関連して、より少なく、より軽度な副作用を生じる、阻害の実行可能な標的を提供する。

置換イソキサゾールのグループはＴａｌｌｅｙ等への特許文献１と、特許文献２とに述べられている。これらの化合物は炎症と炎症に関連した障害との治療に有用であると述べられている。４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドは、ＣＯＸ−１と比較してＣＯＸ−２の選択的な阻害剤としての可能性を示す。
全ての薬剤学的化合物と組成物に関して、薬物化合物の化学的及び物理的安定性がその薬物物質の商業的開発に重要である。このような安定性は周囲条件における安定性、特に水分に対する安定性及び貯蔵条件下での安定性を包含する。商品の耐用期間中の種々な可能な貯蔵条件を予想して手配するために、種々な貯蔵条件における安定性の向上が必要である。安定な薬物は特別な貯蔵条件の使用と、頻繁な在庫品目録の交換(inventory replacement)とを回避する。さらに、均一な粒度と表面積とを有する薬物物質を得るために薬物の磨砕をしばしば必要とする製造プロセス中に、薬物化合物は安定でなければならない。不安定な物質はしばしば多形変化を受ける。それ故、その安定性プロフィルを強化するような、薬物物質の任意の修飾が安定性に低い物質に比べて有意義な利益を与える。

現在、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを種々な結晶形で製造することができることが発見されている。以前の物質（“Ａ”形）は機械的粉砕(mechanical grinding)（磨砕）後に不安定であり、さらに熱的に不安定である。より安定であり、改良された物理的性質を有する、最近確認された結晶形（“Ｂ”形）が述べられている。
米国特許第５，６３３，２７２号国際出願ＷＯ９６／２５４０５

４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを“Ｂ形”と呼ばれる結晶形で製造することができることが発見されている。Ｂ形は下記方法によって特徴づけることができる。

溶融
融点はＴｈｏｍａｓＨｏｏｖｅｒ融点装置又はＭｅｔｔｌｅｒＦＰ９００Ｔｈｅｒｍｏｓｙｓｔｅｍ融点装置のいずれかで測定した。融点範囲はＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計（Ｍｏｄｅｌ２１００制御装置、Ｍｏｄｅｌ９１２二重熱量計）での示差走査熱量測定法によって測定した。サンプル（１〜２ｍｇ）を封印されていないアルミニウム・パンに入れ、１０℃／分で加熱した。
Ａ形は１６０．２℃において溶融の開始を示し、１７０．９℃において結晶転位のために発熱の埋め込み(imbedded exotherm)を示した（図１参照）。Ｂ形は１７０．９℃において溶融の開始を示した（ピーク１７２．５℃）。Ｂ形のＤＳＣの例は図２に示す。

赤外分光法
赤外スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔＤＲＩＦＴ（拡散反射率赤外フーリエ変換）ＭａｇｎａＳｙｓｔｅｍ５５０分光光度計によって得た。Ｓｐｅｃｔｒａ−ＴｅｃｈＣｏｌｌｅｃｔｏｒＳｙｓｔｅｍと３ｍｍサンプル・カップとを用いた。サンプル（２％）をＫＢｒ中で分析し、４００ｃｍ^−１から４０００ｃｍ^−１まで走査した。Ｂ形の赤外吸収スペクトルの例を図３ａに示し、Ａ形の赤外吸収スペクトルの例を図３ｂに示す。Ｙ軸はＫｕｂｅｌｌａ−Ｍｕｎｋ単位での補正された反射率を表す。
Ｂ形の赤外スペクトルは、Ａ形スペクトルにおいて観察された吸収とは異なる、約３３７７、１１７０、１１５１、９２５、８４４、７４５、７２９及び５３４ｃｍ^−１における吸収を特徴とする。Ａ形の赤外スペクトルは一部は、Ｂ形スペクトルにおいて観察された吸収とは異なる約７２３ｃｍ^−１における吸収を特徴とする。本発明のＢ形結晶は好ましくは、図３ａに示したスペクトルと実質的に同じ赤外スペクトルを示す。

