RO120771B1

RO120771B1 - Formă cristalină b a 4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il) benzensulfonamidei

Info

Publication number: RO120771B1
Application number: RO99-00176A
Authority: RO
Inventors: John J. Talley; John R. Medich; Kathleen T. Mclaughlin; Henry T. Gaud; Edward E. Yonan
Original assignee: G.D. Searle & Co.
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2006-07-28
Also published as: ATE228117T1; US6441014B2; PL191313B1; NO312461B1; CZ297679B6; JP2000506542A; IL128255A0; EE9900053A; EA003754B1; AP1055A; BG103155A; NO990541L; TW527350B; CA2264104A1; US20030004200A1; SK13699A3; BR9711151A; LT99024A; EP1283203A1; NZ334132A

Abstract

Prezenta invenţie se referă la forma cristalină Ba 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei, la procedeul pentru prepararea acesteia, precum şi la utilizarea acestei forme cristaline pentru tratamentul sau prevenirea unei afecţiuni asociată cu ciclooxigenaza-2 (COX-2), inclusiv pentru tratamentul inflamaţiei, a artritei, a durerii şi a febrei.

Description

Prezenta invenție se referă la forma cristalină B a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol- 4-il]benzensulfonamidei, la compoziții farmaceutice și la un procedeu pentru prepararea acestei forme cristaline, precum și la utilizarea acestei forme cristaline pentru tratamentul și prevenirea unei afecțiuni asociate cu ciclooxigenaza-2 (COX-2), inclusiv pentru tratamentul inflamației, al artritei, al durerii și al febrei.

Prostaglandinele joacă un rol important în procesul de inflamație și inhibare a producerii de prostaglandină, în special al producerii de PGG₂, PGH₂ și PGE₂, o țintă comună a descoperirii medicamentului antiinflamator. Totuși, medicamentele antiinflamatoare non-steroidiene obișnuite (NSAID), care sunt active în reducerea durerii și umflăturii induse de prostaglandină, asociată cu procesul de inflamare, sunt de asemenea active în influențarea altor procese reglate de prostaglandină, neasociate cu procesul de inflamare. Astfel, utilizarea dozelor ridicate din majoritatea NSAID-urilor obișnuite pot produce efecte secundare grave, incluzând ulcere care amenință viața, ceea ce le limitează potențialul terapeutic. O alternativă la NSAID-uri este utilizarea corticosteroizilor, care au efecte secundare chiar mai drastice, în special când este implicată terapia de durată.

NSAID anterioare s-a demonstrat că previn, la om, producția de prostaglandine, prin enzime de inhibare pe cale acid arahidonic/prostaglandină, care include enzima ciclooxigenază (COX). Descoperirea recentă a unei enzime inductive asociată cu inflamația (numită ciclooxigenază-2 (COX-2) sau prostaglandin G/H sintaza II) asigură o țintă viabilă a inhibării, care reduce mai eficient inflamația și produce febră și efecte secundare puțin severe, legate de inhibarea ciclooxigenazei-1 (COX-1).

Un grup al izoxazolilor substituiți a fost descris în brevetul US 5633272, al lui Talley et al., și în publicația internațională WO96/25405. Compușii s-au descris a fi utili pentru tratamentul inflamației și al tulburărilor asociate cu inflamația. 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il] benzensulfonamidă prezintă potențial ca un inhibitor selectiv al COX-2 față de COX-1.

W095/00501 descrie derivați de 3,4-diaril-izoxazol, ca inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2).

Pentru toți compușii și compozițiile farmaceutice, stabilitatea chimică și fizică a unui compus medicamentos este importantă în dezvoltarea comercială a acestei substanțe medicament. O astfel de stabilitate include stabilitatea în condiții ambiante, în special la umezeală și în condițiile de depozitare. Stabilitatea ridicată în condiții diferite de depozitare necesită anticiparea condițiilor de depozitare, posibil diferite în timpul vieții produsului comercial. Un medicament stabil evită utilizarea condițiilor de depozitare speciale, precum și înlocuirea frecventă a stocului. Un compus medicament trebuie, de asemenea, să fie stabil în timpul procesului de fabricare, care adesea necesită măcinarea medicamentului pentru a obține materialul medicament cu dimensiunea particulei și suprafața uniforme. Adesea, materialele instabile suferă schimbări polimorfice. De aceea, orice modificare a unei substanțe medicament care îmbunătățește profilul stabilității sale asigură un beneficiu semnificativ față de substanțele puțin stabile.

Acum s-a descoperit că 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida poate fi preparată în forme cristaline diferite. Un material anterior (Forma A) este instabil după sfărâmare mecanică (măcinare) și este, de asemenea, instabil termic. S-a descris o formă cristalină determinată recent (Forma B), care este mai stabilă și care are proprietăți fizice îmbunătățite.

Problema tehnică pe care prezenta invenție își propune să o rezolve constă în găsirea unei noi forme cristaline a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei, cu proprietăți îmbunătățite ca inhibitor al COX-2.

RO 120771 Β1

Prezenta invenție are, de aceea, ca obiect forma cristalină B a 4-[5-metil-3-fenilizoxa- 1 zol-4-il]benzensulfonamidei care conține maxime alese dintre 1170, 925, 844 și729 cm'¹, o diagramă de difracție a razelor X în pulbere care conține maxime alese dintre 12,221; 3

15,447; 17,081; 19,798 și 23,861 grade 20 și un punct de topire de 170-174*C.

