KR100383148B1 - 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 결정 형태 - Google Patents

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Abstract

4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 안정한 결정 형태를 기술한다. 형태 B로 나타내는 이 결정 구조는 더욱 안정하고, 바람직한 취급특성을 갖고, 융점, X선 및 기타 물리적 특성을 특징으로 한다.

Description

4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 결정 형태{CRYSTALLINE FORM OF 4-[5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]BENZENESULFONAMIDE}
프로스타글란딘은 염증발생과정에서 중요한 역할을 하고, 프로스타글란딘 생성의 저해, 특히 PGG2, PGH2및 PGE2생성의 저해는 항염증성 약제를 발견하는데 있어서 공통적인 목표가 되어 왔다. 그러나, 프로스타글란딘으로 인해 유발된 통증 및 염증발생과정과 관련된 종창을 감소시키는데 있어서 활성을 갖는 공통적인 비스테로이드계 항염증성 약제(NSAIDs)는 또한 프로스타글란딘이 조절되고 염증발생과정과 관련이 없는 다른 과정에도 영향을 미친다. 따라서, 대부분의 통상적인 NSAIDs를 다량 투여하게 되면 생명을 위협하는 궤양을 포함하는 심각한 부작용들을 유발할 수 있고, 이로써 그것의 치료에 있어서의 가능성을 제한하게 된다. NSAIDs에 대한 대안은 코르티코스테로이드를 사용하는 것인데, 이것은 특히 장기간 치료하는데 사용될 경우에는, 훨씬 더 격심한 부작용을 유발한다.
이전의 NSAIDs는, 효소 시클로옥시게나제(COX)를 포함하는, 사람 아라키돈산/프로스타글란딘 경로 내의 효소를 저해함으로써 프로스타글란딘의 생성을 방지한다고 알려져 왔다. 최근에, 염증과 관련된 유도 효소('시클로옥시게나제-2(COX-2)' 또는 '프로스타글란딘 G/H 신타제 II'로 명명됨)를 발견함으로써 염증을 더욱 효과적으로 감소시키고 시클로옥시게나제-1(COX-1)의 저해와 관련된 격심한 부작용을 덜 유발하는, 실행가능한 저해 목표를 제공하게 되었다.
치환된 이속사졸의 하나의 군은 Talley et al.의 미국 특허 No. 5,633,272 및 국제출원 WO 96/25405에 개시되어 있다. 이 화합물들은 염증 및 염증과 관련된 장애의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드는 COX-1에 대한 COX-2의 선택적인 저해제로서 가능성을 보인다.
모든 약학적 화합물 및 조성물에 대해, 약제 화합물의 화학적 및 물리적 안정성은 상업적으로 개발하는데 있어서 중요하다. 이러한 안정성은 주위 조건, 특히 습기에 대한 그리고 보관 조건 하에서의 안정성을 포함한다. 상업적 제품의 수명 중에 발생할 수 있는 상이한 보관 조건들에 대비하기 위해서는 상이한 보관 조건에서의 향상된 안정성이 요구된다. 안정한 약물에 대해서는 빈빈한 재고 교체뿐만 아니라 특별한 보관 조건을 사용할 필요가 없다. 약제 화합물은 또한 균일한 입경 및 표면적을 갖는 약제 재료를 얻기 위해 약물을 종종 밀링해야 하는 제조과정 중에도 안정해야만 한다. 불안정한 재료는 종종 다형태성 변화를 겪는다. 그러므로, 약제 물질의 안정성을 향상시키는 어떠한 변형도 덜 안정한 물질에 대해 의미있는 이점을 제공한다.
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 상이한 결정 형태로 제조할 수 있다는 것이 이제 발견되어 있다. 초기 재료(형태 'A')는 기계적 분쇄(밀링) 후에 불안정하고, 열적으로도 역시 불안정하다. 최근에 결정된 결정 형태(형태 'B')는 더욱 안정하고 향상된 물리적 성질을 갖는 것으로 개시되어 있다.
본 발명은 항염증성 약제의 분야에서, 특히 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 결정 형태, 이 결정 형태의 제조방법, 약학적 조성물 그리고 염증을 포함하는 시클로옥시게나제-2(COX-2)와 관련된 장애의 치료방법에 관한 것이다.
도 1은 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 A의 시차주사열량계(DSC) 프로파일을 도시한다.
도 2는 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 B의 시차주사열량계(DSC) 프로파일을 도시한다.
도 3a는 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 B의 적외선스펙트럼을 도시한다.
도 3b는 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 A의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 A의 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 B의 X선 회절 패턴을 도시한다.
'형태 B'로 칭하는 결정 형태로서 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 제조할 수 있다는 것이 발견되어 있다. 형태 B는 다음의 방법으로 특징지어질 수 있다.