Ｘ線粉末回折
ＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００粉末回折形によって分析を行った。未加工データを２〜５０の２θ値に関して、０．０２０のステップと、２秒間のステップ期間とによって測定した。
表１は、Ｂ形に関する２θ値と強度を考慮した主要ピークの重要なパラメーターを呈示する。Ａ形に関するＸ線回折図の例を図４に示す。Ｂ形に関するＸ線回折図の例は図５に示す。Ａ形とＢ形との有意差は１２．２２１、１５．４４７、１７．０８１、１９．７９８及び２３．８６１において明らかである。

Ｂ形は、適当な溶媒からの４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの再結晶によって製造することができる。Ｂ形を製造するためには、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを一定量の溶媒に溶解して、結晶が形成されるまで冷却する。好ましくは、この化合物を溶媒に少なくとも約２５℃の温度において加える。より好ましくは、溶媒の温度は３０℃と溶媒の沸点との間である。さらにいっそう好ましい温度は約６５〜７５℃の範囲内である。
或いは、熱溶媒を化合物に加えて、混合物を結晶が形成されるまで冷却することができる。好ましくは、溶媒は少なくとも２５℃の温度である。より好ましくは、溶媒の温度は約５０〜８０℃の範囲内の温度である。さらにいっそう好ましくは、温度は約６５〜７５℃の範囲内である。

好ましくは、化合物を化合物の重量の約３倍を越える溶媒量と混合する。より好ましくは、溶媒の化合物に対する比率は約７〜約１０倍である。
好ましくは、溶液を徐々に冷却して、Ｂ形を沈殿させる。より好ましくは、溶液を約０．５℃／分よりも緩慢な速度で冷却する。さらにいっそう好ましくは、溶液を約０．３℃／分の速度又はこれより緩慢な速度で冷却する。
適当な溶媒は、高温において化合物といずれの不純物をも溶解するが、冷却時に選択的にＢ形を沈殿させる溶媒又は溶媒の混合物である。適当な溶媒はアルコールと、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと、メチルエチルケトンと、アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、水、アセトン、テトラヒドロフラン及びメチルエチルケトンから選択された溶媒の組合せとから選択される。アルコール又は水性アルコールが好ましい。より好ましい溶媒はメタノール、水性メタノール、エタノール、水性エタノール、イソプロピルアルコール及び水性イソプロピルアルコールから選択される。さらにいっそう好ましい溶媒は水性メタノール、メタノール、エタノール３Ａ、水性エタノール及びイソプロパノール／メタノールの混合物である。
或いは、化合物を１種類の溶媒に溶解して、所望の形の結晶化を助けるために補助溶媒を加える。

このように形成されたＢ形の結晶を例えば濾過又は遠心分離によって溶媒から分離する。好ましくは、結晶を乾燥させる、より好ましくは、約３０℃〜約１００℃の範囲内の温度において乾燥させる。さらにいっそう好ましくは、結晶を真空下で乾燥させる。
或いは、Ｂ形に転化させるために充分な温度でＡ形を加熱することによって、Ｂ形を製造することができる。好ましくは、Ａ形を５０℃〜約１４０℃の範囲内の温度において加熱する。

製造
下記実施例はＢ形の製造方法についての詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は本発明の範囲内に入り、本発明を例証するために役立つ。これらの詳細な説明は例証のためにのみ提示するものであり、本発明の範囲に対する制限として意図するものではない。他に指示しないかぎり、全ての部は重量によるものであり、温度は摂氏度である。
４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドは下記方法によって製造した、この方法において、エタノール３Ａはメタノールによって変性された水性エタノール（５％水分）である。

