TW527350B - Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 527350 A7 _____________B7 五、發明説明（i ) 發明範圍： 本發明係有關消炎藥劑，且，明確言之，係有關4 - [ 5 -甲 基_3·苯異气唑-4-基]苯磺醯胺之結晶型，結晶型之製法， 用於治療與環氧酶-2有關病變（包括發炎）之醫藥組合物及方 法。 發明背景： 幻歹j腺素（Prostaglandins)在發炎過程中扮演主要角色 ’因此，抑制前列腺素的產生，特別是PGg2，！>〇112與 P GE2之產生，已是消炎藥物發明的共同目標。然而，一般 的非類固醇消炎藥物（NSAIDs)是在於降低因發炎過程中， 由荊列腺素導致的疼痛與腫脹，但同時也會影響到與發炎 典關的則列腺調節機制，因此，使用高劑量的一般最常用 之NSAIDs，會產生嚴重的副作用，包括危及生命的胃潰瘍 ’所以限制其治療能力。除了NSAIDs外，也可使用皮質類 固醇，但其副作用更嚴重，特別是當用於長期治療。 ^先前已發現NSAIDs抑制前列腺素的產生是經由抑制人類 化生酸/前列腺素路徑之酵素，包括環氧酶酵素。最近發 現一種與發炎有關之可謗導性酵素（命名爲”環氧酶· 2(C〇X-2)’，或，，前列腺素G/H合成酶n，，）。提供了可更有效 減少發炎的抑制目標，並產生少於因抑制環氧酶 1)所造成的副作用。 一群含有取代基之異噚唑於美國專利編號5,633,272，石 Talley等，與國際專利申請w〇96/254〇5中有所描述。ς 些化合物據描述可用於治療發炎與發炎有關之異常。仁 (请先聞讀背面之注意事項存填寫本頁)

、1T 527350 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（ 甲基_3_苯異啰唑_4-基]苯磺醯胺顯示具有選擇性抑 C0X-2超過c〇x_r能力。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 包括所有藥劑化合物與組合物，藥物的物理與化學穩定 性，在藥物的商品開發中是很重要的，該穩定性包括環^ 條件定性，特別是對貯存條件下之濕度。提升在不同 ’、丁存條件的穩定性，對商品於有效期限内可能遭遇到不同 貯存條件，是必需的。穩定的藥物可避免特殊的貯存條件 ，以及經常性的存貨取代。藥物也必須在製造過程中維持 穩定，該製造過程通常需要研磨以得到一致的顆粒大小與 表面積。不穩定的材料通常會遭受多種形態的改變，因此 任何可加強藥物穩定性程度之修飾，可供克服成分不穩定 的實質優點。 ~ 、目前之發現4-[5-甲基-3-苯異嘮唑基]苯磺醯胺可製備 j不同種類的結晶型，早期的成分（，，A”型）經機械研磨後， 變爲不穩定，並且也是熱不穩定性。一種近來發現的結晶 』（B型），據描述爲更具穩定性且其物理性質也有更進一步 的改善。 圖表摘要： 圖1 · 4·[5-甲基_3_苯異啰唑基]苯磺醯胺a型之差示 知描熱量計圖譜。 圖2 : 4·[5-甲基_3_苯異嘮唑_4_基]苯磺醯胺6型之差示 掃描熱量計圖譜。 圖3a · 4_[5_甲基_3_苯異噚唑-4-基]苯續醯胺β型之紅外 線吸收光譜。 本紙張尺度適用+¾家鰣：7HnS ) A4規格（21()><297公 527350 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 圖3b : 4-[5-甲基-3-苯異嘮唑-4-基]苯磺醯胺A型之紅外 線吸收光譜。 圖4 : 4-[5 -甲基-3-苯異吟唑-4-基]苯續醯胺A型之X光 繞射譜。 圖5 : 4-[5_甲基-3_苯異噚唑-4-基]苯磺醯胺B型之X光 繞射譜。 本發明之詳細描述： 目前已知4-[5-甲基-3·苯異哼唑-4-基]苯磺醯胺可製備成 B型之結晶型，B型是根據下列之方法所確認而來的。 熔解： 溶點的測定可用T h 〇 m a s Η ο 〇 v e r熔點測定器或M e 111 e r FP900熱系統熔點測定器來測量。熔點範圍則以ta儀器之 差示掃描熱量計之差示掃描熱量儀測得（型2 1 〇 〇控制器，型 912雙熱量計），將樣本（丨_2毫克）置於一未封口之鋁管内， 以每分鐘增加1 〇 °c之方式加熱。 A型於1 6 〇 · 2 °C開始溶解，並由於結晶的重排（參考圖丨）具 有包埋性的外溫170.9 °C，B型則於170.9。(：開始熔解（峰高 172.5°C)，圖2爲B型之DSC實例。 