NO312461B1 - Krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4- yl]benzensulfonamid - Google Patents
Krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4- yl]benzensulfonamid Download PDFInfo
- Publication number
- NO312461B1 NO312461B1 NO19990541A NO990541A NO312461B1 NO 312461 B1 NO312461 B1 NO 312461B1 NO 19990541 A NO19990541 A NO 19990541A NO 990541 A NO990541 A NO 990541A NO 312461 B1 NO312461 B1 NO 312461B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenylisoxazol
- benzenesulfonamide
- treatment
- crystalline form
- Prior art date
Links
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 Dynorphine A Chemical compound 0.000 description 7
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N (2r)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]pentanoyl]-met Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N(C)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC)C1=CC=CC=C1 JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N 0.000 description 2
- PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N (nz)-n-(1,2-diphenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N/O)\CC1=CC=CC=C1 PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N 0.000 description 2
- BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxoethyl]-methylamino]-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)C(C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)CN1CCCC1 JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[n-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(quinolin-2-ylmethoxy)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-diphenyl-4h-1,2-oxazol-5-ol Chemical compound CC1(O)ON=C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- WAKHLWOJMHVUJC-FYWRMAATSA-N (2e)-2-hydroxyimino-1,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N/O)\C(O)C1=CC=CC=C1 WAKHLWOJMHVUJC-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(1r,2r)-5-methoxy-2-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C(C=3CC2)OC)N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 3-[[2-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethoxy]-3-methoxy-5-[(2s,5s)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxolan-2-yl]phenyl]methyl]-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound COC1=CC([C@H]2O[C@@H](CC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=CC(CNC(=O)N(C)O)=C1OCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;dimethyl-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethyl]azanium Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=NN1C JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(fluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CCCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]phenyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CC1=CC=C(CCCCCCC(O)=O)C=C1 PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010039478 BPC 157 Proteins 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 102100024066 Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 101000594607 Conus magus Omega-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000910423 Homo sapiens Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N Methyl Arachidonyl Fluorophosphonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCP(F)(=O)OC KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001486234 Sciota Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WAKHLWOJMHVUJC-UHFFFAOYSA-N benzoin alpha-oxime Natural products C=1C=CC=CC=1C(=NO)C(O)C1=CC=CC=C1 WAKHLWOJMHVUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N benzyl (2s,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butanoate Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229950010961 enadoline Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N filenadol Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](O)C)C=2C=C3OCOC3=CC=2)CCOCC1 KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- 229950003056 filenadol Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- LDJNSLOKTFFLSL-UHFFFAOYSA-M lithium;benzoate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 LDJNSLOKTFFLSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N mirfentanil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N(C=1N=CC=NC=1)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002136 mirfentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/40—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs
- H01L23/4006—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs with bolts or screws
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/42—Fillings or auxiliary members in containers or encapsulations selected or arranged to facilitate heating or cooling
- H01L23/427—Cooling by change of state, e.g. use of heat pipes
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
- H01L2924/0002—Not covered by any one of groups H01L24/00, H01L24/00 and H01L2224/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Abstract
En stabil krystallinsk form av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensiilfonarnid er beskrevet. Denne krystallstrukturen, betegnet Form B, er mer stabil, har fordelaktige bruksegenskaper og er kjennetegnet ved dens smeltepunkt, røntgen og andre fysiske kjennetegn.
Description
Foreliggende oppfinnelse er på området antiinflammatoriske farmasøytiske midler og angår spesielt en krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid, fremgangsmåter for fremstilling av den krystallinske formen, farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåter for behandling av cyklooksygenase-2 (COX-2) i forbindelse med sykdom, inkludert inflammasjon.
Prostaglandiner spiller en viktig rolle i inflammasjonsprosessen og inhiberingen av prostaglandinproduksjonen, særlig produksjon av PGG2, PGH2 og PGE2, har blitt et vanlig siktemål ved antiinflammasjonslegemiddeloppdagelse. Imidlertid er vanlige ikke-steroide antiinflammasjonslegemidler (NSAIDs) som er effektive ved redusering av den prostaglandin-induserte smerten og svelling i forbindelse med inflammasjonsprosessen også effektive til å påvirke andre prostaglandin-regulerende prosesser som ikke har å gjøre med inflammasjonsprosessen. Således kan anvendelse av høye doser av vanlige NSAIDs gi alvorlige bivirkninger, inkluderende livstruende sår, som begrenser deres behandlingspotensial. Et alternativ til NSAIDs er anvendelsen av kortikosteroider, som har enda mer alvorlige bivirkninger, særlig når langtidsbehandling er aktuelt.
Tidligere NSAIDSs har vist seg å forebygge produksjonen av prostaglandiner ved å inhibere enzymer i den menneskelige arachidonsyre/prostaglandinbanen, inkluderende enzymet cycklooksygenase (COX). Den nylige oppdagelsen av et induserbart enzym i forbindelse med inflammasjon (kalt "cyklooksygenase-2 (COX-2)" eller "prostaglandin G/H syntase II") tilveiebringer et mulig mål for inhibering som på en mer effektiv måte reduserer inflammasjon og gir feber og mindre alvorlige bivirkninger i forbindelse med inhibering av cyklooksygenase-1 (COX-1).
En gruppe av substituerte isoksazoler er beskrevet i US patent nr. 5.633.272 til Talley et al., og internasjonal søknad WO96/25405. Forbindelsene blir beskrevet å være anvendelige for behandlingen av inflammasjon og inflammasjonassosierte sykdommer. 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid viser potensial som en selektiv inhibitor av COX-2 i forhold til COX-1.