実施例１
工程１．デオキシベンゾインオキシムの製造
酢酸ナトリウム・三水和物（１５２．５ｇ，１．１２モル，１．１当量）をデオキシベンゾイン（２００ｇ，１．０２モル）に加え、メカニカル・スターラーと還流冷却器と温度計とを備えた５リットルフラスコ中でエタノール（３Ａ，０．８リットル）と水（０．２４リットル）によって溶解した。この溶液を撹拌して、７０±１℃に加熱した。別の５００ｍｌフラスコ中の塩酸ヒドロキシルアミン（７８．０ｇ，１．１２モル，１．１当量）に水（０．１リットル）を撹拌しながら加えた。塩酸ヒドロキシルアミン溶液をデオキシベンゾイン溶液に移し、この間、反応混合物を約７０℃に維持した。混合物を沸騰するまで（約８４℃）加熱し、この温度に４０分間維持した。この混合物を２時間で４０℃に冷却して、水（１０．５リットル）を反応混合物中に注入した。この反応混合物をさらに１時間かけて撹拌しながら２０℃に冷却した。家庭用真空(house vacuum)を用いて濾過（Ｂｕｃｈｎｅｒロート、Ｎｏ．１Ｗｈａｔｍａｎ濾紙）によって単離した、生成した純粋なオキシムの結晶を５０ｍｌの３Ａエタノールと１００ｍｌの水との混合物によって及び水（１リットル）によって洗浄した。固体を２時間真空乾燥させ、５５℃において家庭用真空によって１２時間乾燥させて、純粋なデオキシベンゾインオキシム（２１３．２ｇ，９９％）を得た。

工程２．５−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジフェニルイソキサゾリンの製造
デオキシベンゾインオキシム（工程１）を無水ＴＨＦ（５６５ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液を−２０℃に冷却した。反応温度を１０〜１５℃に温度上昇させながら、この溶液をリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，８００ｍｌ，１．６０モル）によって処理した。この反応混合物を−１０℃〜−２０℃に冷却し、無水酢酸エチル（２１８ｍｌ）をこの溶液に加えて、この間に、反応温度を最大２５℃に上昇させ、２５℃に３０分間維持した。この反応混合物を約０℃に冷却した。水をクエンチ・フラスコに加え、０〜５℃に冷却した。この予備冷却した(precooled)反応混合物を反応フラスコからクエンチ・フラスコに移し、この間にクエンチ混合物の温度を２５℃未満に維持した。クエンチした混合物を０〜５℃に冷却した。この混合物に塩酸（１２Ｍ）を加えて、この添加中に添加速度を制御することによって温度を２５℃未満に維持し、全ての固体が溶解するまで（〜５分間）撹拌した。撹拌済み混合物のｐＨはｐＨ３〜４であると測定された。層を分離し、有機層を取り出した。この有機層に撹拌しながらヘプタンを加えた。ポット温度が９０〜９１℃に達するまで、有機層を蒸留した。溶液を５℃に冷却して、濾過した。固体を３００ｍｌずつの酢酸エチル−ヘプタン（２０／８０）によって２回洗浄して、５℃に冷却した。固体生成物をロート上で数時間乾燥させて、週末にかけて窒素スウィープ(sweep)によって真空下周囲温度(at ambient)において乾燥させて、該イソキサゾリン（１０８．７５ｇ，５７．７％）を得た。