Un alt obiect al invenției se referă la o compoziție farmaceutică care conține forma 5 cristalină B a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-i(]benzensulfonamidei în asociere cu cel puțin un purtător, adjuvant sau diluant acceptabil farmaceutic. 7

Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de obținere a formei cristaline B a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei care cuprinde recristalizarea 9 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei cu un sistem de solvenți pe bază de alcool.

Avantajele pe care prezenta invenție le prezintă constau în aceea că forma cristalină 11 B a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei are o stabilitate termodinamică mai ridicată față de formele cunoscute, în stadiul tehnicii, ale 4-[5-metil- 3-fenilizoxazol-4-il]ben- 13 zensulfonamidei.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției, în legătură și cu fig 1 ...5, care 15 reprezintă:

- fig. 1, un profil de calorimetrie diferențială de baleiaj (DSC) al 4-[5-metil-3-fenilizo- 17 xazoM-iljbenzensulfonamidei forma A;

-fig. 2, un profil de calorimetrie diferențială de baleiaj (DCS) al 4-[5-metil-3-fenilizoxa- 19 zol-4-il]benzensulfonamidei forma B;

- fig. 3a, un spectru infraroșu al 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei 21 forma B;

- fig. 3b, un spectru infraroșu al 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei 23 forma A;

-fig 4, o diagramă de difracție cu raze X a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfon- 25 amidei forma A;

- fig. 5, o diagramă de difracție cu raze X a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensul- 27 fonamidei forma B.

S-a descoperit că 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamida poate fi preparată 29 într-o formă cristalină denumită Forma B. Forma B poate fi caracterizată prin următoarele metode. 31

Topirea

Punctele de topire s-au realizat fie pe un aparat pentru punct de topire Thomas 33 Hoover, fie pe un aparat pentru punct de topire Mettler FP900 Thermosystem. Intervalele de topire s-au determinat prin calorimetrie diferențială de baleaj pe un TA Instruments 35 Differential Scanning Calorimeter (Model 2100 controler, Model 912 calorimetru dublu). Proba (1-2 mg) s-a introdus într-un creuzet de aluminiu neetanș și s-a încălzit la 10”C/min. 37

Forma A a arătat un început al topirii la 160,2°C cu o izotermă întrepătrunsă la 170,9°C, datorată rearanjării formei cristalului (vezi fig. 1). Forma B a arătat un început al 39 topirii la 170,9°C (maximum 172,5°C). Un exemplu al DSC al formei B este arătat în fig. 2.

Spectroscopie în infraroșu 41

Spectrul infraroșu s-a obținut cu un spectrofotometru Nicolet DRIFT (diffused reflectance infrared fourier transform) Magna System 550. S-au folosit un sistem 43 Spectra-Tech Collector și o cuvă pentru probă de 3 mm. Probele (2%) s-au analizat în KBr și s-au examinat de la 400 până la 4000 cm’¹. Un exemplu al unui spectru de absorbție în 45 infraroșu al formei B este prezentat în fig. 3a și cel al formei A este prezentat în fig. 3b. Reprezentările pe axa Y prezintă reflectanta în unități Kubella-Munk. 47

RO 120771 Β1

Spectrul în infraroșu al formei B este caracterizat prin absorbții la aproximativ 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 și 534 cm’¹ care sunt diferite de cele observate în spectrul formei A. Spectrul infraroșu al formei A este caracterizat în parte printr-o absorbție la aproximativ 723 cm’¹, care este diferită de cea observată în spectrul formei B. Cristalele formei B ale prezentei invenții prezintă, de preferință, un spectru în infraroșu substanțial, același cu cel arătat în fig. 3a.

Difracția cu raze-X în pulbere

Analizele s-au realizat pe un difractometru de pulbere Siemens D5000. Date neprelucrate s-au măsurat pentru valori 2Θ de la 2 până la 50, cu etape de 0,020 și perioade de etapă de 2 s.

Tabelul de mai jos prezintă parametrii semnificativi ai principalelor maximuri în termenii valorilor 28 și intensității pentru forma B. Un exemplu al diagramei de difracție în raze-X pentru forma A este arătat în fig. 4. Un exemplu al diagramei de difracție cu raze-X pentru forma B este arătat în fig. 5. Diferențe semnificative între forma A și forma B sunt evidente la 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 și 23,861.

Nr. maxim	Unghi-20 (grad)	Distanța D	Maxim Cps	l/lmax (%)
1	12,221	7,2361	502,38	63,29
2	13,693	6,4617	38,03	4,79
3	14,227	6,2203	51,46	6,48
4	15,447	5,7314	599,94	75,58
5	15,801	5,6039	793,79	100,00
6	16,678	5,3110	239,95	30,23
7	17,081	5,1868	331,31	41,74
8	18,165	4,8796	270,21	34,04
9	19,066	4,6510	73,16	9,22
10	19,400	4,5717	200,13	25,21
11	19,798	4,4807	789,23	99,43
12	20,578	4,3126	209,43	26,38
13	22,008	4,0354	691,33	87,09
14	22,540	3,9414	71,87	9,05
15	22,975	3,8678	137,23	17,29
16	23,580	3,7699	394,27	49,67
17	23,861	3,7261	602,27	75,87
18	24,553	3,6226	397,23	50,04
19	25,206	3,5302	192,44	24,24
20	25,560	3,4822	77,74	9,79
21	25,940	3,4320	31,47	3,96

RO 120771 Β1

Tabel (continuare) 1

Nr. maxim	Unghi-20 (grad)	Distanța D	Maxim Cps	l/lmax (%)
22	26,200	3,3985	20,87	2,63
23	27,295	3,2646	151,54	19,09
24	28,595	3,1191	207,74	26,17
25	29,124	3,0636	161,44	20,34
26	29,656	3,0099	73,94	9,32

Forma B poate fi preparată prin recristalizarea 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il] benzen- 9 sulfonamidei dintr-un solvent corespunzător. Pentru a prepara forma B, 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida s-a dizolvat într-un volum de solvent și s-a răcit până când s-au 11 format cristale. De preferință, compusul s-a adăugat la un solvent la o temperatură de cel puțin aproximativ 25°C. Mai preferabil, temperatura solventului este cuprinsă între 30’C și 13 punctul de topire al solventului. O temperatură chiar mai preferată este în intervalul de aproximativ 65-75’C. 15

Alternativ, solventul fierbinte poate fi adăugat la compus și amestecul poate fi răcit până când se formează cristale.17

Preferabil, solventul este la o temperatură de cel puțin 25’C. Mai preferabil, temperatura solventului este în domeniul de circa 50-80’C. Chiar mai preferat, temperatura sol- 19 ventului este în domeniul de aproximativ 65-75’C.

Preferabil, compusul este amestecat cu o cantitate de solvent de aproximativ de 321 ori greutatea compusului. Mai preferat, raportul solvent la compus este de la 7 până la aproximativ 10 ori.23

De preferat, soluția s-a răcit încet, pentru a precipita forma B. Mai preferabil, soluția s-a răcit la o viteză mai mică decât aproximativ 0,5°C/min. Chiar mai preferabil, soluția s-a 25 răcit la o viteză de aproximativ 0,3’C/min sau mai scăzută.

Un solvent potrivit este un solvent sau un amestec de solvenți care dizolvă compusul 27 și orice impurități, la o temperatură ridicată, dar pe durata răcirii precipită preferențial forma B. Un solvent potrivit este selectat dintre un alcool, metil-te/ț-butil eter, metil-etil-cetonă 29 și o combinație de solvenți selectați dintre alcool, metil-tert-butil-eter, acetonitril, apă, acetonă, tetrahidrofuran și metil-etil-cetonă. Este preferabil un alcool sau alcool apos. Un 31 solvent mai preferat este selectat de la metanol, metanol apos, etanol, etanol apos, alcool izopropilic și alcool izopropilic apos. Chiar mai preferat, este metanol apos, metanol, etanol 33 3A, etanol apos și un amestec de izopropanol/metanol.

Alternativ, compusul s-a dizolvat într-un solvent și s-a adăugat un cosolvent pentru 35 a ajuta cristalizarea formei dorite.

Cristalele formei B astfel formate s-au separat din solvent prin filtrare sau centri- 37 fugare. Preferabil, cristalele s-au uscat și mai preferabil la o temperatură cuprinsă în intervalul de aproximativ 30°C până la aproximativ 100°C. Chiar mai preferat, cristalele s-au uscat 39 la vid.

Alternativ, forma B poate fi preparată prin încălzirea formei A la o temperatură sufi- 41 cientă pentru a se transforma în forma B. Preferabil, forma A s-a încălzit la o temperatură în intervalul de la 50°C până la aproximativ 140°C. 43

RO 120771 Β1

Preparare

Următoarele exemple conțin descrierile detaliate ale metodelor de preparare a formei B. Aceste descrieri detaliate sunt cuprinse în întinderea invenției pentru exemplificarea acesteia. Aceste descrieri detaliate sunt prezentate doar pentru scopuri ilustrative și nu intenționează să resticționeze întinderea invenției. Toate părțile sunt exprimate în greutate și temperaturile sunt în grade Celsius, dacă nu este indicat altfel.

4- [5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida s-a preparat prin următoarea metodă în care etanol 3A este un etanol apos (5% apă) denaturat cu metanol.

Exemplul 1.Etapa 1. Prepararea dezoxibenzoin-oximei

5- a adăugat acetat de sodiu trihidrat (152,2g, 1,12mol, 1,1 echiv.) la dezoxibenzoină (200 g, 1,02 mol) și s-a dizolvat cu etanol (3A, 0,8 I) și apă (0,24 I) într-un balon de 5 I, cu agitator mecanic, condensator de reflux și termometru. Soluția s-a agitat și s-a încălzit la 70±ΓΟ. S-a adăugat apă (0,1 I) la clorhidrat de hidroxilamină (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 echiv.) într-un balon de separare de 500 ml, cu agitare. Soluția de clorhidrat de hidroxilamină s-a transferat în soluția dezoxibenzoină, în timp ce amestecul de reacție s-a păstrat la aproximativ 70°C. Amestecul s-a încălzit la fierbere (aproximativ 84“C) și s-a menținut la această temperatură timp de 40 min. Amestecul s-a răcit până la 40‘C în 2 h și s-a adăugat apă (10,51) în amestecul de reacție. Amestecul de reacție s-a răcit până la 20’C pentru încă o oră, cu agitare. Cristalele de oximă pură, formate, care s-au separat prin filtrare (pâlnie Buchner, hârtie de filtru Whatman nr. 1) folosind incintă cu vid, s-au spălat cu un amestec de 50 ml etanol 3A și 100 ml apă și cu apă (1 I). Solidul s-a uscat sub vid timp de 2 h și la 55°C în incintă cu vid, timp de 12 h, pentru a obține dezoxibenzoin-oxima pură (213,2 g, 99%).