용융
Thomas Hoover 융점측정장치 또는 Mettler FP900 Thermosystem 융점측정장치 상에서 융점을 측정하였다. TA Instruments 시차주사열량계(Model 2100 제어장치, Model 912 이중 열량계) 상에서 시차주사열분석에 의해 용융 범위를 측정하였다. 샘플(1-2mg)을 밀봉되지 않은 알루미늄 팬 내에 놓고 10℃/분으로 가열하였다.
형태 A는 160.2℃에서 용융을 개시하고 결정 재배열로 인해 170.9℃에서 발열선을 나타내었다(도 1 참조). 형태 B는 170.9℃에서 용융을 개시하였다(피크 172.5℃). 형태 B의 DSC의 예는 도 2에 도시되어 있다.
적외선 분광
Nicolet DRIFT(확산반사율 적외선 푸리에 변환) Magna System 550 분광측광기로 적외선 스펙트럼을 얻었다. Spectra-Tech Collector 시스템 및 3mm 샘플컵을 사용하였다. 샘플(2%)을 KBr 중에서 분석하고, 400 cm-1에서부터 4000 cm-1까지 주사하였다. 형태 B의 적외선흡수 스펙트럼의 예는 도 3a에 도시되어 있고, 형태 A의 적외선흡수 스펙트럼은 도 3b에 도시되어 있다. Y축은 Kubella-Munk 단위로 보정된 반사율을 나타낸다.
형태 B의 적외선 스펙트럼은 약 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 및 534 cm-1에서 형태 A의 스펙트럼에서 관찰되는 것과 상이한 흡수를 보인다는 것이 특징이다. 형태 A의 적외선 스펙트럼은 약 723 cm-1에서 형태 B의 스펙트럼에서 관찰되는 것과 상이한 흡수를 보인다는 것이 부분적인 특징이다. 본 발명의 형태 B의 결정은 도 3a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 적외선 스펙트럼을 나타내는 것이 바람직하다.
X선 분말 회절
Siemens D5000 분말 회절계로 분석을 수행하였다. 0.020의 단계 및 2초의 단계시간으로, 2에서부터 50까지 2θ값들에 대해 원데이터를 측정하였다.
피크 No. 각-2θ(도) D간격 피크 Cps I/Imax(%)
1 12.221 7.2361 502.38 63.29
2 13.693 6.4617 38.03 4.79
3 14.227 6.2203 51.46 6.48
4 15.447 5.7314 599.94 75.58
5 15.801 5.6039 793.79 100.00
6 16.678 5.3110 239.95 30.23
7 17.081 5.1868 331.31 41.74
8 18.165 4.8796 270.21 34.04
9 19.066 4.6510 73.16 9.22
10 19.400 4.5717 200.13 25.21
11 19.798 4.4807 789.23 99.43
12 20.578 4.3126 209.43 26.38
13 22.008 4.0354 691.33 87.09
14 22.540 3.9414 71.87 9.05
15 22.975 3.8678 137.23 17.29
16 23.580 3.7699 394.27 49.67
17 23.861 3.7261 602.27 75.87
18 24.553 3.6226 397.23 50.04
19 25.206 3.5302 192.44 24.24
20 25.560 3.4822 77.74 9.79
21 25.940 3.4320 31.47 3.96
22 26.200 3.3985 20.87 2.63
23 27.295 3.2646 151.54 19.09
24 28.595 3.1191 207.74 26.17
25 29.124 3.0636 161.44 20.34
26 29.656 3.0099 73.94 9.32
적합한 용매로부터 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 재결정화함으로써 형태 B를 제조할 수 있다. 형태 B를 제조하기 위해서, 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 다량의 용매 중에 용해시키고, 결정이 형성될 때까지 냉각시킨다. 이 화합물을 적어도 약 25℃의 온도에서 용매에 첨가하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 용매의 온도는 30℃와 용매의 끓는점 사이에 있는 것이 좋다. 그리고 더더욱 바람직한 온도는 약 65-75℃의 범위 내의 온도이다.
대안으로서, 고온 용매를 화합물에 첨가하고, 이 혼합물을 결정이 형성될 때까지 냉각시킬 수도 있다. 용매는 적어도 25℃의 온도에 있는 것이 바람직하다.더욱 바람직하게는, 용매의 온도는 약 50-80℃의 범위 내의 온도인 것이 좋다. 더더욱 바람직하게는, 용매의 온도는 약 65-75℃의 범위 내의 온도인 것이 좋다.
화합물을 화합물의 중량의 약 3배 이상인 양의 용매와 혼합하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 용매 대 화합물의 비율은 약 7 내지 약 10배인 것이 좋다.
용액을 서서히 냉각시켜 형태 B를 석출시키는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 용액을 약 0.5℃/분 미만의 속도로 냉각시키는 것이 좋다. 더더욱 바람직하게는, 용액을 약 0.3℃/분 이하의 속도로 냉각시키는 것이 좋다.