工程３．４−［（５−メチル−３−フェニル）−４−イソキサゾリル］ベンゼンスルホンアミドの製造
５−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジフェニルイソキサゾリン（工程２）（１４２ｇ，０．５６モル）を、加熱マントルとメカニカルスターラーと冷水冷却器とＪ−ＫＥＭ温度制御器と熱電対とを備えた３リットル丸底フラスコ中のジクロロメタン（５６８ｍｌ）中に溶解して、スラリーを形成した。このスラリーを撹拌して、＜１０℃に冷却した。クロロスルホン酸（３３５ｍｌ，５８６．３ｇ，５．０４モル）をスラリーに添加し、この添加を制御することによってフラスコの温度を２０℃未満に維持した。混合物を還流するまで（約４０℃）加熱し、５時間維持してから、０〜５℃に冷却した。冷却した反応溶液を、０〜５℃に予め冷却した水（１０００ｍｌ）を含有する３リットルの三つ口丸底フラスコ（メカニカル・スターラーと熱電対）に、激しい撹拌を用い、ポット温度を１０℃未満に維持しながら徐々に移した。混合物をさらに５分間撹拌した。層を分離した。別の３リットルフラスコ（メカニカル・スターラー、外部氷／塩浴、熱電対）において、２８％水酸化アンモニウム（７００ｍｌ）を０〜５℃に冷却した。塩化メチレン溶液を撹拌水酸化アンモニウム溶液に、温度を１０℃未満に維持しながら移した。この混合物を周囲温度において６０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水（２００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させて、４−［（５−メチル−３−フェニル）−４−イソキサゾリル］ベンゼンスルホンアミドを白色固体（９４．３ｇ，５３．５％）として得た。

工程４．４−［（５−メチル−３−フェニル）−４−イソキサゾリル］ベンゼンスルホンアミドの再結晶
工程３からの４−［（５−メチル−３−フェニル）−４−イソキサゾリル］ベンゼンスルホンアミドを３００ｍｌの沸騰メチルエチルケトン（２−ブタノン）中に溶解し、１０％水性イソプロピルアルコール（３００ｍｌ，（２７０ｍｌの無水イソプロピルアルコールと３０ｍｌの水））によって希釈した。この物質を室温に冷却したところ、結晶が形成された。結晶を濾過によって単離し、真空乾燥炉（１０ｍｍＨｇ，１００℃）中で乾燥させ、純粋なＢ形（１１２．９５ｇ，６５％）：ｍｐ．１７２〜１７３℃を得た。

実施例２
５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１，工程３）（３ｇ）に８０％エタノール３Ａ／２０％水（９ｍｌ）を混合して、固体が溶解するまで加熱した。このフラスコを水道水浴によって冷却して、１時間維持して、沈殿を形成させた。固体を濾別して、エタノール３Ａによって洗浄した。この物質を真空下（５０〜６０℃，２０ｉｎＨｇ）で乾燥するまで加熱した。形成された物質はＢ形と同定された。

実施例３
５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１，工程３）（１０ｇ）にエタノール３Ａ（１００ｍｌ）を混合して、固体が溶解するまで加熱した（約７０℃）。このフラスコを１．５時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、３０分間維持して、沈殿を形成させた。固体を濾別して（Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙）、水によって洗浄した。この物質を真空下（９０℃，５０〜１００ｍｍＨｇ）で乾燥するまで加熱した。形成された物質はＢ形と同定された。

実施例４
５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１，工程３）（９．８ｇ）と、メタノール（７３．５ｍｌ）と、水（２４．５ｍｌ）とを混合して、６５〜７０℃に加熱した。この溶液を約１０分間維持し、熱いうちに濾過して、如何なる粒状物質をも除去した。この溶液を徐々に５０℃に冷却し（約０．３℃／分）、５０℃に１時間維持した（この維持期間中に結晶化が開始する）。溶液を５℃にさらに冷却し（約０．３℃／分）、５℃に１時間維持した。生成物を濾過によって単離し、１０ｍｌの冷メタノール／水（７５／２５）によって洗浄した。生成物を９５〜１００℃において４時間乾燥させて、８．５５ｇのＢ形を得た。

実施例５
５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１，工程３）（２５ｇ）に、メタノール／イソプロパノール（８０／２０，１２０ｍｌ）を加えて、約６８℃に加熱した。この溶液を約１５分間維持し、熱いうちに、ガラス濾過ロートによって濾過して、如何なる粒状物質をも除去した。この溶液を徐々に３．３時間にわたって５℃に冷却し（約０．３℃／分）、５℃に２時間維持した。生成物を濾過によって単離し、１０ｍｌの冷メタノール／インプロパノール（８０／２０）によって洗浄した。生成物を９５〜１００℃において３時間乾燥させて、１１ｇのＢ形を得た。