Med alle farmasøytiske forbindelser og sammensetninger er den kjemiske og fysiske stabiliteten til en legemiddelforbindelse viktig ved den kommersielle utviklingen av legemidlet. Slik stabilitet inkluderer stabilitet ved bruksbetingelser, særlig overfor fuktighet og ved lagringsbetingelser. Forbedret stabilitet ved forskjellige betingelser av lagring er nødvendig for å ta i betraktning de forskjellige mulige lagringsbetingelsene i løpet av et kommersielt produkts levetid. Et stabilt legemiddel unngår anvendelsen av spesielle lagringsbetingelser så vel som hyppig erstatning av lagerbeholdningen. En legemiddelforbindelse må også være stabil i løpet av fremstillingsprosessen som ofte krever maling av legemidlet for å oppnå legemiddelmateriale med ensartet partikkelstørrelse og overflateareal. Ustabile materialer gjennomgår ofte polymorfe forandringer. Derfor tilveiebringer enhver modifisering av en legemiddelsubstans som øker dets stabilitetsprofil en betydelig fordel i forhold til mindre stabile substanser.
Det er nå blitt oppdaget at 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid kan fremstilles i forskjellige krystallinske former. Et tidligere materiale (Form "A") blir ustabilt etter mekanisk knusing (maling) og er også termisk ustabilt. En nylig bestemt krystallinsk form (Form "B") er beskrevet som mere stabil og har forbedrede fysiske egenskaper. Fig. 1 viser en differensiert scanning kalorimetri (DSC) profil av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form A. Fig. 2 viser en differensiert scanning kalorimetri (DSC) profil av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form B. Fig. 3a viser et infrarødt spekter av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form B. Fig. 3b viser et infrarødt spekter av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form A. Fig. 4 viser et røntgendiffraksjonsmønster av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid Form A. Fig. 5 viser et røntgendiffraksjonsmønster av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid Form B.
Det er blitt oppdaget at 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid kan fremstilles i en krystallinsk form betegnet "Form B". Form B kan bli kjennetegnet på følgende måter.
Smeltepunktene ble utført enten på et Thomas Hoover smeltepunktapparat eller et Mettler FP900 Thermosystem smeltepunktapparat. Smeltepunktsområder ble bestemt ved differensiert scanning kalorimetri på et TA Instruments Differential Scanning Calorimeter (modell 2100 kontroller, modell 912 dual kalorimeter). Prøven (1-2 mg) ble plassert i en uforseglet aluminiumssform og varmet opp ved 10°C/minutt.
Form A viste en begynnende smelting ved 160,2°C med en innebygd eksoterm ved 170,9°C på grunn av krystallomleiring (se Fig. 1). Form B viste en begynnende smelting ved 170,9°C (topp 172,5°C). Et eksempel på DSC av form B er vist i Fig. 2.
Infrarød spektroskopi
Infrarøde spektre ble tatt opp med et Nicolet DRIFT ("diffused reflectance infrared fourier transform") Magna System 550 spektrofotometer. Et Spectra-Tech kollektorsystem og en 3 mm prøvebeholder ble anvendt. Prøver (2%) ble analysert i KBr og scannet fra 400 til 4000 cm"<1>. Et eksempel på et infrarødt absorpsjonsspekter av Form B er vist i Fig. 3 a, og spekter av Form A er vist i Fig. 3b. Y-aksen svarer til korrekt reflektans i Kubella-Munk enheter.
Det infrarøde spekteret av Form B er kjennetegnet ved absorpsjoner ved ca. 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 og 534 cm"<1> som er forskjellig fra det som ble funnet i Form A spektrene. Det infrarøde spekteret av Form A er kjennetegnet delvis ved absorpsjon ved ca. 723 cm"<1> som er forskjellig fra det som ble observert i Form B spektrene. Form B krystaller av den foreliggende oppfinnelsen viser foretrukket et infrarødt spekter som i det vesentlige er det samme som det som er vist i Fig. 3a.
Røntgen pulverdiffraksjon
Analyser ble utført med et Siemens D5000 pulverdiffraktometer. Rådata ble målt for 20 verdier fra 2 til 50, med trinn på 0,020 og trinnintervaller på 2 sekunder.
Tabell I viser de signifikante parametere av hovedtoppen i form av 20 verdier og intensiteter av Form B. Et eksempel på røntgendiffraksjonsmønsteret for Form A er vist i Fig. 4. Et eksempel på røntgendiffraksjonsmønsteret for Form B er vist i Fig. 5. Signifikante forskjeller mellom Form A og Form B er tydelig ved 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 og 23,861.
Form B kan bli fremstilt ved rekrystallisering av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid fra et egnet løsemiddel. For å fremstille Form B ble 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid oppløst i et volum av et løsemiddel og avkjølt til det ble dannet krystaller. Foretrukket ble forbindelsen tilsatt et løsemiddel ved en temperatur på minst ca. 25°C. Mere foretrukket er temperaturen av løsemidlet mellom 30°C og kokepunktet på løsemidlet. En enda mer foretrukken temperatur er i området på ca. 65-75°C.
Alternativt kan varmt løsemiddel bli tilsatt til forbindelsen og blandingen kan avkjøles til krystaller dannes. Foretrukket er løsemidlet ved en temperatur på ca. minst 25°C. Mer foretrukket er temperaturen på løsemidlet i området på ca. 50-80°C. Enda mer foretrukket er temperaturen i området på ca. 65-75°C.
Foretrukket blir forbindelsen blandet med en løsemiddelmengde som er over 3 ganger vekten av forbindelsen. Mer foretrukket er forholdet mellom løsemiddel og forbindelse 7 til 10 ganger.