적합한 용매는 고온에서 화합물 및 모든 불순물을 용해시킬 수 있지만 냉각하면 형태 B를 우선적으로 석출시키는 용매 또는 용매들의 혼합물이다. 적합한 용매는 알코올, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤 그리고 알코올, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 물, 아세톤, 테트라히드로푸란 및 메틸 에틸 케톤으로부터 선택된 용매들의 조합으로부터 선택된다. 알코올 또는 수성 알코올이 바람직하다. 더욱 바람직한 용매는 메탄올, 수성 메탄올, 에탄올, 수성 에탄올, 이소프로필 알코올 및 수성 이소프로필 알코올로부터 선택된다. 더더욱 바람직한 용매는 수성 메탄올, 메탄올, 에탄올 3A, 수성 에탄올 그리고 이소프로판올/메탄올의 혼합물이다.
대안으로서, 화합물을 1종의 용매에 용해시키고 공동용매를 첨가하여 원하는 형태의 결정화가 진행되는 것을 돕도록 할 수도 있다.
그렇게 형성된 형태 B의 결정을 여과 또는 원심분리 등에 의해 용매로부터분리한다. 결정을 건조하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 100℃의 범위 내의 온도에서 건조하는 것이 좋다. 더더욱 바람직하게는, 결정을 진공 하에서 건조하는 것이 좋다.
대안으로서, 형태 B로 전환시키기에 충분한 온도에서 형태 A를 가열하여 형태 B를 제조할 수도 있다. 50℃ 내지 약 140℃의 범위 내의 온도에서 형태 A를 가열하는 것이 바람직하다.
제조
다음의 실시예에는 형태 B의 제조방법이 상세히 기술되어 있다. 이 상세한 기술은 본 발명의 범주에 들어가고, 본 발명을 예시하는 역할을 한다. 이 상세한 기술은 단지 예시를 목적으로 제시되는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 모든 비율은 중량단위이고 온도는 다르게 표시되지 않는다면 섭씨온도이다.
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 다음의 방법에 의해 제조하였고, 에탄올 3A는 메탄올로 변성된 수성 에탄올(5% 물)이다.:
실시예 1
단계 1. 데옥시벤조인 옥심의 제조
아세트산나트륨 삼수화물(152.5g, 1.12몰, 1.1eq.)을 데옥시벤조인(200g, 1.02몰)에 첨가하고, 기계적 교반기, 환류 응축기 및 온도계를 갖춘 5L 플라스크 내에서 에탄올(3A, 0.8L) 및 물(0.24L)로 용해시켰다. 이 용액을 교반하고, 가열하여 70±1℃까지 승온시켰다. 분리된 500ML 플라스크 내의 히드록실아민 염산염(78.0g, 1.12몰, 1.1eq.)에 물(0.1L)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 70℃에서 유지하면서 히드록실아민 염산염 용액을 데옥시벤조인 용액으로 옮겼다. 이 혼합물을 끓는점(약 84℃)까지 가열하고, 이 온도에서 40분 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 2시간 후에 40℃이 되도록 냉각시키고, 반응 혼합물 내에 물(10.5L)을 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 교반하면서 다시 1시간 동안 20℃까지 냉각시켰다. 형성된 순수한 옥심의 결정을 가정용 진공청소기를 사용하여 여과함으로써(Buchner 깔때기, No.1 Whatman 여과지) 단리하고, 50mL의 3A 에탄올과 100mL의 물의 혼합물로, 그리고 물(1L)로 세척하였다. 고형분을 2시간 동안 진공청소기로 건조하고, 55℃에서 가정용 진공청소기로 12시간 동안 건조하여 순수한 데옥시벤조인 옥심(213.2g, 99%)을 산출하였다.
단계 2. 5-히드록시-5-메틸-3,4-디페닐이속사졸린의 제조
데옥시벤조인 옥심(단계 1)을 질소 분위기 하에서 무수 THF 중에 용해시켰다. 이 용액을 -20℃까지 냉각시켰다. 반응 온도를 10-15℃까지 승온시키면서, 이 용액을 리튬 디이소프로필아미드(2M, 800mL, 1.60몰)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 -10℃ 내지 -20℃까지 냉각시키고, 반응 온도를 최고 25℃까지 올리면서 무수 아세트산에틸(218mL)을 용액에 첨가하고 25℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 약 0℃까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 플라스크를 급냉하고 0-5℃까지 냉각시켰다. 급냉 혼합물의 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 예비냉각된 반응 혼합물을 반응 플라스크로부터 급냉 플라스크로 옮겼다. 급냉된 혼합물을 0-5℃까지 냉각시켰다. 첨가 속도를 제어하여 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 염산(12M)을 혼합물에 첨가하고, 모든 고형분이 용해될 때까지(∼5분) 교반하였다. 교반된 혼합물의 pH를 측정한 바 pH 3-4이었다. 층들을 분리하고, 유기층을 제거하였다. 교반하면서 헵탄을 유기층에 첨가하였다. 포트 온도가 90-91℃에 이를 때까지 유기층을 증류하였다. 용액을 5℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 고형분을 아세트산에틸-헵탄(20/80)의 300mL 2부분으로 세척하고, 5℃로 냉각시켰다. 고형분 생성물을 수 시간 동안 깔때기 상에서 건조하고나서, 주말 동안 질소 스위핑하면서 진공 하에 주위 온도에서 건조하여 이속사졸린(108.75g, 57.7%)을 산출하였다.
단계 3. 4-[(5-메틸-3-페닐)-4-이속사졸일]벤젠술폰아미드의 제조
가열용 맨틀, 기계적 교반기, 냉수 응축기, J-KEM 온도제어장치 및 열전대를 갖춘 3L 둥근바닥플라스크 내에서 디클로로메탄(568mL) 중에 5-히드록시-5-메틸-3,4-디페닐이속사졸린(단계 2)(142g, 0.56몰)을 용해시켜 슬러리를 형성하였다. 이 슬러리를 교반하고, 10℃ 미만까지 냉각시켰다. 클로로술폰산(335mL, 586.3g, 5.04몰)을 슬러리에 첨가하고, 첨가를 제어하여 플라스크의 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 가열(약 40℃)하여 환류하고, 5시간 동안 유지하고나서, 0-5℃까지 냉각시켰다. 격렬히 교반시키면서 냉각된 반응 용액을 미리 0-5℃까지 냉각된 물(1000ml)을 포함하는 3L 3구둥근바닥플라스크로 천천히 옮기고, 포트 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 5분 더 교반하였다. 층들을 분리하였다. 분리된 3L 플라스크(기계적 교반기, 외부 얼음/소금 조, 열전대) 내에서 28% 암모늄히드록시드(700-mL)를 0-5℃까지 냉각시켰다. 염화메틸렌 용액을 교반된 암모늄히드록시드 용액으로 옮기고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다. 결과되는 슬러리를 여과하고, 고형분을 물(200ml)로 세척하고, 건조하여 4-[(5-메틸-3-페닐)-4-이속사졸일]벤젠술폰아미드를 백색 고형분(94.3g, 53.5%)의 상태로 산출하였다.
단계 4. 4-[(5-메틸-3-페닐)-4-이속사졸일]벤젠술폰아미드의 재결정화
단계 3에서 제조된 4-[(5-메틸-3-페닐)-4-이속사졸일]벤젠술폰아미드를 300mL의 끓는 메틸 에틸 케톤(2-부탄온) 중에 용해시키고, 10% 수성 이소프로필 알코올(300mL, (270mL의 무수 이소프로필 알코올 및 30mL의 물))로 희석하였다. 재료를 실온까지 냉각시키자 결정이 형성되었다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 진공건조오븐(10mmHg, 100℃) 내에서 건조시켜 순수한 형태 B(112.95g, 65%)를 얻었다.: 융점 172-173℃.
실시예 2
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 1, 단계 3)(3g)를 80% 에탄올 3A/20% 물(9ml)와 합하고, 고형분이 용해될 때까지 가열하였다. 플라스크를 수돗물 조로 냉각시키고 1시간 동안 유지하여 석출물을 형성하였다. 고형분을 여과하여 제거하고 에탄올 3A로 세척하였다. 재료를 진공 하에서 가열하여 건조하였다(50-60℃, 20 in Hg). 형성된 재료가 형태 B인 것을 확인하였다.
실시예 3
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 1, 단계 3)(10g)를 에탄올 3A(100ml)와 합하고, 고형분이 용해될 때까지 가열(약 70℃)하였다. 플라스크를 1.5시간 동안 20-25℃까지 냉각시키고, 30분 동안 유지하여 석출물을 형성하였다. 고형분을 여과하여 제거(Whatman #1 여과지)하고, 물로 세척하였다. 재료를 진공 하에서 가열하여 건조하였다(90℃, 50-100 mmHg). 형성된 재료가 형태 B인 것을 확인하였다.
실시예 4
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 1, 단계 3)(9.8g), 메탄올(73.5mL) 및 물(24.5mL)을 합하고, 60-70℃까지 가열하였다. 이 용액을 약 10분 동안 유지하고, 고온인 상태에서 여과하여 모든 입상 물질을 제거하였다. 용액을 천천히 50℃까지 냉각시키고(약 0.3℃/분), 50℃에서 1시간 동안 유지하였다(유지 기간 동안에 결정화가 시작됨). 용액을 5℃까지 더 냉각시키고(약 0.3℃/분), 5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 10mL의 차가운 메탄올/물(75/25)로 세척하였다. 이 생성물을 95-100℃에서 4시간 동안 건조하여 8.55g의 형태 B를 얻었다.
실시예 5
메탄올/이소프로판올(80/20, 120ml)을 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 1, 단계 3)(25g)에 첨가하고, 약 68℃까지 가열하였다. 이 용액을 약 15분 동안 유지하고, 고온인 상태에서 유리여과깔때기로 여과하여 모든 입상 물질을 제거하였다. 용액을 3.3시간 동안 천천히 5℃까지 냉각시키고(약 0.3℃/분), 5℃에서 2시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 10mL의 차가운 메탄올/이소프로판올(80/20)로 세척하였다. 이 생성물을 95-100℃에서 3시간 동안 건조하여 11g의 형태 B를 얻었다.