Etapa 2. Prepararea de 5-hidroxi-5-metil-3,4-difenilizoxazolină

Dezoxibenzoin-oxima (Etapa 1) s-a dizolvat în THF anhidru (565ml) sub o atmosferă de azot. Soluția s-a răcit până la -20°C. Soluția s-a tratat cu diizopropilamidă de litiu (2 M, 800 ml, 1,60 mol) în timp ce s-a permis ca temperatura de reacție să se ridice la 10-15°C. Amestecul de reacție s-a răcit de la -10°C până la -20°C și s-a adăugat acetat de etil anhidru (218 ml) la soluție în timp ce s-a permis ca temperatura de reacție să se ridice până la un maxim de 25°C și s-a menținut timp de 30 min la 25°C. Amestecul de reacție s-a răcit până la aproximativ 0°C. S-a adăugat apă la un balon de răcire și s-a răcit până la 0-5°C. Amestecul de reacție prerăcit s-a transferat din balonul de reacție în balonul de răcire, în timp ce s-a menținut temperatura amestecului de răcire sub 25°C. Amestecul de răcire s-a răcit până la 0-5°C. La amestec s-a adăugat acid clorhidric (12 M), păstrând temperatura sub 25°C pe durata adăugării, prin controlarea vitezei de adăugare, și s-a agitat până când toate solidele s-au dizolvat (~5 min). pH-ul amestecului agitat s-a măsurat pentru a fi pH 3-4. S-au separat straturile și stratul organic s-a îndepărtat. La stratul organic s-a adăugat heptan, cu agitare. Stratul organic s-a distilat până când temperatura vasului a atins 90-91^eC. Soluția s-a răcit până la 5°C și s-a filtrat. Solidul s-a spălat cu două porții de 300 ml acetat de etil/heptan (20/80), s-a răcit până la 5°C. Produsul solid s-a uscat pe o pâlnie timp de câteva ore, apoi s-a uscat la temperatura ambiantă sub vid, cu purjare de azot pe durata week-end-ului, pentru a se obține izoxazolina (108,75 g, 57,7%).

Etapa 3. Preparare de 4-[(5-metil-3-fenil)-4-izoxazolil]benzensulfonamidă

S-a dizolvat 5-hidroxi-5-metil-3,4-difenilizoxazolină (Etapa 2) (142 g, 0,56 mol) în diclormetan (568 ml) într-un balon cu fund rotund de 3 I, echipat cu o manta de încălzire, agitator mecanic, condensator de răcire cu apă, controler de temperatură J-KEM și termocuplu, formând un șlam. Șlamul s-a agitat și s-a răcit până la <10°C. La șlam s-a adăugat acid clorosulfonic (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol), păstrând temperatura balonului sub 20°C prin controlarea adăugării. Amestecul s-a încălzit până la reflux (circa 40’C), s-a menținut timp

RO 120771 Β1 de 5 h, apoi s-a răcit până la 0-5°C. Soluția de reacție răcită s-a transferat încet într-un balon 1 de 31, cu fund rotund și 3 gâturi (agitator mecanic și termocuplu), care conține apă (1000 ml) răcit anterior până la 0-5°C, sub agitare puternică și păstrând temperatura creuzetului sub 3 10*C. Amestecul s-a agitat timp de încă 5 min. Straturile s-au separat. într-un balon separat, de 31 (agitator mecanic, baie exterioară gheață/sare, termocuplu), hidroxid de amoniu 28% 5 (700 ml) s-a răcit până la 0-5°C. Soluția de clorură de metilen s-a transferat în soluția de hidroxid de amoniu sub agitare, menținând temperatura sub 10’C. Amestecul s-a agitat la 7 temperatura ambiantă timp de 60 min. Șlamul rezultat s-a filtrat și solidul s-a spălat cu apă (200 ml) și s-a uscat, rezultând 4-[5-metil-3-fenil)-4-izoxazolil]benzensulfonamidă ca un solid 9 alb (94,3 g, 53,5%).

Etapa 4. Recristalizarea 4-[(5-metil-3-fenil)-4-izoxazolil] benzensulfonamidei 11

4-[5-metil-3-fenil)-4-izoxazolil]benzensulfonamida de la etapa 3 s-a dizolvat în 300 ml metil etil cetonă (2-butanonă) la fierbere și s-a diluat cu alcool izopropil 10% apos (300 ml, 13 (270 ml alcool izopropil anhidru și 30 ml apă)). Materialul s-a răcit la temperatura camerei, timp în care s-au format cristale. Cristalele s-au izolat prin filtrare și s-au uscat într-o etuvă 15 cu vid (10 mm Hg, 100’C) pentru a se obține forma B pură (112,95 g, 65%): p.t. 172-173°C.

Exemplul 2. 5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă (exemplul 1, etapa 3) 17 (3 g) s-a combinat cu etanol 3A 80%/ apă 20% (9 ml) și s-a încălzit până când s-au dizolvat solidele. Balonul s-a răcit pe o baie de apă cu racord și s-a menținut timp de 1 h pentru a 19 forma un precipitat. Solidul s-a îndepărtat prin filtrare și s-a spălat cu etanol 3A. Materialul s-a încălzit la sec, sub vid (50...60°C, 20mm Hg). Materialul format s-a identificat ca fiind 21 forma B.

Exemplul 3. 5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă (exemplul 1, etapa 3) 23 (10 g) s-a combinat cu etanol 3A (100 ml) și s-a încălzit până când solidele s-au dizolvat (aproximativ 70*C). Balonul s-a răcit până la 2O...25’C pe timp de peste 1,5 h și s-a menținut 25 timp de 30 min pentru a forma un precipitat. Solidul s-a îndepărtat prin filtrare (hârtie de filtru Whatman # 1) și s-a spălat cu apă. Materialul s-a evaporat la sec sub vid (90’C, 27

50...100 mm Hg). Materialul format s-a identificat ca fiind forma B.

Exemplul 4. 5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă (exemplul 1, etapa 3) 29 (9,8 g), metanol (73,5 ml) și apă (24,5 ml) s-au combinat și s-au încălzit la 65...70*0. Soluția s-a menținut timp de aproximativ 10 min și s-a filtrat fierbinte pentru a îndepărta orice sub- 31 stanță sub formă de particule. Soluția s-a răcit încet până la 50°C (aproximativ 0,3*C/min) și s-a menținut la 50°C timp de 1 h (cristalizarea începe în timpul perioadei fierbinți). Soluția 33 s-a răcit suplimentar până la 5°C (aproximativ 0,3°C/min) și s-a menținut la 5°C timp de 1 h. Produsele s-au izolat prin filtrare și s-au spălat cu 10 ml metanol rece/apă (75/25). Produsul 35 s-a uscat la 95-100°C timp de 4 h pentru a da 8,55 g din forma B.

Exemplul 5. La 5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă (exemplul 1, etapa 3) 37 (25 g) s-a adăugat metanol/izopropanol (80/20, 120 ml) și s-a încălzit la aproximativ 68°C.

Soluția s-a menținut timp de aproximativ 15 min și s-a filtrat fierbinte printr-o pâlnie de filtrare 39 din sticlă, pentru a îndepărta orice substanță sub formă de particule. Soluția s-a răcit încet până la 5°C pe durata a 3,3 h (aproximativ 0,3°C/min) și s-a menținut la 5°C timp de 2 h. Pro- 41 dusul s-a izolat prin filtrare și s-a spălat cu 10 ml metanol rece/izopropanol (80/20). Produsul s-a uscat la 95...100Ό timp de 3 h pentru a se obține 11 g de formă B. 43

Exemplul 6 comparativ. 5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida (exemplul 1, etapa 3) (10 g) s-a combinat cu 20 ml apă metanol (25:75) și s-a încălzit până când s-au 45 dizolvat solidele. Balonul conținând soluția s-a introdus în gheață și amestecul s-a răcit rapid până la <10°C fără să se observe cristalizare la răcire. Câteva cristale s-au observat 47 formându-se pe fundul balonului și imediat a cristalizat în masă. S-a lăsat în repaus timp de

RO 120771 Β1 aproximativ 10 min. Solidul s-a îndepărtat prin filtrare și s-a spălat cu metanol 75% apos. Materialul s-a evaporat la sec sub vid g/purjare azot (5O...6O’C, 20 mm Hg). Materialul format s-a identificat ca fiind forma A.

Prezenta invenție cuprinde, de asemenea, o metodă de tratament sau prevenire a unei tulburări asociate ciclooxigenaza-2, cum ar fi inflamația la un subiect, metoda cuprinzând tratarea subiectului, având sau fiind susceptibil la astfel de inflamație sau tulburare, cu o cantitate eficientă terapeutic din forma B cristalină a 5-metil-3-fenilizoxazol-4-il] benzensulfonamidei.

Forma B a 5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei va fi utilă pentru, dar nu se limitează la, tratamentul inflamației la un subiect și tratamentul altor tulburări mediate ciclooxigenază-2, cum ar fi, ca un analgezic în tratamentul suferinței și durerii de cap, sau ca un antipiretic pentru tratamentul febrei. De exemplu, forma B se va folosi pentru a trata artrita, incluzând, darfără a se limita la artrită reumatoidă, spondiloartropatii, artrita bolnavilor de gută, osteoartrită, lupus eritematos sistemic și artrită juvenilă. Forma B va fi utilă pentru tratamentul astmului, bronșitei, crampelor menstruale, travaliului prematur, bursitei, tendinitei, bolilor ficatului incluzând hepatita, bolilor pielii, cum ar fi psoriazisul, eczemele, arsurile și dermatitele, și de inflamație postoperatorie, incluzând chirurgia oftalmică, cum ar fi chirurgia cataractei și chirugia refractivă. De asemenea, forma B va fi folosită pentru a trata boli gastrointestinale, cum ar fi boala inflamatorie a intestinului, boala Crohn, gastrita, sindromul intestinului iritabil și colita ulcerativă. Forma B va fi utilă pentru prevenirea sau tratamentul cancerului, cum arfi cancerul colorectal și cancerul de sân, plămân, prostată, vezică urinară, col uterin și piele. Forma B va fi utilă în tratamentul glaucomului, angiogenezei și retinopatiilor. Forma B va fi utilă în tratamentul inflamației în astfel de boli, cum arfi bolile vasculare, incluzând ateroscleroza, migrena, umflătura periarteritică, tiroidita, anemia aplastică, boala Hodgkin, sclerodoma, febra reumatică, formele de diabet tip I, boala de joncțiune neuromusculară, incluzând miastenia gravis, boala substanței albe, incluzând scleroza multiplă, sarcoidoza, sindromul nefrotic, sindromul Behcet, polimiozita, gingivita, nefrita, hipersensibilitatea, inflamația apărută după leziune, ischemia miocardică și altele asemenea. Forma B va fi utilă, de asemenea, în tratamentul bolilor oftalmice, cum ar fi retinita, conjunctivitele, retinopatiile, uveita, fotofobia oculară, și a leziunii acute a țesutului ochiului. Forma B va fi utilă, de asemenea, în tratamentul inflamației pulmonare, cum ar fi acea asociată infecțiilor virale și fibrozei cistice. Forma B va fi utilă, de asemenea, pentru tratamentul anumitor tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi demența corticală, incluzând boala Alzheimer și lezarea sistemului nervos central care rezultă din apoplexie, ischemie, crize și traumă. Forma B este utilă ca agent antiinflamator, cum ar fi pentru tratamentul artritei având avantajul unor efecte secundare mai puțin dăunătoare. Forma B, de asemenea, va fi utilă în tratamentul rinitei alergice, sindromului dureros respirator, sindromului șoc endotoxină, osteoporozei și al inhibării resorbției osoase. Forma B va fi utilă, de asemenea, în tratarea durerilor, dar nu limitat la durere postoperatorie, durere dentară, durere musculară și durere asociată cancerului. Forma B va fi utilă pentru prevenirea bolii cardiovasculare, cum ar fi ateroscleroza, boala de ficat și demența, precum boala Alzheimer.

în afară de a fi utilă pentru tratament uman, această formă este utilă de asemenea, pentru tratamentul veterinar pentru animale de companie, animale exotice și animale de fermă, incluzând mamifere, rozătoare și altele asemenea. Animale mai preferate includ cai, câini și pisici.

Prezenta formă B poate fi folosită, de asemenea, în co-terapii parțiale sau complete, în locul altor medicamente antiinflamatoare convenționale, cum ar fi în asociere cu steroizi, NSAID-uri, inhibitori ai 5-lipoxigenazei, antagoniști ai receptorului LTB₄ și inhibitori ai hidrolazei LTA₄.

RO 120771 Β1

Inhibitorii hidrolazei LTA₄ corespunzători includ RP-64966, esterul benzilic al acidului 1 (S,S)-3-amino-4-(4-benziloxifenil)-2-hidroxibutiric (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(ciclohexilmetil)-3-(hidroxicarbamoil)propionil)-L-alanina (Searle), acid 7-(4-(4-ureidobenzil)fenil)heptanoic 3 (Rhone-Poulenc Rorer) și sarea de litiu a acidului 3-(3-(1 E,3E-tetradecadienil)- 2-oxiranil) benzoic (Searle). 5

Antagoniștii receptorului LTB4 corespunzători includ, printre altele, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, compus CGS-25019C Ciba Geigy, compus ETH-615 Leo 7

Denmark, compus MAFP Merck, compus TMK-688 Terumo, compus T-0757 Tanabe, compuși LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 și LY255283, LY-293111, 264086 și 9 292728 Lilly, compuși ONO-LB457, ONO-4057 și ONO-LB-448 ONO, compus S-2474 Shionogi, calcitrol, compuși Lilly compuși SC-53228, SC-41930, SC-50605 și SC-51146 11

Searle, compus BPC15 Warner Lambert, compus SB-209247 SmithKline Beecham și compus SKF-104493 SK&F. Preferabil, antagoniștii receptorului LTB4 sunt selectați dintre calci- 13 trol, ebselen, bayer Bay-x-1005, compus CGS-25019C, Ciba-Geigy, compus ETH-615 Leo Denmark, compus LY-293111 Lilly, compus ONO-4057 Ono și compus TMK-688 Terumo. 15 Inhibitorii 5-LO corespunzători includ, între altele, compuși A-76745, 78773 și ABT761 Abbott, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scoția Pharmaceutica 17 EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901,3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, 19 pranlukast, tepoxalin, rilopirox, clorhidrat de flezelastine, fosfat de enazadrem și bunaprolast.

Forma prezentată poate fi utilizată, de asemenea, în terapii combinate cu opioide și 21 alte analgezice, incluzând analgezice narcotice, antagoniștii receptorului Mu, antagoniștii receptorului Kappa, analgezice ne-narcotice (adică, care nu creează dependență), inhibitori 23 ai absorbției monoaminei, agenți pentru reglarea adenozinei, derivați de canabinoid, antagoniști ai substanței P, antagoniști ai receptorului neurokinin-1 și blocanți ai canalului de sodiu. 25 Mai preferate vor fi combinațiile cu compuși selectați dintre morfină, meperidină, codeină, pentazocină, buprenorfină, butorfanol, dezocină, meptazinol, hidrocodon, oxicodon, meta- 27 don, tramadol [enantiomer (+)], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamol), propoxifen, nalbufin, E-4018, filenadol, 29 mirfentanil, amitriptilină, DuP631, tramadol [enantiomer (-)), GP-531, acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemat, Dynorphine A, E-2078, AXC3742, 31

SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99.994 și CP-99.994.

Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică cuprinzând 33 o cantitate eficient terapeutică din forma B cristalină a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidei în asociere cu cel puțin un purtător, adjuvant sau diluant, acceptabil 35 farmaceutic.

Prezenta invenție include, de asemenea, o clasă de compoziții farmaceutice cuprin- 37 zând forma B cristalină în asociere cu unul sau mai mulți purtători și/sau diluanți și/sau adjuvanți netoxici acceptabili farmaceutic (denumite colectiv aici ca materiale purtătoare) 39 și, dacă se dorește, alți ingredienți activi. Forma B conform prezentei invenții poate fi administrată printr-o cale potrivită, preferabil sub forma unei compoziții farmaceutice adaptate 41 unei astfel de căi și într-o doză eficientă pentru tratamentul intenționat. Forma B activă și compozițiile pot, de exemplu, să fie administrate oral, intravascular, intraperitoneal, subcu- 43 tanat, intramuscular sau topic.

Pentru administrare orală, compoziția farmaceutică poate fi sub formă, de exemplu, 45 de tabletă, capsulă, suspensie sau sub formă lichidă. Compoziția farmaceutică este prezentată, de preferință, sub forma unei unități de dozaj conținând o cantitate specială de 47 ingredient activ. Exemple de astfel de unități de dozaj sunt tablete sau capsule. Ingredientul activ poate fi administrat, de asemenea, prin injectare sub forma unei compoziții în care, de 49 exemplu, soluția salină, dextroza sau apa pot fi utilizate ca un purtător potrivit.

RO 120771 Β1

Cantitatea compusului activ terapeutic care s-a administrat și regimul de dozaj pentru tratarea unei stări de boală cu compusul și/sau compozițiile acestei invenții depind de o varietate de factori, incluzând vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a subiectului, severitatea bolii, calea și frecvența administrării și compusul special folosit, și astfel aceștia pot varia mult. Compozițiile farmaceutice pot conține ingredienți activi în intervalul de la aproximativ 0,1 până la 2000 mg, preferabil în intervalul de la aproximativ 0,5 până la 500 mg și mai preferabil, între aproximativ 1 și 100 mg. Poate fi corespunzătoare o doză zilnică de aproximativ 0,01 până la 100 mg/kg greutate corp, preferabil între aproximativ 0,5 și aproximativ 20 mg/kg greutate corp și cel mai preferabil între aproximativ 0,1 până la 10 mg/kg greutate corp. Doza zilnică poate fi administrată în una până la patru doze per zi.

în cazul psoriazisului și al altor stări ale pielii, poate fi preferabil să se aplice pe suprafața afectată un preparat topic al formei B, de două până la patru ori pe zi.

Pentru inflamații ale ochiului sau ale altor țesuturi externe, de exemplu, gură și piele, formulările sunt aplicate preferabil ca unguent sau cremă, topice, sau ca un supozitor conținând ingredienți activi într-o cantitate totală, de exemplu, de 0,075 până la 30% g/g, de preferință 0,2 până la 20% g/g și mai preferabil 0,4 până la 15% g/g. Când s-a formulat ca un unguent, ingredienții activi pot fi folosiți fie cu bază parafinică, fie cu o bază unguent miscibil în apă. Alternativ, ingredienții activi pot fi formulați sub formă de cremă cu o bază cremă ulei-în-apă. Dacă se dorește, faza apoasă a cremei poate include, de exemplu, cel puțin 30% g/g alcool polihidric cum ar fi propilen glicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glicol și amestecurile acestora. Formularea topică poate include un compus care intensifică absorbția sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau alte suprafețe afectate. Exemple de astfel de intensificatori de penetrare dermală includ dimetilsulfoxid și analogi înrudiți.

Forma B poate fi administrată de asemenea, printr-un dispozitiv transdermic. Administrarea topică se va realiza, preferabil, folosind un plasture, fie al tipului de rezervor și al tipului de membrană poroasă, fie al diferitelor matrici solide. în fiecare caz, agentul activ este eliberat continuu din rezervor sau microcapsule printr-o membrană în adezivul permeabil pentru agentul activ, care este în contact cu pielea sau mucoasa primitorului. Dacă agentul activ este absorbit prin piele, un flux controlat și pre-determinat al agentului activ s-a administrat la recipient, în cazul microcapsulelor, agentul de încapsulare poate funcționa, de asemenea, ca membrană.

Faza uleioasă a emulsiilor conform acestei invenții poate fi constituită din ingredienți cunoscuți într-un mod cunoscut. în timp ce faza poate să cuprindă numai un emulgator, acesta poate cuprinde un amestec din cel puțin un emulgator cu o grăsime sau un ulei, sau cu o grăsime și un ulei. Preferabil, un emulgator hidrofilic este inclus împreună cu un emulgator lipofilic care acționează ca un stabilizator. De asemenea, este preferabil să se includă atât un ulei, cât și o grăsime. împreună, emulgatorul (rii) cu sau fără stabilizator (i) formează așa-numita ceară de emulsionare, și ceara împreună cu uleiul și grăsimea formează așa-numita bază de unguent de emulsionare, care formează faza dispersată în ulei a formulărilor tip cremă. Emulgatorii și stabilizatorii de emulsie corespunzători pentru utilizare în formularea conform prezentei invenții includ Tween 60, Spân 80, alcool cetostearilic, alcool miristilic, monostearat de gliceril și laurii sulfat de sodiu, printre altele.

Alegerea uleiurilor sau grăsimilor corespunzătoare pentru formulare s-a bazat pe realizarea proprietăților cosmetice dorite, întrucât solubilitatea compusului dorit, în majoritatea uleiurilor, probabil a fi utilizate în formulări farmaceutice în emulsie, este foarte scăzută. Astfel, crema ar trebui să fie, de preferință, un produs non-gras, non-colorat și lavabil, cu consistență corespunzătoare pentru a evita pierderile prin scurgere din tuburi sau alte

RO 120771 Β1 containere. Pot fi folosiți alchil esteri mono- sau dibazici, cu catenă liniară sau ramificată, 1 cum ar fi d/'-izoadipat, stearat de izocetil, propilen glicol diesteral acizilor grași de cocos, miristat de izopropil, oleat de decil, palmitat de izopropil, stearat de butii, palmitat de 2-etilhexil 3 sau un amestec de esteri cu catenă ramificată. Ei pot fi folosiți singuri sau în combinație în funcție de proprietățile cerute. Alternativ, pot fi folosite lipide cu punct de topire ridicat cum 5 ar fi parafina albă moale și/sau parafina lichidă sau alte uleiuri minerale.

Formulările corespunzătoare pentru administrare topică la ochi includ, de asemenea, 7 picături pentru ochi, în care ingredienții activi sunt dizolvați sau suspendați în purtător corespunzător, în special un solvent apos pentru ingredienții activi. Ingredienții activi antiinflamatori 9 sunt prezenți de preferință, în astfel de formulări într-o concentrație de 0,5 până la 20%, avantajos 0,5 până la 10% și în special, aproximativ 1,5% g/g. 11 în scopuri terapeutice, forma B s-a combinat în mod obișnuit cu unul sau mai mulți adjuvanți corespunzători pentru calea de administrare indicată. Pentru administrare per os, 13 compusul poate fi amestecat cu lactoză, sucroză, amidon pulbere, esteri de celuloză ai acizilor alcanoici, alchil esteri de celuloză, talc, acid stearic, stearat de magneziu, oxid de mag- 15 neziu, săruri de sodiu și calciu ale acizilor fosforic și sulfuric, gelatină, gumă acacia, alginat de sodiu, polivinilpirolidona și/sau alcool polivinilic și apoi tabletat și încapsulat pentru admi- 17 nistrare convenabilă. Astfel de capsule sau tablete pot conține o formulare cu eliberare controlată, așa cum poate fi asigurată de o dispersie a compusului activ în hidroxipropilmetil 19 celuloza. Formulările pentru administrare parenterală pot fi sub formă de soluții sau suspensii injectabile, apoase sau non-apoase izotonice, sterile. Aceste soluții și suspensii pot fi prepa- 21 rate din pudre sau granule sterile, având unul sau mai mulți purtători sau diluanți menționați pentru utilizare în formulările pentru administrare orală. Forma B cristalină poate fi dizolvată 23 în apă, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, ulei de porumb, ulei din semințe de bumbac, ulei de arahide, ulei de susan, alcool benzilic, clorură de sodiu și/sau diferite tampoane. Alți 25 adjuvanți și moduri de administrare sunt bine și larg cunoscute în domeniul farmaceutic.

Toate referințele menționate sunt încorporate în descriere ca părți ale descrierii.27

Deși această invenție a fost descrisă în legătură cu exemplele de realizare specifice, detaliile acestor exemple de realizare nu pot constitui limitări ale întinderii protecției.29

Claims

1. Formă cristalină B a 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei, caracteri- 33 zată prin aceea că are un spectru IR care conține cel puțin trei maxime alese dintre 1170,

925, 844 și 729 cm’¹.35

2. Formă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are un spectru IR fără un maxim semnificativ la 723 cm'¹.37

3. Formă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține maxime la

1170, 925, 844, 729 cm¹.39

4. Formă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are un punct de topire de aproximativ 170-174°C.41

5. Formă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are o diagramă de difracție a razelor X în pulbere care conține cel puțin un maxim ales dintre 12,221; 15,447;43

17,081; 19,798 și 23,861 grade 26.

6. Formă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are o diagramă de 45 difracție în pulbere a razelor X care conține cel puțin trei maxime alese dintre 12,221; 15,447;

17,081; 19,798 și 23,861 grade 20.47

RO 120771 Β1

7. Formă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține cel puțin patru maxime alese dintre 12,221; 15,447; 17,081; 19,798 și 23,861 grade 26.

8. Formă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține maxime la 12,221; 15,447; 17,081; 19,798 și 23,861 grade 20.

9. Compoziție farmaceutică, care conține forma din revendicarea 1 în asociere cu cel puțin un purtător, adjuvant sau diluant acceptabil farmaceutic.

10. Procedeu de obținere a formei din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde recristalizarea 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei cu un sistem de solvenți pe bază de alcool.

11. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că sistemul de solvenți conține unul sau mai mulți solvenți aleși dintre metanol, izopropanol, soluție apoasă de metanol și soluție apoasă de etanol.

12. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că sistemul de solvenți conține un amestec de izopropanol și metanol.

13. Utilizare a formei cristaline B a 4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4- il)benzensulfonamidei la fabricarea unui medicament pentru tratamentul și prevenirea unei afecțiuni asociate cu ciclooxigenaza-2 la un subiect.

14. Utilizare conform revendicării 13, pentru tratamentul inflamației.

15. Utilizare conform revendicării 13, pentru tratamentul artritei.

16. Utilizare conform revendicării 13, pentru tratamentul durerii.

17. Utilizare conform revendicării 13, pentru tratamentul febrei.