SK283558B6 - Kryštalická forma 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4- yl]benzénsulfónamidu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a použitie - Google Patents

Abstract

Opísaná je stabilná kryštalická forma 4-[5-metyl-3- fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu. Táto kryštalická štruktúra, označená ako forma B, má výhodné vlastnosti pri manipulácii a je charakterizovaná svojou teplotou topenia, röntgenovými alebo inými charakteristikami.ŕ

Description

Vynález sa týka oblasti protizápalových farmaceutických látok a najmä kryštalickej formy 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzénsulfónamidu, spôsobov prípravy kryštalickej formy, farmaceutických kompozícií a spôsobov liečby porúch spojených s cyklooxygenázou-2 (COX-2) vrátane zápalu.

Doterajší stav techniky

Prostaglandíny hrajú hlavnú úlohu v zápalovom procese a inhibícii produkciu prostaglandínu, najmä produkciu PGG2, PGH2 a PGE2 sú spoločným predmetom záujmu pri objavovaní nového protizápalového liečiva. Bežné nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ktoré sú aktívne pri zmiernení bolesti, vyvolané prostagiandínom a pri opuchu spojenom so zápalovým procesom, sú však tiež aktívne pri ovplyvňovaní iných prostagiandínom regulovaných procesov, ktoré nie sú spojené so zápalovým procesom. Použitie vysokých dávok najbežnejších NSAID preto môže vyvolať niektoré vedľajšie účinky vrátane vredov ohrozujúcich život, čo obmedzuje ich terapeutický účinok. Alternatívne je možné namiesto NSAID použiť kortikosteroidy, ktoré majú omnoho závažnejšie vedľajšie účinky, najmä pri dlhodobej liečbe.

Predchádzajúce NSAID pôsobili preventívne proti produkcii prostaglandínov inhibíciou enzýmov pri premene kyseliny arachidonovej/prostaglandín u človeka vrátane enzýmu cyklooxigenázy (COX). Nedávny objav induktibilného enzýmu spojeného sa zápalom (s názvom „cyklooxygenáza-2 (COX)“ alebo „prostaglandín G/H syntáza II“) spočíva v rôzne cielenej inhibícii, ktorá efektívnejšie potláča zápal, horúčku a menej závažné vedľajšie účinky spojené s inhibíciou cyklooxigenázy-1 (COX-1).

Skupina substituovaných izoxazolov je opísaná v USA patente číslo 5 633 272 Talleyem a kol., a v medzinárodnej prihláške WO96/25405. Zlúčeniny sú opísané ako užitočné pri liečbe zápalu a so zápalom spojených porúch. 4-[5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzénsulfónamid má účinok ako selektívny inhibítor COX-2 oproti COX-1.

Pri všetkých farmaceutických zlúčeninách a kompozíciách je na komerčný vývoj tejto liečivej látky dôležitá chemická a fyzikálna stabilita. Tato stabilita zahrnuje stabilitu pri okolitých podmienkach, najmä pri vlhkosti a pri skladovacích podmienkach. Zvýšená stabilita pri rôznych podmienkach skladovania je nutná pre odolnosť proti rôznym možným skladovacím podmienkam v priebehu životnosti komerčného produktu. Na stabilné liečivo nemajú vplyv zvláštne podmienky skladovania, ani časté inventárne premiesťovanie. Lieková zlúčenina musí byť tiež stabilná počas výrobného procesu, ktorý často vyžaduje mletie liečiva kvôli dosiahnutiu častíc jednotnej veľkosti a povrchu. Nestabilné materiály často podliehajú polymorfným zmenám. Akákoľvek modifikácia liečivej substancie, ktorá zvyšuje jej stabilitu, je preto významným prínosom pri menej stabilných látkach.

Zistilo sa, že 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzénsulfónamid je možné pripraviť v rôznych kryštalických formách. Predchádzajúca látka (forma „A“) je nestabilná po mechanickom rozdrvení (mletí) a je tiež termicky nestabilná. Nedávno sa stanovila kryštalická forma (forma „B“), ktorá je stabilnejšia a má lepšie fyzikálne vlastnosti.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid sa môže pripraviť v kryštalickej forme označovanej ako „forma B“. Formu B charakterizujú nasledujúce metódy.

Topenie

Teploty topenia sa stanovili pomocou Thomas Hoover aparatúry na stanovenie teploty topenia alebo pomocou Mettlerovho termosystému FP900. Rozpätie teplôt topenia sa stanovilo diferenciálnou skenovacou kalorimetriou na diferenciálnom skenovacom kalorimetri TA Instruments (regulátor modelu 2100, duálny kalorimeter modelu 912). Vzorka (1 až 2 mg) sa umiestila do neuzatvorenej hliníkovej misky a zahrieval sa pri 10 °C/minútu.

Forma A mala začiatok topenia pri 160,2 °C s ustálenou exotermiou pri 170,9 °C spôsobenou kryštalickým preskupením (pozri obr. 1). Forma B mala začiatok topenia pri 170,9 °C (vrchol pri 172,5 °C). Príklad DCS formy B je uvedený na obr. 2.

Infračervená spektroskopia

Infračervené spektrá sa získali pomocou spektrofotometra Nicolet DRIFT (diffusad reflectance infŕared fourier transform) Magna systému 550. Použil sa kolektorový systém Spectra -Tech a 3 mm nádobka na vzorku. Vzorky (2 %) sa analyzovali v KBr a skenovali od 400 do 4000 cm'¹. Príklad infračerveného absorpčného spektra formy B je uvedený na obr. 3b. Os Y predstavuje upravené reflektancie v Kubella-Munkových jednotkách.

Infračervené spektrum formy B je charakterizované absorbciou pri približne 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 a 534 cm ’, ktoré je odlišné od nameraného spektra formy A. Infračervené spektrum formy A je charakterizované z časti absorpciou pri približne 723 cm'¹, ktoré sa líšia od nameranej absorpcie spektra formy B. Kryštály formy B podľa vynálezu výhodne majú infračervené spektrum v podstate rovnaké, ako je uvedené na obr. 3a.

Rôntgenová difrakcia prášku

Analýza sa uskutočnila pomocou práškového difraktometra Siemens D5000. Pôvodné (nespracované) údaje sa namerali pre 20 hodnoty od 2 do 50 v krokoch po 0,02 a vždy po 2 sekundách.

Tabuľka I uvádza významné parametre hodnôt 20 a intenzity' hlavných vrcholov formy B. Príklad rôntgenového difraktogramu formy A je uvedený na obr. 4. Príklad rôntgenového difraktogramu formy B je uvedený na obr. 54. Významné rozdiely medzi formou A a formou B sú zrejmé pri 12 221, 15 447, 17 081, 19 798 a 23 861.

TABUĽKAI hodne, forma A sa zahreje v teplotnom rozmedzí približne 50°Cažl40°C.

Vrchol Uhol 20 vzdialenosť D Vrchol I/Imax

č.idea)

Cps (%)

12.221

13.693

14.227

7.2361

6.4617

6.2203

15.447

15.801

16.678

17.081

18.165

19.066

19.400

19.798

20.578

22.008

22.540

22.975

23.580

23.861

24.553

25.206

25.560

5.7314

5.6039

5.3110

5.1868

4.8796

4.6510

4.5717

4.4807

4.3126

4.0354

3.9414

3.8678

3.7699

3.7261

3.622 6

3.5302

3.4822

25.940

26.200

27.295

28.595

29.124

29.656

3.4320

3.3985

3.2646

3.1191

3.063 6

3.0099

502.38 38.03

51.46

599.94 793.79

239.95 331.32 270.21 73.16 200.13

789.23

209.43 691.3 3

71.87

137.23

394.27

602.27

397.23

192.44

77.74

31.47

20.87 151.54

207.74

161.44 73.94

63.29

4.79

6.48

75.58

100.00 .23

41.74

34.04

9.22

25.21

99.43

26.38 87.09

9.05

17.29

49.67

75.87

50.04

24.24

9.79

3.96

2.63

19.09

26.17

20.34

9.32

Forma B sa môže pripraviť rekryštalizáciou 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4yl]benzénsulfónamidu z vhodného rozpúšťadla. Pri príprave formy B sa 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid rozpustí v objemu rozpúšťadla a ochladí až do vytvorenia kryštálov. Zlúčenina sa výhodne pridá k rozpúšťadlu pri teplote aspoň približne 25 °C. Teplota rozpúšťadla sa výhodnejšie pohybuje medzi 30 °C a teplotou varu rozpúšťadla. Teplota sa pohybuje najlepšie v rozsahu približne 65 °C až 75 °C.

Prípadne sa ku zlúčenine pridá horúce rozpúšťadlo a zmes sa môže ochladiť, dokiaľ sa nevytvoria kryštály. Výhodne má rozpúšťadlo aspoň 25 “C. Výhodnejšia teplota rozpúšťadla je v rozsahu približne 50 °C až 80 °C. Ešte výhodnejšia je teplota v rozsahu rozmedzia približne 65 °C až 75 °C.

Zlúčenina sa výhodne zmieša s rozpúšťadlom v množstve približne viac ako trojnásobnej hmotnosti zlúčeniny. Výhodnejšie, pomer rozpúšťadla vzhľadom na zlúčeninu je približne 7 až 10-násobný.

Roztok sa výhodne pomaly ochladí do vykryštalizovania formy B. Roztok sa výhodnejšie ochladí pomalšie ako 0,5 °C /minútu. Roztok sa najvýhodnejšie ochladí rýchlosťou približne 0,3 °C /minútu alebo pomalšie.

Vhodným rozpúšťadlom je rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, ktoré rozpustia zlúčeninu a akékoľvek nečistoty za zvýšenej teploty, ale po ochladení prednostne precipituje forma B. Vhodným rozpúšťadlom je niektorý z alkoholov, metylterc.butyl éter, metyletylketón a kombinácia alkoholických rozpúšťadiel, metylterc.butyléteru, acetonitrilu, vody, acetónu, tetrahydrofuránu a metyletylketónu. Výhodný je alkohol alebo vodný alkohol. Výhodnejšie rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metanolu, vodného metanolu, etanolu, vodného etanolu, izopropylalkoholu a vodného izopropylalkoholu. Najlepší je vodný metanol, metanol, etanol 3A, vodný etanol a zmes izopropanol/metanol.

Zlúčenina sa prípadne rozpustí v jednom rozpúšťadle a pridá sa pomocné rozpúšťadlo na podporu kryštalizácie požadovanej formy.

Vytvorené kryštály formy B sa oddelia od rozpúšťadla filtráciou alebo centrifúgáciou. Kryštály sa výhodne vysušia, najlepšie v teplotnom rozmedzí od približne 30 °C do približne 100 °C. Kryštály sa najlepšie vysušia za vákua.

Forma B sa môže alternatívne pripraviť zahriatím formy A pri dostatočnej teplote na konverziu na formu B. VýPrehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 ukazuje profil diíérenciálnej skenovacej kalorimetrie (DSC) 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu formy A.

Obr. 2 ukazuje profil diferenciálnej skenovacej kalorimetrie (DSC) 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu formy B.

Obr. 3a ukazuje infračervené spektrum 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu formy B.

Obr. 3b ukazuje infračervené spektrum 4-[5-metyl-3-fenylízoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu formy A.

Obr. 4 ukazuje rôntgenový difraktogram 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu formy A.

Obr. 5 ukazuje rontgenový difraktogram 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu formy B.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady obsahujú podrobný opis spôsobov prípravy formy B. Tieto podrobné opisy sú v rozsahu vynálezu a sú uvedené ako príklady. Tieto podrobné opisy sú uvedené len ako ilustratívne a nepresahujú rámec vynálezu. Vo všetkých častiach sa uvádzajú hmotnostné jednotky a teploty v stupňoch Celzia, pokiaľ nie je uvedené inak.

4-[5-Metyl-3-fenylizoxazol-4yl]benzénsulfónamid sa pripravil pomocou nasledujúceho spôsobu, kde etanol 3A je vodný etanol (5 % voda) denaturovaný metanolom:

Príklad 1

1. krok: Príprava deoxybenzoín oxímu

Trihydrát octanu sodného (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) sa pridal k deoxybenzoínu (200 g, 1,02 mol) a rozpustil sa etanolom (3A, 0,81) a vodou (0,24 1) v 5 litrovej nádobe s mechanickým miešadlom, spätným chladičom a teplomerom. Roztok sa miešal a zahrial na 70 ± 1 °C.

K hydroxylamín hydrochloridu (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) v oddelenej 500 ml nádobe sa za miešania pridala voda (0,11). Roztok hydroxylamín hydrochloridu sa pridal k roztoku deoxybenzoínu, zatiaľ čo sa teplota reakčnej zmesi udržiavala približne pri 70 °C. Zmes sa zahriala k varu (približne 84 °C) a pri tejto teplote sa udržovala 40 minút. Zmes sa počas dvoch hodín ochladila na 40 °C a k reakčnej zmesi sa pridala voda (10,5 1). Počas ďalšej hodiny sa za miešania reakčná zmes ochladila na 20 °C. Vytvorili sa kryštály čistého oxímu, ktoré sa vyizolovali filtráciou (Buchnerov lievik, filtračný papier Whatman číslo 1) pomocou vytvoreného vákua, premyli sa zmesou 50 ml etanolu 3A a 100 ml vody a vodou (11). Tuhá látka sa vysušila počas 2 hodín za vákua a po 12 hodinách pri 55 °C a vytvorenom vákuu sa získal čistý deoxybenzoínoxím (213,2 g, 99 %).

2. krok: Príprava 5-hydroxy-5-metyl-3,4-difenylizoxazolínu

Deoxybenzoínoxím (1. krok) sa rozpustil v bezvodom THF (565 ml) v atmosfére dusíka. Roztok sa ochladil na -20 °C. Roztok zreagoval s diizopropylamidom lítnym (2 M, 800 ml, 1,60 mol) a reakčná teplota sa udržiavala pri teplote 10 °C až 15 °C. Reakčná zmes sa ochladila na -10 °C až -20 °C a k roztoku sa pridal bezvodý octan etyl3 natý (218 ml), pričom sa reakčná teplota nechala vystúpiť maximálne na 25 °C a udržiavala sa 30 minút pri 25 °C. Reakčná zmes sa ochladila približne na 0 °C. Do chladiacej nádoby sa pridala voda na ochladenie na 0 °C až 5 °C. Predchladená reakčná zmes sa premiestnila z reakčnej nádoby do chladiacej nádoby za udržovania teploty chladiacej zmesi pod 25 °C. Chladená zmes sa ochladila na 0 °C až 5 °C. Ku zmesi sa pridala kyselina chlorovodíková (12 M) za udržovania teploty pri 25 °C počas pridávania kontrolou rýchlosti pridávania a miešania, pokiaľ sa všetka tuhá látka nerozpustila (približne 5 minút). Merané pH zmesi bolo 3 až 4. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa oddelila. K organickej vrstve sa počas miešania pridal heptán. Organická vrstva sa destilovala do okamihu, keď teplota v nádobe dosiahla 90 °C až 91 °C. Roztok sa ochladil na 5 °C a prefiltroval. Tuhá látka sa premyla 300 ml zmesi etylacetátheptán (20/80), ochladenou na 5 °C. Tuhý produkt sa sušil za vákua v dusíkovej atmosfére v lieviku niekoľko hodín pri okolitých podmienkach a po dvoch dňoch sa získal izoxazolín (108,75 g, 57,7 %).

3. krok: Príprava 4-[(5-metyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzénsulfónamidu

5-Hydroxy-5-metyl-3,4-difenylizoxazolín (2. krok) (142 g, 0,56 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (568 ml) v 31 nádobe s kruhovým dnom, vybavenej ohrevným plášťom, mechanickým miešadlom, chladičom na studenú vodu, regulátorom teploty J-KEM a termočlánkom, za vzniku suspenzie. Suspenzia sa miešala a ochladila na < 10 °C. K suspenzii sa pridala kyselina chlórsulfónová (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) a teplota nádoby sa udržiavala pod 20 °C kontrolou prídavku. Zmes sa zahriala na teplotu refluxu (približne 40 °C), refluxovala sa 5 hodín a potom sa ochladila na 0 °C až 5 °C. Ochladený reakčný roztok sa pomaly premiestnil do 3 1 trojhrdlej nádoby s kruhovým dnom (mechanické miešadlo a termočlánok), obsahujúci vodu (1000 ml), predchladenú na 0 °C až 5 °C dôkladným miešaním, a teplota v nádobe sa udržiavala pod 10 °C. Zmes sa miešala ďalších 5 minút. Vrstvy sa oddelili. V oddelenej 3 1 nádobe (mechanické miešadlo, vonkajší kúpeľ ľad/soľ, termočlánok) sa ochladil 28 % hydroxid amónny (700 ml) na 0 °C až 5 °C. Roztok dichlórmetánu sa pridal k roztoku miešaného hydroxidu amónneho a teplota sa udržovala pod 10 °C. Zmes sa miešala 60 minút pri teplote okolia. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla vodou (200 ml), vysušila, a získal sa 4-[(5-metyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzénsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (94,3 g, 53,5 %).

4. krok: Rekryštalizácia 4-[(5-metyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzénsulfónamidu

4- [(5-Metyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzénsulfónamid z

3. kroku sa rozpustil v 300 ml vriaceho metyletylketón(2-butanónu) a zriedil 10 % vodným izopropylalkoholom (300 ml, 270 ml bezvodého izopropylalkoholu a 30 ml vody). Látka sa ochladila na laboratórnu teplotu za tvorby kryštálov. Kryštály sa vyizolovali filtráciou a vysušili vo vákuovej sušiacej peci (1,338 kPa (10 mm Hg), 100 °C) a získala sa čistá forma B (112,95 g, 65 %) : teplota topenia 172 °C-173 °C.

Príklad 2

5- Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid (príklad 1,3. krok) (3 g) sa zmiešal so zmesou 80 % etanol 3A/ 20 % voda (9 ml) a zahrial do rozpustenia tuhej látky. Nádoba sa ochladila pomocou pripojeného vodného kúpeľa a za 1 hodinu sa vytvoril precipitát. Tuhá látka sa odfiltrovala a premyla etanolom 3A. Látka sa vysúšala za vákua až do suchého zvyšku ( 50 °C - 60 °C, 2,767 kPa (20 mm Hg)). Vzniknutá látka sa identifikovala ako forma B.

Príklad 3

5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid (príklad 1, 3. krok) (10 g) sa zmiešal s etanolom 3A (100 ml) a zahrial do rozpustenia tuhej látky (približne 70 °C). Nádoba sa počas 1,5 hodiny ochladila na 20 °C až 25 °C a počas 30 minút sa vytvoril precipitát. Tuhá látka sa odfiltrovala (filtračný papier Whatman číslo 1) a premyla vodou. Látka sa vysúšala za vákua až do suchého zvyšku (90 °C, 6,69 až 13,38 kPa (50 až 100 mm Hg)). Vzniknutá látka sa identifikovala ako forma B.

Príklad 4

5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid (príklad 1, 3. krok) (9,8 g) sa zmiešal s metanolom (73,5 ml) a vodou (24,5 ml) a zahrial na 65 °C až 70 °C. Roztok sa nechal 10 minút stáť a potom sa ešte horúci prefiltroval na odstránenie častíc pôvodnej látky. Roztok sa pomaly ochladil na 50 °C (približne 0,3 °C /minútu) a 1 hodinu sa udržiaval pri 50 °C (počas tohto času nastala kryštalizácia). Roztok sa ďalej ochladil na 5 °C (približne 0,3 °C /minútu) a 1 hodinu sa udržiaval pri 5 °C. Produkt sa vyizoíoval filtráciou a premyl 10 ml ochladenej zmesi metanol/voda (75/25). Produkt sa 4 hodiny sušil pri teplote 95 °C až 100 °C a získalo sa 8,55 g formy B.