비교예 6
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 1, 단계 3)(10g)를 20mL의 물:메탄올(25:75)과 합하고, 고형분이 용해될 때까지 가열하였다. 이 용액을 포함하는 플라스크를 얼음 속에 놓아 두고, 혼합물을 10℃ 미만까지 급속하게 냉각시킨 바, 냉각되면서 결정이 관찰되지 않았다. 플라스크의 바닥에 결정이 약간 형성되는 것이 관찰되었고, 곧 결정화가 급속히 진행되었다. 약 10분 동안 정치시켰다. 교형분을 여과하여 제거하고, 75% 수성 메탄올로 세척하였다. 재료를 진공 w/질소 블리딩 하에서 가열하여 건조하였다(50-60℃, 20 in Hg). 형성된 재료가 형태 A인 것을 확인하였다.
본 발명은 또한 시술대상의 염증과 같은 시클로옥시게나제-2와 관련된 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 염증 또는 장애를 갖거나 또는 갖기 쉬운 시술대상을 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 B의 치료적으로 유효한 양으로 치료하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 형태 B는 시술대상의 염증을 치료하는데 유용할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니고, 그 밖의 시클로옥시게나제-2가 매개된 장애를 치료하는데 있어서, 통증 및 두통을 치료하기 위한 진통제로서 또는 열병을 치료하기 위한 해열제로서 유용하다. 예를 들면, 형태 B는 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 연소성 관절염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 관절염 치료에 유용하다. 형태 B는 천식, 기관지염, 월경통, 조기진통, 건염, 점액낭염, 간염을 포함하는 간질환, 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부관련 질환, 그리고 백내장 수술 및 굴절 수술과 같은 안과 수술로 인한 염증을 포함하는 수술후염증의 치료에 유용하다. 형태 B는 또한 염증성 장질환, 크론병, 위염, 과민성 장증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 질환의 치료에 유용하다. 형태 B는 결장직장암, 그리고 유방, 폐, 전립선, 방광, 경부 및 피부의 암과 같은 암의 예방 또는 치료에 유용하다. 형태 B는 녹내장, 맥관형성 및 망막병증의 치료에 유용하다. 형태 B는 아테롬성동맥경화증, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호즈킨병, 스크렐로도마, 류머티스성 열, 타입I 당뇨병, 중증근무력증을 포함하는 신경근접합부질환, 다발성 경화증, 유육종증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 치은염, 신장염, 과민증, 손상 후에 발생하는 종창, 심근허혈 등을 포함하는 백질 질환의 치료에 유용하다. 형태 B는 또한 망막염, 결막염, 망막병증, 포도막염, 안광선공포증과 같은 안과 질환, 그리고 안조직 급성 손상의 치료에도 유용하다. 형태 B는 또한 바이러스 감염 및 낭성섬유종과 관련된 것과 같은 폐기관 염증의 치료에도 유용하다. 형태 B는 또한 알츠하이머 질환을 포함하는 피질성 치매와 같은 특정 중추신경계 장애, 그리고 뇌졸중, 국소빈혈, 발작 및 외상으로 인한 중추신경계 손상의 치료에도 유용하다. 형태 B는 관절염 치료용 등의 항염증성 약제로서 유용하고, 해로운 부작용이 현저히 감소되었다는 추가적인 이점이 있다. 형태 B는 또한 알레르기성 비염, 호흡곤란증후군, 내독소쇼크증후군, 골다공증의 치료, 그리고 골흡수의 저해에도 유용하다. 형태 B는 수술후통증, 치통, 근육통, 그리고 암으로 인한 통증의 치료에도 유용하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 형태 B는 아테롬성 동맥경화와 같은 심장혈관질환, 간질환 그리고 알츠하이머 질환과 같은 치매의 예방에 유용하다.
사람을 치료하는데 유용한 것 이외에, 이 형태는 또한 포유류, 설취류 등을 포함하는 애완동물, 외래동물 및 사육용 동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이를 들 수 있다.
형태 B는 또한 스테로이드, NSAIDs, 5-리폭시게나제 저해제, LTB4수용체 길항제 및 LTA4히드롤라제 저해제와 함께, 다른 통상의 항염증제를 부분적으로 또는 완전하게 대체하여, 공동으로 치료하는데 사용할 수도 있다.
적합한 LTA4히드롤라제 저해제로서는 RP-64966, (S,S)-3-아미노-4-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시부티르산 벤질 에스테르(Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(시클로헥실메틸)-3-(히드록시카르바모일)프로피온일)-L-알라닌(Searle), 7-(4-(4-우레이도벤질)페닐) 헵탄산(Rhone-Poulenc Rorer), 및 3-(3-(1E,3E-테트라데카디엔일)-2-옥시란일) 벤조산 리튬염(Searle)을 들 수 있다.
적합한 LTB4수용체 길항제로서는, 다른 것들 중에서, 엡셀렌, 리나졸라스트, 온타졸라스트, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy 화합물 CGS-25019C, Leo Denmark 화합물 ETH-615, Merck 화합물 MAFP, Terumo 화합물 TMK-688, Tanabe 화합물 T-0757, Lilly 화합물 LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 및 LY-255283, LY-293111, 264086 및 292728, ONO 화합물 ONO-LB457, ONO-4057 및 ONO-LB-448, Shionogi 화합물 S-2474, 칼시트롤, Lilly 화합물 Searle 화합물 SC-53228, SC-41930, SC-50605 및 SC-51146, Warner Lambert 화합물 BPC 15, SmithKline Beecham 화합물 SB-209247 그리고 SK&F 화합물 SKF-104493을 들 수 있다. 바람직하게는, LTB4수용체 길항제는 칼시트롤, 엡셀렌, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy 화합물 CGS-25019C, Leo Denmark 화합물 ETH-615, Lilly 화합물 LY-293111, ONO 화합물 ONO-4057, 및 Terumo 화합물 TMK-688 중에서 선택되는 것이 좋다.
적합한 5-LO 저해제로는, 다른 것들 중에서, Abbott 화합물 A-76745, 78773및 ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, 릴로피록스, 플로부펜, 리나졸라스트, 로나폴렌, 마소프로콜, 온타졸라스트, 테니답, 질레유톤, 프란루카스트, 테폭살린, 릴로피록스, 프레젤라스틴 염산염, 에나자드렘 인산염, 및 부나프로라스트를 들 수 있다.
본 형태는 또한, 다른 것들 중에서, 마취성 진통제, MU 수용체 길항제, Kappa 수용체 길항제, 비마취성(즉, 비중독성) 진통제, 모노아민 섭취 저해제, 아데노신조절제, 칸나비노이드 유도체, Substance P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨채널 봉쇄제를 포함하는, 오피오이드 및 기타 진통제와의 병용치료에 사용될 수도 있다. 더욱 바람직하게는, 모르핀, 메페리딘, 코데인, 펜타조신, 부프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 멥타지놀, 히드로코돈, 옥시코돈, 메타돈, Tramadol[(+)에난티오머], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, 아세토미노펜(파라세타몰), 프로폭시펜, 날부핀, E-4018, 필레나돌, 미르펜타닐, 아미트립틸린, DuP631, Tramadol[(-)에난티오머], GP-531, 아카데신, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, 트라마돌 라세미체, Dynorphine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 및 CP-99,994로부터 선택된 화합물들과의 조합인 것이 좋다.
본 발명은, 적어도 1종의 약학적으로 수용가능한 담체, 보조약 또는 희석제와 조합된 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 결정 형태 B의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 1종 이상의 비독성이고 약학적으로 수용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조약(여기에서는 집합적으로 '담체' 물질로 칭함) 그리고, 만약 원한다면, 기타 활성성분과 조합된 결정 형태 B를 포함하는 약학적 조성물의 부류도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 형태 B는 어떠한 적합한 경로로도 투여될 수 있고, 바람직하게는 이러한 경로에 적합하도록 변형된 약학적 조성물의 형태로서 의도하는 치료에 유효한 투여량을 투여하는 것이 좋다. 활성 형태 B 및 조성물을, 예를 들면, 경구투여, 혈관내투여, 복강내투여, 피하투여, 근육내투여 또는 국부투여할 수 있다.
경구투여를 위해서는, 약학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 활성성분을 특정량 함유하는 단위제형으로 만들어지는 것이 바람직하다. 그러한 단위제형의 예로서는 정제 또는 캡슐을 들 수 있다. 활성성분은 또한, 예를 들면, 식염수, 덱스트로스 또는 물을 적합한 담체로 하는 조성물로서 주사하여 투여할 수도 있다.
투여되는 치료적으로 활성인 화합물의 양 그리고 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환을 치료하기 위한 투여방법은, 시술대상의 연령, 체중, 성별 및 건강상태, 질환의 정도, 투여경료 및 투여빈도, 그리고 채용되는 특정화합물에 따라 다르며, 따라서 폭넓게 변할 수 있다. 약학적 조성물은 활성성분을 약 0.1 내지 2000mg의 범위 내에서 함유할 수 있고, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg의 범위 내에서 그리고 가장 바람직하게는 약 1 내지 100mg의 범위 내에서 함유하는 것이 좋다. 1일 투여량은 약 0.01 내지 100mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약20mg/kg체중 그리고 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg체중인 것이 적절하다. 1일 투여량을 1일 1회 내지 4회 분량으로 투여할 수도 있다.
건선 및 기타 피부질환의 경우에는, 형태 B의 국부투여용 제제를 환부에 1일 2회 내지 4회 적용하는 것이 바람직하다.
안조직 또는 예를 들면, 입 및 피부와 같은 기타 외부 조직의 염증에 대해서는, 제제를, 예를 들면, 총량이 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20% w/w 그리고 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w인 활성성분을 함유하는, 국부연고 또는 크림으로서, 또는 좌약으로서 적용하는 것이 바람직하다. 활성성분은 연고 중에 조제되면 파라핀성 또는 수혼화성 연고기제와 함께 사용될 수 있다. 대안으로서, 활성성분을 수중유 크림기제와 함께 크림 중에 조제할 수도 있다. 만약 원한다면, 크림기제의 수상은, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이것들의 혼합물과 같은 다가알코올을 적어도 30% w/w 포함할 수 있다. 국부제제는 활성성분이 피부 또는 기타 환부를 통해 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 피부침투증진제로는 디메틸술폭시드 및 관련된 유사체들을 들 수 있다.
형태 B는 또한 경피장치에 의해 투여할 수 있다. 저장용기 및 다공성 막형태의 패치 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 국부투여를 행하는 것이 바람직하다. 어느 경우에서든지, 활성성분은 저장용기 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통해 활성제가 침투할 수 있는 접착제 내에 연속적으로 운송되고, 수용자의 피부 또는 점막과 접촉한다. 활성제가 피부를 통해 흡수되면, 활성제의 제어된 소정의 흐름을 수용자에게 투여한다. 마이크로캡슐의 경우에는, 밀봉제도 또한 막의 기능을 할 수 있다.
본 발명의 에멀션의 유상은 공지의 방식으로 공지의 성분으로부터 구성될 수 있다. 유상은 단지 에멀션화제만으로 이루어질 수 있는 반면, 지방 또는 기름을 갖거나 또는 지방과 기름을 모두 갖는 적어도 1종의 에멀션화제의 혼합물로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 친수성 에멀션화제는 안정화제의 기능을 하는 친유성 에멀션화제와 함께 포함되는 것이 좋다. 기름과 지방 모두를 포함하는 것도 또한 바람직하다. 이와 함께, 안정화제를 갖는 또는 갖지 않는 에멀션화제는 소위 에멀션화 왁스를 구성하고, 이 왁스는 기름 및 지방과 함께 크림제제의 유분산상을 형성하는 소위 에멀션화 연고기제를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하는데 적합한 에멀션화제 및 에멀션 안정화제로는, 다른 것들 중에서, Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 라우릴황산나트륨을 들 수 있다.
약학적 에멀션 제제에 사용될 수 있는 대부분의 기름 중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에, 제제에 적합한 기름 또는 지방의 선택은 원하는 표면적인 성질을 얻는 것에 의거한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터 새는 것을 방지하기에 적합한 농도를 갖는 미끈거리지 않고, 얼룩지지 않고, 세척가능한 제품이어야 한다. 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트와 같은 직쇄 또는 분기쇄, 1염기성 또는 2염기성 알킬 에스테르 또는 분기쇄 에스테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 이것들을 필요한 성질에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 대안으로서, 백색 연질파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 광유를 사용할 수도 있다.
눈에 국부투여하는데 적합한 제제로는 또한 활성성분이 적합한 담체, 특히 활성성분을 위한 수성용매 중에 용해 또는 현탁화된 점안액을 들 수 있다. 항염증성 활성성분은 이러한 제제 중에 0.5 내지 20% w/w, 이롭게는 0.5 내지 10% w/w 그리고 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
치료적인 목적을 위해서는, 통상적으로 형태 B를 지정된 투여경로에 적당한 1종 이상의 보조약과 조합한다. 경구투여의 경우에는, 화합물을 락토스, 수크로스, 전분분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐알코올과 혼합하여, 편리하게 투여하기 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물의 분산물 내에 제공될 수 있는 서방성 제제를 함유할 수 있다. 비경구투여용 제제는 수성 또는 비수성 등장성 무균 주사용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구투여용 제제의 사용을 위해 언급된 담체 또는 희석제를 1종 이상 갖는 무균 분말 또는 입자로부터 제조할 수 있다. 결정 형태 B를 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수기름, 면실유, 땅콩기름, 참기름, 벤질알코올, 염화나트륨 및/또는 각종 완충용액 중에 용해시킬 수 있다. 기타 보조약 및 투여형태는 약학기술분야에서 널리 잘 알려져 있다.
언급된 모든 참고문헌은 여기에 기술한 바와 같이 참고로 포함되어 있다.
본 발명을 특정 실시예들에 대해 기술하였지만, 이들 실시예의 상세한 사향들은 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (13)

  1. 약 12.2, 15.4, 15.1, 17.1, 19.8, 22.0, 23.6, 23.9 및 24.6˚ 2θ에서 피크를 가지는 X-선 파우더 회절 패턴을 가지는 결정 형태의 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드.
  2. 제 1 항에 있어서, 170 내지 174℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태의 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드.
  3. 제 1 항에 있어서, 1170, 925, 844 및 729 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태의 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드.
  4. 제 1 항에 있어서, 723cm-1에서 현저한 피크를 갖지 않는 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태의 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드.
  5. 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조약 또는 희석제와 조합된 제 1 항에 따른 결정 형태의 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 따른 결정 형태의 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 사용하는, 시클로옥시게나제-2와 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 약제의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 염증의 치료를 위한 약제의 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 관절염의 치료를 위한 약제의 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 통증의 치료를 위한 약제의 제조방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 열병의 치료를 위한 약제의 제조방법.
  11. 알코올계 용매 시스템에서 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 용해시키는 단계 및 용액을 서서히 냉각시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 기재된 결정의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 용매 시스템은 메탄올, 이소프로판올, 수성 메탄올 및 수성 에탄올로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 용매 시스템은 이소프로판올 및 메탄올의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100591786B1 (ko) 2004-10-19 2006-06-26 휴먼팜 주식회사 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199900298T2 (xx) * 1996-08-14 1999-05-21 G.D. Searle &Co. 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi.
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
GB9810920D0 (en) * 1998-05-21 1998-07-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
CN1349423A (zh) * 1999-03-01 2002-05-15 奥索-麦克尼尔药品公司 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物
ATE284223T1 (de) * 1999-08-20 2004-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel
US6403640B1 (en) * 1999-08-27 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Method for treating chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome
DE10032132A1 (de) * 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung
DK1419151T3 (da) 2001-08-15 2014-03-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Krystaller indeholdende et malatsyresalt af N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-yliden)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxyamid, fremgangsmåder til fremstilling deraf og sammensætninger deraf
US20070072921A1 (en) * 2002-07-26 2007-03-29 Talley John J Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide
AU2003238668A1 (en) 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
PL1534305T3 (pl) 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
US20050182113A1 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Venkataraman Sundaram Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib
WO2005120499A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Chandiran Thakashinamoorthy Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
ES2291780T3 (es) * 2004-06-28 2008-03-01 Grunenthal Gmbh Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
EP1881959A1 (en) 2005-05-20 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8492431B2 (en) 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
JP2009537635A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
US8809385B2 (en) 2008-06-23 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
US10028904B2 (en) 2014-12-04 2018-07-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Transdermal cannabinoid formulations
US9375417B2 (en) 2014-12-04 2016-06-28 Mary's Medicinals LLC Transdermal cannabinoid formulations
CN114441666B (zh) * 2020-11-05 2024-02-27 成都百裕制药股份有限公司 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025405A1 (en) * 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
TR199900298T2 (xx) * 1996-08-14 1999-05-21 G.D. Searle &Co. 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi.
AU2003238668A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000501A2 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100591786B1 (ko) 2004-10-19 2006-06-26 휴먼팜 주식회사 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
SK13699A3 (en) 1999-07-12
EE9900053A (et) 1999-08-16
EP0920422A1 (en) 1999-06-09
EP0920422B1 (en) 2002-11-20
HUP0400923A3 (en) 2007-11-28
RO120771B1 (ro) 2006-07-28
ZA977314B (en) 1998-08-14
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EA199900200A1 (ru) 1999-06-24
IL161224A0 (en) 2004-09-27
US20010003752A1 (en) 2001-06-14
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LV12274A (lv) 1999-05-20
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IL128255A (en) 2004-06-20
UA52684C2 (uk) 2003-01-15
LT99024A (en) 1999-07-26
GEP20022636B (en) 2002-02-25
BG64259B1 (bg) 2004-07-30
LV12274B (en) 1999-09-20
DE69717281D1 (de) 2003-01-02
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HK1023125A1 (en) 2000-09-01
US7135489B2 (en) 2006-11-14
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TR199900298T2 (xx) 1999-05-21
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NO312461B1 (no) 2002-05-13
BG103155A (en) 1999-11-30
PL191313B1 (pl) 2006-04-28
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CZ297679B6 (cs) 2007-03-07
WO1998006708A1 (en) 1998-02-19
JP3631763B2 (ja) 2005-03-23
TW527350B (en) 2003-04-11
IS4961A (is) 1999-01-29
BR9711151A (pt) 1999-08-17
JP2005015497A (ja) 2005-01-20
NO990541L (no) 1999-02-05
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US20030004200A1 (en) 2003-01-02
EP1283203A1 (en) 2003-02-12
AR009244A1 (es) 2000-04-12
AU722072B2 (en) 2000-07-20
IL128255A0 (en) 1999-11-30
EA003754B1 (ru) 2003-08-28
LT4551B (lt) 1999-10-25
PL331607A1 (en) 1999-08-02
SI9720059B (sl) 2011-11-30
CN1205193C (zh) 2005-06-08
KR20000029994A (ko) 2000-05-25
OA11298A (en) 2003-10-22
IS1989B (is) 2005-02-15
CA2264104A1 (en) 1998-02-19
RS49671B (sr) 2007-11-15
SK283558B6 (sk) 2003-09-11

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