紅外線分光光度計： 紅外線光譜可用Nicolet DRIFT(擴散式折射紅外線四重轉 化，diffused reflectance infrared fourier transform)Magna System 550分光光度計測得。使用Spectra_Tech收集器系統與3毫克 之樣本量杯，分析溴化鉀中之樣本，且掃描範圍爲4〇〇至 ^OOOcnT1 。圖3a爲B型之紅外線吸收光譜實例，而圖3b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----J-I .—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 527350 A7 —_ B7 五、發明説明（4 ) 則爲A型。Y軸代表校正後之KubeUa_Munk單位反射値。 B型之紅外線光晴特徵爲於3377，1170，1151，925， 844，745，729與534Cm-i處有不同於A型光譜之吸收， A型之紅外線吸收光譜之部外特徵爲於723ςπΓΐ有不同於6 型光缙之吸收。代表本發明之3型結晶較好可不變的展現其 如圖3 a之紅外線吸收光譜。 X光動力繞射 HSiemens DSOOO動力繞射儀進行分析，2θ之原始測量 値攸2至5 0 ’母次相差〇 〇 2 〇，每次間隔2秒。 表格I列出代表2Θ値之主波峰之實質參數，與Β型之強度 。圖4爲Α型之X光繞射譜4實例，圖5爲6型之χ光繞射譜眚 例。Α型與Β之明顯實質差異爲12·221，15 447, η·· ，1 9.798 與 23.86 1 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 |標 I家 -國 一國 中 用 -適 尺 張 -紙 I本

Ns ί釐 公 7 9 2 527350 A7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表I 波峰 編號 角_2Θ (度） D距 波峰 Cps I/Ι最大値 (百分比） 1 12,221 7.2361 502.38 63.29 2 13.693 6.4617 38.03 4.7 9 3 14.227 6.2203 51.46 6.48 4 15.447 5.7314 599,94 75.53 5 15.801 5.6039 793.79 100.00 6 16.678 5.3110 239.95 30.23 7 17.081 5.1868 331.31 41.74 8 18.165 4.8796 270.21 34.04 9 19.066 4,6510 73.16 9,22 10 19· _ 4.5717 200.13 25.21 11 19.798 4.4807 789.23 99.43 12 20.578 4.3126 209.43 26.38 13 22.008 4.0354 691.33 87.09 14 22.540 3.9414 71.87 9.05 15 22.975 3.8678 137.23 17.29 16 23.580 3.7699 394.27 49.67 17 23.861 3.7261 602.27 75.87 18 24.553 3.6226 397.23 50.04 19 25.206 3.5302 192.44 2Ί.24 20 25.560 3.4822 77.74 9.79 21 25.940 3.4320 31,47 3.96 22 26.200 3.3985 20.87 2.63 23 27.295 3.2646 151.54 19·09 24 28.595 3.1191 207.74 26,17 25 29.124 3,0636 161.44 20-34 26 29.656 3.0099 73.94 9-32 I----,- — .---ΦII • - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ~ 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印