Foretrukket blir løsningen avkjølt langsomt for å presipitere Form B. Mer foretrukket blir løsningen avkjølt i en hastighet som er langsommere enn ca. 0,5°C/minutt. Enda mer foretrukket blir løsningen avkjølt i en hastighet på ca. 0,3°C/minutt eller langsommere.
Et egnet løsemiddel er et løsemiddel eller en blanding av løsemidler som løser opp forbindelsen og urenheter ved en høy temperatur, men ved kjøling presipiterer foretrukket Form B. Et egnet løsemiddel er utvalgt fra en alkohol, metyl ter/-butyleter, metyletylketon og en kombinasjon av løsemidler utvalgt fra alkohol, metyl tert-butyleter, acetonitril, vann, aceton, tetrahydrofuran og metyletylketon. En alkohol eller vandig alkohol er foretrukket. Et mer foretrukket løsemiddel er utvalgt fra metanol, vandig metanol, etanol, vandig etanol, isopropylalkohol og vandig isopropylalkohol. Enda mer foretrukket er vandig metanol, metanol, etanol 3A, vandig etanol og
en blanding av isopropanol/metanol.
Alternativt kan forbindelsen bli oppløst i et løsemiddel og et ko-løsemiddel blir tilsatt for å hjelpe ved krystallisasjonen til den ønskede form.
Krystallene av Form B dannet på denne måten blir separert fra løsemidlet slik som ved filtrering eller sentrifugering. Foretrukket blir krystallene tørket, og mer foretrukket ved en temperatur i området fra ca. 30°C til ca. 100°C. Enda mer foretrukket blir krystallene tørket i vakuum.
Alternativt kan Form B bli fremstilt ved oppvarming av Form A ved en temperatur tilstrekkelig til å omdanne til Form B. Foretrukket blir Form A varmet ved en temperatur i området fra 50°C til ca. 140°C.
Følgende eksempler inneholder detaljerte beskrivelser av fremgangsmåter ved fremstilling av Form B. Disse detaljerte beskrivelsene faller innenfor området, og tjener til å eksemplifisere oppfinnelsen. Disse detaljerte beskrivelsene er bare gitt med den hensikt å illustrere og er ikke ment å være restriktive på omfanget av oppfinnelsen. Alle deler er vektdeler og temperaturer er i grader celsius hvis ikke annet er indikert.
4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av følgende fremgangsmåte hvor etanol 3A er en vandig etanol (5% vann) denaturert med metanol:
Eksempel 1
Trinn 1. Fremstilling av deoks<y>benzoinoksim
Natriumacetattrihydrat (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) ble tilsatt til deoksybenzoin (200 g, 1,02 mol) og oppløst med etanol (3A, 0,8 1) og vann (0,24 1) i en 5 1 beholder med mekanisk rører, reflukskjøler og termometer. Løsningen ble rørt og varmet til 70 ± 1°C. Vann (0,1 1) ble tilsatt til hydroksylaminhydroklorid (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) i en separat 500 ml beholder med røring. Hydroksylaminhydrokloridløsningen ble overført til deoksybenzoinløsningen, mens reaksjonsblandingen ble holdt ved ca. 70°C. Blandingen ble varmet til koking (ca. 84°C) og holdt ved denne temperaturen i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt til 40°C i løpet av to timer og tilsatt vann (10,5 1) til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C over en time med røring. Krystaller av dannet rent oksim som ble isolert ved filtrering (Buchner funnel, No. 1 Whatman filterpapir) ved anvendelse av husvakuum, vasket med en blanding av 50 ml av 3 A etanol og 100 ml vann, og med vann (11). Det faste stoffet ble tørket med vakuum i 2 timer og ved 55°C ved husvakuum i 12 timer som ga rent deoksybenzoinoksim (213,2 g, 99%).
Trinn 2. Fremstilling av 5- hvdroksv- 5- metvl- 3. 4- difenylisoksazolin
Deoksybenzoinoksimet (trinn 1) ble oppløst i vannfri THF (565 ml) under en nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til -20°C. Løsningen ble behandlet med lithiumdiisopropylamid (2 M, 800 ml, 1,60 mol) mens reaksjonstemperaturen ble varmet opp til 10-15°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -10°C til -20°C og vannfri etylacetat (218 ml) ble tilsatt til løsningen mens reaksjonstemperaturen steg til maksimum 25°C og holdt i 30 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 0°C. Vann ble tilsatt til en kjølebeholder og kjølt ned til 0-5°C. Den forkjølte reaksjonsblandingen ble overført fra reaksjonsbeholderen til kjølebeholderen samtidig som temperaturen av kjøleblandingen ble holdt under 25°C. Kjøleblandingen ble kjølt til 0-5°C. Saltsyre (12 M) ble tilsatt til blandingen, og temperaturen ble holdt under 25°C i løpet av tilsetningen ved kontroll av tilsetningshastigheten og rørt til alt det faste stoffet var oppløst (ca. 5 minutter). pF<F>en til den rørte blandingen ble målt til å være pH 3-4. Sjiktene ble separert og det organiske sjiktet ble fjernet. Heptan ble tilsatt til det organiske sjiktet med røring. Det organiske sjiktet ble destillert til flasketemperaturen nådde 90-91°C. Løsningen ble avkjølt til 5°C og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med to 300 ml porsjoner av etylacetat-heptan (20/80), avkjølt til 5°C. Produktet i form av et fast stoff ble tørket i et rør i flere timer og tørket ved romtemperatur under vakuum med en nitrogenstrøm over weekend'en som ga isoksazolinet (108,75 g, 57,7 %).