比較例６
５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１，工程３）（１０ｇ）に２０ｍｌの水：メタノール（２５：７５）を混合して、固体が溶解するまで加熱した。この溶液を含有するフラスコを氷中に入れ、混合物を迅速に＜１０℃に冷却したが、冷却時に結晶化は観察されなかった。若干の結晶がフラスコの底に形成されたことが観察され、間もなく、結晶化が迅速であった。約１０分間放置させる。固体を濾別して、７５％水性メタノールによって洗浄した。この物質を真空ｗ／窒素ブリード(bleed)（５０−６０℃，２０ｉｎＨｇ）下で乾燥するまで加熱した。形成された物質はＡ形と同定された。
本発明はまた、例えば対象における炎症のようなシクロオキシゲナーゼ−２関連障害を治療する又は予防する方法であって、このような炎症又は障害を有する又はこのような炎症又は障害に罹患しやすい対象を４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドのＢ結晶形の治療有効量によって治療することを含む方法にも関する。

４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドのＢ形は、非限定的に、対象における炎症の治療のため及び他のシクロオキシゲナーゼ−２仲介障害の治療のために、例えば疼痛及び頭痛の治療のための鎮痛剤として、又は発熱の治療用の解熱剤として有用であると考えられる。例えば、Ｂ形は非限定的に慢性関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含めた関節炎の治療に有用であると考えられる。Ｂ形は喘息、気管支炎、月経性痙攣、早期分娩、腱炎、滑液嚢炎、肝炎を含めた肝臓疾患、例えば乾せん、湿疹、火傷及び皮膚炎のような皮膚関連状態、例えば白内障手術及び屈折性手術(refractive surgery)のような眼の手術からを含めた術後炎症の治療に有用であると考えられる。

Ｂ形はまた、例えば炎症性腸疾患、Ｃｒｏｈｎ病、胃炎、刺激腸症候群及び潰瘍性結腸炎のような胃腸状態を治療するために有用であると考えられる。Ｂ形は例えば結腸直腸癌と、胸部、肺、前立腺、膀胱、頚部及び皮膚の癌との予防及び治療に有用であると考えられる。Ｂ形は緑内障、脈管形成及び網膜症の治療に有用であると考えられる。Ｂ形は例えば動脈硬化症を含めた脈管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、スクレオドーマ(sclerodoma)、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症性筋無力症を含めた神経筋連接点疾患、多発性硬化症を含めた白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、Ｂｅｈｃｅｔ症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後に発生する腫脹、心筋虚血等のような疾患における炎症の治療に有用であると考えられる。さらに、Ｂ形は例えば網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明のような眼疾患の治療及び眼組織に対する急性損傷の治療にも有用であると考えられる。Ｂ形はまた、例えばウイルス感染症及び嚢胞性線維症に関連したような肺炎症の治療にも有用であると考えられる。

Ｂ形はまた、例えばアルツハイマー病を含めた皮質性痴呆と、卒中(stroke)、虚血、発作(seizure)及び外傷に起因する中枢神経系損害とのような、ある一定の中枢神経系障害の治療にも有用であると考えられる。Ｂ形は、顕著に軽度な有害副作用を有するという付加的利点を有する、例えば関節炎の治療用のような、抗炎症剤として有用である。Ｂ形はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、骨粗しょう症の治療及び骨吸収の抑制(inhibiting bone resorption)に有用であると考えられる。Ｂ形はまた、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、及び癌に起因する疼痛に限定されない疼痛の治療にも有用であると考えられる。Ｂ形は例えばアテローム硬化症のような心血管系疾患、肝疾患及び例えばアルツハイマー病のような痴呆の予防にも有用であると考えられる。