B型可經由適當的溶劑中將4 - [ 5 -曱基-3 _苯異崎岭-4 -基] 笨胺再次結晶而製備得來。製備Β型時，4-[5 -甲基-3_ 苯異嘮唑-4-基]苯磺醯胺溶於一個體積的溶劑中，並冷卻至 、、’口日ετ析出，較好於低於2 5 C時，將化合物加入溶劑中，最 好，落劑的溫度介於3 Ο X：與其沸點之間，特別好的是介於 65至75 °C之間。 另外，可將熱溶劑加入化合物中，且將混合物冷卻至結 晶析出，較好，溶劑的溫度低於25χ：，最好，溶劑的溫度 介於50-80°C之間，特別好的是介於65至75。〇之間。 較好，化合物以大於三倍重量之溶劑混合，最好，溶劑 與化合物的比例爲7至1 〇左右。 較好，將溶液緩慢冷卻至B型之沈澱產生，最好，溶液的 冷卻速率低於0.5°C每分鐘，特別好的是，溶液的冷卻速率 爲0 · 3 C母分鐘或更低。 適合的，谷劑爲在較咼溫時可溶解化合物與不純物的單一 落劑或混合溶劑，但冷卻時較好使6型沈澱出，適合的溶劑 可選自酒精，甲基四-丁基醚，丙腈，水，丙酮，四氫呋喃 與甲基乙基酮。酒精或酒精水溶液較好，最好的溶劑可選 自甲醇，甲醇水溶液，6醇，乙醇水溶液，異丙醇，與異 丙醇水落液，特別好的是甲醇水溶液，甲醇，乙醇3 A，乙 醇水溶液與異丙醇/甲醇混合物。

另外，化合物溶於-種溶劑，並且可加人輔助溶劑幫助 得到想要的結晶型D B型之結晶可經由過濾或離心，將它從溶劑中分離出來， 本紙張尺度帽 ^/350五、發明説明（7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^好，將料絲，最好溫度介於肌至 好的是以眞空乾燥。 ，特別 、=夕卜’ B型可藉由將a型於有效溫度下加熱轉化 =製備得來。較好，將A型與紙至⑽。c左右之間加熱。 下財例含有B型製備法的詳細描述。這些詳細描述爲本 發明乾圍所涵蓋，並做爲本發明之代表實例。這些詳細描 述僅供説明㈣，且並不在於限制本發明之範圍，所有的 重量與溫度以百分度計，除非有其它的表示。 4-[5·甲基-3_苯異嘮唑基]苯磺醯胺是以下列方法製備 而得，其中乙醇3A爲以甲醇變性的乙醇乙溶溶液（5%水）。 實例1 去氧安息呑肟之f借 醋酸鈉三結晶水（152.5克，1.12莫耳，neq.)加入去氧 安息香（200g，1·〇2莫耳）中，置於一 5公升含有迴流冷凝器 與溫度計的三角錐瓶中，加入乙醇（3α，〇·8升），水（0.24 升）並以機械式攪;拌使之溶解，將溶液攪摔並加熱至7 〇 土 1 °C。將水（〇·1升）加入羥胺氯化氫（78 〇g，1 12莫耳， l.leq)，置於另一 500毫升之三角錐瓶中，並加以攪拌。將 羥胺氯化氳溶液加入去氧安息香溶液中，並保持反應混合 物於約70°C下。將此混合物加熱至沸騰（约84°C)並保持在 這個溫度40分鐘，然後，在2小時内，將混合物冷卻至40 °C ，並追加水（10.5升）至此混合物中，以攪拌方式，以大於1 小時的時間將此反應混合物冷卻至20°C。純肟的結晶可# 藉 -1 - - I . I----^--^---%II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527350 A7 ------- B7___一 五、發明説明（8 ) 由使用家用興空過滤的方式氏漏斗Buchner funnel，1號 Whatman濾紙），將之分離，並以50毫升之3A乙醇與100 亳升水之混合物，以及水（1升）來清洗此結晶，固體以眞空 乾燥2小時，並且於55°C下，以家用眞空乾燥12小時，以獲 得’純去氧安息香Μ(213·2克，99%)。 步驟2 甲基-3,4-2苯異ρ号峻之製備 在氮氣中將去氧安息香肪（步驟1)溶於無水之THF(565毫 升）。將此溶液冷卻至-2 0 °C加入二異丙胺鋰（2溶積莫耳8 0 0 毫升，1.60莫耳），使反應溫度上升至10至15。〇，將反應混 合物冷卻至-l〇°C至-20°C，並加入無水醋酸，使反應溫度 上升至最高25 °C，並保持在25 °C 30分鐘。將反應混合物冷 部至約0 C，另外將水加入緩衝瓶並冷卻至〇 _ 5。將先前 預冷的反應混合物從反應瓶中移至缓衝瓶中，並保持緩衝 混合物的溫度在25χ：下。將緩衝混合物冷卻至，隨後 加入氯化氫酸（12溶積莫耳），並控制加入之速度使其溫度 維持在2 5 C以下，同時擾拌，使所有的固體溶解（約5分鐘） 。測量此攪摔混分物之pH値，爲PH3〜4。當溶液分層後， 將有機層取出，並加庚烷攪拌。緊接著，加熱使有機層蒸 發，直到瓶溫爲9 〇 - 9 1 °C。然後，將溶液冷卻至5。(^，並過 濾之。所得的固體以預冷至5°C之3 00亳升之乙基醋酸·庚烷 (20/80)溶液清洗兩次。將固體產物留置在漏斗上，使其乾 燥數小時，然後，在具有氮氣流的眞空乾燥器中隔週乾燥 ’以得到異噚唑（ 1 08.75克，57.7%)。 堂棊-3瞧苯基）·4·晷嘮兔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IMW.

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ο 5 3 2 A7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ 將5-羥-5-甲基·3,4-二苯異嘮唑（步驟2)(142.g，0.56莫 耳）’置於配有加熱層，攪；掉器，冷凝器，j _ K e Μ溫度控制 器’熱電偶的3公升圓底燒瓶中，以二氯甲烷加以溶解成懸 浮狀’並冷卻至1 〇 °C以下，然後，將氯化疏酸（3 3 5毫升， 5 8 6 · 3克’ 5 · 0 4莫耳）加入此懸浮液中，並控添加的速度， 使溫度保持在20 Ό以下。緊接著，以迴流加熱方式（Ca， 40°C)，5小時，最後冷卻至〇-50C。將冷卻後的反應溶液緩 緩移入一 3公升3頸圓底燒瓶（攪拌器與熱電偶），該燒瓶已 備有預冷至0-5°C的水（1，〇〇〇毫升），劇烈振搖，並保持瓶 溫於10°C以下。另外再攪拌5分鐘。隨後，待溶液分層。在 另一3公升之燒瓶中（攪拌器，外部冰/鹽浴，熱電偶），將 28%之氫氧化銨（7〇〇毫升）冷卻至〇-5°c，將甲基氯溶液加 入攪拌中的氫氧化銨溶液中，並保持其溫度在1〇°c以下。 將混合物於室溫下攪捽60分鐘，然後，將最後的懸浮液過 滤’並以水（2 0 0毫升）來清洗固體產物，乾燥之，得到4 _ [(5-甲基-3·苯基）—4-異噚唑]苯磺醯胺之白色固體（94·3克， 5 3.5%) 〇 堂，,4k丨（5·甲基-3-苯基異哼唑1苯磺醯胺之再結晶 如件自步膝3之4-[(5 -甲基-3·苯基）-4 -異吟峻]苯續酿胺 各於300¾升)弗騰二甲基乙基g同（2_ 丁 g同），並以異丙醇 水溶液（300毫升，（270毫升之無水異丙醇與3〇毫升水））， 稀釋’然後’置於室溫下冷卻至結晶析出。結晶產物以過 遽方式分離，並以眞空乾燥烘箱（1〇〇毫米水銀，l〇(^c)乾 燥之，以得到純B型（122.95克，65%):熔點172°-173°C。 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------- (請先閱讀背面之：I意事項再填寫本頁) _ ^ Ν 、-'口 Γ 527350 五、 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 發明説明（ 實例2 將5-[甲基-3-苯異嘮唑基]苯磺醯胺（實例丨，步驟3)(3 克）與80〇/〇乙醇3A/2〇〇/0水（9亳升），一起加熱直至所有固體 溶解’然後將燒瓶以自來水溶冷卻_小時，使結晶析出。 將固體過濾分離，並以乙醇3A清洗，隨後以眞空乾燥之 (5 0 _6 0 C，2 0宅米水銀）。此成分經確認爲B型。 貫例3 將5-甲基-3-苯異嘮唑-4-基]苯磺醯胺（實例丨，步驟3) (10克）與乙醇3Α(100φ升）一起加熱，直至所有固體溶解（ 約70°C)，然後超過1·5小時時間，將燒瓶冷卻至2〇_2^c， 並在此溫度下保持3 0分鐘使結晶析出。將固體過濾分離出 (Whatman 1號濾過）並以水清洗之，緊接著，將此成分以 具i乾燥之（90C，50-100毫米水銀）。最後確認爲b型。 實例4 將5-甲基-3-苯異嘮唑-4-基]苯磺醯胺（實例丨，步驟3) (9.8克）與甲醇（73·5毫升），與水U4 5毫升）一起加熱至 65-70°C，並持續約10分鐘，然後過濾去除任何不溶物。將 濾、液緩緩冷卻至5 0°C (約〇.3°C/分鐘），並且保持在5〇°C 1 小時（結晶於此段時間開始形成）。隨後，將此溶液冷卻至5 °C(約〇.3°C/分鐘），並保持在5。(： 1小時。最後，將產物 過濾分離之，並以10毫升預冷之甲醇/水（75/25)清洗之。 在95-l〇〇°C下乾燥4小時，可得到8.55g之B型。 實例5 將甲醇/異丙醇（80/20，120毫升）加入5-甲基_3-苯異吟 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'乂 297公羡） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •19. 527350 A7 ^____B7_^一 五、發明説明（Η ) 〜—~ 唑-4-基]苯磺醯胺（實例1，步驟3 )(25克），並一起加熱至 約6 8 °C，並保持1 5分鐘，接著，以玻璃過濾漏斗過據之， 去除其它任何雜質，然後，將濾液緩慢冷卻，以超過3 ·3小 時之時間冷卻至5°C(約0.3°C/分鐘），並保持在5°C 2小時 ，最後，將產物過滤分離之，並以10毫升預冷之甲醇/異 丙醇（8 0 / 2 0 )清洗之’在9 5 - 1 0 0 C下，乾燥3小時，可得到 1 lg之B型。 比較性實例6 將5 -甲基-3·苯異崎峻-4-基]苯磺酿胺（實例1，步驟3) (10克）與20毫升之水··甲醇（25:75) 一起加熱，直至所有固 體溶解，然將此燒瓶置於水浴中，快速的冷卻至丨01以下 ，且無結晶的析出，隨後，在燒瓶底部可觀察到有少許結 曰口產生’並且很快形成結晶。接著，靜置約1 〇分鐘後，將 固體過濾分離之，並以7 5 %甲醇水溶液清洗之。最後，將 此成份在眞空與氮氣流下，加熱乾燥之（5〇_6(rc，2〇毫米 水銀），此成份經確認爲A型。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明同時含有一種治療或預防與環氧酶_2異常有關之 疾病之方法，該異常包括了發炎，而本方法是以有治療效 果4劑量<4-[5-甲基-3-苯異唠唑_4_基]苯磺醯胺結晶6型 來治療發炎或異常。 4-[5-甲基_3_苯異㈣.4_基]苯續醯胺可用於發炎之治療 ，但其用途並不僅於此，還可用於治療由環氧酶_2導致之 異常，譬如：可做爲鎮痛劑，用來治療疼痛或頭痛，或做 A解熱劑，用來治療發燒。例如，可用於治療關節炎， 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格-—---- 奶350 A7 五、發明説明（ 12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中包括風濕性關節炎，脊椎骨關節病變，痛風性關節炎 、’骨關節炎’全身紅斑性狼瘡’與幼年性關節炎。但不限 於此。B型可用於治療氣喘，氣管炎，月經痙攣，早產，腱 火’滑囊炎。肝臟疾病，其中包括肝炎，皮膚病變，如： 乾癖，濕療，燒傷與皮膚炎，與手術後發炎，其中包括白 内障，眼内折財等眼科手術。㈣也可用於治療腸胃疾病， 如·腸炎、克隆氏病（Crohn’s disease)、胃炎、刺激性腸 病症與溃瘍性結腸炎。B型也可用於預防或治療癌症，如： 直腸癌（colorectal cancer)，乳癌，肺癌，前列腺癌，膀 胱癌’子客頸癌以及皮膚癌等。B型可用於治療青光眼，血 管生成與視網膜病。B型可用於治療血管發炎病變，如：動 脈硬化，偏頭痛，結節性動脈外層炎，甲狀腺炎，成形不 全負血，霍奇金氏病（Hodgkin，s disease)，硬化症，風濕 性熱，糖尿病第一型，神經肌肉接合病，其中包括重症肌 無力，白質病，其中包括多發性硬化，肉狀瘤病，腎臟病 紇，貝氏病（Behcet’s syndrome)，多肌炎，齒齦炎，腎 炎，高血壓，受傷後之腫脹，與心肌局部缺血等。B型也可 用於治療眼部病變，如：視網膜炎，結膜炎，視網膜變， 葡萄膜炎，畏光，以及眼部組織急性受傷。B型也可用於治 療肺部發炎，如：病毒感染所導致的肺炎與纖維性囊腫。B 型也可用於治療一些中樞神經系統疾病，如：皮膚性癡呆 其中包括阿故海默症’以及中風’局邵缺血，痛痛，與 創傷所造成的中樞神經系統受損。B型可做爲消炎劑，如： 用來治療關節炎時，其另一項優點是實質地減少具傷害性 I .--.--鋤衣 (請先閲讀背面之毛意事i再填寫本頁) I 1— · 、11 -15 - 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527350 A7 -~~ ______ B7__ 五、發明説明^Ti ~ 一~ ~ 的副作用。B型也可用於治療過敏性鼻炎，呼吸困難症，内 母素休克症’骨質疏鬆症與抑制性骨質再吸收。B型可用於 治療疼痛，如··手術後疼痛，牙痛，肌肉痛，及癌症導欵 的疼痛，但不限於此。B型可用於預防心血管疾病，如··動 脈硬化’肝病以及癡呆，如；阿茲海默症。 除了可用於人類的治療外，此B型也可用於寵物，外國動 物與畜牧動物的治療，這些動物包括哺乳類，與鼠類等， 較好的動物有鳥，狗與貓。 本發明B型也可以部分的或完全的與其它傳統消炎藥物— 起做輔助治療。其中傳統消炎藥物包括類固醇，NSAI]Ds， 5-脂氧化酶抑制劑，LTB4受體拮抗劑與lta4水解酶抑制 劑。 適用的LTA4水解酶抑制劑包括rp-64966，（S，S)-3-胺 基-4-(4-苄氧苯基）·2-羥丁酸苄基酯（Scripps Res. lnst) ，N-(2-(R)-(環己基甲基）_3-(羥胺基甲醯基）丙醯基 白胺酸（Searle)，7-(4-(4-脲基苄基）苯基）庚酸（Rhone-Poulenc Rorer)與 3-(3-(1Ε，3Ε-十四碳二烯）-2-環氧乙 烷基）安息香酸鋰鹽（Searle)。 適合的LTB4受體拮抗劑包括依伯斯林（ebselen)，李納 柔斯特（linazolast) ’歐塔柔斯特（〇ntazolast)，拜耳 (Bayer) Bay-x_ 1 005，西巴甲基（Ciba Geigy)化合物 CGS-250 19C，里歐丹麥（Leo Denmark)化合物 ET11-615，默克（Merck)化合物MAFP，德魯莫（Terumo)化合 物TMK-688，塔納比（Tanabe)化合物T-0757，禮來 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------、--^--衣-- C請先閱讀背面之注意事及再填寫本頁j -訂- 527350 A7 B7 五、發明説明（14 ) (Lilly)化合物 LY-2 13024，LY-2 1 0073，LY223982， LY233469 與 LY255283 ，LY-293 1 1 1 ，264086 與 292728，歐納（ΟΝΟ)化合物 ONO-LB457，ONO-4057， 與 ONO-LB-448，西奥納基（Shionogi)化合物 S-2474，卡 西特羅（Calcitrol)，禮來（Lilly)化合物，斯林（Searle)化 合物 SC-53228，SC-4 1930，SC-50605 與 SC-51146，華 納藍伯（Warner Lambert)化合物BPC15，史密訊林貝強 (Smithkline Beecham)化合物 SB-209247與 SK&F化合物 SKF-104493，較好，LTB4受體拮抗劑是選自卡西特羅 (Calcitrol) ’ 依伯斯林（ebselen)，拜耳（Bayer) Bay-x-1 005，西巴甲基化合物CGS-25019C，里歐丹麥化合物 ETH_615 ，禮來化合物 LY-293 1 1 1 ， ΟΝΟ化合物 ONO-4057與德魯莫（Terumo)化合物ΤΜΚ-688。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事展再填寫本頁) 適合的5-LO抑制劑包括：阿伯特（Abbott)化合物A-76745，78773 與 ABT761，拜耳 Bay-X- 1005，西妥美 (Cytomed)CMI-3 92，愛撒（Eisai)E_3040，史考第亞 (Scotia)製藥 EF-40，富士雷 44 歐（Fujirebio)F_1322，莫 可（Merckle)ML_3000 ，潜度佛雷德利克（purdue Frederick)PF-590 1 ，3M 製藥 R-840，利羅匹羅素 (rilopirox) ’氟羅44芬（flobufen)，李納索拉斯特 (linasolast)，隆納波倫（lonapolene)，馬索普羅克 (masoprocol)，翁塔索拉斯特（ontasolast)，天妮達 (tenidap) ’ 黎如酮（zileuton)，普蘭魯卡斯特 (pranlukast)，天波撤林（tepoxalin)，利羅匹羅素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 527350

(nlopirox)，佛瑞拉斯汀（flezelastine)鹽酸鹽，依納拿 (請先閱讀背面之汰意事項再填寫本頁) 德倫（enazadrem)磷酸鹽，與布納普羅拉斯特 (bunaprolast) 〇 本發明B型也可與鴉片（〇pi〇ids)以及其它鎮痛劑一起 做合併治療使用，其中鎮痛劑包括：麻醉性鎮痛劑，Mu 受體拮抗劑，Kappa受體拮抗劑，非麻醉性（如非成癮性） 鎮痛劑’單氨截取抑制劑，腺苷酸，調控劑，大麻芬衍 生物，受質P拮抗劑，神經激素受體拮抗劑與鈉管道阻 Wf劑。用於合併治療的化合物最好選自嗎徘，美伯利汀 (meperidine)，可待因（c〇deine)，潘塔柔辛 (pentazocine)，布普蕾諾菲（buprenorphine)，布托法 拿（butorphanol)，的柔辛（dezocine)，美塔利拿 (meptazinol)，海佐可酮（hydrocodone)，歐西可酮 (oxycodone)，美撒酮（methadone)，查馬多 (Tr狂madol)[( + )鏡像（enantiomer)] ， DuP747 ，的諾菲 A(Dynorphine A)，依納多林（Enadoline)，RP-60180 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，HN- 1 1 608，E-2078，ICI-20448，阿西托密羅芬 (Acetominophen)(paracetamol)，普羅波西芬 (propoxyphene) ’ 拿布菲（nalbuphine)，E-4018[(-) 鏡像]，GP-531，阿卡待辛（acadesine)，AKI-1， AKI-2，GP麵 1683，GP-3269，4030W92，查馬多消旋 體（racemate)，的諾菲 A(Dynorphine A)，E-2078， AXC3742，SNX-111，ADL2-1294，ICI-204448， CT-3，CP-99,994，與CP-99,994 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 527350 A7 ________ B7 五、發明^^—— 本發明是由有治療效果之劑量之仁[5_甲基_3_苯異嘩唑_ 4·基]苯磺醯胺之結晶Β型所組成之藥劑組合物，同時含有 至少一種藥劑相容的輔劑，佐劑，或稀釋劑。 本發明同時也包括一系列由結晶B型所組成的藥劑組合物 ’其中含有一種或多種非毒性藥劑相容的輔劑，且/或稀 釋劑，且/或佐劑（總言之爲輔形劑），且，如果有需要，及 其它活性成份。本發明之Β型可用任何適合的路徑施於給藥 ，較好以一種藥劑組合物的型式給于，且給于的劑量對邦 要治療的病症是有效的。活性的β型與組合物可用，例如： 口服，靜脈注射，腹腔，皮下，肌肉，或局部等方式施于。 就口服給藥而言，藥劑組合物可製成，例如：錠片，膠 囊，懸浮液或液劑等，藥劑組合物較好製成含有特定量的 活性成分之劑量單位，此種劑量單位如錠片或膠囊。活性 成分也可用組合物方式注射給藥，其中該組合物是以，例 如：食鹽水’葡萄糖或水做爲適合的輔劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 II . I _ I ί ί 1— 1- - I -- I (請先閱讀背面之注' 意事項再填寫本頁) ·· 具治療效果的活性化合物之給藥量，以及以本發明之化 合物，且/或組合物來治療的各種疾病的劑量規則是根據 不同的因子來決定的。其中包括接受者的年齡，體重，性 別與醫療狀況，疾病的嚴重程度，給藥的方式與頻率，及 使用那一種特殊化合物，所以可有很大的差異。藥劑組合 物可含有0.1至2000毫克的活性成分，較好介於〇5至5〇〇 毫克之間，最好介於1與1 0 0毫克之間。每天的劑量約每公 升體重0.01至100毫克，較好介於每公升體重約〇·5與約20 毫克之間，最好介於每公升體重約〇 · 1至1 〇毫克之間，每日 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527350 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 的劑ϊ可以1至4次劑量方式給藥。 以皮癖與其它皮膚病變爲例，較好將Β型製劑局部塗抹於 作用部位，每天2至4回。 至於眼睛或其它外部組織，如：嘴與皮膚，的發炎，使 用的調配物較好爲軟膏或乳膏，或爲栓劑，其中活性成分 的總含量爲，例如：〇·4至15%重量比，較好〇 2至2〇%重 量比，且最好〇·4至15%重量比。當調配物製成軟膏時，活 性成为可與液體石臘或水-交融（miscible)軟膏基劑一起調 配，另外，活性成分可用水包油（〇il-in_water)乳膏基劑調 配成乳V。若有需要，乳膏基劑的水相部分可包括，例如 至V30/〇重里比的多多元醇類aic〇h〇l)， 如：丙二醇，丁烷_i，3_乙醇，甘露醇，山梨醇，聚乙二醇 ，與其混合物等。此局部調配物可包括能加強活性物質在 皮膚或其它作用部位吸收與滲透的化合物。此種表皮滲透 強化劑的實例包括二甲亞砜與其類似物。 B型可藉由經皮吸收的裝置來給藥，較好的局部給藥方式 可用一塊含有多孔的膜片型儲藥器或固體材質的儲藥來進 ^。無論是那一種方式，活性藥劑可從儲藥器或微膠囊持 ，地從膜片釋放至可令活性藥劑穿透的黏著劑，該黏著劑 疋人接殳者的皮膚或黏膜相接觸的。若此活性藥劑可被皮 膚吸收，那麼可將活性藥劑的流速先行控制與預設後，再 給于接受者。至於微膠囊方式，去膠囊劑可以作用在膜片 上0 本發明之油相乳劑，可由先前技藝已知的成分來組成。 M4 規袼 210X297公慶） ----------祕衣------、玎------· (請先閲讀背面之>±-意事項#'填寫本頁} 527350 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 油相可由一種乳化劑構成，或由至少一種的乳化劑的混合 物所構成’其中該乳化劑可爲脂或油，或兩者同時存在。 較好在親脂性乳化劑中加入親水性乳化劑來做爲穩定劑， 同時也較好包含油與脂兩者。因此，含或不含有穩定劑的 乳化劑可製成乳化臘，而此乳化臘與油以及脂可製成乳化 油性基劑，該油性基劑可做爲油相型的乳膏調配物。適合 本發明竹使用的乳化劑與乳化穩定劑包括吐溫6〇 (Tween) ，史班80(Span 80)，鯨臘基硬脂醇，肉豆蔻醇，單硬脂酸 甘油酯，與月桂基硫酸鈉等。 適合爲本调配物的油或脂，其選擇的方式是基於欲獲得 的化妝品性質而決定的，因爲，大部分可用於藥劑乳化調 配物的油，對活性物質的溶解度是非常低的。因此，乳膏 應較好爲不油腻，不沾污與容易清洗爲主，並且永不從管 中或容斋中渗漏出。直鍵或側鍵，單或雙驗基燒基酉旨，如 :二異己二酸酯（di-isoadipate)，硬脂酸異絲躐基酯 (isocetyl stearate)，椰子脂肪酸之丙二醇二酯，肉豆藏 酸異丙酯，油酸癸酯，棕搁酸異丙酯，硬脂酸丁酯，棕櫚 酸2 -乙基己酯，或可用一群含有側鏈的酯類。依照性質的 需求，這些酯類可單獨或合併使用。另外，高溶點的脂類 ，如：白軟石臘，且/或液體石臘，或其它礦物油也可以 使用。 適合於眼睛局部給藥之調配物，也包括眼用滴劑，其中 活性成份是懸浮於或溶於適當的輔劑中，特別是活性成份 的水性溶劑。此調配物中，消炎的活性成份之濃度較好是 _______- 21 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇i297公釐)~ ^ (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 衣 527350 A7 五、發明説明（ 19 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.5至20%，更好是〇 5至1〇%。且最好是約ι 5%重量比。 做局治療用途，B型一般可和一種或多種佐劑合併使用， 其中佐劑是適合於所指示的給藥方式。若是經口（pa 〇s) 給藥，則化合物可與乳糖，甞糖，澱粉，烷酸之纖維素酯 ，纖維素烷基酯，滑石粉，硬脂酸鎂，氧化鎂，磷酸與硫 酸之鈉鹽與鈣鹽，明膠，阿拉伯膠，藻酸鈉，聚乙烯吡咯 烷酮，且/或聚乙烯醇等混合，然後製成錠片或膠囊以便 於服用。膠囊或錠片可含有調控釋放的調配物，所以可將 活性化合物分散於羥丙基甲基纖維素中來使用。原始的調 配物可製成水溶性或非水溶性等張無菌注射劑或懸浮劑， 這些溶液與懸浮液可用無菌的粉末或顆粒來製備，其中該 粉末或顆粒含有一種或多種輔劑或稀釋劑，就如同先前口 服調配物所使用的輔劑或稀釋劑一樣。結晶B型型可溶於水 ，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉花子油，花生油 ，芝蔴油，苄醇，氯化鈉，且/或不同的缓衝液。其它的 佐劑與給藥模式在製藥技藝中已廣爲人知。 之前所提的參考文獻，均列爲本發明之參考文獻。 雖然本發明是以特別的具體實例來進行描述，但本發明 不受限於這些具體描述的細節。 · ^ -- (請先閱讀背面之注意事填再填寫本頁) 訂 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐）

Claims (1)

1. 5J7麗 ： :,.匕.. A8 B8 C8i D8 :第〇86111783號專利申請案 ::申讀專利範圍替換本(92年1月） 申請專利範圍 1. 種-甲基-3-苯異4嗤-4 -基]苯續酿胺之B型結晶 型，其溶點約1 7 0 -1 7 4 。 2. 根據申請專利範圍第i項之B型結晶型，其IR光譜波峰如 下 1170，925，844與729CHT1。 3·根據申請專利範圍第！項之B型結晶型，其汛光譜在 723CHT1處沒有顯著波峰。 4·根據申請專利範圍第丨項之B型結晶型，其χ射線粉末繞 射圖形具有位於12.2，15.5，17.1，19.8及23.9度20之 波學。 5· —種治療或預防與環氧酶_2相關之病症之醫藥組合物， 其含有治療有效量之4-[5_甲基I苯異啊I基]苯續醯 胺Β型結晶型及至少一種醫藥上可接受的載劑，佐劑 釋劑。 6·根據中請專利範圍第5項之醫藥組合物，其係用於治療發 炎。 入 7·根據中請專利範圍第5項之醫藥組合物，其係用於治 節炎。 ， 8·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其係用於治療疼 痛。 、、 9·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其係用於治療發 燒。 、 10.—種製備根據申請專利範圍第i項之Β型結晶型之方法， 其包括將4·[5-甲基苯異十上_心基]苯續醯胺溶解於以 醇類為王的溶劑系統中，並使該溶液缓慢冷卻。 527350 A8 B8 C8 D8 , 申請專利範圍 11. 根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中溶劑系統包含一 種或多種選自甲醇，異丙醇，甲醇水溶液與乙醇水溶液 中之溶劑。 12. 根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中結晶是自異丙醇 與甲醇的混合溶液中再結晶。 13. 根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中該溶劑系統之量 大於4-[5 -甲基-3-苯異呤唑-4-基]苯磺醯胺之重量之三 倍0 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)