Trinn 3. Fremstilling av 4- f( 5- metvl- 3- fenvl)- 4- isoksazolyllbenzensulfonamid
5-hydroksy-5-metyl-3,4-difenylisoksazolin (trinn 2) (142 g, 0,56 mol) ble oppløst i diklorometan (568 ml) i en 3 liters rundbunnet kolbe utstyrt med en varmemantel, mekanisk rører, kaldtvannskjøler, J-KEM temperaturmåler og termokobling, som dannet en slurry. Slurry'en ble rørt og avkjølt til < 10°C. Klorosulfonsyre (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) ble tilsatt til slurry'en mens temperaturen på flasken ble holdt under 20°C ved å kontrollere tilsetningen. Blandingen ble varmet til refluks (ca. 40°C) og holdt ved denne temperaturen i 5 timer, og deretter avkjølt til 0-5°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble forsiktig overført til en 3 liters 3-halset rundbunnet kolbe (mekanisk rører og termokobling) inneholdende vann (1000 ml) på forhånd avkjølt til 0-5°C, ved anvendelse av sterk røring og ved å holde kolbetemperaturen under 10°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 5 minutter. Sjiktene ble separert. I en separat 3 liters kolbe (mekanisk rører, eksternt is/saltbad, termokobling) ble 28% ammoniumhydroksid (700 ml) avkjølt til 0-5°C. Meylenkloirdløsningen ble overført til den rørte ammoniumhydroksidløsningen, og temperaturen ble holdt under 10°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 minutter. Den resulterende slurry'en ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med vann (200 ml) og tørket, som ga 4-[(5-metyl-3-fenyl)-4-isoksazolyljbenzensulfonamidet som et hvitt fast stoff (94,3 g, 53,5 %).
Trinn 4. Rekrystallisering av 4-[( 5- metvl- 3- fenyl)- 4- isoksazolyl] benzensulfonamid
4- [(5-metyl-3-fenyl)-4-isoksazolyl]benzensulfonamid fra trinn 3 ble oppløst i 300 ml av kokende metyletylketon (2-butanon) og fortynnet med 10% vandig isopropylalkohol (300 ml, (270 ml vannfri isopropylalkohol og 30 ml vann)). Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvoretter krystaller ble dannet. Krystallene ble isolert ved filtrering og tørking i en vakuumtørkeovn (10 mm Hg, 100°C) som ga ren Form B (112,95 g, 65%): smp. 172-173°C.
Eksempel 2
5- metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (3 g) ble blandet sammen med 80% etanol 3 A/20% vann (9 ml) og varmet til det faste stoffet ble løst opp. Kolben ble avkjølt med et tappevannbad og holdt i 1 time for å danne et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med etanol 3 A. Stoffet ble varmet til tørrhet under vakuum (50-60°C, 20 in Hg). Det dannede stoffet ble identifisert som Form B.
Eksempel 3
5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (10 g) ble kommbinert med etanol 3 A (100 ml) og varmet til det faste stoffet ble oppløst (ca. 70°C). Kolben ble avkjølt til 20-25°C i løpet av 1,5 time og holdt i 30 minutter for å danne et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert fra (Whatman #1 filterpapir) og vasket med vann. Produktet ble varmet i tørrhet under vakuum (90°C, 50-100 mm Hg). Produktet som ble dannet ble identifisert som Form B.
Eksempel 4
5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (9,8 g), metanol (73,5 ml) og vann (24,5 ml) ble blandet og varmet til 65-70°C. Blandingen ble holdt i ca. 10 minutter og filtrert varm for å fjerne eventuelt partikulært materiale. Blandingen ble avkjølt langsomt til 50°C (ca. 0,3°C/min) og holdt ved 50°C i 1 time (krystallisering starter i løpet av denne timen). Løsningen ble videre avkjølt til 5°C (ca. 0,3°C/min) og holdt ved 5°C i 1 time. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med 10 ml av kald metanol/vann (75/25). Produktet ble tørket ved 95-100°C i 4 timer som ga 8,55 g av Form B.
Eksempel 5
Metanol/isopropanol (80/20,120 ml) ble tilsatt til 5-metyl-3-fenylisokskazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (25 g) og varmet til ca. 68°C. Løsningen ble holdt i ca. 15 minutter og filterert med en glassfiltertrakt mens den fremdeles var varm for å fjerne eventuelt partikulært materiale. Blandingen ble avkjølt sakte til 5°C i løpet av 3,3 timer (ca. 0,3°C/min) og holdt ved 5°C i 2 timer. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med 10 ml av kald metanol/isopropanol (80/20). Produktet ble tørket ved 95-100°C i 3 timer som ga 11 g av Form B.
Sammenligningseksempel 6
5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (10 g) ble blandet med 20 ml vannrmetanol (25:75), og varmet til det faste stoffet ble løst opp. Kolben som inneholdt løsningen ble satt ned i is og blandingen ble avkjølt raskt til
<10°C med ingen krystallisasjon observert på grunn av kjølingen. Noen krystaller ble dannet på bunnen av kolben og straks skjedde krystallisasjonen raskt. Etter henstand i ca. 10 minutter ble det faste stoffet filtrert fra og vasket med 75% vandig metanol. Produktet ble varmet til tørrhet under vakuum med nitrogenstrøm (50-60°C, 20 in Hg). Produktet som ble dannet ble identifisert som Form A.
Således angår foreliggende oppfinnelse en krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid, kjennetegnet ved at den har et smeltepunkt på ca. 170-174°C.
Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid vil være anvendelig for, men ikke begrenset av, behandling av inflammasjon hos individet og for behandling av andre cyklooksygenase-2-formidlede sykdommer, slik som, som smertestillende middel ved behandling av smerte og hodepine, eller som et febernedsettende middel for behandling av feber. For eksempel vil Form B være anvendelig ved behandling av arthritis, inkluderende, men ikke begrenset til, reumatoid arthritis, spondyloarthropathies, gikt arthritis, osteoarthritis, systemisk lupus erythematosus og juvenil arthritis. Form B vil være anvendelig ved behandling av astma, bronkitt, menstruasjonskrampe, "preterm labor", tendinitis, bursitis, leversykdom inkluderende hepatitt, hudrelaterte tilstander slik som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitis, og fra etteroperative inflammasjoner inkluderende fra oftalmisk kirurgi slik som katarakt kirurgi og refraktiv kirurgi. Form B vil også være anvendelig for behandling av gastrointestinale tilstander slik som tarmsykdommer, Crohns sykdom, gastritis, irritert tarmsyndrom og ulcerativ colitis. Form B vil være anvendelig for forebygging eller behandling av kreft, slik som tykktarmkreft og kreft i brystet, lungen, prostata, blæren, livmorhalsen og huden. Form B vil være anvendelig ved behandling av glaucoma, angiogenesis og retinopathies. Form B vil være anvendelig ved behandling av inflammasjon i forbindelse med slike sykdommer som vaskulære sykdommer inkluderende atherosclerosis, migrenehodepiner, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sclerodoma, reumatisk feber, type I diabetes, neuromuskulær leddsykdom inkluderende myasthenia gravis, hvitsubstanssykdommer inkluderende multippel sklerose, sarcoidosis, nevrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositis, gingivitis, nephritis, hypersensitivitet, svelling som forekommer etter skade, myokardial ischemi og lignende. Form B vil også være anvendelig ved behandling av oftalmiske sykdommer, slik som retinitt, konj unktivitt, retinopatitt, uveitis, okular fotofobi og akutt skade på øyevevet. Form B vil også være anvendelig ved behandlingen av pulmonal inflammasjon, slik som den som er tilknyttet virale infeksjoner og cystiske fibroser. Form B vil også være anvendelig for behandling av visse sentralnervesystemsykdommer, slik som kortikale demenser inkluderende Alzheimers sykdom, og sentralnervesystemskadei resulterende fra slag, ischemi, slagtilfeller og traumer. Form B er anvendelig som antiinflammasjonsmiddel, slik som ved behandling av arthritis, med den ytterligere fordelen av å ha signifikant mindre skadelige bivirkninger. Form B vil også være anvendelig ved behandling av allergisk rhinitt, åndenødssyndrom, endotoksin sjokksyndrom, osteoporose og inhibering av benresorpsjon. Form B vil også være anvendelig ved behandling av smerte, men ikke begrenset til postoperativ smerte, dentalsmerte, muskelsmerte og smerte på grunn av kreft. Form B vil også være anvendelig ved forebygging av kardiovaskulære sykdommer, slik som atherosklerose, leversykdom og demens, slik som Alzheimers sykdom.
Ved siden av å være anvendelig for menneskelig behandling, er denne formen også anvendelig for veterinærbehandling av ledsagende dyr, eksotiske dyr og husdyr, inkluderende pattedyr, gnagere og lignende. Mer foretrukne dyr inkluderer hester, hunder og katter.
Foreliggende Form B kan også bli anvendt ved tilleggsbehandling, delvis eller fullstendig, i stedet for andre vanlige antiinflammasjonsmidler slik som sammen med steroider, NSAIDs, 5-lipoksygenaseinhibitorer, LTB4 reseptorantagonister og LTA4 hydrolaseinhibitorer.
Egnede LTA4 hydrolaseinhibitorer inkluderer RP-64966, (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloksyfenyl)-2-hydroksysmørsyrebenzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cykloheksylmetyl)-3-(hydroksykarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptansyre (Rhone-Poulenc Rorer) og 3-(3-(lE,3E-tetradecadienyl)-2-oksiranyl)benzosyre lithiumsalt (Searle).
Egnede LTB4 reseptorantagonister inkluderer blant andre ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy forbindelse CGS-25019C, Leo Denmark forbindelse . ETH-615, Merck forbindelse MAFP, Terumo forbindelse TMK-688, Tanabe forbindelse T-0757, Lilly forbindelser LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 og LY255283, LY-293111, 264086 og 292728, ONO forbindelser ONO-LB457, ONO-4057 og ONO-LB-448, Shionogi forbindelse S-2474, kalsitrol, Lilly forbindelser Searle forbindelser SC-53228, SC-41930, SC-50605 og SC-51146, Warner Lambert forbindelse BPC 15, SmithKline Beecham forbindelse SB-209247 og SK&F forbindelse SKF-104493. Foretrukket er LTB4 reseptorantagonister utvalgt fra kalsitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy forbindelse CGS-25019C, Leo Denmark forbindelse ETH-615, Lilly forbindelse LY-293111, Ono forbindelse ONO-4057 og Terumo forbindelse TMK-688.
Egnede 5-LO inhibitorer inkluderer blant andre Abbott forbindelser A-76745, 78773 og ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastinhydroklorid, enazadremfosfat og bunaprolast.
Den foreliggende formen kan også bli anvendt i kombinasjonsterapier med opioider og andre analgesia, inkluderende narkotiske analgesia, Mu reseptorantagonister, Kappa reseptorantagonister, ikke-narkotiske (dvs. ikke-tilvennelige) analgesia, monoamin-opptakinhibitorer, adenosinregulerende midler, cannabinoid-derivater, substans P antagonister, neurokinin-1 reseptorantagonister og natriumkanalblokkerere, blant andre. Mer foretrukket vil være kombinasjoner med forbindelser utvalgt fra morfin, meperidin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrokodon, oksykodon, metadon, Tramadol [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamol), propoksyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP631, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemat, Dynorphin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 og CP-99, 994.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter en farmasøytisk sammensetning innbefattende en terapeutisk effektiv mengde av krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller fortynningsmiddel.