このＢ形は、ヒトの治療に有用である他に、哺乳動物、齧歯類等を含めた、ペット動物(companion animal)、外国種動物(exotic animal)及び飼育場動物の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物はウマ、イヌ及びネコを包含する。本発明のＢ形はさらに補助療法(co-therapies)に、部分的に又は完全に、他の慣用的な抗炎症剤の代わりに、例えばステロイド、ＮＳＡＩＤ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ_４受容体アンタゴニスト及びＬＴＡ_４ヒドロラーゼ阻害剤と共に用いることもできる。

適当なＬＴＡ_４ヒドロラーゼ阻害剤はＲＰ−６４９６６、（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル（ＳｃｒｉｐｐｓＲｅｓ．Ｉｎｓｔ．）、Ｎ−（２（Ｒ）−（シクロヘキシルメチル）−３−（ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル）−Ｌ−アラニン（Ｓｅａｒｌｅ）、７−（４−（４−ウレイドベンジル）フェニル）ヘプタン酸（Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲｏｒｅｒ）、及び３−（３−（１Ｅ，３Ｅ−テトラデカジエニル）−２−オキシラニル）安息香酸リチウム塩（Ｓｅａｒｌｅ）を包含する。

適当なＬＴＢ_４受容体アンタゴニストは、特に、エブセレン、リナゾラスト、オンタゾラスト、ＢａｙｅｒＢａｙ−ｘ−１００５、ＣｉｂａＧｅｉｇｙ化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、ＬｅｏＤｅｎｍａｒｋ化合物ＥＴＨ−６１５、Ｍｅｒｃｋ化合物ＭＡＦＰ、Ｔｅｒｕｍｏ化合物ＴＭＫ−６８８、Ｔａｎａｂｅ化合物Ｔ−０７５７、Ｌｉｌｌｙ化合物ＬＹ−２１３０２４、ＬＹ−２１００７３、ＬＹ２２３９８２、ＬＹ２３３４６９及びＬＹ２５５２８３、ＬＹ−２９３１１１、２６４０８６及び２９２７２８、ＯＮＯ化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５７、ＯＮＯ−４０５７及びＯＮＯ−ＬＢ−４４８、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ化合物Ｓ−２４７４、カルシトロール、Ｌｉｌｌｙ化合物Ｓｅａｒｌｅ化合物ＳＣ−５３２２８、ＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５０６０５及びＳＣ−５１１４６、ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔ化合物ＢＰＣ１５、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ化合物ＳＢ−２０９２４７並びにＳＫ＆Ｆ化合物ＳＫＦ−１０４４９３を包含する。好ましくは、ＬＴＢ_４受容体アンタゴニストはカルシトロール、エブセレン、ＢａｙｅｒＢａｙ−ｘ−１００５、ＣｉｂａＧｅｉｇｙ化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、ＬｅｏＤｅｎｍａｒｋ化合物ＥＴＨ−６１５、Ｌｉｌｌｙ化合物ＬＹ−２９３１１１、ＯＮＯ化合物ＯＮＯ−４０５７、及びＴｅｒｕｍｏ化合物ＴＭＫ−６８８から選択される。

適当な５−ＬＯ阻害剤は、特に、Ａｂｂｏｔｔ化合物Ａ−７６７４５、７８７７３及びＡＢＴ７６１、ＢａｙｅｒＢａｙ−ｘ−１００５、ＣｙｔｏｍｅｄＣＭＩ−３９２、ＥｉｓａｉＥ−３０４０、ＳｃｏｔｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＥＦ−４０、ＦｕｊｉｒｅｂｉｏＦ−１３２２、ＭｅｒｃｋｌｅＭＬ−３０００、ＰｕｒｄｕｅＦｒｅｄｅｒｉｃｋＰＦ−５９０１、３ＭＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＲ−８４０、リロピロクス(rilopirox)、フロブフェン、リナソラスト(linasolast)、ロナポレン、マソプロコール(masoprocol)、オンタソラスト、テニダップ(tenidap)、ジロイトン(zileuton)、プランルカスト、テポキサリン、リロピロックス(rilopirox)、塩酸フレゼラスチン(flezelastine)、エナザドレムホスフェート(enazadrem phosphate)、及びブナプロラストを包含する。

本発明の形は、特に、オピオイドと、麻薬性鎮痛薬、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性（即ち、非嗜癖性）鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ノイロキニン−１受容体アンタゴニスト及びナトリウム・チャンネル遮断薬を含めた他の鎮痛剤との組合せ療法にも使用可能である。より好ましいのは、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール(butorphanol)、デゾシン、メプタジノール(meptazinol)、ヒドロコドン(hydrocodone)、オキシコドン、メタドン、Ｔｒａｍａｄｏｌ［（＋）エナンチオマー］、ＤｕＰ７４７、ＤｙｎｏｒｐｈｉｎｅＡ、Ｅｎａｄｏｌｉｎｅ，ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトアミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール(filenadol)、ミルフェンタニル、アミトリプチリン、ＤｕＰ６３１、Ｔｒａｍａｄｏｌ［（−）エナンチオマー］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドール・ラセメート、ＤｙｎｏｒｐｈｉｎｅＡ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３、ＣＰ−９９，９９４及びＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との組合せであると考えられる。

本発明は、少なくとも１種類の薬剤学的に受容されるキャリヤー、アジュバント又は希釈剤と共に、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドのＢ結晶形の治療有効量を含む薬剤組成物を含む。
１種類以上の非毒性の薬剤学的に受容されるキャリヤー及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書では集約的に“キャリヤー”物質と呼ぶ）と、必要な場合には、他の有効成分と共にＢ結晶形を含む薬剤組成物のクラスも、本発明に含まれる。本発明のＢ形は任意の適当な経路によって、好ましくはこのような経路に適合した薬剤組成物として、予定の治療に有効な投与量で投与することができる。Ｂ活性形と組成物とは例えば経口投与、血管内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与又は局所投与することができる。

経口投与用には、薬剤組成物は例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液又は液体の形状であることができる。薬剤組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位(dosage unit)として製造する。このような投与量単位の例は錠剤又はカプセル剤である。有効成分は、例えば生理食塩水、デキストロース又は水が適当なキャリヤーとして用いられうる組成物として注射によって投与することもできる。

治療的に有効な化合物の投与される量と、本発明の化合物及び／又は組成物によって病気状態を治療するための投与計画とは、対象の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾患の重症度、投与経路及び投与頻度、並びに用いる特定の化合物を含めた、種々な要因に依存するので、広範囲に変化する可能性がある。薬剤組成物は約０．１〜２０００ｍｇの範囲内、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲内、最も好ましくは約１〜１００ｍｇの範囲内の有効成分を含有することができる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の一日量が適当であると考えられる。一日量を１日につき１〜４回の投与量として投与することができる。

乾せんとその他の皮膚状態の場合には、Ｂ形の局所製剤を患部に１日に２〜４回塗布することが好ましいと考えられる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の炎症に対しては、製剤を好ましくは、例えば０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗの総量で有効成分を含有する、局所軟膏若しくはクリームとして、又は座薬として投与する。軟膏として製剤化する場合には、有効成分をパラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。或いは、有効成分を水中油滴クリーム基剤と共にクリームとして製剤化することができる。必要な場合には、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物のような多価アルコール、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗを包含することができる。局所製剤は望ましくは、皮膚又は他の患部を通しての有効成分の吸収又は浸透を強化する化合物を含むことができる。このような皮膚透過強化剤の例はジメチルスルホキシドと関連類似体とを包含する。

Ｂ形は経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、溜め(reservoir)と多孔質膜型又は固体マトリックス変形(solid matrix variety)のいずれかのパッチを用いて、局所投与を達成することができる。いずれの場合にも、活性剤は溜め又はマイクロカプセルから膜を通して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触する活性剤透過性接着剤中へ連続的に投与される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、活性剤の制御され、予め定められた流れがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル形成剤(encapsulating agent)も膜として作用することができる。

本発明のエマルジョンの油相は既知成分から公知方法によって構成することができる。この相が乳化剤のみを含むことができる場合には、この相は少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪若しくは油との又は脂肪と油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含める。油と脂肪の両方を包含することも好ましい。安定剤（単数又は複数種類）を含む又は含まない乳化剤（単数又は複数種類）は、一緒に、いわゆる乳化性ワックスを構成し、ワックスは油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に用いるために適した、乳化剤とエマルジョン安定剤とはＴｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール(cetostearyl alcohol)、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウムを特に包含する。

薬剤エマルジョン製剤に用いられうる大抵の油中の活性化合物の溶解度は非常に低いので、この製剤に適した油又は脂肪の選択は所望のコスメチック性質の達成に基づく。したがって、クリームは好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を避けるために適した稠度を有し、ベトつかず、非汚染性で、洗浄可能な製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、やし油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート又は分枝鎖エステル類のブレンドを用いることができる。これらは必要な性質に依存して単独で又は組合せて用いることができる。或いは、例えば白色軟パラフィン(white soft paraffin)及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油のような高融点液体を用いることができる。
眼への局所投与に適した製剤は、有効成分が適当なキャリヤー、特に有効成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁している点眼剤をも包含する。抗炎症性有効成分は好ましくは０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でこのような製剤中に存在する。

治療のために、Ｂ形を通常は、指定された投与経路に適当な１種類以上のアジュバントを混合する。経口投与する場合には、化合物にラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩とカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールを混合して、便利な投与のために錠剤化又はカプセル封入することができる。このようなカプセル剤又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散系として供給されうる制御放出製剤を含有することができる。非経口投与用製剤は水性又は非水性等張性の無菌注射溶液又は懸濁液の形状であることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤への使用に関して挙げた、１種類以上のキャリヤー又は希釈剤を有する無菌粉末又は顆粒から製造することができる。Ｂ結晶形は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々な緩衝剤中に溶解することができる。他のアジュバントと他の投与形式は薬剤技術分野において充分にかつ広範囲に知られている。
全ての上記参考文献は本明細書に援用される。
本発明を特定の実施態様に関して説明したが、これらの実施態様の詳細を限定として解釈するべきではない。

図１は、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ａ形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロフィルを示す。図２は、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｂ形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロフィルを示す。図３Ａは、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｂ形の赤外スペクトルを示す。図３Ｂは、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ａ形の赤外スペクトルを示す。図４は、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ａ形のＸ線回折図を示す。図５は、４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｂ形のＸ線回折図を示す。

Claims

シクロオキシゲナーゼ−２関連障害を治療または予防するための固形の形態にある薬剤組成物であって、１７０〜１７４℃の融点を有し；１１７０、９２５、８４４および７２９ｃｍ^−１にピークを有し、７２３ｃｍ^−１に顕著なピークを有さないＩＲスペクトルを示し；かつ回折角２θが１２．２２１、１５．４４７、１７．０８１、１９．７９８および２３．８６１度においてピークを有するＸ線粉末回折図を示す、４−[５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミドの結晶の有効量を含む上記薬剤組成物。
更に、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたは賦形剤を含む請求項１の薬剤組成物。
シクロオキシゲナーゼ−２関連障害が炎症である請求項１の薬剤組成物。
シクロオキシゲナーゼ−２関連障害が関節炎である請求項１の薬剤組成物。
シクロオキシゲナーゼ−２関連障害が疼痛である請求項１の薬剤組成物。
シクロオキシゲナーゼ−２関連障害が発熱である請求項１の薬剤組成物。