Príklad 5

K 5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (príklad 1,3. krok) (25 g) sa pridala zmes metanol/izopropanol (80/20, 120 ml) (73,5 ml) a voda (24,5 ml) a roztok sa zahrial približne na 68 °C. Roztok sa po 15 minútach ešte horký prefiltroval pomocou skleneného filtračného lievika na odstránenie častíc pôvodnej látky. Roztok sa potom počas 3,3 hodín pomaly ochladil na 5 °C (približne 0,3 °C /minútu) a 2 hodiny sa udržoval pri 5 °C. Produkt sa vyizoloval filtráciou a premyl 10 ml ochladenej zmesi metanol/izopropanol (80/20). Produkt sa počas 3 hodín vysušil pri teplote 95 °C až 100 °C a získalo sa 11 g formy B.

Komparatívny príklad 6

5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid (príklad 1,3. krok) (10 g) sa zmiešal s 20 ml zmesi voda : metanol (25 : 75) a zahrieval až do rozpustenia tuhej látky. Nádoba obsahujúca roztok sa umiestnila do ľadu a zmes sa rýchlo ochladila na < 10 °C bez toho, aby prebehla kryštalizácia. Niekoľko kryštálov sa vytvorilo na dne nádoby a za okamih došlo k rýchlej kryštalizácii. Po 10 minútach stopenia sa tuhá látka odfiltrovala a premyla 75 % vodným metanolom. Látka sa odparila dosucha za vákua s odvzdušnením voda/dusík (50 °C - 60 “C, 2,68 kPa (20 Hg)). Vzniknutá látka sa identifikovala ako forma A.

Vynález tiež zahrnuje použitie terapeuticky účinného množstva 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu v kryštalickej forme B na liečbu alebo prevenciu porúch spojených s cyklooxygcnázou-2, napríklad zápalu u pacienta, použitie zahrnuje liečenie pacienta s týmto zápalom alebo s predispozíciou na tento zápal alebo poruchu.

4-[5-Metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid vo forme B je využiteľný pri liečbe zápalu u pacienta, čím nie je jeho účinok obmedzený a na liečbu iných porúch, vyvolaných cyklooxygenázou-2, napríklad ako analgetikum pri liečbe bolesti a bolestí hlavy, alebo ako antipyretikum pri liečbe horúčky. Forma B sa môže napríklad použiť pri liečbe artritídy, zahrnujúcu, ale neobmedzujúcu sa na reuma toidnú artritídu, spondyloartropatiu, artritídu pri postihnutí dnou, osteoartritídu, systémový lupus erytematosus a juvenilnú artritídu. Forma B je využiteľná pri liečbe astmy, bronchitídy, menštruačných bolesti, predčasných pôrodných sťahov, tendinitídy, bursitídy, ochorení pečene vrátane hepatitídy, kožných ochorení, napríklad psoriázy, ekzému, popálenín, dermatitídy a pooperačného zápalu, vrátane zápalu spojeného s očným chirurgickým zákrokom, napríklad operáciou sivého zákalu a refraktivnou operáciou. Forma B sa môže tiež využiť pri liečbe zažívacích ťažkostí, ako napríklad zápalového ochorenia čriev, Crohnovej choroby, gastritídy, dráždivého črevného syndrómu a ulceratívnej kolitídy. Forma B sa môže využiť na prevenciu a na liečbu karcinómu, napríklad kolorektálneho karcinómu a karcinómu prsníka, pľúc, prostaty, močového mechúra, cervixu a kože. Forma B je využiteľná pri liečbe glaukómu, angiogenézy a retinopatie. Forma B sa môže využiť pri liečbe zápalu pri takýchto ochoreniach, napríklad vaskulárnych chorôb zahrnujúcich aterosklerózu, migrénovú bolesť hlavy, nodóznu periarteritídu, tyreoitídu, aplastickú anémiu, Hodgkinov syndróm, sklerodermiu, reumatoidnú horúčku, diabetes I. typu, neuromuskulárne choroby, napríklad myasténia gravis, choroby bielej mozgovej hmoty, zahrnujúce sklerózu multiplex, sarkoidózu, nefrotický syndróm, Bechterevovu chorobu, polyomyozitídu, gingivitídu, nefritídu, hypersenzitivitu, opuchy objavujúce sa po poraneniach, ischemickú chorobu srdca a podobne. Forma B sa môže tiež využiť pri liečbe očných chorôb, napríklad retinitídy, konjunktivitídy, retinopatie, uvcitídy, oční fotofóbie, a akútneho poškodenia očného tkaniva. Forma B sa môže tiež využiť pri liečbe pľúcneho zápalu, ktorý je napríklad spojený s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou. Forma B sa môže využiť pri liečbe niektorých porúch centrálneho nervového systému, napríklad demencic mozgovej kôry, zahrnujúca Alzheimerovu chorobu a poškodenie centrálneho nervového systému predchádzajúca mozgovú príhodu, ischémiu, záchvat a traumu. Forma B je využiteľná ako protizápalová látka, napríklad pri liečbe artritídy s významne nižšími negatívnymi vedľajšími účinkami. Forma B sa môže tiež využiť pri liečbe alergickej rinitídy, syndrómu respiračnej nedostatočnosti, syndrómu endotoxinového šoku, osteoporózy a poruchy kostnej resorpcie. Forma B sa môže tiež využiť pri liečbe bolesti, zahrnujúcej pooperačnú bolesť, bolesť zubov, svalovú bolesť, bolesť spojenú s karcinómom a iné. Forma B sa môže použiť na prevenciu kardiovaskulárnej choroby, napríklad aterosklerózy, ochorení pečene a demencie, napríklad Alzheimerovej choroby.

Tato forma je okrem liečby pacientov využiteľná tiež pri veterinárnej liečbe spoločenských zvierat, exotických zvierat a hospodárskych zvierat, zahrnujúcich cicavcov, hlodavcov a podobne. Výhodnejšie zvieratá zahrnujú kone, psov a mačky.

Forma B sa môže tiež využiť ako doplnková liečba čiastočne alebo úplne nahradzujúca iné bežné protizápalové liečivá, napríklad steroidy, NSÄID, inhibítory 5-lipooxygenázy, antagonistov receptoru LTB4 a inhibítory hydrolázy LTA4.

Vhodné inhibítory hydrolázy LTA4 zahrnujú RP-64966, benzylester kyseliny (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxybutyrovej (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cyklohexymetyl)-3-(hydroxykarbamoyl)propionyl)-L-alanín (Saarle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptánovú kyselinu (RhonePoulenc Rorer) a lítnu soľ kyseliny 3-(3(lE, 3E-tetradekadienyl)-2-oxiranyl) benzoovej (Saarle).

Vhodné receptorové antagonisty LTB4 zahrnujú okrem iného ebsalen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geygy zlúčeninu CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeninu ETH-615, Merck zlúčeninu MAFP, Terumo zlúčeninu TMK-688, Tanabe zlúčeninu T-0757, Lilly zlúčeninu LY-213024, LYT-210073, LY223982, LY233469 a

LY255283, LY-293111, 264086 a 292728, ONO zlúčeniny ONO-4057 a ONO-LB-448, Shionogi zlúčeninu S-2474, kalcitrol, Lilly zlúčeniny, Saarle zlúčeniny SC-53228, SC41930, SC-50605 a SC-51146, zlúčeninu Wamer Lambert PBC 15, zlúčeninu SmithKline Beecham SB-209247 a zlúčeninu SK&F, SKF - 104493. Receptorové antagonisty LTB4 sú výhodne vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kalcitrolu, ebsalenu, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy zlúčeniny CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeniny ETH-615, zlúčeniny Lilly LY-293111, ONO zlúčeniny ONO-4057 a Terumo zlúčeniny TMK-688.

Vhodné inhibítory 5-LO zahrnujú okrem iného zlúčeniny Abbott A-76745, 78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Pardue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolén, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalín, rilopirox, hydrochlorid flezelastínu, enazadrém fosfát a bunaprolast.

Tieto formy sa môžu tiež použiť v kombinácii pri liečbe s opiátmi a inými analgetikami, zahrnujúcimi narkotické analgetiká, antagonistov receptoru Mu, antagonistov receptoru Kappa, nenarkotické (napríklad neadiktivne) analgetiká, inhibítory zvýšenia monoamínov, látky regulujúce adenozín, cannabinoidové deriváty, antagonistov substancie P, receptorové antagonisty pre neurokinín-1, blokátory sodíkového kanálu a iné. Výhodnejšia je kombinácia so zlúčeninami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z morfínu, meperidínu, kodeínu, pentazocínu, buprenorfínu, butorfanolu, dezocínu, meptazinolu, hydrokodónu, oxykodónu, metadónu, Tramadolu [(+) enantiomér], DuP 747, Dynorfínu A, Enadolínu, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofénu (paracetamol), propoxyfénu, nalbufínu, E-4018, filenadolu, mirfentanilu, amitriptylínu, DuP631, Tramadolu [(-) enantiomér], GP-531, akadesínu, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemátu tramadolu, Dynorfínu A, E-2078, AXC 3742, SNX-111, ADL-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 a CP-99,994.

Vynález zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu v kryštalickej forme B v spojení s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, adjuvans alebo riedidlom.

V rozsahu vynálezu je tiež trieda farmaceutických kompozícií obsahujúcich kryštalickú formu B v spojení s jedným alebo viac netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo adjuvans (tu všeobecne nazývané ako látky „nosiče“) a prípadne s inými aktívnymi zložkami. Forma B podľa vynálezu sa môže aplikovať akoukoľvek vhodnou cestou, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície upravenej na určitý spôsob aplikácie a v dávke účinnej na danú liečbu. Aktívna forma B a kompozícia sa môžu napríklad aplikovať orálne, intravaskuláme, intraperitoneálne, subkutánne, intramuskuláme alebo lokálne.

Na orálnu aplikáciu môže byť kompozícia napríklad vo forme tablety, kapsuly, suspenzie alebo kvapalnej látky. Farmaceutická kompozícia je výhodne vyrobená vo forme dávkovej jednotky obsahujúcej určité množstvo aktívnej zložky. Príkladom týchto dávkových jednotiek sú tablety alebo kapsuly. Aktívna zložka sa môže tiež aplikovať injekčné ako kompozícia, keď sa môže ako vhodný nosič napríklad použiť fyziologický roztok, dextróza alebo voda.

Množstvo terapeuticky účinnej zlúčeniny, ktorá sa aplikuje, a dávkovanie na liečbu chorobného stavu zlúčeninou a/alebo kompozíciou podľa vynálezu, závisí od mnohých faktoroch, zahrnujúcich vek, hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav pacienta, závažnosť ochorení, spôsob a dávkový režim aplikácie a druh použitej zlúčeniny, môže sa preto veľmi líšiť. Farmaceutická kompozícia môže obsahovať aktívnu zložku v množstve od 0,1 do 2000 mg, výhodne v rozmedzí od 0,5 do 500 mg a najlepšie od 1 do 100 mg. Výhodná môže byť denná dávka od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od 0,5 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti a najlepšie od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa môže aplikovať v jednej až štyroch dávkach denne.

V prípade psoriázy a iných kožných ochorení môže byť výhodné aplikovať lokálnu formuláciu formy B na postihnutú oblasť dva až štyrikrát denne.

Pri zápaloch oka alebo iného vonkajšieho tkaniva napríklad úst a kože, sa formulácie výhodne aplikujú vo forme lokálnej masti alebo krému, alebo vo forme čapíka, obsahujúceho aktívne zložky v celkovom množstve napríklad 0,075 až 30 % hmotnostných percent, výhodne 0,2 až 20 % hmotnostných percent a najlepšie 0,4 až 15 % hmotnostných percent. Vo formulácii masti môžu byť aktívne zložky zmiešané s parafínovou alebo vo vode miešateľnou bázou masti. Aktívne zložky môžu byť prípadne formulované v kréme na báze oleja vo vode. Vodná fáze krémovej bázy môže tiež zahrnovať napríklad 30 % hmotnostných percent vyššieho alkoholu, ako napríklad propylénglykolu, bután1,3-diolu, manitu, sorbitolu, glycerolu, polyetylénglykolu a ich zmesi. Lokálne formulácie môže prípadne zahrnovať zlúčeninu, ktorá zvyšuje absorpciu alebo prienik aktívnej zložky cez kožu alebo iné postihnuté miesta. Príklady týchto látok, ktoré zvyšujú prienik cez kožu, zahrnujú dimetylsulfoxid a podobné analógy.

Forma B sa môže tiež aplikovať transdermálnou cestou. Výhodná lokálna aplikácia sa môže tiež dosiahnuť pomocou náplasti typu rezervoára a poréznej membrány alebo rôznej tuhej formy. V každom prípade je aktívna látka dodávaná kontinuálne z rezervoára alebo mikrokapsúl cez membránu k aktívnej permeabilnej adhezívnej látke, ktorá je v kontakte s kožou alebo sliznicou príjemcu. Pokiaľ sa aktívna látka absorbuje cez kožu, aplikuje sa kontrolovaný a vopred stanovený tok aktívnej látky príjemcu. V prípade mikrokapsúl môže enkapsulujúca látka tiež pôsobiť ako membrána.

Olejová fáza emulzií podľa vynálezu môže obsahovať známe zložky podľa zvyklosti. Zatiaľ čo fáza môže obsahovať len jeden emulgátor, môže obsahovať zmes najmenej jedného emulgátora s tukom alebo olejom alebo súčasne s tukom i s olejom. Hydrofilný emulgátor je výhodne zastúpený súčasne s lipofílným emulgátorom, ktorý pôsobí ako stabilizátor. Je výhodné tiež zahrnúť olej i tuk. Emulgátor(y) s alebo bez stabilizátora(ov) vytvoria takzvaný emulgačný vosk a vosk spolu s olejom a tukom vytvorí takzvanú emulgačnú bázu masti, ktorá tvorí dispergovanú fázu krémových formulácií. Emulgátory a emulzné stabilizátory, vhodné na použitie vo formulácii podľa vynálezu, zahrnujú Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyceryl monostearát, laurylsulfát sodný a iné.

Výber vhodných olejov a tukov pre formuláciu je založený na dosiahnutí požadovaných kozmetických vlastností, pretože rozpustnosť aktívnej zlúčeniny vo väčšine olejov používaných vo farmaceutických emulzných formuláciách je veľmi nízka. Krém by preto výhodne nemal byť mastný, farbiaci a vo vode rozpustný produkt vo vhodnej konzistencii, aby nevytekal z túb alebo iných nádobiek. Môže sa po užiť nerozvetvený, rozvetvený reťazec, mono- alebo dibázické alkylestery, napríklad di-izoadipát, izocetyl stearan, diester propylénglykolu a mastných kyselín kokosového orecha, izopropylmyristát, decyloleját, izopropylpalmitát, butylstearan, 2-etylhexylpalmitát alebo zmes esterov s rozvetveným reťazcom. Tieto sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii v závislosti od požadovaných podmienok. Alternatívne sa môžu použiť lipidy s vysokou teplotou topenia, napríklad biely mäkký parafín a/alebo kvapalný parafín alebo iné minerálne oleje.

Formulácia vhodná na lokálnu aplikáciu do očí zahŕňa tiež očné kvapky, kde sa aktívne zložky rozpustia alebo rozsuspendujú vo vhodnom nosiči, najmä vodnom rozpúšťadle pre aktívne zložky. Protizápalové aktívne zložky sú výhodne prítomné v týchto formuláciách s koncentráciou 0,5 až 20 %, výhodne 0,5 až 10 %, a najlepšie 1,5 % hmotnostných percent.

Na terapeutické účely sa forma B bežne zmieša s jednou alebo viac prídavnými látkami vhodnými pre daný spôsob aplikácie. Na aplikáciu per os sa zlúčenina môže zmiešať navyše s laktózou, sacharózou, škrobovým práškom, estermi celulózy alebo alkánovými kyselinami, estermi alkylcelulózy, mastencom, kyselinou stearovou, stearanom horečnatým, oxidom horečnatým, sodnými a vápenatými soľami kyseliny fosforečnej a sírovej, želatínou, arabskou gumou, alginátom sodným, polyvinylpyrolidónom a/alebo polyvinylalkoholom, a potom prebehne tabletovanie alebo enkapsulácia na bežnú aplikáciu. Tieto kapsuly alebo tablety môžu obsahovať pomaly uvoľňovanú formuláciu, ktorá môže byť vo forme disperzie aktívnej zlúčeniny v hydroxypropylmetyl celulóze. Formulácie na parenterálnu aplikáciu môžu byť vo forme vodných alebo nevodných izotonických sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií. Tieto roztoky a suspenzie sa môžu pripraviť zo sterilných práškov alebo granúl s jedným alebo viac nosičmi alebo riedidlami uvedenými na použitie vo formuláciách na orálnu aplikáciu. Kryštalická forma B sa môže rozpustiť vo vode, polyetylénglykole, polypropylénglykole, etanole, kukuričnom oleji, bavlníkovom oleji, arašidovom oleji, sezamovom oleji, benzylalkohole, chloridu sodnom a/alebo rôznych pufroch. Iné prídavné látky a spôsoby aplikácie sú dobre známe vo farmaceutickom odbore.

Všetky uvedené odkazy sú zahrnuté v odkazoch, ako sa tu uvádza.

Hoci je vynález opísaný vzhľadom na určité uskutočnenia, podrobnosti týchto uskutočnení nie sú mienené ako obmedzujúce.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. L Kryštalická forma 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]-benzénsulfónamidu, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenogram s vrcholmi 12,2, 15,4, 15,1, 17,1, 19,8, 22,0, 23,6, 23,9 a 24,6 pri stupni 2 teta.
2. 2. Kryštalická forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má teplotu topenia 170 °C až 174°C.
3. 3. Kryštalická forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že má IČ spektrum s vrcholmi: 1170, 925, 844 a 729 ern
4. 4. Kryštalická forma podľa nároku 1, vyznačujú c a sa tým, že má IČ spektrum bez zreteľného vrcholu pri 723 cm^-1.
5. 5. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo 4-[5-me-tyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu kryš6 talickej formy B podľa nároku 1, v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, prídavnou látkou alebo riedidlom.
6. 6. Použitie 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu v kryštalickej forme B na prípravu lieku na liečbu alebo prevenciu porúch spojených s cyklooxygenázou-2.
7. 7. Použitie podľa nároku 6, na využitie pri liečbe zápalu.
8. 8. Použitie podľa nároku 6, na využitie pri liečbe artritídy.
9. 9. Použitie podľa nároku 6, na využitie pri liečbe bolesti.
10. 10. Použitie podľa nároku 6, na využitie pri liečbe horúčky.
11. 11. Spôsob prípravy kryštálov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpúšťanie 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu v systéme rozpúšťadla na báze alkoholu a pomalé ochladzovanie roztoku.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že systém rozpúšťadla obsahuje jedno alebo viac rozpúšťadiel vybraných zo skupiny pozostávajúcej z metanolu, izopropanolu, vodného metanolu a vodného etanolu.
13. 13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že systém rozpúšťadla je zmes izopropanolu a metanolu.