Også omfattet av denne oppfinnelsen er en gruppe av farmasøytiske sammensetninger innbefattende krystallinsk Form B sammen med en eller flere ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller adjuvanter (samlet referert til heri som "bærer"materialer) og, hvis ønskelig, andre aktive ingredienser. Form B i den foreliggende oppfinnelsen kan være administrert på en egnet måte, foretrukket i form av farmasøytiske sammensetninger tilpasset en slik måte og i en dose effektiv for den tiltenkte behandlingen. Den aktive Form B og sammensetningene kan for eksempel bli administrert oralt, intravaskulært, intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller topisk.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en cyklooksygenase-2-tilknyttet sykdom hos et subjekt.
I tillegg omfatter forbindelsen en fremgangsmåte for fremstilling av krystaller ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den innbefatter rekrystallisering av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid ved anvendelse av et alkoholbasert løsemiddelsystem.
For oral administrasjon kan den farmasøytiske sammensetningen være i form av for eksempel en tablett, kapsel, suspensjon eller væske. Den farmasøytiske sammensetningen blir fortrinnsvis laget i form av en doseringsenhet inneholdende en bestemt mengde av den aktive ingrediensen. Eksempler på slike doseringsenheter er tabletter eller kapsler. Den aktive ingrediensen kan også bli administrert ved injeksjon som en sammensetning hvori for eksempel saltvann, dekstrose eller vann kan bli anvendt som en egnet bærer.
Mengden av terapeutisk aktiv forbindelse som blir administrert og doseregime for behandling av sykdomstilfeller med forbindelsen og/eller sammensetningene ifølge oppfinnelsen avhenger av et mangfold av faktorer, inkluderende alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand av subjektet, alvorligheten av sykdommen, administrasjonsmåten og administrasjonsfrekvensen, og den spesielle forbindelsen anvendt, og kan således variere sterkt. De farmasøytiske sammensetningene kan inneholde aktive ingredienser i området fra ca. 0,1 til 2000 mg, foretrukket i området fra ca. 0,5 til 500 mg og mest foretrukket mellom ca. 1 og 100 mg. En daglig dose på ca. 0,01 til til 100 mg/kg kroppsvekt, foretrukket mellom ca. 0,5 og ca. 20 mg/kg kroppsvekt og mest foretrukket mellom ca. 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt, kan være hensiktsmessig. Den daglige dosen kan bli administrert i en eller fire doser per dag.
I tilfelle av psoriasis og andre hudtilstander kan det være foretrukket å anvende en topisk sammensetning av Form B på det berørte område to til fire ganger daglig.
Ved inflammasjoner på øyet eller annet eksternt vev, dvs. munn og hud, blir formuleringene foretrukket påført som en topisk salve eller krem, eller som en stikkpille, inneholdende de aktive ingrediensene i en totalmengde av for eksempel 0,075 til 30% w/w, foretrukket 0,2 til 20% w/w og mest foretrukket 0,4 til 15% w/w. Ved formulering av en salve kan de aktive ingrediensene bli anvendt med enten en parafinsk eller en vannløselig salvebase. Alternativt kan de aktive ingrediensene bli formulert i en krem med en olje-i-vann krembase. Hvis ønskelig, kan den vandige fasen i krembasen inkludere for eksempel 30% w/w av en flerhydroksyalkohol slik som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyetylenglykol og blandinger derav. Den topiske formuleringen kan mest ønskelig inkludere en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrering av den aktive ingrediensen gjennom huden eller andre berørte områder. Eksempler på slike dermale penetreringsøkere inkluderer dimetylsulfoksid og beslektede analoger.
Form B kan også bli administrert ved en transdermal anordning. Foretrukken topisk administrasjon vil bli utført ved å anvende et plaster enten av reservoar- og porøsmembrantypen eller av en faststoff matriksvariant. I begge tilfeller blir det aktive midlet levert kontinuerlig fra reservoaret eller mikrokapsler gjennom en membran til det permeable limet som inneholder aktiv ingrediens som er i kontakt med huden eller slimet hos mottakeren. Hvis det aktive midlet blir absorbert gjennom huden, blir det administrert en kontrollert og forhåndsbestemt strøm av den aktive ingrediensen til mottakeren. I tilfelle mikrokapsler, fungerer innkapslingsmidlet også som membranen. Oljefasen av emulsjonen ifølge oppfinnelsen kan utgjøres av kjente ingredienser på en kjent måte. Så lenge som fasen kun kan innbefatte en emulgator, kan den innbefatte en blanding av minst en emulgator med et fettstoff eller en olje eller med både et fettstoff og en olje. Foretrukket er en hydrofil emulgator inkludert sammen med en lipofil emulgator som tjener som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fettstoff. Sammen utgjør emulgatoren(e) med eller uten stabiliseringsmiddel (-midler) den såkalte emulgatorvoksen, og voksen sammen med oljen og fettstoffet utgjør den såkalte emulgeringssalvebasen som danner den oljeaktige disperse fasen av kremformuleringene. Emulgatorer og emulsjonsstabiliserere anvendelige for anvendelse i formuleringen i den foreliggende oppfinnelsen inkluderer Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearat og natriumlaurylsulfat, blant andre.
