JP4049307B2 - Cox−2阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症性医薬製剤の分野にあり、更に詳しく言えば、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物のプロドラッグに関する。
【0002】
【従来の技術】
非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAID)を、炎症に関連した痛みおよび腫脹の治療に使用することは、生命に危険をもたらす潰瘍を含めて重篤な副作用を生み出す。炎症と関連する誘導酵素(「プロスタグランジンG/HシンターゼII」あるいは「シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)」)についての最近の発見は、炎症を一層効果的に軽減し、激しい副作用を殆ど生じない実行可能な酵素阻害の目標を提供している。
【0003】
シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が記述されている。米国特許第5,380,738号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するオキサゾール類を記載している。米国特許第5,344,991号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するシクロペンテン類を記載している。米国特許第5,393,790号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するスピロ化合物を記載している。WO94/15932は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するチオフェンおよびフラン誘導体を記載している。WO94/27980は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するオキサゾール類を記載している。WO94/13635は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物を記載している。WO94/20480は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物を記載している。WO95/15316は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するピラゾリルスルホンアミド誘導体を記載している。しかし、ある環境においては、特にプロドラッグの水溶性が勝れているか、あるいは作用の出現が遅い場合には、抗炎症性化合物のプロドラッグが有利である。
【0004】
置換スルホンアミド類が記述されている。ピラゾリル−スルホニルウレア類は、可能な血糖低下活性を有するとして記載されている[H.Faid-Allah and H.Mokhtar,Ind.J.Chem.27,245(1988)]。JP1,045,374は、還元性物質の定量についての検定に有用な水溶性テトラゾリウム化合物を記載している。D.Mukerjee等[Acta Pharma.Jugosl.,31,151(1981)]は、抗ウイルス剤としてのテトラゾリウムスルホンアミド類を記載している。JP4,277,724は、非線形光学物質としてのトリフェニルピラゾリン類を記載している。JP5,323,522は、黒白写真材料における複素環化合物の使用法を記載している。米国特許第5,389,635号明細書は、アンギオテンシンII拮抗物質としての置換イミダゾール類を記載している。米国特許第5,387,592号明細書は、アンギオテンシンII拮抗物質としての置換ベンゾイミダゾール誘導体を記載している。G.Dorofeenko等[Khim.Farm.Zh.,16,920(1982)]は、抗ウイルス剤としてピリジニウム塩を記載している。米国特許第5,338,749号明細書は、抗関節炎剤としてジアリール置換ヘテロシクリル化合物を記載している。WO94/26731は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するチオフェン化合物を記載している。WO95/00501は、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物を記載しており、更に詳しく言えば、3−(4−(トリフルオロアセチルアミノスルホニル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)チオフェンを記載している。T.Ivanov[Mh.Chem.,97,1499(1966)]は、可能な指示薬としてのジアリールインドン誘導体の製造法を記載しており、更に詳しく言えば、2−(4−(N−メチルアミノスルホニル)フェニル)−3−フェニルインドンが記載されている。
【0005】
J.Larsen and H.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)]は、潜在的プロドラッグ誘導体として、N−アシルスルホンアミドの評価を記載している。J.Larsen等[Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)]は、潜在的プロドラッグ誘導体として、N−メチルスルホンアミド類の評価を記載している。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
注射可能な抗炎症性組成物に適した化合物に対して現在要望がある。本発明化合物は、プロドラッグとしての有用性を示すことが判明した。
【0007】
【課題を解決するための手段】
プロドラッグとして有用な一群の置換スルホンアミド化合物は式I:
【化15】
式中、Aは部分的に不飽和なヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる環置換基であり、そしてAは、置換可能な位置で、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;
R1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれ、そしてR1は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;
R2はヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選ばれ;そして
R3は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選ばれるが、ただし
Aはテトラゾリウム、またはピリジニウムではないことを条件とし、またR3がアルキルまたはカルボキシアルキルであるときには、Aはインダノンではないことを更に条件とする、
により定義される化合物あるいはその製薬上容認しうる塩である。
【0008】
【発明の実施の形態】
式Iを有する化合物は、患者における炎症の治療に、また他のシクロオキシゲナーゼ−2媒介疾患の治療に、痛みおよび頭痛の処置の際の鎮痛剤として、あるいは発熱の処置に対する解熱剤として有用であるが、これらに限らない。例えば、本発明化合物は関節炎、例えば慢性関節リウマチ、背椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節症、全身性紅斑性狼瘡、および若年性関節炎の治療に有用であるが、これらに限定されない。このような本発明化合物は、喘息、気管支炎、月経性けいれん、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚に関する症状、例えば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎の治療に、また眼科外科手術、例えば白内障の手術および難治症外科手術を含めて術後の炎症の治療に有用な筈である。本発明化合物はまた胃腸系症状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏腸管症候群および潰瘍性大腸炎の治療にも有用であろう。本発明化合物は、癌、例えば結腸・直腸癌および乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮頚癌および皮膚癌の防止あるいは治療に有用であろう。本発明化合物は、例えば血管の疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ(sclerodoma)、リウマチ熱、I型糖尿病、神経筋接合部の病気、例えば重症筋無力症、白質疾患、例えば多発性硬化症、サルコイド−シス、ネフローゼ性症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後に起こる腫脹、心筋虚血症などの治療に有用であろう。本発明化合物は、眼病、例えば網膜炎、網膜障害、ぶどう膜炎、しゅう明の治療に、また眼組織に対する急性傷害の治療に有用である。本化合物はまた肺型炎症、例えばウイルス感染症およびのう胞性線維症と関連する炎症の治療に有用である。本化合物はまたある種の中枢神経系障害、例えば皮質性痴呆、例えばアルツハイマー病、および卒中、虚血および外傷から起こる中枢神経系損傷の治療にも有用である。本発明化合物は、抗炎症剤として、例えば関節炎の治療に有用であり、副作用は重要な意味をもつ程有害でないという利点がつけ加わっている。これら化合物はまたアレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、内毒素ショック症候群、およびアテローム性動脈硬化症の治療にも有用である。本化合物はまた痛みの治療にも有用であるが、術後の痛み、歯痛、筋肉痛および癌から起こる痛みに限定されない。本化合物は痴呆、例えばアルツハイマー病の防止に有用である。
【0009】
これら化合物は、ヒトの治療に有用であるだけでなく、コンパニオン動物、外来動物および農場動物、例えば哺乳動物、齧歯動物などの獣医学的治療に対しても有用である。一層適当な動物の例としてウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【0010】
本発明化合物は、部分的にあるいは完全に、他の従来の抗炎症剤に代って、例えばステロイド、NSAID、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4拮抗剤およびLTA4ヒドロラーゼ阻害剤と一緒に、共同療法で使用できる。
適当なLTB4阻害剤の例として、とりわけ、エブセレン、Bayer Bay-x−1005,Ciba Geigy化合物CGS−25019C,Leo Denmark化合物ETH−615,Lilly化合物LY−293111,Ono化合物ONO−4057,Terumo化合物TMK−688,Lilly化合物LY−213024,264086および292728,ONO化合物ONO−LB457,Searle化合物SC−53228,カルシトロール,Lilly化合物LY−210073,LY223982,LY233469,およびLY255283,ONO化合物ONO−LB−448,Searle化合物SC−41930,SC−50605およびSC−51146,およびSK&F化合物SKF−104493が挙げられる。なるべくは、LTB4阻害剤を、エブセレン、Bayer Bay-x-1005,Ciba Geigy化合物CGS−25019C,Leo Denmark化合物ETH−615,Lilly化合物LY−293111,Ono化合物ONO−4057,およびTerumo化合物TMK−688から選ぶのがよい。
【0011】
適当な5−LO阻害剤として、とりわけマソプロコール、テニダップ、ジロイトン、プランルカスト、テポキサリン、リロピロクス、フレゼラスチン塩酸塩、エナザドレムリン酸塩、およびブナプロラストが挙げられる。
【0012】
本発明化合物は、コンビネーション療法において、モルヒネ様物質および他の鎮痛剤、例えばモルヒネ、メペリジンまたはコデインと共に使用できる。
【0013】
用語「シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−2をシクロオキシゲナーゼ−1以上に選択的に阻害する化合物を包含する。なるべくこれら化合物は、約0.5μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2 IC50を有するのがよく、そしてまたシクロオキシゲナーゼ−1阻害以上にシクロオキシゲナーゼ−2を阻害する選択性比が少なくとも50、そして一層好ましくは少なくとも100であるのがよい。これら化合物は約1μMより大きい、更に好ましくは20μMより大きい、シクロオキシゲナーゼ−1 IC50を有することが尚一層好ましい。このような好ましい選択性は、普通のNSAID誘導副作用の発生を減少させる能力を示すものである。
【0014】
「治療上有効な」という語句は、コンビネーション療法において、各薬剤自身による治療以上に、重篤さおよび発生頻度を改善するという目標を達成すると同時に、別の療法に典型的に付随する有害な副作用を回避する各薬剤の使用量を規定しようとするものである。
【0015】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤および他の薬剤の使用を定義する上で、「コンビネーション療法」(あるいは「共同−療法」)という語句は、薬物コンビネーションの有益な効果を与える投与計画において、各薬剤を順次に投与する方法を包含しようとするものであり、またこれら薬剤を実質的に同時に、例えばこれら活性薬剤を一定の割合で含む1個のカプセルとして、あるいは各薬剤に対し多数の別個のカプセルに入れて同時投与する方法を包含しようとするものである。
【0016】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されその後吸収された後に、なんらかの過程、例えば代謝過程、を経て生体内で活性種に変換される薬剤前駆物質である化合物を指す。この変換過程からの他の生成物は身体によって容易に処理される。一層好ましいプロドラッグは、この変換過程から一般に安全であると受け入れられている生成物を生ずる。
【0017】
シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する特に適当な一群の化合物は、Aが部分的に不飽和なヘテロシクリル、5員または6員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選ばれ、そしてAは、置換可能な位置で、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロシクリル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、5−6員ヘテロシクリルアルキル、低級アルキルチオアルキル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカルボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアルキル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシアルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキルミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノ、N−フェニルアミノ、低級N−フェニルアルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級N−フェニルアミノアルキル、低級N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、および低級N−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R1は5員または6員ヘテロシクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選ばれ、そしてR1は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R2はヒドリド、および低級アルコキシカルボニルアルキルから選ばれ;そしてR3は低級アルキル、低級カルボキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノ酸残基、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシアルキルカルボニル、(5−6員ヘテロアリール)カルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選ばれる式Iの化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。
【0018】
シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する更に好ましい一群の化合物は、Aがチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、およびピリジルから選ばれる基であり、そしてAは、置換可能な位置で、ホルミル、メチルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェニル、フェニルメチル、メトキシカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フェニルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチル、およびフェニルオキシから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R1はチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チアゾリル、ピリジル、およびフェニルから選ばれ、そしてR1は、置換可能な位置で、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、およびメチルチオから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R2はヒドリドまたはエトキシカルボニルメチルであり;R3はメチル、カルボキシメチル、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル(ヒドロキシル)メチルカルボニル、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、エトキシメチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシメチルカルボニル、カルボキシ(1,2−ビス(ヒドロキシ)エチル)カルボニル、メトキシカルボニルメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、メトキシカルボニルエチルカルボニル、メトキシカルボニルカルボニル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニル、およびメチルカルボニルアミノメチルカルボニルから選ばれる式Iの化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。
【0019】
式II:
【化16】
により表わされ、高い関心をもたれる化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、の亜群が式Iの中に含まれる。
【0020】
上記式II中、Aは部分的に不飽和なヘテロシクリル、5員または6員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選ばれる環置換基であり;そしてAは、置換可能な位置で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルカルボニルオキシアルキル、およびフェニルから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;
式中、R4はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびフェニルから選ばれ、そしてR4は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルフルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;そして
式中、R5はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、フェニル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルから選ばれる。
特に適当な一群の化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩は、式IIの化合物からなる。前記式中、Aはチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、およびピリジルから選ばれる環置換基であり、そしてAは、置換可能な位置で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシアルキル、フェニル、および低級ヒドロキシアルキルから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;
R4は5−6員ヘテロアリールおよびフェニルから選ばれ、そしてR4は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R5はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、フェニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルから選ばれる。
【0021】
特に関心をもたれる一群の化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩は式IIの化合物からなり、式中のAはチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニルおよびピリジルから選ばれる環置換基であり、そしてAは、置換可能な位置で、ホルミル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、メチルカルボニルオキシメチル、およびヒドロキシメチルから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R4はチエニル、ピリジルおよびフェニルから選ばれ、そしてR4は、置換可能な位置で、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルチオから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R5はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、ペンチル、メトキシ、tert−ブトキシ、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル、メトキシカルボニル、アミノメチル、およびメチルカルボニルアミノメチルから選ばれる。
式Iの中に式III:
【化17】
により表わされ高い関心をもたれる一亜群の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩がある。
【0022】
式III中、R6はヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アルアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アリール(ヒドロキシアルキル)、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級シクロアルキルから選ばれ;
R7はヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる1個以上の基であり;
R8はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、フェニル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルから選ばれる。
【0023】
特に適当な一群の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩は、式III(式中、R6は低級アルキル、低級ハロアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選ばれ;R7はヒドリド、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選ばれる1個以上の基であり;R8は低級アルキル、フェニル、および低級アミノアルキルから選ばれる)を有する化合物からなる。
【0024】
一層好ましい一群の化合物は、式III(式中、R6はメチル、ジフルオロメチル、およびヒドロキシメチルから選ばれ;R7はヒドリド、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメトキシから選ばれる1個以上の基であり;R8はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、ペンチル、フェニル、およびアミノメチルから選ばれる)を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。
【0025】
式I−IIIの中に包含され、特に関心をもたれる一群の特定の化合物は、下記の化合物およびその製薬上容認しうる塩からなる:
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−6−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−6−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N−[[4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N−[[4−[1,5−ジメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
2−ヒドロキシ−3−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−3−オキソプロパン酸;
2−ヒドロキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
α−ヒドロキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンゼンエタンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンゼンエタンアミド;
N−[[4−[3−(3−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
2−メチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンズアミド;
2,2−ジメチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ペンタンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ヘキサンアミド;
3−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
2−エトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−7−メトキシ−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−7−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−(2−メチル−4−フェニルオキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
メチル[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]オキオアセテート;
2−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタン酸;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ホルムアミド;
1,1−ジメチルエチル N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]カルバメート;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン;
2−アミノ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
2−(アセチルアミノ)−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
メチル 4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イ ル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタノエート;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]カルバメート;
N−アセチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン,エチルエステル;
4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタン酸;
N−[[4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
メチル 3−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イ ル)フェニル]スルホニル]アミノ]−3−オキソプロパノエート;
4−[5−(3−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(1,1−ジメチルエチル)−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[[4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[5−(アセトキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
1,1−ジメチルエチル−N−[2−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート;
N−[[4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
4−[2−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[[4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−(3−フェニル−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−[3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチルイミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;および
N−[[4−(3−フェニル−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド。
【0026】
式I−IIIの中に包含され、特別に関心をもたれる好ましい一群の特定の化合物は下記の化合物からなる:
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−6−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−6−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(2−メチルチアゾール−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[1,5−ジメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
2−ヒドロキシ−3−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−3−オキソプロパノエート,ナトリウム塩;
2−ヒドロキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
α−ヒドロキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンゼンエタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンゼンエタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[3−(3−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
2−メチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンズアミド,ナトリウム塩;
2,2−ジメチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ペンタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ヘキサンアミド,ナトリウム塩;
3−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
2−エトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,カリウム塩;
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−−メトキシ−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−7−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(2−メチル−4−フェニルオキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
メチル[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]オキソアセテート,ナトリウム塩;
2−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩;
4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタン酸,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ホルムアミド,ナトリウム塩;
1,1−ジメチルエチル N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]カルバメート,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン,ナトリウム塩;
2−アミノ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
2−(アセチルアミノ)−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
メチル4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタノエート,ナトリウム塩;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]カルバメート,ナトリウム塩;
4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタン酸,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
メチル3−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−3−オキソプロパノエート,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[5−(アセトキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
1,1−ジメチルエチル−N−[2−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;およびN−[[4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−(3−フェニル−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチルイミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;
N−[[4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩;およびN−[[4−(3−フェニル−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩。
【0027】
用語「ヒドリド」は、1個の水素原子(H)を指す。このヒドリド基は、例えば酸素原子に付くとヒドロキシル基を形成し、あるいは2個のヒドリド基が炭素原子に付くとメチレン(−CH2−)基を形成できる。用語「アルキル」は、単独または他の用語の中で、例えば「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように使用される場合、この語は1から約20炭素原子、あるいはなるべくは1から約12炭素原子を有する直鎖または分枝基を包含する。一層好ましいアルキル基は1から約10炭素原子を有する「低級アルキル」基である。1から約6炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。このような基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する2から約20炭素原子の、あるいはなるべくは2から約12炭素原子の直鎖または分枝基を含む。一層好ましいアルケニル基は2から約6炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、および4−メチルブテニルが挙げられる。「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有し、そして2から約20炭素原子、あるいはなるべくは、2から約12炭素原子を有する直鎖または分枝基を指す。一層好ましいアルキニル基は2から約10炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。2から約6炭素原子を有する低級アルキニル基が最も好ましい。このような基の例としてプロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「cis」および「trans」配向、あるいは別の表示として「E」および「Z」配向を有する基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3から約12炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。一層好ましいシクロアルキル基は、3から約8炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」は3から12炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環式基を包含する。一層好ましいシクロアルケニル基は、4から約8炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例として、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。用語「ハロ」は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか1個またはそれ以上が上に定義されたハロで置換された基を包含する。更に詳しく言えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、一例として、その基の中に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有しうる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをもつことができる。「低級ハロアルキル」は、1から6炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例としてフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。用語「ヒドロキシアルキル」は1から約10炭素原子を有し、そのいずれか一つが1個以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝アルキル基を包含する。一層好ましいヒドロキシアルキル基は、1から6炭素原子および1個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルが挙げられる。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、各々が1から約10炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝オキシ含有基を包含する。一層好ましいアルコキシ基は、1から6炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に付いた1個以上のアルコキシ基を有する、即ちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。この「アルコキシ」基は1個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモで更に置換されハロアルコキシ基とすることができる。一層好ましいハロアルコキシ基は、1から6炭素原子と1個以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例としてフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。用語「アリール」は、単独または複合語として、1個、2個または3個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、その場合このような環はつり下がるように互に付くこともあれば、縮合することもある。用語「アリール」は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。アリール部分は、置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルアルコキシカルボニルから独立的に選ばれる1個以上の置換基で置換されることもある。用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和な、ヘテロ原子含有環状基を包含し、この場合ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選ばれる。飽和ヘテロシクリル基の例として、1から4窒素原子を含む3員から6員ヘテロ単環基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど);1から2酸素原子と1から3窒素原子を含む飽和3員から6員ヘテロ単環基(例えば、モルホリニルなど);1から2硫黄原子と1から3窒素原子を含む飽和3員から6員ヘテロ単環基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。部分的に不飽和なヘテロシクリル基の例として、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基は5価の窒素、例えばテトラゾリウムおよびピリジニウム基におけるような窒素を含むことができる。用語「ヘテロアリール」は不飽和なヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例として、1から4窒素原子を含む不飽和な3員から6員ヘテロ単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、など)、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、など)など;1から5窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、など)など;1個の酸素原子を含む不飽和3員から6員ヘテロ単環基、例えばピラニル、フリルなど;1個の硫黄原子を含む不飽和3員から6員ヘテロ単環基、例えばチエニル、など;1から2酸素原子と1から3窒素原子を含む不飽和3員から6員ヘテロ単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、など)など;1から2酸素原子と1から3窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、など);1から2硫黄原子と1から3窒素原子を含む不飽和3員から6員ヘテロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、など)など;1から2硫黄原子と1から3窒素原子とを含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、など)などが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまたヘテロシクリル基がアリール基と縮合した基も包含する。このような縮合二環式基の例として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。前記「ヘテロシクリル基」は、1から3個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノ、をもつことができる。用語「アルキルチオ」は2価の硫黄原子に付いた1から約10炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルチオ基は、1から6炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語「アルキルチオアルキル」は、2価の硫黄原子を経て1から約10炭素原子のアルキル基へ付いたアルキルチオ基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルチオアルキル基は1から6炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例としてメチルチオメチルが挙げられる。用語「アルキルスルフィニル」は、2価の−S(=O)−基に付いた1から約10炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルスルフィニル基は、1から6炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例としてメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが挙げられる。用語「スルホニル」は、それが単独で使われようが、あるいは「アルキルスルホニル」のように他の語につないで使われようが、2価の基−SO2−を指す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に付いたアルキル基(アルキルは上で定義した通りである)を包含する。一層好ましいアルキルスルホニル基は、1から6炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例としてメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられる。この「アルキルスルホニル」基は、1個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、で更に置換することによりハロアルキルスルホニル基を得ることができる。用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、NH2O2S−を指す。用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除いた後の残基により与えられる基を指す。このようなアシル基の例としてアルカノイルおよびアロイル基が挙げられる。このようなアルカノイル基の例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、および次の酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルキュロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、マンデル酸、パントテン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸およびガラクツロン酸、から生成する基が挙げられる。用語「アロイル」は、下に定義するように、カルボニル基をもつアリール基を包含する。アロイルの例として、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチルなどが挙げられて、そして前記アロイル中のアリールは、例えばp−ヒドロキシベンゾイル、およびサリチリルのように更に置換されることがある。用語「カルボニル」は、それが単独で使われようが、または例えば「アルコキシカルボニル」のように、他の語と共に使われようが、−(C=O)−を指す。用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、それが単独で使われようが、または「カルボキシアルキル」のように他の語と共に使われようが、−CO2Hを指す。用語「カルボキシアルキル」はカルボキシ基で置換されたアルキル基を包含する。上で定義した低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキル」が一層好ましく、そしてアルキル基上を更にハロで置換することができる。このような低級カルボキシアルキル基の例として、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが挙げられる。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を経てカルボニル基に付いたアルコキシ基(前に定義)を含む基を意味する。1から6炭素を有するアルキル部分をもつ「低級アルコキシカルボニル」基が一層好ましい。このような低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例として、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アルアルキルカルボニル」は、カルボニル基に付いたアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアリール−ヒドロキシアルキル基(本明細書中で定義)を有する基を包含する。このような基の例として、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、およびフェニル(ヒドロキシメチル)カルボニルが挙げられる。用語「カルボキシアルキルカルボニル」は、カルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル基を包含する。上で定義した低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキルカルボニル」が一層好ましく、そしてアルキル基上をヒドロキシルで更に置換することができる。このような低級カルボキシアルキルカルボニル基の例として、カルボキシメチルカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシプロピルカルボニル、HO2C(CHOH)4C(O)−、HO2C(CHOH)2C(O)−、HO2C(CH2)(CHOH)C(O)−、およびHO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)−が挙げられる。用語「カルボキシアルケニルカルボニル」は、マレイン酸およびフマル酸の誘導体を包含する。このようなカルボキシアルケニルカルボニル基の例として、(Z)−カルボキシエテニルカルボニルおよび(E)−カルボキシエテニルカルボニルが挙げられる。用語「アルアルキル」は、アリール置換アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルを包含する。前記アルアルキル基中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで更に置換されることがある。用語ベンジルおよびフェニルメチルは互換性がある。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、飽和および部分的に不飽和なヘテロシクリル−置換アルキル基、例えばピロリジニルメチル、およびヘテロアリール置換アルキル基、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルを包含する。前記ヘテロアルアルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで更に置換されることがある。用語「アリールオキシ」は、酸素原子を経て他の基に付いたアリール基を包含する。用語「アリールチオ」は、硫黄原子に付くアリール基を包含する。用語「アルアルコキシ」は、酸素原子を経て他の基に付いたアルアルキル基を包含する。用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を経て他の基に付いたヘテロシクリル基を包含する。用語「アルアルコキシアルキル」は、酸素原子を経てアルキル基に付いたアルアルコキシ基を包含する。用語「アルアルキルチオ」は、硫黄原子に付いたアルアルキル基を包含する。用語「アルアルキルチオアルキル」は、硫黄原子を経てアルキル基に付いたアルアルキルチオ基を包含する。用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。「低級アミノアルキル」基が一層好ましい。このような基の例としてアミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。用語「アルキルアミノ」は1個か2個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。1から6炭素原子を有するアルキル部分をもつ「低級アルキルアミノ」基が特に適当である。適当な低級アルキルアミノは一置換N−アルキルアミノまたは二置換N,N−アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノなどである。用語「アリールアミノ」は、1個か2個のアリール基で置換されたアミノ基、例えばN−フェニルアミノを指す。「アリールアミノ」基は、この基のアリール環部分に更に置換基をとることができる。用語「アルアルキルアミノ」は、1個か2個のアルアルキル基で置換されたアミノ基を包含する。用語「N−アリールアミノアルキル」および「N−アリール−N−アルキル−アミノアルキル」は、1個のアリール基で、あるいは1個のアリール基と1個のアルキル基でそれぞれ置換されたアミノアルキル基を指す。このような基の例としてN−フェニルアミノメチルおよびN−フェニル−N−メチルアミノメチルが挙げられる。用語「アミノカルボニル」は式−C(=O)NH2のアミド基を指す。用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上を1個か2個のアルキル基で置換したアミノカルボニル基を指す。「N−アルキルアミノカルボニル」および「N,N−ジアルキルアミノカルボニル」基が好ましい。前に定義された低級アルキル部分をもつ「低級N−アルキルアミノカルボニル」および「低級N,N−ジアルキルアミノカルボニル」基が一層好ましい。用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル基に付いた1個以上のアルキル基を有する基を包含する。用語「アリールオキシアルキル」は、2価の酸素原子を経てアルキル基に付いたアリール基を有する基を包含する。用語「アリールチオアルキル」は2価の硫黄原子を経てアルキル基に付いたアリール基を有する基を包含する。「アミノ酸残基」は天然に存在するアルファ−、ベータ−およびガンマ−アミノカルボン酸のいずれも意味し、そしてこれらのDおよびL光学異性体およびそのラセミ混合物、合成アミノ酸、ならびにこれら天然および合成アミノ酸の誘導体を包含する。アミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ基または酸官能基のいずれかを介して結合する。本発明にとり入れることのできる天然アミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニン、およびγ−アミノ酪酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明にとり入れることのできるアミノ酸誘導体には、保護および修飾されたカルボン酸を有するアミノ酸、例えば酸エステルおよびアミド、保護アミン、および置換フェニル環を有するアミノ酸(アルキル、アルコキシおよびハロ置換チロシンおよびフェニルアラニンを含むが、これらに限定されない)を包含するが、これらに限定されない。
【0028】
本発明は、治療上有効な量の式Iの化合物を、少なくとも一種の製薬上容認しうる担体、補助剤または希釈剤と共に含有してなる医薬品組成物を包含する。
【0029】
本発明はまた患者の炎症または炎症に関連する疾患の治療法からなり、そして本法は、このような炎症または炎症関連疾患をもつ患者あるいはこのような疾患に罹りやすい患者を式I’:
【化18】
式中、Aは部分的に不飽和なヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる環置換基であり、そしてAは、置換可能な位置で、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれ、そしてR1は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選ばれる1個以上の基で任意に置換され;R2はヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選ばれ;R3はアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選ばれる、
を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩で処置することからなる。
【0030】
本発明方法は予防処置も包含する。本発明に係る特に適当な方法は、式I−IIIの水溶性化合物を注射により投与することからなる。
【0031】
式Iを有する一群の化合物にはその立体異性体も包含される。本発明化合物は1個以上の不斉炭素原子を有することができ、従って光学異性体の形で、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在しうる。従って、本発明化合物のあるものはラセミ混合物として存在することがあり、このものも本発明に包含される。光学異性体は、常法に従い、例えば光学活性な酸または塩基での処理によりジアステレオ異性体塩を形成させてラセミ混合物を分割することにより得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、次に結晶化によりジアステレオ異性体混合物を分離し、次いでこれら塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離する一つの異なる方法は、鏡像体の分離を最大にするように最適に選ばれたキラルクロマトグラフィーの使用である。尚もう一つの利用できる方法は、式Iの化合物に対する前駆物質のアミン官能基を、光学的に純粋な酸の活性化形あるいは光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合ジアステレオ異性体分子を合成することである。別法として、ジアステレオマー誘導体は、式Iの化合物に対する前駆物質のカルボキシル官能基を光学的に純粋なアミン塩基と反応させることにより調製できる。合成されたジアステレオ異性体は、通常の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分けることができ、次に加水分解して鏡像体的に純粋な化合物を得ることができる。式Iの光学活性化合物は、同様に、光学活性出発原料を利用することにより得ることができる。これら異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形をとりうる。
【0032】
式Iの化合物群の中に、その製薬上容認しうる塩も含まれる。用語「製薬上容認しうる塩」は、アルカリ金属塩をつくるために、また遊離酸あるいは遊離塩基の付加塩をつくるために常用される塩を包含する。塩の性質は、それが製薬上容認しうる限り特に制限がない。式Iの化合物の製薬上容認しうる適当な酸付加塩は、無機酸から、あるいは有機酸からつくることができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸およびスルホン酸群の有機酸から選ぶことができ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルキュロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン(パモン)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸およびガラクツロン酸である。式Iの化合物の製薬上容認しうる適当な塩基付加塩には金属塩および有機塩が含まれる。一層好ましい金属塩の例として、適当なアルカリ金属(第Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩および他の生理学上容認しうる塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からつくることができる。特に適当な有機塩基は、一部としてトロメタミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインを含めて、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩からつくられる。これら塩のすべては、常套手段により式I−IIIの対応する化合物から、例えば適当な酸または塩基を式I−IIIの化合物と反応させることにより調製できる。
【0033】
一般合成手順
本発明に係るシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤プロドラッグは、下記のスキームI−XVIIの手順に従い合成できる。式中、R1−R8置換基は、更に注釈を付けない限り、前記式I−IIIに対して定義した通りである。
【化19】
合成スキームIは、WO95/15316(参考として取り入れている)に記載のように、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤化合物の製造を示す。工程1においては、ケトン1を塩基、なるべくはNaOMeまたはNaH、およびエステル、またはエステルと同等のもの、で処理して中間体ジケトン2(エノール形)をつくり、これをそれ以上精製せずに使用する。工程2においては、ジケトン2を、無水プロトン性溶媒、例えば無水エタノールまたは酢酸、中置換ヒドラジンの塩酸塩または遊離塩基で、還流状態で処理することにより、ピラゾール3と4の混合物を得る。再結晶またはクロマトグラフィーにより通常3を固体として得る。同様なピラゾールは、米国特許第5,401,765号、第5,434,178号、第4,146,721号、第5,051,518号、第5,134,142号、および第4,914,121号明細書(これも参考として取り入れている)
に記載の方法により製造できる。
【0034】
【化20】
スキームIIは、米国特許第5,486,534号明細書に記載のようにケトン5からシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤ピラゾール8をつくる4段階法を示す(式中、Raはヒドリドまたはアルキルである)。工程1においては、ケトン5を塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)と反応させて陰イオンをつくる。工程2においては、この陰イオンをアセチル化剤と反応させてジケトン6を得る。工程3においては、ジケトン6をヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させてピラゾール7を得る。工程4においては、ピラゾール7を酸化剤、例えばOxone(登録商標)(ペルオキシモノ硫酸カリウム)、3−クロロ過安息香酸(MCPBA)または過酸化水素、で酸化して求める3−(アルキルスルホニル)フェニル−ピラゾール8と5−(アルキルスルホニル)フェニル−ピラゾール異性体との混合物を得る。スルホンアミド類9は、例えばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により調製できる。
【0035】
別法として、ジケトン6はケトン5から、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、中水素化ナトリウムのような塩基で処理し、更にニトリルと反応させてアミノケトンをつくることにより生成される。このアミノケトンを酸で処理するとジケトン6を生ずる。同様なピラゾールは米国特許第3,984,431号明細書(参考として取り入れている)記載の方法により製造できる。
【0036】
【化21】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤ジアリール/ヘテロアリールチオフェン(TはSであり、Rbはアルキルである)は、米国特許第4,427,693号、第4,302,461号、第4,381,311号、第4,590,205号、および第4,820,827号、およびPCT文書WO95/00501およびWO94/15932(これらは参考として取り入れている)記載の方法により製造できる。同様なピロール類(TはNである)、フラノンおよびフラン(TはOである)はPCT文書WO95/00501およびWO94/15932に記載の方法により製造できる。
【0037】
【化22】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤ジアリール/ヘテロアリールオキサゾール類は、米国特許第5,380,738号、第3,743,656号、第3,644,499号および第3,647,858号明細書、およびPCT文書WO95/00501およびWO94/27980(参考として取り入れている)に記載の方法により製造できる。
【0038】
【化23】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤ジアリール/ヘテロアリールイソオキサゾール類は、PCTアプリケーション連続番号US96/01869、PCT文書WO92/05162、およびWO92/19604、ならびに欧州発行EP26928(参考として取り入れている)に記載の方法により製造できる。スルホンアミド類27は、水和イソオキサゾール26から2段階法でつくられる。最初に、水和イソオキサゾール26を、約0℃で、2または3当量のクロロスルホン酸で処理して対応する塩化スルホニルをつくる。工程2では、このようにしてつくられた塩化スルホニルを濃アンモニアで処理してスルホンアミド誘導体27を得る。
【0039】
【化24】
スキームVIは、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤イミダゾール類33の3段階製造法を示す。工程1においては、トルエン、ベンゼン、およびキシレンといった不活性溶媒の存在下、アルキルアルミニウム試薬、例えばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下に、置換ニトリル(R1CN)28を第一級フェニルアミン29と反応させてアミジン30を得る。工程2においては、塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは立体障害をもつ第三級アミン、例えばN,N’−ジイソプロピルエチルアミン、の存在下で、アミジン30を2−ハロケトン(XはBrまたはCl)と反応させて4,5−ジヒドロイミダゾール31(Rbはアルキル)を得る。この反応に適した溶媒の若干をあげると、イソプロパノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドがある。反応は約20℃から約90℃の温度で実施できる。工程3においては、4,5−ジヒドロイミダゾール31を酸触媒、例えば4−トルエンスルホン酸または鉱酸、の存在下で脱水し本発明に係る1,2−二置換イミダゾール32をつくる。この脱水工程に適した溶媒は、例えばトルエン、キシレンおよびベンゼンである。この脱水工程に対し溶媒および触媒としてトリフルオロ酢酸を使用できる。スルホンアミド33は、例えばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。
【0040】
ある場合には(例えば、R=メチルまたはフェニルの場合)、中間体31が容易に単離できないかもしれない。上記の条件下で、この反応は目標とするイミダゾールを生ずるまで直接進行する。
【0041】
同様に、スルホニルフェニル基が2位に、そしてR1が1位の窒素原子にイミダゾールをつくることができる。ジアリール/ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許第4,822,805号明細書ならびにPCT文書WO93/14082およびWO96/03388(参考として取り入れている)に記載の方法により製造できる。
【0042】
【化25】
イミダゾールシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤化合物41はスキームVIIに概略を示した順序に従って合成できる。アルデヒド34は、触媒、例えばヨウ化亜鉛(ZnI2)またはシアン化カリウム(KCN)、の存在下、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)のようなトリアルキルシリルシアニドとの反応により保護シアノヒドリン35に変換できる。シアノヒドリン35と強塩基との反応、それに続くベンズアルデヒド36による処理、および仕上げ処理時に酸処理および塩基処理をこの順序で用いることによりベンゾイン37を得る。この反応に適した強塩基の例は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)およびリチウムヘキサメキサメチルジシラザンである。ベンゾイン37は、適当な酸化剤、例えば酸化ビスマスまたは二酸化マンガンとの反応により、あるいはジメチルスルホキシド(DMSO)と無水トリフルオロ酢酸を用いるSwern酸化によりベンジル38に変換される。ベンジル38は、シアノヒドリン35の陰イオンと置換安息香酸ハロゲン化物との反応により直接得ることができる。化合物37および38のいずれも当業者により知られる、そしてM.R.Grimmettにより「Advances in Imidazole Chemistry」,Advances in Heterocyclic Chemistry,12,104(1970)に記述された化学手順に従い、イミダゾール39へ変換するための中間体として使用できる。38からイミダゾール39への変換は、酢酸中酢酸アンモニウムおよび適当なアルデヒド(RCHO)との反応により行なわれる。ベンゾイン37は、ホルムアミドとの反応によりイミダゾール39へ変換できる。更にまた、ベンゾイン37は、先ず適当なアシル基(RCO−)でアシル化し、次に水酸化アンモニウムで処理することによりイミダゾールヘ変換できる。当業者は、スルフィドからスルホンへの酸化を、イミダゾール39の酸化も含めて化合物36で始まる経路に沿ったどの点においても、例えば酢酸中過酸化水素、m−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)およびペルオキシモノ硫酸カリウム(OXONE(登録商標))といった試薬を用いて実施しうることを認識するであろう。スルホンアミド41は、例えばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により調製できる。
【0043】
ジアリール/ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許第3,707,475号、第4,686,231号、第4,503,065号、第4,472,422号、第4,372,964号、第4,576,958号、第3,901,908号、PCTアプリケーション連続第US95/09505号、欧州発行EP372,445号、およびPCT文書WO95/00501(参考として取り入れている)に記載の方法により製造できる。
【0044】
【化26】
ジアリール/ヘテロアリールシクロペンテンシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤は、米国特許第5,344,991号およびPCT文書WO95/00501(参考として取り入れている)に記載の方法により製造できる。
【0045】
【化27】
同様に、合成スキームIXは、2−ブロモ−ビフェニル中間体49(合成スキームVIIIに記載のものと同様に調製)および適当な置換フェニルボロン酸からの、1,2−ジアリールベンゼン シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤51の製造手順を示す。Suzuki等[Synth.Commun,11,513(1981)]により開発された方法と同様のカップリング手順を用いることにより、中間体49をトルエン/エタノール中還流状態で、Pd0触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、および2M炭酸ナトリウムの存在下にボロン酸(boronic acid)と反応させて対応する本発明1,2−ジアリールベンゼン抗炎症剤50を得る。スルホンアミド51は、例えばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により調製できる。このようなターフェニル化合物は、米国特許願連続第08/346,433号(参考として取り入れている)に記載の方法により調製できる。
【0046】
【化28】
ジアリール/ヘテロアリールチアゾールシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤は、米国特許第4,051,250号、第4,632,930号、欧州特許EP592,664号、およびPCT文書WO96/03392、およびWO95/00501(参考として取り入れている)に記載の方法により調製できる。イソチアゾール類はPCT文書WO95/00501に記載のように調製できる。
【0047】
ジアリール/ヘテロアリールピリジン シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤は、米国特許第5,169,857号、第4,011,328号、第4,533,666号、PCTアプリケーション連続第US96/01110号およびPCTアプリケーション連続第US96/01111号(参考として取り入れている)に記載の方法により製造できる。
【0048】
【化29】
合成スキームXIは、アシル化したスルホンアミド57の製造法を例示するものである。この方法は、非置換スルホンアミド56を、塩基および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)の存在下、適当なアシル化剤、例えば無水物、酸塩化物、アシルイミダゾール、または活性エステルで処理してアシル化スルホンアミド57を得るものである。次にこの生成物57をクロマトグラフィーによりまたは結晶化により単離できる。
【0049】
【化30】
合成スキームXIIは、57の対応する塩形の製造法を示す。57を適当な強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどで処理すると、対応する塩形58を生ずる。加えた強塩基と反応しない限り、多種多様な溶媒を使用でき、エタノールおよびテトラヒドロフランのような溶媒が特によい。
【0050】
【化31】
合成スキームXIIIは、置換スルホンアミド60の製造に用いる方法を示す。この工程は、適当な塩化スルホニル59をアミンで処理して置換スルホンアミド59をつくる方法である。アミンは第一級アミン(R3NH2)か第二級アミン(R3R2NH)のいずれでもよい。この反応は一般に添加された塩基の存在下で行なう。この反応は過剰のアミンの存在下でも行なわれる。過剰のアミンの条件下では、アミンは求核試薬および塩基両方として働く。
【0051】
【化32】
合成スキームXIVは、N−置換アシルスルホンアミド61の合成に用いられる方法を示す。この手順は、アシル化したスルホンアミド58の塩をハロゲン化アルキル(R2−X)で処理して対応するN−アルキル化アシルスルホンアミド61をつくる方法である。この方法は、多種多様な溶媒中広範囲の求電子試薬を用いて行なわれる。
【0052】
【化33】
合成スキームXVは、いくつかのN−アシル化スルホンアミド57の合成に用いられる方法を例示するものである。この手順は、第三級アミン塩基の存在下に、スルホンアミド56を過剰の無水物、酸塩化物またはカルバミルクロリドで処理して対応するビス(N−アシル化)スルホンアミド62を得る方法である。次にこのビス(N−アシル化)スルホンアミド62を、2当量の強塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理してナトリウム塩58を得る。
【0053】
【化34】
合成スキームXVIは、ある種のN−アルキル化ピロールスルホンアミドの合成に用いられる方法を例示するものである。アルコール65は、文献の手順(J.Org.Chem.57,2195,1992)に従うことにより合成される。このアルコール65は、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたはDMSO、中塩化オキサリル処理により酸化される。例えば、Grignard試薬による付加はアルコール67を生ずる。クロロクロム酸ピリジニウムによる酸化はケトン68を生ずる。p−トルエンスルホン酸存在下、[(N−置換アミノ)スルホニル]ベンゼンアミンとの縮合により置換ピロールスルホンアミド69を得る。
【0054】
【化35】
合成スキームXVIIは、アシル化したイソオキサゾールスルホンアミド71の製造法を例示するものである。この工程は非置換スルホンアミド70を適当なアシル化剤、例えば無水物、酸塩化物、アシルイミダゾール、あるいは活性エステルで処理してアシル化スルホンアミド71を得る方法である。生成物71はクロマトグラフィーにより、または結晶化により単離できる。
【0055】
【実施例】
下記の例は、式I−IIIの化合物の製造法の詳細な説明である。これら詳細な説明は、本発明の範囲内にあり、本発明の一部をなす上記一般合成手順の例示に役立つ。これら詳細な説明は例示目的にのみ提出するのであって、本発明の範囲に対する制限とする意図はない。特に断らない限り、すべての部数は重量部であり、温度は摂氏度で表わしてある。すべての化合物は、それらに帰属された構造と一致するNMRスペクトルを示した。
【0056】
下記の略号を使用する:
HCl −塩酸
DMSO −ジメチルスルホキシド
DMSOd6−重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3 −重水素化クロロホルム
MgSO4−硫酸マグネシウム
NaHCO3−重炭酸ナトリウム
KHSO4−硫酸水素カリウム
DMF −ジメチルホルムアミド
NaOH −水酸化ナトリウム
BOC −tert−ブチルオキシカルボニル
CD3OD −重水素化メタノール
EtOH −エタノール
LiOH −水酸化リチウム
CH2Cl2−塩化メチレン
h−時間
hr−時間
min−分
THF −テトラヒドロフラン
TLC −薄層クロマトグラフィー
Et3N −トリエチルアミン
DBU −1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
DMAP −4−ジメチルアミノピリジン。
【0057】
例 1
【化36】
N−[[4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド 4−[2−(ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.5g,1.36ミリモル)、無水酢酸(0.42g,4.1ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.083g,0.68ミリモル)およびトリエチルアミン(0.17g,1.6ミリモル)からなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して0.5g(90%)のN−[[4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミドを無色固体:mp(DSC):244−246℃、として得た。分析:C17H13F3N4O3Sに対する計算値:C,49.76;H,3.19;N,13.65;S,7.81。実測値:C,49.66;H,3.06;N,13.53;S,8.11。
【0058】
例 2
【化37】
N−[[4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩無水エタノール10ml中N−[[4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例1)(0.41g,1.0ミリモル)の懸濁液へ、エタノール0.4ml中水酸化ナトリウム(0.04g,1.0ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で10分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、0.33g(76%)のN−[[4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩を白色粉末:mp(DSC):291℃(分解)、として得た。分析:C17H12F3N4O3SNa・0.5H2Oに対する計算値:C,46.26;H,2.97;N,12.69;S,7.26。実測値:C,45.88;H,3.02;N,11.69;S,7.13。
【0059】
例 3
【化38】
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.5g,1.3ミリモル)、無水酢酸(0.40g,3.9ミリモル)、DMAP(0.09g,0.7ミリモル)およびトリエチルアミン(0.16g,1.6ミリモル)からなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して0.4g(72%)のN−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミドで無色固体:mp(DSC)268−270℃、として得た。分析:C18H15F3N4O3Sに対する計算値:C,50.94;H,3.56;N,13.20;S,7.56。実測値:C,50.68;H,3.47;N,12.53;S,7.43。
【0060】
例 4
【化39】
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
無水エタノール5ml中N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例3)(0.25g,0.6ミリモル)の懸濁液へ、エタノール0.4ml中水酸化ナトリウム(0.024g,0.6ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で10分かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥することにより0.25g(95%)のN−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩を白色粉末:mp(DSC)278−281℃、として得た。分析:C18H14F3N4O3SNa・1.0H2Oに対する計算値:C,46.55;H,3.47;N,12.06;S,6.90。実測値:C,46.35;H,3.19;N,11.79;S,6.52。
【0061】
例 5
【化40】
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.5g,1.3ミリモル)、無水酢酸(0.40g,3.9ミリモル)、DMAP(0.09g,0.7ミリモル)およびトリエチルアミン(0.16g,1.6ミリモル)からなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して0.55g(99%)のN−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミドを白色固体:mp(DSC)243−245℃、として得た。分析:C18H15F3N4O3Sに対する計算値:C,50.94;H,3.56;N,13.20;S,7.56。実測値:C,50.64;H,3.43;N,12.64;S,7.37。
【0062】
例 6
【化41】
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
無水エタノール7.5ml中、N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例5)(0.35g,0.83ミリモル)の懸濁液へ、エタノール0.83ml中水酸化ナトリウム(0.033g,0.83ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で10分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、0.37g(99%)のN−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩を白色粉末:mp(DSC)313℃(分解)として得た。分析:C18H14F3N4O3SNa・0.75H2Oに対する計算値:C,47.01;H,3.40;N,12.18;S,6.97。実測値:C,47.51;H,3.71;N,11.70;S,6.51。
【0063】
例 7
【化42】
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.5g,1.3ミリモル)、酪酸無水物(0.62g,3.9ミリモル)、DMAP(0.09g,0.7ミリモル)およびトリエチルアミン(0.16g,1.6ミリモル)からなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶することにより0.50g(85%)のN−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミドを無色固体:mp(DSC)203−204℃として得た。分析:C20H19F3N4O3Sに対する計算値:C,53.09;H,4.23;N,12.38;S,7.09。実測値:C,52.73;H,4.21;N,11.79;S,7.00。
【0064】
例 8
【化43】
N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩
無水エタノール5ml中、N−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド(例7)(0.31g,0.68ミリモル)の懸濁液へ、エタノール0.68ml中水酸化ナトリウム(0.028g,0.68ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で10分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより0.28g(87%)のN−[[4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩を白色粉末:mp(DSC)303℃(分解)として得た。分析:C20H18F3N4O3SNa・1.0H2Oに対する計算値:C,48.78;H,4.09;N,11.38;S,6.51。実測値:C,47.90;H,3.67;N,11.38;S,6.06。
【0065】
例 9
【化44】
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.5g,1.3ミリモル)、酪酸無水物(0.62g,3.9ミリモル)、DMAP(0.09g,0.7ミリモル)およびトリエチルアミン(0.16g,1.6ミリモル)からなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して0.49g(84%)のN−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミドを無色固体:mp(DSC)250−252℃、として得た。分析:C20H19F3N4O3Sに対する計算値:C,53.09;H,4.23;N,12.38;S,7.09。実測値:C,52.97;H,4.21;N,11.07;S,7.11。
【0066】
例10
【化45】
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩
無水エタノール5ml中、N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド(例9)(0.3g,0.66ミリモル)の懸濁液へ、エタノール0.66ml中水酸化ナトリウム(0.027g,0.66ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で10分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、0.26g(83%)のN−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩を白色粉末:mp(DSC)320℃(分解)、として得た。分析:C20H18F3N4O3SNaに対する計算値:C,50.63;H,3.82;N,11.81;S,6.76。実測値:C,49.85;H,3.78;N,11.51;S,6.32。
【0067】
例11
【化46】
N−[[4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
酢酸1.5ml中、4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.72ミリモル)の懸濁液へ、塩化アセチル1.5mlを室温で加えた。混合物を5時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで処理することにより、0.23g(70%)のN−[[4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミドを白色固体:mp(DSC)232−235℃、として得た。分析:C19H15ClF3N3O3Sに対する計算値:C,49.84;H,3.30;N,9.18;S,7.00。実測値:C,49.72;H,3.48;N,8.81;S,7.18。
【0068】
例12
【化47】
N−[[4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
無水エタノール3ml中、N−[[4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例11)(0.1g,0.22ミリモル)の懸濁液へ、エタノール2ml中水酸化ナトリウム(0.0088g,0.22ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で10分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、0.09g(85%)のN−[[4−[2−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩を白色粉末:mp(DSC)320℃(分解)、として得た。分析:C19H14ClF3N3O3SNaに対する計算値:C,47.56;H,2.94;N,8.76;S,6.68。実測値:C,46.89;H,3.02;N,8.27;S,6.03。
【0069】
例13
【化48】
N−[[4−[3−(3−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
乾燥テトラヒドロフラン中、4−[5−メチル−3−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(1.10g,3.31ミリモル)およびN,N−ジメチルピリジン(0.202g)の溶液へ、無水酢酸(1.01g,9.39ミリモル)およびトリエチルアミン(0.401g,3.97ミリモル)を加えた。室温で18時間かきまぜた後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、1N塩酸と食塩水で順次洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮することにより、1.0g(81%)の求める生成物を結晶性生成物:mp144−145℃として得た。1H NMR(CDCl3)8.00(d,2H,J=7.3Hz),7.30−7.27(m,4H),7.10−7.06(m,3H),2.46(s,3H),1.99(s,3H)。分析:C18H15FN2O4Sに対する計算値:C,57.75;H,4.04;N,7.48。実測値:C,57.84;H,4.06;N,7.49。
【0070】
例14
【化49】
N−[[4−[3−(3−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
エタノール中N−[[4−[3−(3−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例13)(0.312g,0.83ミリモル)および水酸化ナトリウム(0.33ml,2.5N)の混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノールで希釈し、再び濃縮した。残留物を真空で乾燥して0.32g(97%)の結晶性生成物を得た。mp112−131℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.64(d,2H,J=8.3Hz),7.21−6.91(m,6H),2.27(s,3H),1.78(s,3H)。分析:C18H14FN2O4SNa・0.5H2Oに対する計算値:C,53.28;H,3.73;N,6.80。実測値:C,53.57;H,3.73;N,6.80。
【0071】
例13−例14に例示された方法と同様の手順に従い、ただし適当なスルホンアミドおよび無水物に置き換えて、下記の化合物(例15−例16)を得た。
【0072】
例15
【化50】
2−メチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド
mp115.0−115.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.43(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.40−7.31(m,7H),2.50(s,3H),2.45(sept,1H,J=6.9Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz)。FABLRMS m/z 385(M+H)。FABHRMS m/z385.1222(M+H,C20H21N2O4S計算値385.1245)。分析:C20H20N2O4Sに対する計算値:C,62.48;H,5.24;N,7.29。実測値:C,62.55;H,5.24;N,7.21。
【0073】
例16
【化51】
2−メチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩
mp>300℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.71(d,2H,J=8.1Hz),7.43−7.24(m,5H),7.19(d,2H,J=8.1Hz),2.44(s,3H),2.15(sept,1H,J=6.9Hz),0.89(d,6H,J=6.9Hz)。FABLRMS m/z 407(M+H)。FABHRMS m/z 407.1053(M+H,C20H21N2O4SNa計算値407.1041)。分析:C20H19N2O4SNaに対する計算値:C,59.10;H,4.71;N,6.89。実測値:C,58.98;H,4.68;N,6.94。
【0074】
例17
【化52】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド
mp148.9−151.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.60(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.7Hz),7.38−7.31(m,7H),2.50(s,3H),2.32(q,2H,J=7.2Hz),1.10(t,3H,J=7.2Hz)。FABLRMS m/z 371(M+H)。FABHRMS m/z 371.1049(M+H),計算値371.1066。分析:C19H18N2O4Sに対する計算値:C,61.61;H,4.90;N,7.56。実測値:C,61.52;H,4.92;N,7.53。
【0075】
例18
【化53】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩
mp271.5−272.7℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.30−6.90(m,7H),2.12(s,3H),2.00(q,2H,J=7.8Hz),0.83(t,3H,J=7.8Hz)。FABLRMS m/z 393(M+H)。分析:C19H17N2O4SNaに対する計算値:C,58.61;H,4.37;N,7.14。実測値:C,57.92;H,4.53;N,6.95。
【0076】
例19
【化54】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンズアミド
mp208.8−210.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.05(brs,1H),8.14(d,2H,J=8.5Hz),7.82(d,2H,J=7.5Hz),7.59(dd,1H,J=7.3,7.5Hz),7.49−7.30(m,9H),2.50(s,3H)。FABLRMS m/z 419(M+H)。FABHRMS m/z 419.1083(M+H,計算値419.1066)。分析:C23H18N2O4Sに対する計算値:C,66.02;H,4.34;N,6.69。実測値:C,65.95;H,4.40;N,6.69。
【0077】
例20
【化55】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンズアミド,ナトリウム塩
mp288.2−291.2℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.90(d,2H,J=8.1Hz),7.83(d,2H,J=8.4Hz),7.44−7.23(m,8H),7.22(d,2H,J=8.4Hz),2.44(s,3H)。FABLRMS m/z 441(M+H)。FABHRMSm/z 441.0898(M+H,計算値441.0885)。分析:C23H17N2O4SNaに対する計算値:C,62.72;H,3.89;N,6.36。実測値:C,62.53;H,4.06;N,6.17。
【0078】
例21
【化56】
2,2−ジメチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド
mp190.5−191.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.20(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.5Hz),7.39−7.30(m,7H),2.51(s,3H),1.10(s,9H)。FABLRMS m/z 399(M+H)。FABHRMS m/z 399.1388(M+H,計算値399.1379)。分析:C21H22N2O4Sに対する計算値:C,63.30;H,5.56;N,7.03。実測値:C,63.45;H,5.53;N,7.08。
【0079】
例22
【化57】
2,2−ジメチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩
mp>300℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.42−7.31(m,5H),7.18(d,2H,J=8.1Hz),2.44(s,3H),0.96(s,9H)。FABLRMS m/z 421(M+H)。FABHRMS m/z 421.1196(M+H,計算値421.1198)。分析:C21H21N2O4SNaに対する計算値:C,59.99;H,5.03;N,6.66。実測値:C,59.83;H,5.08;N,6.58。
【0080】
例23
【化58】
メチル4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタノエート
mp114.9−117.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.70(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.38−7.26(m,7H),3.66(s,3H),2.67−2.57(m,4H),2.50(s,3H),1.10(s,9H)。FABLRMS m/z 429(M+H)。FABHRMS m/z 429.1102(M+H,計算値429.1120)。分析:C21H20N2O6Sに対する計算値:C,58.87;H,4.70;N,6.54。実測値:C,58.61;H,4.77;N,6.44。
【0081】
例24
【化59】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ブタンアミド
mp173.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.55(brs,1H),8.05(d,2H,J=8.7Hz),7.40−7.29(m,7H),2.50(s,3H),2.86(t,2H,J=7.2Hz),1.61(sext,2H,J=7.2Hz),0.88(t,3H,J=7.2Hz)。FABLRMS m/z 391(M+Li)。FABHRMS m/z 385.1224(M+H,計算値385.1222)。分析:C20H20N2O4Sに対する計算値:C,62.48;H,5.24;N,7.29。実測値:C,62.37;H,5.28;N,7.22。
【0082】
例25
【化60】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩
mp273.5−277.7℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.54(d,2H,J=8.4Hz),7.13−6.73(m,7H),2.06(s,3H),1.94(t,2H,J=7.2Hz),1.27(sext,2H,J=7.2Hz),0.55(t,3H,J=7.2Hz)。FABLRMS m/z 407(M+H)。FABHRMS m/z 407.1065(M+H,計算値407.1041)。分析:C20H19N2O4SNaに対する計算値:C,59.10;H,4.71;N,6.89。実測値:C,58.91;H,4.77;N,6.80。
【0083】
例26
【化61】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ペンタンアミド
mp134.1−136.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.58(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.6Hz),7.40−7.31(m,7H),2.50(s,3H),2.28(t,2H,J=7.5Hz),1.56(pent,2H,J=7.5Hz),1.27(sext,2H,J=7.5Hz),0.85(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z 399(M+H)。FABHRMS m/z 399.1286(M,計算値399.1300)。分析:C21H22N2O4Sに対する計算値:C,63.30;H,5.56;N,7.03。実測値:C,63.25;H,5.63;N,9.69。
【0084】
例27
【化62】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ペンタンアミド,ナトリウム塩
mp264.7℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.71(d,2H,J=8.1Hz),7.43−7.32(m,5H),7.18(d,2H,J=8.1Hz),2.43(s,3H),1.90(t,2H,J=7.5Hz),1.35(pent,2H,J=7.5Hz),1.17(sext,2H,J=7.5Hz),0.78(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z 421(M+H)。分析:C21H21N2O4SNaに対する計算値:C,59.99;H,5.03;N,6.66。実測値:C,59.85;H,5.08;N,6.62。
【0085】
例28
【化63】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ヘキサンアミド
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.50(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.40−7.30(m,7H),2.50(s,3H),2.27(t,2H,J=7.2Hz),1.58(pent,2H,J=7.2Hz),1.27−1.19(m,4H),0.84(t,3H,J=7.2Hz)。FABLRMS m/z 413(M+H)。FABHRMS m/z 413.1517(M+H,計算値413.1535)。分析:C22H24N2O4Sに対する計算値:C,64.06;H,5.86;N,6.79。実測値:C,64.04;H,5.85;N,6.70。
【0086】
例29
【化64】
3−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド
mp139.7−140.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.34(brs,1H),8.05(d,2H,J=8.5Hz),7.37(m,7H),3.62(t,2H,J=5.5Hz),3.43(s,3H),2.54(t,2H,J=5.5Hz),2.51(s,3H)。FABHRMS m/z 400.1071(M+,C20H20N2O5S計算値400.1093)。
【0087】
例30
【化65】
3−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩
mp240.7−243.2℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.63(d,2H,J=8.5Hz),7.33(m,1H),7.20(m,4H),7.16(d,2H,J=8.5Hz),3.49(t,2H,J=6.2Hz),3.11(s,3H),2.29(sとt重なり合う,5H,J=6.2Hz)。FABHRMS m/z 429.1074(M+Li),C20H19N2O5SNaLi計算値429.1072)。
【0088】
例31
【化66】
2−エトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド
mp131.3−132.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.98(brs,1H),8.08(d,2H,J=8.7Hz),7.37(m,7H),3.95(s,2H),3.58(q,2H,J=7.0Hz),2.51(s,3H),1.26(t,3H,J=7.0Hz)。FABHRMS m/z 400.1093(M+),C20H20N2O5S計算値400.1072)。
【0089】
例32
【化67】
2−エトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp207.2−210.0℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.67(d,2H,J=8.5Hz),7.33(m,1H),7.26−7.19(m,6H),3.80(s,2H),3.36(q,2H,J=7.1Hz),2.33(s,3H),1.00(t,3H,J=7.1Hz)。FABHRMS m/z 423.0992(M+H,C20H20N2O5SNa計算値423.0991)。
【0090】
例33
【化68】
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド
mp77.9−85.1℃。分析:C19H15ClF3N3O3Sに対する計算値:C,49.84;H,3.30;N,9.18。実測値:C,49.83;H,3.36;N,9.10。
【0091】
例34
【化69】
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩
mp>300℃。分析:C19H14ClF3N3O3SNaに対する計算値:C,47.56;H,2.94;N,8.76。実測値:C,47.51;H,3.02;N,8.72。
【0092】
例35
【化70】
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.1(d,2H,J=8.7Hz),7.94(brs,1H),7.5(d,2H,J=8.7Hz),7.37(d,2H,J=8.4Hz),7.17(d,2H,J=8.4Hz),6.79(s,1H),2.24(t,2H,J=7.5Hz),1.62(m,2H),0.9(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z494(M+H)。
【0093】
例36
【化71】
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩
mp285.4−286.5℃。(CD3OD/300MHz)7.95(d,2H,J=8.7Hz),7.37(m,4H),7.27(d,2H,J=9.0Hz),6.96(s,1H),2.1(t,2H,J=6.9Hz),1.55(m,2H),0.84(t,3H,J=7.2Hz)。
【0094】
例37
【化72】
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
mp161.9−162.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.6(brs,1H),8.07(d,2H,J=6.9Hz),7.5(d,2H,J=6.9Hz),7.38(d,2H,J=6.9Hz),7.18(d,2H,J=6.9Hz),6.79(s,1H),2.07(s,3H)。
【0095】
例38
【化73】
N−[[4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp269.8−272℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.73(d,2H,J=8.7Hz),7.3(d,2H,J=8.7Hz),7.23(d,2H,J=8.4Hz),7.06(d,2H,J=8.4Hz),6.87(s,1H),1.8(s,3H)。
【0096】
例39
【化74】
N−[[4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
mp169.3−170.6℃。分析:C18H16N2O4Sに対する計算値:C,60.66;H,4.53;N,7.86。実測値:C,60.57;H,4.59;N,7.81。
【0097】
例40
【化75】
N−[[4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp245.6−247℃。分析:C18H15N2O4SNa・H2Oに対する計算値:C,54.54;H,4.32;N,7.07。実測値:C,54.47;H,4.34;N,7.07。
【0098】
例41
【化76】
N−[[4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,カリウム塩
mp279.7−283.7℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.62(d,2H,J=8.4Hz),7.2(m,7H),2.27(s,3H),1.77(s,3H)。
【0099】
参照例42
【化77】
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−7−メトキシ−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
1H NMR(300MHz/CDCl3)8.1(d,2H,J=6.9Hz),7.61(d,2H,J=6.9Hz),6.69(m,3H),4.0(s,2H),3.82(s,3H),1.96(s,3H)。FABLRMS m/z484(M+H)。
【0100】
参照例43
【化78】
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−7−メトキシ−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp>300℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.04(d,2H,J=6.6Hz),7.6(d,2H,J=6.6Hz),6.82(m,3H),4.08(s,2H),3.85(s,3H),1.90(s,3H)。
【0101】
参照例44
【化79】
N−[[4−[6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−7−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.06(d,2H,J=8.4Hz),7.6(d,2H,J=8.4Hz),6.68(d,2H,J=8.7Hz),6.50(d,2H,J=8.7Hz),3.97(s,2H),3.79(s,3H),1.92(s,3H)。FABLRMS m/z502(M+H)。
【0102】
参照例45
【化80】
N−[[4−[6−フルオロ−1,5−ジヒドロ−7−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−[2]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp183−191.1℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.06(d,2H,J=8.7Hz),7.62(d,2H,J=8.7Hz),6.9(d,2H,J=8.7Hz),6.6(d,2H,J=8.7Hz),4.11(s,2H),3.85(s,3H),1.90(s,3H)。
【0103】
例46
【化81】
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
mp173−175℃。1H NMR(アセトン−d6/300MHz)8.1(d,2H,J=8.9Hz),7.6(d,2H,J=8.9Hz),7.2−6.8(m,6H),3.9(s,3H)。分析:C19H16N3F3O4Sに対する計算値:C,51.94;H,3.67;N,9.56。実測値:C,51.80;H,3.72;N,9.47。
【0104】
例47
【化82】
N−[[4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp140.1−146.0℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.7(d,2H,J=8.4Hz),7.2(d,2H,J=8.4Hz),6.9−6.6(m,5H),3.7(s,3H),1.8(s,3H)。分析:C19H15N3F3O4SNa+3.06%H2Oに対する計算値:C,47.95;H,3.52;N,8.83。実測値:C,47.94;H,3.42;N,8.78。
【0105】
例48
【化83】
N−[[4−(2−メチル−4−フェニルオキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド
mp220.7−221.0℃。1H NMR(アセトン−d6/300MHz)8.0(d,2H,J=8.7Hz),7.8(d,2H,J=9.0Hz),7.6(m,2H),7.4(m,3H),2.5(s,3H),2.0(s,3H)。分析:C18H16N2O4Sに対する計算値:C,60.66;H,4.53;N,7.86。実測値:C,60.54;H,4.56;N,7.90。
【0106】
例49
【化84】
N−[[4−(2−メチル−4−フェニルオキサゾール−5−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp259.9−260.0℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.6(d,2H,J=8.4Hz),7.4(d,2H,J=8.4Hz),7.3(m,5H),2.3(s,3H),1.8(s,3H)。分析:C18H15N2O4SNa+5.94%H2Oに対する計算値:C,53.74;H,4.42;N,6.96。実測値:C,53.73;H,4.28;N,6.94。
【0107】
例50
【化85】
メチル[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]オキソアセテート
mp171.1−172.3℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.4(bs,1H),8.1(d,2H,J=8.7Hz),7.4−7.2(m,7H),7.6(m,2H),3.9(s,3H),2.5(s,3H)。分析:C19H16N2O6Sに対する計算値:C,56.99;H,4.03;N,7.00。実測値:C,56.74;H,3.96;N,6.94。
【0108】
例51
【化86】
メチル [[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]オキソアセテート,ナトリウム塩
mp146.0−151.8℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.8−7.7(m,2H),7.5−7.2(m,7H),3.5(s,3H),2.5(s,3H)。分析:C19H15N2O6SNa+3.22%H2Oに対する計算値:C,52.29;H,3.82;N,6.42。実測値:C,52.28;H,3.77;N,6.44。
【0109】
例52
【化87】
2−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド
mp123.9−125.3℃。1H NMR(アセトン−d6/300MHz)8.0(d,2H,J=8.7Hz),7.5(d,2H,J=8.7Hz),7.5−7.4(m,5H),4.0(s,2H),3.4(s,3H),2.5(s,3H)。分析:C19H18N2O5Sに対する計算値:C,59.06;H,4.70;N,7.25。実測値:C,59.14;H,4.73;N,7.25。
【0110】
例53
【化88】
2−メトキシ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp276.9−277.9℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.7(d,2H,J=8.4Hz),7.5−7.3(m,5H),7.2(d,J=8.4Hz,2H),3.6(s,2H),3.2(s,3H),2.4(s,3H)。FABHRMS m/z 409.0848(M+H,計算値409.0851)。
【0111】
例54
【化89】
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド
mp136.9−141.0℃。1H NMR(アセトン−d6/300MHz)10.7(bs,1H),8.1(d,2H,J=8.4Hz),7.6(d,2H,J=8.4Hz),7.6−7.4(m,5H),7.2(t,1H,J=52.2Hz),2.4(t,2H,J=7.5Hz),1.0(t,3H,J=7.5Hz)。分析:C19H16F2N2O4Sに対する計算値:C,56.15;H,3.97;N,6.89。実測値:C,56.10;H,3.93;N,6.81。
【0112】
例55
【化90】
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド,ナトリウム塩
mp287.8−293.6℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.7(d,2H,J=8.1Hz),7.5−7.1(m,8H),1.9(dd,2H,J=7.5Hz),0.8(t,3H,J=7.5Hz)。分析:C19H15N2F2NaO4S+2.04%H2Oに対する計算値:C,52.17;H,3.63;N,6.45。実測値:C,52.18;H,3.69;N,6.41。
【0113】
例56
【化91】
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド
mp154.9−155.9℃。1H NMR(アセトン−d6/300MHz)10.7(bs,1H),8.1(d,2H,J=8.4Hz),7.6(d,2H,J=8.4Hz),7.6−7.4(m,5H),7.2(t,1H,J=51.9Hz),2.3(dd,2H,J=7.2Hz),1.6(m,2H),0.8(t,3H,J=7.2Hz)。分析:C20H18F2N2O4Sに対する計算値:C,57.14;H,4.32;N,6.66。実測値:C,57.18;H,4.37;N,6.65。
【0114】
例57
【化92】
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド,ナトリウム塩
mp281.7−286.3℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.7(d,2H,J=8.1Hz),7.6−7.1(m,8H),1.9(dd,2H,J=7.2Hz),1.4(m,2H),0.7(t,3H,J=7.5Hz)。分析:C20H17N2F2NaO4S+2.25%H2Oに対する計算値:C,53.07;H,3.96;N,6.17。実測値:C,53.08;H,4.04;N,6.19。
【0115】
例58
【化93】
4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタン酸
mp158.4−165.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.04(m,2H,J=8.7Hz),7.45−7.25(m,7H),2.75−2.65(m,2H),2.65−2.53(m,2H),2.51(s,3H)。FABLRMS m/z 415(M+H)。FABHRMS m/z 415.0958(M+H,計算値415.0964)。分析:C20H18N2O6Sに対する計算値:C,57.96;H,4.38;N,6.76。実測値:C,57.71;H,4.81;N,6.67。
【0116】
例59
【化94】
4−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−4−オキソブタン酸,二ナトリウム塩
mp>300℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.39−7.20(m,7H),2.34(s,3H),2.33−2.15(m,4H)。分析:C20H16N2O6SNa2・0.95H2Oに対する計算値:C,50.53;H,3.79;N,5.89。実測値:C,50.52;H,3.82;N,5.89。
【0117】
例60
【化95】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ホルムアミド
mp111−122℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.69(br s,1H),7.92(d,2H,J=8.5Hz),7.48−7.31(m,7H),2.52(s,3H)。FABLRMS m/z 343(M+H)。FABHRMS m/z 343.0753(M+H,計算値343.0753)。分析:C17H14N2O4Sに対する計算値:C,59.64;H,4.12;N,8.18;実測値:C,59.59;H,4.17;N,8.07。
【0118】
例61
【化96】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ホルムアミド,ナトリウム塩
mp198−204℃。1H NMR(D2O/300MHz)8.57(s,1H),7.64(d,2H,J=8.3Hz),7.38−7.13(m,7H),2.31(s,3H)。FABLRMS m/z 365(M+H)。FABHRMS m/z 365.0565(M+H,計算値365.0572)。分析:C17H13N2O4SNa・0.73EtOH・0.51H2Oに対する計算値:C,54.46;H,4.55;N,6.88;実測値:C,54.46;H,4.44;N,6.74。
【0119】
例62
【化97】
1,1−ジメチルエチル N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]カルバメート
mp168−171℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.01(d,2H,J=8.7Hz),7.51(s,1H),7.46−7.30(m,7H),2.50(s,3H),1.40(s,9H)。FABLRMS m/z415(M+H)。FABHRMS m/z 415.1337(M+H,計算値415.1328)。分析:C21H22N2O5Sに対する計算値:C,60.86;H,5.35;N,6.76;実測値:C,60.79;H,5.40;N,6.75。
【0120】
例63
【化98】
1,1−ジメチルエチル N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]カルバメート,ナトリウム塩
mp241−243℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.67(d,2H,J=8.3Hz),7.42−7.17(m,7H),2.35(s,3H),1.11(s,9H)。FABLRMS(M+H)m/z 437。FABHRMS m/z 437.1171(M+H,計算値437.1147)。分析:C21H21N2O5SNa・0.96H2Oに対する計算値:C,55.52;H,5.10;N,6.17;実測値:C,55.50;H,5.06;N,6.29。
【0121】
例64
【化99】
4−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
mp121−122℃。1H NMR(CDCl3)δ2.08(p,J=9Hz,2H),2.67(s,3H),2.91(t,J=9Hz,4H),4.24(br s,1H),6.92(d,J=9Hz,2H),7.07−7.13(m,2H),7.28(d,J=9Hz,2H),7.67(d,J=9Hz,2H)。MS(FAB)m/z 332(M+H)+。分析:C18H18NO2SFに対する計算値:C,65.24;H,5.47;N,4.23。実測値:C,65.02;H,5.69;N,4.20。
【0122】
例65
【化100】
N−[[4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
mp127−129℃。1H NMR(CDCl3)δ2.03−2.14(m,5H),2.84−2.95(m,4H),6.92−7.00(m,2H),7.18(dd,J=2,8Hz,1H),7.29(d,J=9Hz,2H),7.88(d,J=9Hz,2H),8.20(br s,1H)。MS(FAB)m/z 394(M+H)+。HRMS(M+H)に対する計算値394.0680。実測値394.0630。分析:C19H17NClFO3S&0.49H2Oに対する計算値:C,56.68;H,4.50;N,3.48。実測値:C,56.65;H,4.39;N,3.74。
【0123】
例66
【化101】
N−[[4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド,ナトリウム塩
mp>180℃。1H NMR(D2O)δ1.77(s,3H),1.90(p,J=8Hz,2H),2.67−2.78(m,4H),6.94(d,J=8Hz,2H),7.13(s,1H),7.17(d,J=8Hz,2H),7.53(d,J=8Hz,2H)。分析:(C19H16NClFO3SNa&0.15NaOH&0.85H2O)に対する計算値:C,52.21;H,4.12;N,3.20;Na,6.03。実測値:C,52.20;H,4.02;N,3.22;Na,6.02。
【0124】
例67
【化102】
3−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−3−オキソプロパン酸メチル
1H NMR(アセトン−d6/300MHz)8.04(d,J=8.5Hz,2H)、7.49(d,J=8.5Hz,2H)、7.40−7.39(m,5H)、3.64(s,3H)、3.47(s,2H)、2.53(s,3H)。FABLRMS m/z 415(M+H)。
【0125】
例68
【化103】
N−[[4−[3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド
融点187.4〜188.7℃。1H NMR(アセトン d6/300MHz)8.0(d,2H,J=8.5Hz)、7.43(d,2H,J=8.5Hz)、7.23(m,5H)、2.27(s,3H)、2.05(s,3H)。元素分析:C20H21N3O3Sの計算値:C,62.64;H,5.52;N,10.96。実測値:C,62.83;H,5.61;N,10.90。
【0126】
例69
【化104】
N−[[4−[3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩
融点264.0〜267.6℃。1H NMR(DMSO d6/300MHz)7.68(d,2H,J=8.4Hz)、7.25(m,3H)、7.11(m,4H)、2.19(s,3H)、1.94(s,3H)。
【0127】
例70
【化105】
N−[[4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.60g、1.57mmol)は、2mLの塩化アセチルと2mLの酢酸中で2時間加熱還流した。さらに2mLの塩化アセチルを加えて、混合物をさらに5時間加熱還流した。混合物を冷却して濃縮した。エーテル/ヘキサンから再結晶して、白色の固体として生成物を得た:元素分析:C19H16N3O3SF3の計算値:C,53.90;H,3.81;N,9.92;S,7.57。実測値:C,54.04;H,3.80;N,9.93;S,7.66。
【0128】
例71
【化106】
N−[[4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド、ナトリウム塩
4mLのEtOH中の300mg(0.71mmol)のN−[[4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例70)に、40μLの50%NaOH(0.76mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮により、白色の固体としてナトリウム塩を得た。
【0129】
例72
【化107】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]カルバミン酸メチル、ナトリウム塩
40mLのTHF中の4−[5−メチル−3−(フェニル)イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(1.920g、6.11mmol)の溶液を、クロロギ酸メチル(1.16mL、1.38g、14.60mmol)、次に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.80mL、2.79g、18.33mmol)で室温で処理した。48時間後、生じた混合物を酢酸エチルとKHSO4溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、淡黄色の清澄な油状物を得た。この油状物を2回フラッシュクロマトグラフィーカラム(1回目溶離液 1:1;ヘキサン:酢酸エチル;2回目溶離液THFを含むCH2Cl2)に流して精製し、粗化合物を得たが、これはさらに精製することなく使用に適していた。この粗化合物を8mLのクロロホルムに溶解して、2mLの飽和NaHCO3水溶液で処理した。生成物は、結晶性固体として分離し、これを濾過により回収して、白色の針状物として純粋な塩を得た(0.607g、25%):融点267.4〜275.0℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.5Hz)、7.39−7.12(m,7H)、3.37(s,3H)、2.34(s,3H)。FABLRMS m/z 401(M+Li)。FABHRMS m/z 395.0675(M+H、計算値395.0678)。 元素分析:C18H15N2O5SNa・3.66H2Oの計算値:C,46.96;H,4.89;N,6.09;実測値:C,46.91;H,4.40;N,6.00。
【0130】
例73
【化108】
N−[[4−[5−アセトキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
60mLのジクロロメタン中の4−[5−ヒドロキシメチル−3−(フェニル)イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(1.51g、4.56mmol)の懸濁液を無水酢酸(1.30mL、1.40g、13.69mmol)、トリエチルアミン(1.90mL、1.40g、13.70mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.056g、0.46mmol)で処理した。5分以内に混合物は均質になり、撹拌を40時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、1N KHSO4、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、N−[[4−[5−アセトキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(1.67g、88%)を得た:融点137〜139℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.58(brs,1H)、8.06(d,2H,J=8.47Hz)、7.47−7.34(m,7H)、5.17(s,2H)、2.12(s,3H)、2.10(s,3H)。FABLRMS m/z 421(M+Li)。FABHRMS m/z 415.0953(M+H、C20H19N2O6S計算値415.0964)。
【0131】
例74
【化109】
N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド
メタノール中のN−[[4−[5−アセトキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例73)(0.867g、2.09mmol)の溶液を水酸化ナトリウムで処理した。反応物を真空下で濃縮し、水に溶解して、1N HClでゆっくり酸性にして固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミドを、さらに精製することなく使用するのに適した純度の黄色の泡状物(0.513g、66%)として得た:融点94〜103℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.18(brs,1H)、7.09(d,2H,J=10.08Hz)、7.47−7.35(m,7H)、4.78(s,2H)、2.23(brs,1H)、2.11(s,3H)。FABLRMS m/z 373(M+H)。FABHRMS m/z 373.0876(M+H、計算値373.0858)。元素分析:C18H16N2O5S1の計算値:C,58.06;H,4.33;N,7.52。実測値:C,57.73;H,4.70;N,7.07。
【0132】
例75
【化110】
N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド、ナトリウム塩
メタノール中のN−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド(例74)(0.468g、1.26mmol)の溶液をNaOH溶液(0.50mL、2.50N溶液、1.26mmol)で処理した。5分後、溶液を真空下で濃縮して、N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド、ナトリウム塩(0.462g、93%)を黄褐色の泡状物として得た:1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.46Hz)、7.39−7.23(m,7H)、4.60(s,2H)、1.79(s,3H)。FABLRMS m/z 395(M+Na)。
【0133】
例76
【化111】
N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩
工程1:N−[[4−[5−プロポキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミドの調製
THF中の4−[5−ヒドロキシメチル−3−(フェニル)イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.314g、0.947mmol)の懸濁液を、プロピオン酸無水物(0.36mL、0.37g、2.846mmol)、トリエチルアミン(0.40mL、0.29g、2.85mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.025g、0.205mmol)で処理した。生じた溶液を24時間撹拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、KHSO4、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生じた生成物は、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、N−[[4−[5−プロポキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド(0.33g、79%)を、次の工程に使用するのに適した純度の清澄な褐色の油状物として得た。
【0134】
工程2:N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミドの調製
N−[[4−[5−プロポキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド(工程1)をメタノールに溶解して、NaOH溶液(2.5Nの0.89mL、2.24mmol)を撹拌しながら加えた。12時間後、反応物は1N HCl溶液で酸性にし、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、次の工程に使用するのに充分な純度のN−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド(0.238g、83%)を得た。
【0135】
工程3:N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩の調製
N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド(工程2)をメタノールに溶解して、NaOH溶液(0.50Nの1.23mL、0.62mmol)で処理した。生じた溶液を真空下で濃縮した。生じた油状物を水で希釈し、高真空下で濃縮して、N−[[4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩(0.195mg、64%)を黄褐色の泡状物として得た:融点153.5〜157.1℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.46Hz)、7.39−7.15(m,7H)、4.59(s,2H)、2.04(q,2H,J=7.66Hz)、0.86(t,3H,J=7.66Hz)。
【0136】
例77
【化112】
4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
DMSO(2mL)中の4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.26mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(6mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この混合物にヨウ化メチル(0.025mL、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈して水(3×10mL)で洗浄した。有機溶液を回収し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)に付して、モノメチルスルホンアミド(22mg、21%)をゴム状物として得た。正確な質量:C17H13F4N3O2Sの計算値:399.0664。実測値:399.0662。
【0137】
例78
【化113】
4−[2−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
工程1:5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパノールの調製
文献の方法により5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパノールを合成した(J.Org.Chem.57,2195,1992)。
【0138】
工程2:5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパナールの調製
DMSO(10.2ml、0.14mol)を、塩化メチレン(25ml)中の塩化オキサリル(5.5ml、63.2mmol)の溶液に−78℃で加えた。15分間撹拌後、塩化メチレン(100ml)中の5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパノール(工程1)(10g、57.5mmol)の溶液を10分間で加えた。反応物を1時間撹拌し、トリエチルアミン(40ml、0.2mol)を加えた。−70℃で1時間撹拌後、反応混合物を室温に加温して2時間撹拌した。反応を水でクエンチして塩化メチレンで抽出した。有機画分を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)、濾過および濃縮後、粗化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、7/3)に付して5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパナール(6.1g、61%)を無色の液体として得た:元素分析:C9H16O3 0.2H2Oの計算値:C,61.48;H,9.40。実測値:C,61.46;H,9.24。
【0139】
工程3:C:α−(4−フルオロフェニル)−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパノールの調製
臭化4−フルオロフェニルマグネシウム(8.7ml、エーテル中2M溶液、17.44mmol)を、THF(50ml)中の5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパナール(2g、11.62mmol)(工程2)の溶液に−70℃で加えた。−70℃で2時間撹拌後、反応混合物を室温に加温して一晩撹拌した。反応を水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて順に水と食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮後、粗化合物(3.5g)をクロマトグラフィーに付して、α−(4−フルオロフェニル)−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパノール(2.73g)を白色の固体として得た:融点(DSC)84℃。元素分析:C15H21FO3の計算値:C,67.14;H,7.89。実測値:C,67.18;H,7.98。
【0140】
工程4:3−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンの調製
塩化メチレン(100ml)中のα−(4−フルオロフェニル)−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−プロパノール(工程3)(2.6g、10.7mmol)の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム(3.5g、16.05mmol)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈して、短いシリカゲルカラムにより濾過した。カラムをエーテルで溶出して、3−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを含有する画分を合わせて濃縮した(2.2g、85%):融点(DSC)65℃。元素分析:C15H19FO3の計算値:C,67.65;H,7.19。実測値:C,67.21;H,7.43。
【0141】
工程5:N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
エーテル(250ml)中の4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5g、22.56mmol)の懸濁液に、メチルアミン(5ml、40%水溶液、56.4mmol)を加えて、混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに再懸濁した。2N HClと食塩水で洗浄後、有機画分を乾燥(MgSO4)し、濾過して濃縮し、N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(4.8g、98%)を得た:融点(DSC)109℃。元素分析:C7H8N2O4Sの計算値:C,38.89;H,3.73;N,12.96。実測値:C,38.83;H,3.72;N,12.96。
【0142】
工程6:4−[(N−メチルアミノ)スルホニル]アニリンの調製
パー(Parr)の瓶のメタノール(100ml)中のN−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(工程5)(4.8g、22.2mmol)の溶液に、メタノール中のラネーニッケルを加えた。反応混合物を窒素と水素で数回フラッシュして、5psiの送出圧力の水素下で維持した。25℃で約20時間撹拌後、反応物からガス抜きして窒素でパージした。反応の内容物を濾過して濃縮し、溶媒を除去した。白色の固体(4.1g、100%)として得られた4−[(N−メチルアミノ)スルホニル]アニリンをさらに精製することなく次の工程に使用した:融点(DSC)138℃。元素分析:C7H10N2O2S0.25H2Oの計算値:C,44.08;H,5.55;N,14.69。実測値:C,43.83;H,5.39;N,14.81。
【0143】
工程7:4−[2−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
トルエン(80ml)中の3−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(工程4)(400mg、1.5mmol)、4−[(N−メチルアミノ)スルホニル]アニリン(工程6)(308mg、1.65mmol)およびp−トルエンスルホン酸(40mg)の混合物を48時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過して濃縮した。粗生成物の帯黄色の固体(760mg)をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、7/3)に付して4−[2−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド(198mg、40%)を白色の固体として得た:融点(DSC)174℃。元素分析:C17H15N2FO2S0.25H2Oの計算値:C,60.97;H,4.67;N,8.37。実測値:C,60.86;H,4.56;N,8.01。
【0144】
例79
【化114】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン
工程1:N−アセチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン、エチルエステルの調製
ジクロロメタン中のN−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド(例39)(0.612g、1.72mmol)の撹拌溶液をブロモ酢酸エチル(0.20mL、0.29g、1.72mmol)とEt3N(0.26mL、0.19g、1.89mmol)で処理した。7日後、TLCによると反応はまだ終了していなかった。さらにブロモ酢酸エチル(0.20mL、0.29g、1.72mmol)とEt3N(0.26mL、0.19g、1.89mmol)を加えて、反応物をさらに6日間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、KHSO4溶液、NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、清澄な油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−アセチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン、エチルエステル(0.243g、32%)を、次の工程に使用するのに適した純度の清澄な無色の油状物として得た:1H NMR(CDCl3/300MHz)8.03(d,2H,J=8.7Hz)、7.47−7.27(m,9H)、4.61(s,2H)、4.21(q,2H,J=7.1Hz)、2.51(s,3H)、2.33(s,3H)、1.28(t,3H,J=7.1Hz)。FABLRMS m/z 443(M+H)。FABHRMS m/z 442.1201(M+、C22H22N2O6Sの計算値442.1199)。
【0145】
工程2:N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシンの調製
メタノール中のN−アセチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン、エチルエステル(工程1)(0.24g、0.54mmol)の撹拌溶液に、水中のLiOH・H2O(0.06g、1.36mmol)を加えた。5日後反応が終了したため、溶媒を真空下で除去した。生じた半固体を酢酸エチルと1N KHSO4溶液に分配した。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン(0.139g、69%)を白色の粉末として得た:融点242〜248℃。1H NMR(CDCl3/300MHz、DMSO−d6を伴う)7.76(d,2H,J=8.5Hz)、7.33−7.22(m,5H)、7.19(d,2H,J=8.5Hz)、6.35(t,1H,J=5.4Hz)、3.63(d,2H,J=5.4Hz)、2.39(s,3H)。FABLRMS m/z373(M+H)。FABHRMS m/z 372.0786(M+、計算値372.0780)。元素分析:C18H16N2O5Sの計算値:C,58.06;H,4.33;N,7.52。実測値:C,58.09;H,4.44;N,7.45。
【0146】
例80
【化115】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン、ナトリウム塩 EtOH中のN−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]グリシン(例79)(0.095g、0.255mmol)の溶液に、0.5022N NaOH(0.58mL、0.29mmol)を加えた。溶液を真空下で濃縮して、目的の塩(0.100g、100%)を白色の粉末として得た:融点216℃(分解)。1H NMR(D2O/300MHz)7.66(d,2H,J=8.1Hz)、7.42−7.15(m,7H)、3.36(s,2H)、2.32(s,3H)。FABLRMS m/z 395(M+H)。FABHRMS m/z395.0707(M+H、計算値395.0678)。元素分析:C18H15N2O6SNa・1.55H2Oの計算値:C,51.19;H,4.32;N,6.63。実測値:C,51.18;H,4.20;N,6.56。
【0147】
例81
【化116】
2−アミノ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド
工程1:N−[2−[[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの調製
4−[5−メチル−3−(フェニル)イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(15.0g、47.7mmol)、N−t−boc−グリシンN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(13.0g、47.7mmol)および1,8−ジアゾビシクロ[4.3.0]ウンデカ−7−エン(14.5g、95.4mmol)の混合物をテトラヒドロフラン中で室温で1時間混合した。さらにN−t−boc−グリシンN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(1.3g、4.7mmol)を加えて、溶液をさらに2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルにとった。酢酸エチルを10%HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、目的のアミドを清澄なガラス状固体として得た(6.5g、75%):融点160.2〜162.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.04(d,2H,J=8.4Hz)、7.44−7.33(m,5H)、7.28(d,2H,J=8.4Hz)、5.24(brs,1H)、3.85(m,2H)、2.50(s,3H)、1.43(s,9H)。FABLRMS m/z 472(M+H)。元素分析:C23H25N3O5S・0.18H2Oの計算値:C,58.19;H,5.38;N,8.85。実測値:C,58.22;H,5.73;N,8.92。
【0148】
工程2:2−アミノ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミドの調製
工程1からのアミド(16.2g、34.3mmol)をジクロロメタンに溶解した。室温で30分間無水HClを溶液にバブリングした。溶液を1時間混合して、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を水に溶解すると、結晶が形成し始めた。溶液を3時間撹拌して、真空濾過により結晶を回収した。生成物は真空下で一定重量になるまで乾燥した(15mmHgで25℃、4日間)(9.4g、73%):融点230.7〜234.7℃。1H NMR(DMSO−d6/300MHz)7.84(d,2H,J=8.4Hz)、7.70−7.60(brs,3H)、7.45−7.30(m,5H)、7.23(d,2H,J=8.4Hz)、3.24(m,2H)、2.43(s,3H)。FABLRMS m/z 372(M+H)。元素分析:C18H17N3O4S・0.30H2Oの計算値:C,57.37;H,4.71;N,11.15。実測値:C,57.37;H,4.70;N,11.12。
【0149】
例82
【化117】
2−(アセチルアミノ)−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド
2−アミノ−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド(例81)(4.08g、10.9mmol)を室温でアセトニトリルに混合した。トリエチルアミン(3.03g、30.0mmol)と無水酢酸(1.23g、12.1mmol)を加えて、不均一な溶液を2時間撹拌した。珪藻土のパッドにより溶液を真空濾過して、溶媒を減圧下で除去した。水を加えて、溶液を30分間撹拌した。生成した白色の結晶を真空濾過により回収し、乾燥して、目的生成物を白色の固体(3.25g、78%)として得た:融点218.2〜219.3℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.01(d,2H,J=8.2Hz)、7.42−7.36(m,7H)、3.85(s,2H)、2.50(s,3H)、1.95(s,3H)。FABLRMS m/z 414(M+H)。元素分析:C20H19N3O5Sの計算値:C,58.10;H,4.63;N,10.16。実測値:C,58.18;H,4.66;N,10.14。
【0150】
例83
【化118】
N−[[4−(3−フェニル−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド
工程1:3,4−ジフェニル−2−(5H)−フラノンの調製
アセトニトリル中の臭化フェナシル(16.540g、83.1mmol)とフェニル酢酸(11.612g、85.3mmol)の溶液をトリエチルアミン(9.23g、91.4mmol)で処理して、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(30mL、0.234mol)で処理して、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を3N HClで希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を3N HCl、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、固体を得た。この固体をヘキサン/酢酸エチル(1:1)から結晶化してフラノン(11.627g、59%)を得た:融点103.8〜104.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.45−7.25(m,10H)、5.18(s,2H)。FABLRMS m/z 237(M+H)。元素分析:C16H12O2・0.83%H2Oの計算値:C,80.66;H,5.17。実測値:C,80.67;H,5.29。
【0151】
工程2:3−[(4−アミノスルホニル)フェニル]−4−フェニル−2−(5H)−フラノンの調製
−5℃に冷却した20mLの撹拌クロロスルホン酸に3,4−ジフェニル−2−(5H)−フラノン(工程1)(3.160g、13.4mmol)を少量ずつ30分間で加えた。溶液を室温に加温して、この温度で16時間維持した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して氷水に入れてクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を無水MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈して、過剰の濃NH4OHに加えた。混合物を1時間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、白色の固体を得たが、これをエタノール水溶液から結晶化して、純粋な3−[(4−アミノスルホニル)フェニル]−4−フェニル−2−(5H)−フラノン(2.110g、50%)を得た:融点225.5〜226.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.79(d,2H,J=8.4Hz)、7.41(d,2H,J=8.4Hz)、6.38(brs,2H)、5.09(s,2H)。FABLRMS m/z 316(m+H)。元素分析:C16H13NO4Sの計算値:C,60.94;H,4.16:N,4.44。実測値:C,60.86;H,4.18;N,4.40。
【0152】
工程3:N−[[4−(3−フェニル−2,3−ジヒドロ−2−オキソフラン−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミドの調製
THF中の3−[(4−アミノスルホニル)フェニル]−4−フェニル−2−(5H)−フラノン(工程2)(209mg、0.663mmol)、トリエチルアミン(134mg、1.33mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(58mg、0.475mmol)の溶液を、室温で45分間プロピオン酸無水物(129mg、0.994mmol)で処理した。溶液を3N HClで希釈して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得て、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、アシル化スルホンアミドを白色の固体(179mg、73%)として得た:融点182.3〜183.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.56(s,1H)、8.06(d,2H,J=8.7Hz)、7.62(d,2H,J=8.7Hz)、7.44−7.22(m,5H)、5.23(s,2H)、2.30(q,2H,J=7.5Hz)、1.08(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z 372(M+H)。元素分析:C19H17NO5Sの計算値:C,61.44;H,4.61;N,3.77。実測値:C,61.26;H,4.64;N,3.71。
【0153】
例84
【化119】
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチルイミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド
80mLのTHF中の4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(2.0g、5.2mmol)、プロピオン酸無水物(2.03g、15.6mmol)、DMAP(0.38g、2.6mmol)およびトリエチルアミン(0.65g、6.4mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を200mLの水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、1.95gの目的生成物を無色の固体(87%)として得た:融点(DSC):217〜218℃。元素分析:C19H17F3N4O3Sの計算値:C,52.05;H,3.91;N,12.98;S,7.31。実測値:C,51.87;H,3.84;N,12.67;S,7.63。
【0154】
例85
【化120】
N−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチルイミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩
20mLの無水エタノール中のN−[[4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチルイミダゾール−1−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド(例84)(1.1g、2.5mmol)の懸濁液に、1.0mLのエタノール中の水酸化ナトリウム(0.1g、2.5mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。真空下で溶媒を留去して、残渣を高真空で乾燥し、1.15gの化合物を白色の粉末(99%)として得た:融点(DSC):298℃(分解)。元素分析:C19H17F3N4O3SNa・1.0H2Oの計算値:C,47.70;H,3.79;N,11.71;S,6.70。実測値:C,47.37;H,4.03;N,11.32;S,6.32。
【0155】
例87
下記の成分を有する組成物を調製する:
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)
フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩 40mg
リン酸緩衝液、pH7.5(10mM) 2ml
マンニトール 40mg
マンニトール(40mg)をリン酸緩衝液(2ml)に加える。N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩を加えて、生じる溶液を凍結乾燥する。生物学的評価ラットカラゲニン足蹠浮腫試験 基本的にウィンター(Winter)ら(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544(1962))に記載される材料、試薬および方法により、カラゲニン足蹠浮腫試験を実施した。オスのスプラーグードーレイ(Sprague-Dawley)ラットを、平均体重ができるだけ近くなるよう各群に選択した。試験前16時間にわたり、水は自由に与えながらラットを絶食させた。ラットに、0.5%メチルセルロースと0.025%界面活性剤を含有する賦形剤に懸濁した化合物、または賦形剤単独を経口投与(1mL)した。1時間後、0.1mLの滅菌0.9%生理食塩水中のカラゲニンの1%溶液を足底下注射により投与し、デジタル表示の圧力変換器に接続した変位肢体容積計で、注射した足の体積を測定した。カラゲニンの注射の3時間後、足の体積を再度測定した。薬剤処理ラットの群の平均足膨張をプラセボ処理ラット群と比較し、浮腫の阻害百分率を求めた(オッターネス(Otterness)とブリヴェン(Bliven)、NSAID試験のための実験室モデル(Laboratory Models for Testing NSAIDs)、非ステロイド性抗炎症薬(Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs)(ジェイ・ロンバルディーノ(J.Lombardino)編、1985年)中)。阻害%は、この方法で測定される対照足蹠体積からの減少%を示し、本発明の選択化合物に関するデータは表Iに要約される。
【0156】
ラットカラゲニン誘導性痛覚脱失試験
基本的にハーグリーブス(Hargreaves)ら(Pain,32,77,(1988))に記載される材料、試薬および方法により、ラットカラゲニン痛覚脱失試験を実施した。カラゲニン足蹠浮腫試験について前述したように、オスのスプレーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラットを処理した。カラゲニンの注射の3時間後、床の下に配置可能な放射熱源として高輝度ランプを付けた透明床を持つ特別なプレクシグラス容器にラットを入れた。最初の20分経過後、注射した足または反対側の注射していない足のいずれかに熱刺激を開始した。足蹠の引っ込めにより光が遮られると、光電セルによりランプとタイマーが切れた。次にラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。引っ込めの潜伏期間(秒)を対照群と薬剤処理群について求め、痛覚過敏の足の引っ込めの阻害パーセントを求めた。結果は表Iに示す。
【表1】
【0157】
プロドラッグのインビトロ変換
S9肝臓画分によるプロドラッグの変換を以下の方法により測定した。S9肝臓画分懸濁液(IIAM)を解凍し、ボルテックスミキサーで懸濁液を撹拌した。懸濁液を12M尿素と1:7(v:v)で混合し(10.5M尿素の最終濃度になる)、さらにボルテックスミキサーで撹拌した。S9懸濁液を、固相抽出(ヴァクエルート(Vac-Elut)装置:C18カラム(ヴァリアン(Varian)#1210−2001))によりアセトニトリルで溶出して部分精製した。画分をボルテックスミキサーで混合して、窒素下で乾固するまで濃縮した(非加熱)。画分を100μlのアセトニトリル:リン酸緩衝液(8.3mM、pH7.2)(20:80)に再懸濁した。
【0158】
化合物を水(0.2ml、10ug/ml)に溶解して、精製S9画分(0.2ml、3mg/ml)と共に37℃でインキュベート(pH7.2、90分)した。活性COX−2インヒビターへのプロドラッグの変換をHPLC(ベックマン・システム・ゴールド(Beckmann System Gold)、ノバパック(Novapak)C18カラム(3.9×150mm)、アセトニトリル:リン酸緩衝液(8.3mM、pH7.2)(20:80〜40:60)、UV検出240nm)により追跡した。プロドラッグの変換の定量は、積分HPLCピーク面積の測定により求めた。分析の結果は、表IIに含まれる:
【表2】
【0159】
また本発明には、1つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体および/または希釈剤および/または補助剤(本明細書では集合的に「担体」物質と呼ぶ)、および必要であれば他の活性成分と合わせた、本併用療法の活性化合物を含むある種の薬剤組成物も包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはそのような経路に適合させた薬剤組成物の剤型で、および意図した治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、血管内(IV)、腹腔内、皮下、筋肉内(IM)または局所投与することができる。
【0160】
経口投与には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、硬または軟カプセル剤、トローチ剤、調剤可能な粉剤、懸濁剤または液剤の剤型であってよい。薬剤組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投与単位の剤型に製造される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。
【0161】
また活性成分は、適切な担体として、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水が使用される組成物として、注射(IV、IM、皮下またはジェット)により投与することができる。組成物のpHは、必要であれば、適切な酸、塩基、または緩衝化剤により調整することができる。マンニトールやPEG400を含む、適切な増量剤、分散剤、湿潤剤または懸濁剤もまた、本組成物に含めてよい。適切な非経口組成物はまた、注射バイアル中の、凍結乾燥粉末を含む無菌固体物質として処方された化合物を含んでよい。注射の前に水溶液を加えて化合物を溶解することができる。
【0162】
投与される治療的に活性な化合物の量、および本発明の化合物および/または組成物で疾患を治療するための投薬法は、患者の年齢、体重、性別および症状、炎症または炎症関連疾患の重篤度、投与の経路と頻度、および使用される特定化合物を含む種々の因子に依存し、そのため広く変化しうる。プロドラッグ組成物は、親化合物と同程度の用量を含む。薬剤組成物は、約0.1〜1000mgの範囲、好ましくは約0.5〜250mgの範囲、そして最も好ましくは約1と60mgの間で活性成分を含有してよい。約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは約0.05と約20mg/kg体重の間、そして最も好ましくは約0.1〜10mg/kg体重の間の1日用量が適切であろう。この1日用量は、1日に1〜4回で投与することができる。
【0163】
皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用調剤を1日2〜4回患部に適用するのが好ましい。
【0164】
眼または他の外部組織(例えば、口や皮膚)の疾患には、本処方は好ましくは、本活性成分を、例えば、0.075〜30%w/w、好ましくは0.2〜20%w/w、そして最も好ましくは0.4〜15%w/wの総量で含有する、局所用ゲル、スプレー、軟膏剤またはクリーム剤、または坐剤として適用される。軟膏剤に処方されるとき、活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に処方することができる。必要であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物)を含んでもよい。局所用処方は、望ましくは皮膚または患部への活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含む。このような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体を含む。本発明の化合物はまた、経皮装置により投与することができる。好ましくは局所投与は、リザーバーと多孔膜型の、または固体マトリックスの組合せのいずれかのパッチを使用して行われる。いずれの場合にも、活性物質は、リザーバーまたはマイクロカプセルから膜を通して活性物質透過性接着剤(レシピエントの皮膚または粘膜に接触している)中に連続的に送達される。活性物質が皮膚から吸収されるならば、活性物質の制御された所定の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル化剤が膜としても機能しうる。経皮パッチは、アクリル乳剤のような接着系を伴う適切な溶媒系中の化合物、およびポリエステルパッチを含む。
【0165】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成することができる。この相は単に乳化剤であってもよいが、脂肪または油、または脂肪と油の両方との、少なくとも1つの乳化剤の混合物であってもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むのが好ましい。安定化剤を伴うかまたは伴わない乳化剤は一緒になって、いわゆる乳化ロウを構成し、そして油と脂肪と一緒のこのロウは、いわゆる乳化軟膏基剤を構成してクリーム剤処方の油性分散相を形成する。本発明の処方に使用するのに適した乳化剤と乳剤安定化剤は、特に、ツイーン60、スパン80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【0166】
本処方に適した油または脂肪の選択は、薬剤の乳剤処方に使用される多くの油への本活性化合物の溶解度は非常に低いため、目的とする化粧品的特性の達成に基づく。すなわち、クリーム剤は好ましくは、べとべとせず、着色せず、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するため適切な粘稠度を有する洗浄可能な製品である。直鎖または分岐鎖の、一塩基酸または二塩基酸アルキルエステル、例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルの混合物を使用することができる。これらは、必要とされる性質により、単独または組合せて使用することができる。あるいは、白色ワセリンおよび/または流動パラフィンのような高融点脂質、または他の鉱物油を使用することができる。
【0167】
眼への局所投与に適した処方はまた、活性成分が適切な担体(特に活性成分用の水性溶媒)に溶解または懸濁されている点眼薬を含む。抗炎症性活性成分は、好ましくは0.5〜20%、有利には0.5〜10%、そして特に約1.5%w/wの濃度でこのような処方中に存在する。
【0168】
治療目的のために、本組合せ発明の活性化合物は、普通は投与の所定の経路に適切な1つまたはそれ以上の補助剤と組合せられる。経口投与されるならば、本化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、次に投与が便利なように錠剤化またはカプセル化する。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散して提供するというように、放出制御型処方を含有してもよい。非経口投与のための処方は、水性または非水性の等張性無菌注射液剤または懸濁剤の剤型であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用の処方に使用するために言及された1つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む、無菌粉末または顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与の様式は、製剤分野において充分かつ広く知られている。
【0169】
本発明は具体的な実施態様に関して記載しているが、本発明がこれらの実施態様の詳細により限定されるものではない。
【0170】
【発明の効果】
炎症および炎症関連疾患の治療に有用な、式(I)
【化121】
(式中、Aは、部分的に不飽和のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニル、およびアリールから選択される環置換基であり、Aは、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される1つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換され;R1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択され、R1は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換され;R2は、ヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選択され;およびR3は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選択され;ただし、Aは、テトラゾリウムでもピリジニウムでもなく;かつ、さらにR3がアルキルまたはカルボキシアルキルの時、Aは、インダノンではない);または、その薬剤学的に許容される塩の、COX−2インヒビターのプロドラッグが得られる。
Claims (24)
- 式II
R4はフェニル基であり、R4は、C1−C10−アルキル、ハロおよびC1−C6−アルコキシから選択される1つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換されており;および
R5は、ヒドリド、C1−C10−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C10−アルコキシアルキル、フェニル、C1−C10−カルボキシアルキル、C1−C6−アルコキシカルボニルアルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C10−アミノアルキル、およびC1−C10−アルキルカルボニルアミノアルキルから選択される基である。
ただし、R5がエチルである時、A−R4は3−フェニル−5−メチルイソキサゾール−4−イルではない。)
で示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、Aは、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルから選択される環置換基であり、Aは、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシメチル、およびメチルカルボニルオキシメチルから選択される1つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換されており;R4は、フェニル基であり、R4は、メチル、フルオロ、クロロ、およびメトキシから選択される1つ以上の基で、置換可能な位置で随時置換されており;R5はヒドリド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ペンチル、メトキシ、tert−ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチル、およびメチルカルボニルアミノメチルから選択される基である、化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 式III
R7は、ヒドリド、C1−C10−アルキル、ハロおよびC1−C6−アルコキシから選択される基であり;
R8は、ヒドリド、C1−C10−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C10−アルコキシアルキル、フェニル、C1−C10−カルボキシアルキル、C1−C6−アルコキシカルボニルアルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C10−アミノアルキル、およびC1−C10−アルキルカルボニルアミノアルキルから選択される基である。
ただし、R7がヒドリドでありR8がエチルである時、R6はメチルではない。)
で示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。 - 請求項3に記載の化合物であって、R6は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびヒドロキシメチルから選択される基であり;R7は、ヒドリド、メチル、ブロモ、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される基であり;R8は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、メトキシ、tert−ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチル、およびメチルカルボニルアミノメチルから選択される基である、化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 以下の群の化合物から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
N−[[4−[3−(3−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
2−メチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ベンズアミド;
2,2−ジメチル−N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ブタンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ペンタンアミド;
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル]ヘキサンアミド;
N−[[4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;
N−[[4−(5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
N−[[4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;および
N−[[4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド。 - 薬剤学的に許容される塩が、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 薬剤学的に許容される塩が、ナトリウム塩およびカリウム塩から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 治療上有効量の化合物を含んでなる薬剤組成物であって、化合物が請求項1〜7のいずれかに記載の化合物から選択される、組成物。
- 炎症または炎症関連疾患の治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 症状が炎症である、請求項9に記載の使用。
- 症状が炎症関連疾患である、請求項9に記載の使用。
- 炎症関連疾患が疼痛である、請求項11に記載の使用。
- 疼痛が、癌が関係しているものである、請求項12に記載の使用。
- 疼痛は歯痛である、請求項12に記載の使用。
- 化合物が静脈内投与される、請求項12に記載の使用。
- 化合物が筋肉内投与される、請求項12に記載の使用。
- 請求項1に記載の式IIで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、塩基および溶媒の存在下で、非置換スルホンアミドをアシル化剤で処理することを特徴とする、方法。
- 請求項3に記載の式I I Iで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、塩基および溶媒の存在下で、非置換イソオキサゾリルベンゼンスルホンアミドをアシル化剤で処理することを特徴とする、方法。
- 請求項1に記載の式IIで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、3級アミン塩基の存在下で、非置換スルホンアミドを過剰の無水物、酸塩化物または塩化カルバミルで処理して、ビス(N−アシル化)スルホンアミドを形成させ、このビス(N−アシル化)スルホンアミドを約2当量の強塩基で処理して塩を得ることを特徴とする、方法。
- 請求項1に記載の式IIで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、酸の存在下で、非置換スルホンアミドをアシル化剤で処理することを特徴とする、方法。
- アシル化剤が、無水物、酸塩化物、アシル、イミダゾール、および活性エステルから選択される、請求項17に記載の方法。
- アシル化剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、および無水酪酸から選択される、請求項21に記載の方法。
- アシル化剤が、塩化アセチル、無水酢酸、無水プロピオン酸および無水酪酸から選択される、請求項18に記載の方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項17に記載の方法。
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