Valget av egnede oljer eller fettstoffer for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskapene, siden løseligheten av den aktive forbindelsen i de fleste oljer som vanligvis anvendes i farmasøytiske emulsjonsformuleringer er svært lav. Følgelig bør kremen fortrinnsvis være et ikke-oljeaktig, ikke-misfarvet og vaskbart produkt med hensiktsmessig konsistens for å unngå lekkasje fra tuber og andre beholdere. Rette eller forgrenede, mono- eller dibasiske alkylestere slik som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kan anvendes. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon avhengig av de ønskede egenskaper. Alternativt kan lipider med høyt smeltepunkt slik som hvite myke parafiner og/eller flytende parafiner eller andre mineraloljer bli anvendt.
Formuleringer egnede for topisk administrering til øyet inkluderer også øyedråper hvori den aktive ingrediensen er oppløst eller suspendert i egnede bærere, særlig i vandig løsemiddel for de aktive ingrediensene. De antiinflammatoriske aktive ingrediensene er foretrukket tilstedeværende i slike formuleringer i en konsentrasjon på 0,5 til 20%, foretrukket 0,5 til 10% og særlig ca. 1,5 % w/w.
For terapeutiske formål blir Form B vanligvis kombinert ved en eller flere adj uvanter hensiktsmessige i forhold til indikert administrasjonsmåte. Hvis forbindelsen blir administrert gjennom munnen, kan den blandes med laktose, sukrose, stivelsespulver, celluloseestere av alkansyrer, cellulosealkylestere, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoksid, natrium- og kalsiumsalter av fosfor- og svovelsyrer, gelatin, acacia-gummi, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og/eller polyvinylalkohol og deretter fremstilt til tabletter eller innkapslet for egnet administrasjon. Slike kapsler eller tabletter kan inneholde en kontrollert avgivelsesformulering som kan tilveiebringes i en dispersjon av aktiv forbindelse i hydroksypropylmetylcellulose. Formuleringer for parenteral administrasjon kan være i form av vandige eller ikke-vandige isotoniske sterile injeksjonsløsninger eller suspensjoner. Disse løsningene eller suspensjonene kan fremstilles fra sterile pulvere eller granulater som har en eller flere av bærerne eller fortynningsmidlene som er nevnt for anvendelse ved formuleringer for oral administrasjon. Den krystallinske Form B kan oppløses i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, maisolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid og/eller forskjellige buffere. Andre adjuvanter og administrasjonsmåler er godt kjente i farmasøytisk litteratur.
Alle nevnte referanser er inkorporert ved referanse som om de var skrevet her.
Selv om denne oppfinnelsen har blitt beskrevet med hensyn til spesielle utførelsesformer, er detaljene vedrørende disse utførelsesformene ikke ment som begrensninger.
Claims (13)
1.
En krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid, karakterisert ved at den har et smeltepunkt på ca. 170-174°C.
2.
En krystallinsk form B ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et IR-spektrum med følgende topper: 1170, 925, 844 og 729 cm"<1>.
3.
En krystallinsk form B ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et IR-spektrum uten en betydningsfull topp ved 723 cm"<1>.
4.
En krystallinsk form B ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige som vist i Fig. 5.
5.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder en terapeutisk effektiv mengde av krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller fortynningsmiddel.
6.
Anvendelse av en krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en cyklooksygenase-2-tilknyttet sykdom hos et subjekt.
7.
Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av inflammasjon.
8.
Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av artritt.
9.
Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av smerte.
10.
Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av feber.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystaller ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter rekrystallisering av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid ved anvendelse av et alkoholbasert løsemiddelsystem.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at løsemiddelsystemet innbefatter en eller flere løsemidler utvalgt fra metanol, isopropanol, vandig metanol og vandig etanol.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at krystallene blir rekrystallisert fra en blanding av isopropanol og metanol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2437896P | 1996-08-14 | 1996-08-14 | |
PCT/US1997/015126 WO1998006708A1 (en) | 1996-08-14 | 1997-08-12 | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO990541D0 NO990541D0 (no) | 1999-02-05 |
NO990541L NO990541L (no) | 1999-02-05 |
NO312461B1 true NO312461B1 (no) | 2002-05-13 |
Family
ID=21820280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19990541A NO312461B1 (no) | 1996-08-14 | 1999-02-05 | Krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4- yl]benzensulfonamid |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6441014B2 (no) |
EP (2) | EP0920422B1 (no) |
JP (2) | JP3631763B2 (no) |
KR (1) | KR100383148B1 (no) |
CN (1) | CN1205193C (no) |
AP (1) | AP1055A (no) |
AR (1) | AR009244A1 (no) |
AT (1) | ATE228117T1 (no) |
AU (1) | AU722072B2 (no) |
BG (1) | BG64259B1 (no) |
BR (1) | BR9711151A (no) |
CA (1) | CA2264104A1 (no) |
CZ (1) | CZ297679B6 (no) |
DE (1) | DE69717281T2 (no) |
DK (1) | DK0920422T3 (no) |
EA (2) | EA003754B1 (no) |
EE (1) | EE04237B1 (no) |
ES (1) | ES2188971T3 (no) |
GE (1) | GEP20022636B (no) |
HK (1) | HK1023125A1 (no) |
HU (1) | HUP0400923A3 (no) |
IL (2) | IL161224A0 (no) |
IS (1) | IS1989B (no) |
LT (1) | LT4551B (no) |
LV (1) | LV12274B (no) |
NO (1) | NO312461B1 (no) |
NZ (1) | NZ334132A (no) |
OA (1) | OA11298A (no) |
PL (1) | PL191313B1 (no) |
PT (1) | PT920422E (no) |
RO (1) | RO120771B1 (no) |
RS (1) | RS49671B (no) |
SI (1) | SI9720059B (no) |
SK (1) | SK283558B6 (no) |
TR (1) | TR199900298T2 (no) |
TW (1) | TW527350B (no) |
UA (1) | UA52684C2 (no) |
WO (1) | WO1998006708A1 (no) |
ZA (1) | ZA977314B (no) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR199900298T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-05-21 | G.D. Searle &Co. | 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi. |
NZ333399A (en) | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
GB9810920D0 (en) * | 1998-05-21 | 1998-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
EP1102755B1 (en) * | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
AU1398899A (en) * | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
CN1349423A (zh) * | 1999-03-01 | 2002-05-15 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 包含曲马多物质和选择性cox-2抑制剂药物的组合物 |
ATE284223T1 (de) * | 1999-08-20 | 2004-12-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel |
US6403640B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-06-11 | Merck & Co., Inc. | Method for treating chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome |
DE10032132A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung |
DK1419151T3 (da) | 2001-08-15 | 2014-03-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Krystaller indeholdende et malatsyresalt af N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-yliden)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxyamid, fremgangsmåder til fremstilling deraf og sammensætninger deraf |
US20070072921A1 (en) * | 2002-07-26 | 2007-03-29 | Talley John J | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide |
AU2003238668A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-25 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
PL1534305T3 (pl) | 2003-05-07 | 2007-03-30 | Osteologix As | Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie |
US20050182113A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Venkataraman Sundaram | Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds |
US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
WO2005120499A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Chandiran Thakashinamoorthy | Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations |
MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
ES2291780T3 (es) * | 2004-06-28 | 2008-03-01 | Grunenthal Gmbh | Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. |
KR100591786B1 (ko) | 2004-10-19 | 2006-06-26 | 휴먼팜 주식회사 | 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
EP1881959A1 (en) | 2005-05-20 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparation of sulfamide derivatives |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
JP2009537635A (ja) | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 癲癇の処置のための共同−療法 |
US8809385B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
CN103172583A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-26 | 深圳市资福药业有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
CN114441666B (zh) * | 2020-11-05 | 2024-02-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
IL305573A (en) | 2021-03-15 | 2023-10-01 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
WO1996025405A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | G.D. Searle & Co. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
TR199900298T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-05-21 | G.D. Searle &Co. | 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi. |
AU2003238668A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-25 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
-
1997
- 1997-08-12 TR TR1999/00298T patent/TR199900298T2/xx unknown
- 1997-08-12 PL PL331607A patent/PL191313B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EA EA200000891A patent/EA003754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 DE DE69717281T patent/DE69717281T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 HU HU0400923A patent/HUP0400923A3/hu unknown
- 1997-08-12 SK SK136-99A patent/SK283558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 SI SI9720059A patent/SI9720059B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 CZ CZ0033499A patent/CZ297679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 NZ NZ334132A patent/NZ334132A/en unknown
- 1997-08-12 CA CA002264104A patent/CA2264104A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-12 ES ES97938656T patent/ES2188971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 RO RO99-00176A patent/RO120771B1/ro unknown
- 1997-08-12 AP APAP/P/1999/001458A patent/AP1055A/en active
- 1997-08-12 BR BR9711151A patent/BR9711151A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-12 WO PCT/US1997/015126 patent/WO1998006708A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-12 PT PT97938656T patent/PT920422E/pt unknown
- 1997-08-12 IL IL16122497A patent/IL161224A0/xx unknown
- 1997-08-12 AU AU40936/97A patent/AU722072B2/en not_active Ceased
- 1997-08-12 JP JP51012198A patent/JP3631763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 KR KR10-1999-7001263A patent/KR100383148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EA EA199900200A patent/EA001472B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 IL IL12825597A patent/IL128255A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EP EP97938656A patent/EP0920422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 EP EP02025507A patent/EP1283203A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-12 CN CNB971985367A patent/CN1205193C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 EE EEP199900053A patent/EE04237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 DK DK97938656T patent/DK0920422T3/da active
- 1997-08-12 AT AT97938656T patent/ATE228117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 GE GEAP19974712A patent/GEP20022636B/en unknown
- 1997-08-14 ZA ZA977314A patent/ZA977314B/xx unknown
- 1997-08-14 AR ARP970103706A patent/AR009244A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 TW TW086111783A patent/TW527350B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 UA UA99031377A patent/UA52684C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4961A patent/IS1989B/is unknown
- 1999-02-05 NO NO19990541A patent/NO312461B1/no unknown
- 1999-02-08 BG BG103155A patent/BG64259B1/bg unknown
- 1999-02-12 OA OA9900031A patent/OA11298A/en unknown
- 1999-02-12 RS YUP-74/99A patent/RS49671B/sr unknown
- 1999-03-05 LV LVP-99-40A patent/LV12274B/en unknown
- 1999-03-10 LT LT99-024A patent/LT4551B/lt active Protection Beyond IP Right Term
-
2000
- 2000-04-19 HK HK00102376A patent/HK1023125A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 US US09/741,213 patent/US6441014B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-26 US US10/205,732 patent/US7135489B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-15 JP JP2004301644A patent/JP2005015497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312461B1 (no) | Krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4- yl]benzensulfonamid | |
EP0946507B1 (en) | Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation | |
US5859257A (en) | Isoxazole compounds as cyclooxygenase inhibitors | |
JP4049307B2 (ja) | Cox−2阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
EP1379513B1 (en) | Prodrugs of cox-2 inhibitors | |
US5633272A (en) | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation | |
US20070072921A1 (en) | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide | |
MXPA99001526A (en) | Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide |