SI9720035A - Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev - Google Patents

Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev Download PDF

Info

Publication number
SI9720035A
SI9720035A SI9720035A SI9720035A SI9720035A SI 9720035 A SI9720035 A SI 9720035A SI 9720035 A SI9720035 A SI 9720035A SI 9720035 A SI9720035 A SI 9720035A SI 9720035 A SI9720035 A SI 9720035A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
alkyl
Prior art date
Application number
SI9720035A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9720035B (sl
Inventor
John J. Talley
James W. Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew J. Graneto
Jeffrey Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Donald J. Rogier Jr.
Thomas D. Penning
Ish K. Khanna
Xiangdong Xu
Richar M. Weier
Original Assignee
G.D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D. Searle & Co. filed Critical G.D. Searle & Co.
Publication of SI9720035A publication Critical patent/SI9720035A/sl
Publication of SI9720035B publication Critical patent/SI9720035B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Predzdravila COX-2 inhibitorjev s formulo (I) so opisana kot koristna pri zdravljenju vnetja in motenj, povezanih z vnetji, kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, heteroarila, cikloalkenila in arila, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so alkilkarbonil, formil, halo, alkil, haloalkil, okso, ciano, nitro, karbksil, alkoksi, aminokarbonil, alkoksikarbonil, karboksialkil, cianoalkil, hidroksialkil, haloalkilsulfoniloksi, alkoksialkiloksialkil, karboksialkoksialkil, cikloalkilalkil, alkenil, alkinil, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkil, aril, heterociklil, cikloalkenil, aralkil, heterociklilalkil, alkiltioalkil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, aralkenil, alkoksialkil, ariltioalkil, ariloksialkil, aralkiltioalkil, aralkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonil, N-arilaminokarbonil, N-alkil-N-arilaminokarbonil, alkilaminokarbonilalkil, alkilamino, N-arilamino, N-aralkilamino, N-alkil-N-aralkilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkil, alkilaminoalkil, N-arilaminoalkil, N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-arilaminoalkil, ariloksi, aralkoksi, ariltio, aralkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsufonil in N-alkil-N-arilaminosulfonil; kjer R1 izberemo izmed heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila in arila, kjer je R1 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed alkila, haloalkila, ciano, karboksila, alkoksikarbonila, hidroksila, hidroksialkila, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkila, alkilsulfinila, halo, alkoksi in alkiltio; kjer R2 izberemo izmed hidrido in alkoksikarbonilalkila; in kjer R3 izberemo izmed alkila, karboksialkila, acila, alkoksikarbonila, heteroarilkarbonila, alkoksikarbonilalkilkarbonila, alkoksikarbonilkarbonila, amino kislinskega ostanka in alkilakrbonilaminoalkilkarbonila; pod pogojem, da A ni tetrazolij ali piridinij; in nadalje pod pogojem, da A ni indanon, kadar je R3 alkil ali karboksialkil; ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.ŕ

Description

Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila C0X-2 inhibitorjev
Področje izuma
Predloženi izum je s področja protivnetnih farmacevtikov in se posebej nanaša na predzdravila spojin, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2.
Ozadje izuma
Uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) pri zdravljenju bolečine in otekanja, povezanih z vnetjem, tudi povzroči resne stranske učinke, vključno življenjsko nevarne ulkuse. Nedavno odkritje inducibilnega encima, povezanega z vnetjem, (prostaglandin G/H sintaza II ali ciklooksigenaza-2 (C0X-2)) zagotavlja viabilno tarčo inhibicije, ki bolj učinkovito zmanjša vnetje in povzroči manj stranskih učinkov in manj drastične stranske učinke.
Opisane so bile spojine, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V US 5,380,738 so opisani oksazoli, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V US 5,344,991 so opisani ciklopenteni, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V US 5,393,790 so opisane spiro spojine, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V WO94/15932 so opisani tiofenski in furanski derivati, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V WO94/27980 so opisani oksazoli, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V
WO94/13635 so opisane spojine, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V
W094/20480 so opisane spojine, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V
WO95/15316 so opisani pirazolil sulfonamidni derivati, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. Vendar so v nekaterih okoliščinah predzdravila protivnetnih spojin prednostna, zlasti kjer imajo predzdravila povečano vodotopnost ali odložen nastop učinka.
Substituirani sulfonamidi so bili opisani. Za pirazolil-sulfonilsečnine je opisano, da imajo možno hipoglikemično aktivnost [H. Faid-Allah in H. Mokhtar, Ind. J. Chem., 27, 245 (1988)]. V JP 1,045,374 so opisane vodotopne tetrazolijeve spojine, koristne pri testih za določitev reducimih snovi. D. Mukerjee et al [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] so opisani tetrazolijevi sulfonamidi kot antivirusna sredstva. V JP 4,277,724 so opisani trifenil pirazolini kot nelinearen optičen material. V JP 5,323,522 je opisana uporaba heterocikličnih spojin v črno belem fotografskem materialu. V US 5,389,635 so opisani substituirani imidazoli kot angiotenzin II antagonisti. V US 5,387,592 so opisani substituirani benzimidazolni derivati kot angiotenzin II antagonisti. V G. Dorofeenko et al [Khim. Farm. Zh., 16, 920 (1982)] so opisane piridinijeve soli kot antivirusna sredstva. V US 5,338,749 so opisane diarilsubstituirane heterociklilne spojine kot antiartritična sredstva. V WO94/26731 so opisane tiofenske spojine, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2. V W095/00501 so opisane spojine, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2, posebej pa je opisan 3(4-(trifluoroacetilaminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorofenil)tiofen. V T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] je opisana priprava diarilindonskih derivatov kot možnih indikatorjev, posebej pa je opisan 2-(4-(N-metilaminosulfoml)fenil)-3-fenilindon.
V J. Larsen in H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] je opisana ocenitev N-acilsulfonamidov kot potencialnih predzdravilnih derivatov. V J. Larsen et al [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] je opisana ocenitev N-metilsulfonamidov kot potencialnih predzdravilnih derivatov.
Trenutno obstaja potreba po spojinah, primernih za injekcijske protivnetne sestavke. Ugotovili smo, da so spojine v smislu predloženega izuma koristne kot predzdravila.
Opis izuma
Razred substituiranih sulfonamidnih spojin, koristnih kot predzdravila, je definiran s formulo I:
R1 kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, heteroarila, cikloalkenila in arila, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so alkilkarbonil, formil, halo, alkil, haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, alkoksi, aminokarbonil, hidroksialkil, haloalkilsulfoniloksi, cikloalkiialkil, alkenil, alkinil, heterociklil, cikloalkenil, aralkil, alkoksikarbonil, karboksilalkil, cianoalkil, alkoksialkiloksialkil, karboksialkoksialkil, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkil, aril, heterociklilalkil, alkiltioalkil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, aralkenil, alkoksialkil, ariltioalkil, ariloksialkil, aralkiltioalkil, aralkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonil, N-arilaminokarbonil, N-alkil-Narilaminokarbonil, alkilaminokarbonilalkil, alkilamino, N-arilamino, N-aralkilamino, N-alkil-N-aralkilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkil, alkilaminoalkil, Narilaminoalkil, N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-aralkilaminoalkil, N-alkil-Narilaminoalkil, ariloksi, aralkoksi, ariltio, aralkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil in N-alkil-Narilaminosulfonil;
kjer R1 izberemo izmed heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila in arila, kjer je R1 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so alkil, haloalkil, ciano, karboksil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksilalkil, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkil, alkilsulfinil, halo, alkoksi in alkiltio;
kjer R2 izberemo izmed hidrido in alkoksikarbonilalkila; in * · kjer R izberemo izmed alkila, karboksialkila, acila, alkoksikarbonila, heteroarilkarbonila, alkoksikarbonilalkilkarbonila, alkoksikarbonilkarbonila, amino kislinskega ostanka in alkilkarbonilaminoalkilkarbonila;
pod pogojem, da A ni tetrazolij ali piridinij; in nadalje pod pogojem, da A ni indanon, kadar je R3 alkil ali karboksialkil;
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Spojine s formulo I bi bile koristne za, vendar ne omejene na, zdravljenje vnetja pri osebku in za zdravljenje drugih, s ciklooksigenazo-2 posredovanih motenj, npr. kot analgetik pri zdravljenju bolečine in glavobolov ali kot antipiretik za zdravljenje vročine. Npr. spojine v smislu izuma bi bile koristne za zdravljenje artritisa, vključno, vendar ne omejevalno, revmatoidnega artritisa, spondiloartropatij, artritisa putike, osteoartritisa, sistemskega eritematoznega lupusa in juvenilnega artritisa. Take spojine v smislu izuma pa bi bile koristne pri zdravljenju astme, bronhitisa, menstrualnih krčev, prezgodnjih popadkov, tendinitisa, burzitisa, stanj, povezanih s kožo, kot je psoriaza, ekcemi, opekline in dermatitis, in postoperativnega vnetja, vključno zaradi očesnih operacij, kot je operacija katarakte in refraktivna operacija. Spojine v smislu izuma bi bile tudi koristne za zdravljenje gastrointestinalnih stanj, kot je vnetna črevesna bolezen, Crohnova bolezen, gastritis, sindrom razdražljivega črevesa in ulcerativni kolitis. Spojine v smislu izuma bi bile koristne za preprečevanje ali zdravljenje raka, kot kolorektalnega raka in raka na prsih, na pljučih, na prostati, na mehurju, na ustju maternice in koži. Spojine v smislu izuma bi bile koristne pri zdravljenju vnetja pri takih boleznih, kot so vaskulame bolezni, migrenski glavoboli, periarteritis nodosa, tiroiditis, aplastična anemija, Hodgkinova bolezen, sklerodoma, revmatična mrzlica, diabetes tipa I, nevromuskulama bolezen sklepov, vključno myasthenia gravis, bolezen možganske beline, vključno multipla skleroza, sarkoidoza, nefrotični sindrom, Behcetov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzibilnost, nabrekanje, ki se pojavi po poškodbi, miokardna ishemija ipd. Spojine bi bile tudi koristne pri zdravljenju očesnih bolezni, kot so retinitis, retinopatije, uveitis, očesna fotofobija, in akutne poškodbe očesnega tkiva. Spojine bi bile tudi koristne pri zdravljenju pljučnega vnetja, kot je tisto, povezano z virusnimi infekcijami in cistično fibrozo. Spojine bi bile tudi koristne za zdravljenje določenih motenj centralnega živčnega sistema, kot so kortikalne demence, vključno Alzheimerjeva bolezen, in poškodbe centralnega živčnega sistema zaradi kapi, ishemije in travme. Spojine v smislu izuma so koristne kot protivnetna sredstva, kot za zdravljenje artritisa z dodatno ugodnostjo, da imajo znatno manj škodljivih stranskih učinkov. Te spojine bi bile tudi koristne pri zdravljenju alergičnega rinitisa, sindroma respiratorne stiske, sindroma endotoksinskega šoka in ateroskleroze. Spojine bi bile tudi koristne pri zdravljenju bolečine, vendar niso omejene na postoperativno bolečino, zobobol, bolečino v mišicah in bolečino zaradi raka. Spojine bi bile koristne za preprečevanje demenc, kot je Alzheimerjeva bolezen.
Poleg tega, da so koristne za zdravljenje ljudi, so te spojine tudi koristne za veterinarsko zdravljenje hišnih živali, eksotičnih živali in farmskih živali, vključno sesalcev, glodalcev ipd. Bolj prednostne živali so konji, psi in mačke.
Predložene spojine lahko tudi uporabimo v so-terapijah, delno ali popolnoma, namesto drugih običajnih protivnetnih sredstev, kot skupaj s steroidi, NSAID, 5lipoksigenaznimi inhibitorji, LTB4 antagonisti in LTA4 hidrolaznimi inhibitorji.
Primerni LTB4 inhibitorji so med drugim ebselen, Bayer Bay-x-1005, spojina od Ciba Geigy CGS.25019C, spojina od Leo Denmark ETH-615, spojina od Lilly LY-293111, spojina od Ono ONO-4057, spojina od Terumo TMK-688, spojine od Lilly LY213024, 264086 in 292728, spojina od ONO ONO-LB457, spojina od Searle SC53228, kalcitrol, spojine od Lilly LY-210073, LY223982, LY233469 in LY255283, spojina od ONO ONO-LB-448, spojine od Searle SC-41930, SC-50605 in SC-51146 in spojina od SK&F SKF-104493. Prednostno izberemo LTB4 inhibitorje izmed naslednjih, kot so ebselen, Bayer Bay-x-1005, spojina od Ciba Geigy CGS-25019C, spojina od Leo Denmark ETH-615, spojina od Lilly ΕΥ-293111, spojina od Ono ONO-4057 in spojina od Terumo TMK-688.
Primerni 5-LO inhibitorji so med drugim masoprokol, tenidap, zilevton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, flezelastin hidroklorid, enazadrem fosfat in bunaprolast.
Predložene spojine lahko tudi uporabimo v kombinacijskih terapijah z opioidi in drugimi analgetiki, kot so morfin, meperidin ali kodein.
Izraz inhibitor ciklooksigenaze-2 zajema spojine, ki selektivno inhibirajo ciklooksigenazo-2 glede na ciklooksigenazo-1. Prednostno imajo spojine ciklooksigenazno-2 IC50 manj kot okoli 0,5 μΜ in tudi imajo selektivnostno razmerje inhibicije ciklooksigenaze-2 glede na inhibicijo ciklooksigenaze-1 vsaj 50, bolj prednostno vsaj 100. Celo bolj prednostno imajo spojine ciklooksigenazno-1 IC50 večjo kot okoli 1 μΜ in bolj prednostno večjo kot 20 μΜ. Taka prednostna selektivnost lahko kaže sposobnost za zmanjšanje incidence običajnih NSAIDinduciranih stranskih učinkov.
Izraz terapevtsko učinkovit označuje količino vsakega sredstva za uporabo pri kombinacijski terapiji, ki bo dosegla cilj izboljšave glede resnosti in pogostnosti incidence glede na zdravljenje z vsakim sredstvom samim, pri čemer pa bi se izognili škodljivim stranskim učinkom, ki so tipično povezani z alternativnimi terapijami.
Izraz kombinacijska terapija (ali so-terapija) pri definiranju uporabe inhibitorja ciklooksigenaze-2 in drugega sredstva zajema dajanje vsakega sredstva zaporedoma v režimu, ki bo zagotovil ugodne učinke kombinacije zdravil, in prav tako zajema sodajanje teh sredstev na bistveno istočasen način, kot v eni sami kapsuli, ki ima določeno razmerje teh aktivnih sredstev, ali v večkratnih ločenih kapsulah za vsako sredstvo.
Izraz predzdravilo se nanaša na spojine, ki so predhodniki zdravila, ki se po dajanju osebku in po sledeči absorpciji pretvori v aktivno vrsto in vivo preko nekega procesa, kot metaboličnega procesa. Druge produkte iz konverzijskega procesa telo zlahka odstrani. Bolj prednostno predzdravila proizvedejo produkte iz konverzij skega procesa, ki so splošno sprejeti kot vami.
Prednosten razred spojin, ki inhibirajo ciklooksigenazo-2, obstoji iz spojin s formulo I, kjer A izberemo iz delno nenasičenega heterociklila, 5- ali 6-členskega heteroarila, nižjega cikloalkenila in fenila, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so formil, nižji alkilkarbonil, halo, nižji alkil, nižji haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, nižji alkoksi, aminokarbonil, nižji alkoksikarbonil, nižji karboksialkil, nižji cianoalkil, nižji hidroksialkil, nižji haloalkilsulfoniloksi, nižji alkoksialkiloksialkil, nižji karboksialkoksialkil, nižji cikloalkilalkil, nižji alkenil, nižji alkinil, heterocikliloksi, nižji alkiltio, nižji cikloalkil, fenil, 5-6-členski heterociklil, nižji cikloalkenil, nižji fenilalkil, 5-6-členski heterociklilalkil, nižji alkiltioalkil, fenilkarbonil, nižji fenilalkilkarbonil, nižji fenilalkenil, nižji alkoksialkil, nižji feniltioalkil, nižji feniloksialkil, nižji fenilalkiltioalkil, nižji fenilalkoksialkil, nižji alkoksikarbonilalkil, nižji aminokarbonilalkil, nižji alkilaminokarbonil, N-fenilaminokarbonil, nižji N-alkilN-fenilaminokarbonil, nižji alkilaminokarbonilalkil, nižji alkilamino, N-fenilamino, nižji N-fenilalkilamino, nižji N-alkil-N-fenalkilamino, nižji N-alkil-N-fenilamino, nižji aminoalkil, nižji alkilaminoalkil, nižji N-fenilaminoalkil, nižji Nfenalkilaminoalkil, nižji N-alkil-N-fenalkilaminoalkil, nižji N-alkil-N-fenilaminoalkil, feniloksi, nižji fenilalkoksi, nižji feniltio, nižji fenalkiltio, nižji alkilsulfinil, nižji alkilsulfonil, aminosulfonil, nižji alkilaminosulfonil, N-fenilaminosulfonil, fenilsulfonil in nižji N-alkil-N-fenilaminosulfonil; kjer R1 izberemo izmed 5- ali 6členskega heterociklila, nižjega cikloalkila, nižjega cikloalkenila in fenila, kjer je R1 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so nižji alkil, nižji haloalkil, ciano, karboksil, nižji alkoksikarbonil, hidroksil, nižji hidroksialkil, nižji haloalkoksi, amino, nižji alkilamino, fenilamino, nitro, nižji alkoksialkil, nižji alkilsulfinil, halo, nižji alkoksi in nižji alkiltio; kjer R2 izberemo izmed hidrido in nižjega alkoksikarbonilalkila; in kjer R3 izberemo izmed nižjega alkila, nižjega karboksialkila, alkanoila, aroila, amino kislinskega ostanka, nižjega alkoksikarbonila, nižjega alkoksialkilkarbonila, (5-6členskega heteroaril)karbonila, nižjega alkoksikarbonilalkilkarbonila, nižjega alkoksikarbonilkarbonila in nižjega alkilkarbonilaminoalkilkarbonila; ali iz njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Bolj prednosten razred spojin, ki inhibirajo ciklooksigenazo-2, obstoji iz spojin s formulo I, kjer je A ostanek, izbran izmed naslednjih, kot so tienil, oksazolil, furil, pirolil, tiazolil, imidazolil, benzofuril, indenil, benzotienil, izoksazolil, pirazolil, ciklopentenil, ciklopentadienil, benzindazolil, benzopiranopirazolil, fenil in piridil, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so formil, metilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, metil, trifluorometil, difluorometil, okso, ciano, karboksil, metoksi, aminokarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karboksipropil, hidroksimetil, cianometil, fenil, fenilmetil, metoksikarbonil, fenilkarbonil, metoksimetil, feniloksimetil, aminokarbonilmetil, karboksimetil in feniloksi; kjer R1 izberemo izmed tienila, oksazolila, izoksazolila, furila, tiazolila, piridila in fenila, kjer je R1 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so metil, trifluorometil, hidroksil, hidroksimetil, trifluorometoksi, nitro, metoksimetil, fluoro, kloro, bromo, metoksi in metiltio; kjer je R hidrido ali etoksikarbonilmetil; in kjer R izberemo izmed naslednjih, kot so metil, karboksimetil, formil, metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butilkarbonil, terc.-butilkarbonil, pentilkarbonil, hidroksietilkarbonil, benzilkarbonil, fenil(hidroksil)metilkarbonil, metoksikarbonil, terc.-butoksikarbonil, metoksietilkarbonil, fenilkarbonil, etoksimetilkarbonil, metoksimetilkarbonil, karboksietilkarbonil, karboksimetilkarbonil, karboksi( 1,2-bis(hidroksi)etil))karbonil, metoksikarbonilmetilkarbonil, aminometilkarbonil, metoksikarboniletilkarbonil, metoksikarbonilkarbonil, terc.-butoksikarbonilaminometilkarbonil in metilkarbonilaminometilkarbonil; ali iz njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
V okviru formule I je podrazred zelo zanimivih spojin s formulo II:
II kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, 5- ali 6členskega heteroarila, nižjega cikloalkenila in fenila; kjer je A po želji substituiran pri legi, ki sejo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so acil, halo, hidroksi, nižji alkil, nižji haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, nižji alkoksi, aminokarbonil, nižji alkoksikarbonil, nižji karboksialkil, nižji cianoalkil, nižji hidroksialkil, nižji alkilkarboniloksialkil in fenil;
kjer R4 izberemo izmed heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so nižji alkil, nižji haloalkil, ciano, karboksil, nižji alkoksikarbonil, hidroksil, nižji hidroksi alkil, nižji haloalkoksi, amino, nižji alkilamino, fenilamino, nitro, nižji alkoksiaikil, nižji alkilsulfinil, halo, nižji alkoksi in nižji alkiltio; in kjer
R5 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkoksi alkil, fenil, nižji karboksialkil, nižji alkoksikarbonilalkil, nižji alkoksikarbonil, nižji aminoalkil, nižji alkoksikarbonilaminoalkil in nižji alkilkarbonilaminoalkil;
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Prednosten razred spojin obstoji iz tistih spojin s formulo II, kjer je A obročni substituent, izbran izmed naslednjih, kot so tienil, oksazolii, furil, pirolil, tiazolil, imidazolil, benzofuril, indenil, benzotienil, izoksazolil, pirazolil, ciklopentenil, ciklopentadienil, benzindazolil, benzopiranopirazolil, fenil in piridil, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so acil, halo, hidroksi, nižji alkil, nižji haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, nižji alkoksi, aminokarbonil, nižji alkoksikarbonil, nižji karboksialkil, nižji cianoalkil, nižji alkilkarboniloksialkil, fenil in nižji hidroksialkil; kjer R4 izberemo izmed 5-6-členskega heteroarila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so nižji alkil, nižji haloalkil, ciano, karboksil, nižji alkoksikarbonil, hidroksil, nižji hidroksialkil, nižji haloalkoksi, amino, nižji alkilamino, fenilamino, nitro, nižji alkoksiaikil, nižji alkilsulfinil, halo, nižji alkoksi in nižji alkiltio; in kjer R5 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkoksialkil, fenil, nižji alkoksikarbonilalkil, nižji alkoksikarbonil, nižji aminoalkil, nižji alkoksikarbonilaminoalkil in nižji alkilkarbonilaminoalkil; ali iz njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Posebno zanimiv razred spojin obstoji iz tistih spojin s formulo II, kjer je A obročni substituent, izbran izmed naslednjih, kot so tienil, oksazolil, furil, pirolil, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazolil, ciklopentenil, ciklopentadienil, benzindazolil, benzopiranopirazolil, fenil in piridil, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki sejo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so formil, fluoro, kloro, bromo, metil, trifluorometil, okso, ciano, karboksil, metoksi, aminokarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karboksimetil, karboksipropil, metilkarboniloksimetil in hidroksimetil; kjer R4 izberemo izmed tienila, piridila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so metil, trifluorometil, hidroksil, hidroksimetil, trifluorometoksi, nitro, metoksimetil, fluoro, kloro, bromo, metoksi in metiltio; in kjer R5 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, metil, etil, izopropil, propil, terc.-butil, butil, pentil, metoksi, terc.-butoksi, metoksietil, etoksimetil, metoksimetil, fenil, karboksietil, metoksikarbonilmetil, metoksikarboniletil, tercbutoksikarbonilaminometil, metoksikarbonil, aminometil in metilkarbonilaminometil; ali iz njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
V okviru formule I je podrazred zelo zanimivih spojin s formulo III
III kjer R6 izberemo izmed naslednjih, kot so hidroksil, nižji alkil, karboksil, halo, nižji karboksialkil, nižji alkoksikarbonilalkil, nižji aralkil, nižji alkoksialkil, nižji alkoksialkiloksialkil, nižji aralkoksialkil, nižji haloalkil, nižji hidroksilalkil, nižji aril(hidroksilalkil), nižji haloalkilsulfoniloksi, nižji alkoksialkiloksialkil, nižji karboksialkoksialkil, nižji cikloalkilalkil in nižji cikloalkil;
kjer je R7 eden ali več ostankov, izbranih izmed naslednjih, kot so hidrido, nižji alkil, nižji haloalkil, ciano, karboksil, nižji alkoksikarbonil, hidroksil, nižji hidroksialkil, nižji haloalkoksi, amino, nižji alkilamino, fenilamino, nitro, nižji alkoksialkil, nižji alkilsulfinil, halo, nižji alkoksi in nižji alkiltio; in kjer izberemo
R8 izmed naslednjih, kot so hidrido, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkoksialkil, fenil, nižji karboksialkil, nižji alkoksikarbonilalkil, nižji alkoksikarbonil, nižji aminoalkil, nižji alkoksikarbonilaminoalkil in nižji alkilkarbonilaminoalkil;
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Prednosten razred spojin obstoji iz tistih spojin s formulo III, kjer R6 izberemo izmed nižjega alkila, nižjega halo alkila in nižjega hidroksi alkila; kjer je R7 eden ali več ostankov, izbranih izmed hidrido, nižjega alkila, halo in nižjega alkoksi; in kjer R izberemo izmed nižjega alkila, fenila in nižjega amino alkila; ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Bolj prednosten razred spojin obstoji iz tistih spojin s formulo III, kjer R6 izberemo γ
izmed metila, difluorometila in hidroksimetila; kjer je R eden ali več ostankov, izbranih izmed hidrido, metila, fluoro, kloro, bromo in metoksi; in kjer R izberemo izmed metila, etila, izopropila, propila, terc.-butila, butila, pentila, fenila in aminometila; ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Družina specifičnih, posebno zanimivih spojin v okviru formul I-III obstoji iz spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, kot sledi:
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(tnflurometil)-1 H12 imidazol- l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
N - [ [4- [2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(triflurometil)-1Himidazol-l-il]fenil]suifonil]propanamid;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(triflurometil)-1Himidazol-1 -i 1] fenil ] sulfonil] acetamid;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-1 -il] fenil] sulfonil]propanamid;
N- [ [4- [2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(triflurometil)-1Himidazol-1 -il] fenil] sulfonil] acetamid;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-1 -il] fenil] sulfoniljpropanamid;
N-[[4-[2-(2-metilpiridm-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-1 -il] fenil ] sulfonil] acetamid;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-1 -il] fenil] sulfonil] acetamid;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid;
N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-1 -il] fenil ] sulfonil] acetamid;
N- [ [4-[ 3 -(difluorometil)-5-(3 -fluoro-4-metoksifenil)-1H pirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-lH pirazol-1 -il] fenil ] sulfoniljbutanamid;
N- [ [4- [ 1,5 -dimetil)-3 -fenil-1 H-pirazol-4il] fenil] sulfonil] acetamid;
2-hidroksi-3 - [ [ [4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanojska kislina;
2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzenetanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzenetanamid;
N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
2- metil-N - [ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzamid;
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]butanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]pentanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]heksanamid;
3- metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il )feni 1] sulfonil]propanamid;
2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 i l)fenil]sulfonil]propanamid;
N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-lil)fenil]sulfonil]butanamid;
N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)- ΙΗ-pirazol-1il)fenil] sulfonil] acetamid;
N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi· [2]benzotiopirano [4,3-cjpirazol-1 il )fenil] sulfonil] acetamid;
N-[[4-[6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluorometil) [2]benzotiopirano [4,3 -c]pirazol-1 il)fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-lH pirazol-1 -il] fenil] sulfonil] acetamid;
N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5il)fenil] sulfonil]acetamid;
metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 )fen.il ] sulfonil] amino] oksoacetat;
2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-(5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-416 i 1 )fenil ] sulfoniljbutanamid;
N-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanojska kislina;
N-[[4-[5-metil)-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]formamid;
1,1 -dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]karbamat;
N-[[4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]glicin;
2-amino-N - [ [4-(5 -metil-3 -fenilizoksazol-4i l)fenil ] sulfoniljacetamid;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
metil 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoat;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i l)fenil ] sulfonil]karbamat;
etil ester N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4 il)fenil]sulfonil]glicina;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanojska kislina;
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-lil)fenil]sulfonil]acetamid;
metil 3 - [[ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoat;
4-[5-(3-bromo-5-fluoro-4-metoksifenil)-2(trifluorometil)oksazol-4-il]-N-metilbenzensulfonamid;
N-(l, l-dimetiletil)-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)benzensulfonamid;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]-N metilbenzensulfonamid;
N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)benzensulfonamid;
N-[[4-[5-hidroksimetil)-3 -fenilizoksazol-4i 1 ] fen i 1 ] sulfonil] acetamid;
N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
1, l-dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
N-[[4-[2-(3-kloro-4-fluorofenil)ciklopenten-lil]fenil]sulfonil]acetamid;
4-[2-(4-fluorofenil)- ΙΗ-pirol-1 -il]-Nmetilbenzensulfonamid;
4-[2-(4-fluorofenil)ciklopenten-l-il]-Nmetilbenzensulfonamid;
N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenilsulfonil]acetamid;
N-[[4-(3-feniI-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenilsulfonil]acetamid;
N-[[4-[3,4-dimetil- 1-fenil- lH-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamid;
N- [ [4-[2-(2-metilpiridin-3 - i 1 )-4trifluorometilimidazol-1il]fenil]sulfonil]propanamid;
N- [ [4- [3 -(4-fluorofenil)-2,3 -dihidro-2-oksofuran-4il]fenil]sulfonil]propanamid; in
N-[[4-[3 -fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
Prednostna družina specifičnih, posebno zanimivih spojin v okviru formul I-III obstoji iz naslednjih spojin:
natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)- 1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-1 -ilj fenil] sulfoniljacetamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-1 -il] fenil] sulfoniljpropanamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol1 -il] fenil] sulfoniljacetamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-1 -il] fenil] sulfoniljacetamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)- 1Himidazol-l-iljfeniljsulfonil]acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-iljfeniljsulfonil]butanamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-1 -iljfenil j sulfonil jbutanamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)- 1Himidazol-1 -iljfenil] sulfoniljacetamida;
natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-IH pirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-IH pirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida;
natrijeva sol N-[[4-[l,5-dimetil)-3-fenil-lH-pirazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol 2-hidroksi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoata;
natrijeva sol 2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzenetanamida;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzenetanamida;
natrijeva sol N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1] fenil] sulfoniljbenzamida;
natrijeva sol 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-421 il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 ] fenil] sulfoniljbutanamida;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]pentanamida;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]heksanamida;
natrijeva sol 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol 2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]feml]sulfonil]acetamida;
kalijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1] fenil] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol N-[[4-(5-(4-klorofenil]-3-(trifluorometil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-trifluorometil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida;
natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-l,5-dihidro-7 metoksi-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-ll-il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi-3(trifluorometil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazoll-il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4metoksifenil)-1 H-pirazol-1 il ] fenil ] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5i 1 ] fenil] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il] fenil] sulfonil] amino] oksoacetata;
natrijeva sol 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il] fenil] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]butanamida;
natrijeva sol 4-[[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4il]feni 1 ] sulfonil] amino]-4-oksobutanoj ske kisline;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]formamida;
natrijeva sol 1,1-dimetiletil N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]karbamata;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]glicina;
natrijeva sol 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 ] fenil ] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol 2-(acetilamino)-N-[[4-[5-metil)-3-fenilizoksazol-4 i 1 ] fenil] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol metil 4-[[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoata;
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]karbamata;
natrijeva sol 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanojske kisline;
natrijeva sol N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol metil 3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoata;
natrijeva sol N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida;
natrijeva sol 1, l-dimetiletil-N-[[2-[[[4-(5-metil-324 fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-2oksoetil]karbamata;
natrijeva sol N-[[4-[2-(3-kloro-4-fluorofenil)ciklopenten-lil]fenil]sulfonil]acetamida; in natrijeva sol N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4il ] fenil] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol N-[[4-(3-fenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4il] fenil] sulfonil] acetamida;
natrijeva sol N-[[4-(3,4-dimetil-l-fenil- lH-pirazol-5il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il) -4trifluorometilimidazol-1 il]fenil]sulfonil]propanamida;
natrijeva sol N-[[4-[3-(4-fluorofenil) -2,3-dihidro-2-oksofuran-4il]fenil]sulfonil]propanamida; in natrijeva sol N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4il]fenil]sulfonil]propanamida.
Izraz hidrido označuje en sam atom vodika (H). Ta hidrido ostanek je lahko vezan npr. na atom kisika, da se tvori hidroksilni ostanek ali sta lahko dva hidrido ostanka vezana na atom ogljika, da se tvori metilenski (-CH2-) ostanek. Kadar se uporablja alkil bodisi sam ali v drugih izrazih, kot so haloalkil, alkilsulfonil, alkoksialkil in hidroksialkil, zajema ravne ali razvejene ostanke z 1 do okoli 20 atomov ogljika ali prednostno 1 do okoli 12 atomi ogljika. Bolj prednostni alkilni ostanki so nižji alkilni ostanki z 1 do okoli 10 atomi ogljika. Najbolj prednostni so nižji alkilni ostanki z 1 do okoli 6 atomi ogljika. Primeri takih ostankov so metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek.-butil, terc.-butil, pentil, izoamil, heksil ipd. Izraz alkenil zajema ravne ali razvejene ostanke z vsaj eno dvojno vezjo ogljik-ogljik z 2 do okoli 20 atomi ogljika ali prednostno z 2 do okoli 12 atomi ogljika. Bolj prednostni alkenilni ostanki so nižji alkenilni ostanki z 2 do okoli 6 atomi ogljika. Primeri alkenilnih ostankov so etenil, propenil, alil, propenil, butenil in 4-metilbutenil. Izraz alkinil označuje ravne ali razvejene ostanke z vsaj eno trojno vezjo ogljik-ogljik, ki imajo 2 do okoli 20 atomov ogljika ali prednostno 2 do okoli 12 atomi ogljika. Bolj prednostni alkinilni ostanki so nižji alkinilni ostanki z 2 do okoli 10 atomi ogljika. Najbolj prednostni so nižji alkinilni ostanki z 2 do okoli 6 atomi ogljika. Primeri takih ostankov so propargil, butinil ipd. Izrazaalkenil in nižji alkenil zajemata ostanke s cis in trans orientacijo ali alternativno E in Z orientacijo. Izraz cikloalkil zajema nasičene karbociklične ostanke s 3 do 12 atomi ogljika. Bolj prednostni cikloalkilni ostanki so nižji cikloalkilni ostanki s 3 do okoli 8 atomi ogljika. Primeri takih ostankov so ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil. Izraz cikloalkenil zajema delno nenasičene karbociklične ostanke s 3 do 12 atomi ogljika. Bolj prednostni cikloalkenilni ostanki so nižji cikloalkenilni ostanki s 4 do okoli 8 atomi ogljika. Primeri takih ostankov so ciklobutenil, ciklopentenil in cikloheksenil. Izraz halo pomeni halogene, kot fluor, klor, brom ali jod. Izraz haloalkil zajema ostanke, kjer je katerikoli ali več od alkilnih atomov ogljika substituiran s halo, kot je definirano zgoraj. Specifično so zajeti monohaloalkilni, dihaloalkilni in polihaloalkilni ostanki. Monohaloalkilni ostanek ima lahko za en primer bodisi jodo, bromo, kloro ali fluoro atom v ostanku. Dihalo in polihaloalkilni ostanki imajo lahko dva ali več istih halo atomov ali kombinacijo različnih halo ostankov. Nižji haloalkil zajema ostanke z 1 do 6 atomi ogljika. Primeri haloalkilnih ostankov so fluorometil, difluorometil, trifluorometil, klorometil, diklorometil, triklorometil, triklorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroklorometil, diklorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dikloroetil in dikloropropil. Izraz hidroksialkil zajema ravne ali razvejene alkilne ostanke z 1 do okoli 10 atomi ogljika, od katerih je lahko katerikoli substituiran z enim ali več hidroksilnimi ostanki. Bolj prednostni hidroksialkilni ostanki so nižji hidroksialkilni ostanki z 1 do 6 atomi ogljika in enim ali več hidroksilnimi ostanki. Primeri takih ostankov so hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil in hidroksiheksil. Izraza alkoksi in alkiloksi zajemata ravne ali razvejene, oksivsebujoče ostanke, od katerih ima vsak alkilne deleže z 1 do okoli 10 atomi ogljika. Bolj prednostni alkoksi ostanki so nižji alkoksi ostanki z 1 do 6 atomi ogljika. Primeri takih ostankov so metoksi, etoksi, propoksi, butoksi in terc.-butoksi. Izraz alkoksialkil zajema alkilne ostanke z 1 ali več alkoksi ostanki, vezanimi na alkilni ostanek, t.j. da se tvorijo monoalkoksialkilni in dialkoksialkilni ostanki. Alkoksi ostanki so lahko nadalje substituirani z enim ali več halo atomi, kot fluoro, kloro ali hromo, da dobimo haloalkoksi ostanke. Bolj prednostni haloalkoksi ostanki so nižji haloalkoksi ostanki z 1 do 6 atomi ogljika in 1 ali več halo ostanki. Primeri takih ostankov so fluorometoksi, klorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, fluoroetoksi in fluoropropoksi. Izraz aril sam ali v kombinaciji pomeni karbocikličen aromatski sistem, ki vsebuje enega, dva ali tri obroče, kjer so lahko taki obroči povezani skupaj na viseč način ali so lahko kondenzirani. Izraz aril zajema aromatske ostanke, kot so fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan in bifenil. Arilni deli so lahko tudi substituirani pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več substituenti, izbranimi neodvisno izmed naslednjih, kot so alkil, alkoksialkil, alkilaminoalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil alkil, aminokarbonilalkil, alkoksi, aralkoksi, hidroksil, amino, halo, nitro, alkilamino, acil, ciano, karboksi, aminokarbonil, alkoksikarbonil in aralkoksikarbonil. Izraz heterociklil zajema nasičene, delno nenasičene in nenasičene, heteroatom-vsebujoče obročno oblikovane ostanke, kjer lahko heteroatome izberemo izmed dušika, žvepla in kisika. Primeri nasičenih heterociklilnih ostankov je nasičena 3- do 6-členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje 1 do 4 atome dušika (npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, itd.); nasičena 3- do 6-členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje 1 do 2 atoma kisika in 1 do 3 atome dušika (npr. morfolinil, itd.); nasičena 3- do 6-členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje 1 do 2 atoma žvepla in 1 do 3 atome dušika (npr. tiazolidinil, itd.). Primeri delno nenasičenih heterociklilnih ostankov so dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran in dihidrotiazol. Heterociklilni ostanki lahko vključujejo 5-valentni dušik, kot v tetrazolijevem in piridinijevem ostanku. Izraz heteroaril zajema nenasičene heterociklilne ostanke. Primeri heteroarilnih ostankov so nenasičena 3- do 6-členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje 1 do 4 atome dušika, npr. pirolii, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridii, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (npr. 4H-l,2,4-triazolil, IH- 1,2,3-triazolil, 2H-l,2,3-triazolil itd.), tetrazolil (npr. 1 H-tetrazolil, 2H-tetrazolil itd.) itd.; nenasičena kondenzirana heterociklilna skupina, ki vsebuje 1 do 5 atomov dušika, npr. indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (npr. tetrazolo[l,5-b]piridazinil itd.) itd.; nenasičena 3- do 6členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje atom kisika, npr. piranil, furil, itd.; nenasičena 3- do 6-členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje atom žvepla, npr. tienil, itd.; nenasičena 3- do 6-Členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje 1 do 2 atoma kisika in 1 do 3 atome dušika, npr. oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr. 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itd) itd.: nenasičena kondenzirana heterociklilna skupina, ki vsebuje 1 do 2 atoma kisika in 1 do 3 atome dušika (npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil, itd.) itd.; nenasičena 3- do 6-členska heteromonociklična skupina, ki vsebuje 1 do 2 atoma žvepla in 1 do 3 atome dušika, npr. tiazolil, tiadiazolil (npr. 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, itd.) itd.; nenasičena kondenzirana heterociklilna skupina, ki vsebuje 1 do 2 atoma žvepla in 1 do 3 atome dušika (npr. benzotiazolil, benzotiadiazolil, itd.) ipd. Izraz heteroaril tudi zajema ostanke, kjer so heterociklilni ostanki kondenzirani z arilnimi ostanki. Primeri takih kondenziranih biciklicnih ostankov so benzofuran, benzotiofen ipd. Ta heterociklilna skupina ima lahko 1 do 3 substituente, kot so alkil, hidroksil, halo, alkoksi, okso, amino in alkilamino. Izraz alkiltio zajema ostanke, ki vsebujejo raven ali razvejen alkilni ostanek z 1 do okoli 10 atomi ogljika, vezan na dvovalentni atom žvepla. Bolj prednostni alkiltio ostanki so nižji alkiltio ostanki z alkilnimi ostanki z 1 do 6 atomi ogljika. Primeri takih nižjih alkiltio ostankov so metiltio, etiltio, propiltio, butiltio in heksiltio. Izraz alkiltioalkil zajema ostanke, ki vsebujejo alkiltio ostanek, vezan preko dvovalentnega atoma žvepla na alkilni ostanek z 1 do okoli 10 atomi ogljika. Bolj prednostni alkiltioalkilni ostanki so nižji alkiltioalkilni ostanki z alkilnimi ostanki z 1 do 6 atomi ogljika. Primeri takih nižjih alkiltioalkilnih ostankov vključujejo metiltiometil. Izraz alkilsulfinil zajema ostanke, ki vsebujejo raven ali razvejen alkilni ostanek z 1 do okoli 10 atomi ogljika, vezan na dvovalenten -S(=O)ostanek. Bolj prednostni alkilsulfinilni ostanki so nižji alkilsulfinilni ostanki z alkilnimi ostanki z 1 do 6 atomi ogljika. Primeri takih nižjih alkilsulfinilnih ostankov vključujejo metilsulfinil, etilsulfmil, butilsulfinil in heksilsulfinil. Izraz sulfonil, če se uporablja sam ali v zvezi z drugimi izrazi, kot alkilsulfonil, označuje dvovalentni ostanek -SO2-. Alkilsulfonil zajema alkilne ostanke, vezane na sulfonilni ostanek, kjer je alkil definiran kot zgoraj. Bolj prednostni alkilsulfonilni ostanki so nižji alkilsulfonilni ostanki z 1 do 6 atomi ogljika. Primeri takih nižjih alkilsulfonilnih ostankov so metilsulfonil, etilsulfonil in propilsulfonil. Alkilsulfonilni ostanki so lahko nadalje substituirani z 1 ali več halo atomi, kot fluoro, kloro ali bromo, da dobimo haloalkilsulfonilne ostanke. Izrazi sulfamil, aminosulfonil in sulfonamidil označujejo NH2O2S-. Izraz acil označuje ostanek, ki ga dobimo od ostanka po odstranitvi hidroksila iz organske kisline. Primeri takih acilnih ostankov vključujejo alkanoilne in aroilne ostanke. Primeri takih alkanoilnih ostankov so formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil in ostanki, nastali iz jantarne, glikolne, glukonske, mlečne, jabolčne, vinske, citronske, askorbinske, glukuronske, maleinske, fumarjeve, pirogrozdove, mandljeve, pantotenske, β-hidroksimaslene, galaktame in galakturonske kisline. Izraz aroil zajema arilne ostanke s karbonilnim ostankom, kot je definirano spodaj. Primeri aroila so benzoil, naftoil, fenilacetil ipd., aril v takem aroilu pa je lahko dodatno substituiran, kot v p-hidroksibenzoilu in salicililu. Izraz karbonil, če se uporablja sam ali z drugimi izrazi, kot alkoksikarbonil, označuje -(C=O)-. Izraz karboksi ali karboksil, če se uporablja sam ali z drugimi izrazi, kot karboksialkil, označuje -CO2H. Izraz karboksialkil zajema alkilne ostanke, substituirane s karboksi ostankom. Bolj prednosten je nižji karboksialkil, ki zajema nižje alkilne ostanke, kot je definirano zgoraj, in je lahko dodatno substituiran na alkilnem ostanku s halo. Primeri takih nižjih karboksialkilnih ostankov so karboksikmetil, karboksietil in karboksipropil. Izraz alkoksikarbonil pomeni ostanek, ki vsebuje alkoksi ostanek, kot je definirano zgoraj, vezan preko atoma kisika na karbonilni ostanek. Bolj prednostni so nižji alkoksikarbonilni ostanki z alkilnimi deli z 1 do 6 ogljiki. Primeri takih nižjih alkoksikarbonilnih (estrskih) ostankov so substituiran ali nesubstituiran metoksikarbonil. etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil in heksiloksikarbonil. Izrazi alkilkarbonil, arilkarbonil in aralkilkarbonil so ostanki z alkilnimi, hidroksilalkilnimi, arilnimi, arilalkilnimi in aril-hidroksilalkilnimi ostanki, kot je definirano tukaj, vezani na karbonilni ostanek. Primeri takih ostankov so substituiran ali nesubstituiran metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, butilkarbonil, pentilkarbonil, hidroksimetilkarbonil, hidroksietilkarbonil, fenilkarbonil, benzilkarbonil, in fenil (hidroksimetil)karbonil. Izraz karboksialkilkarbonil zajema alkilkarbonilne ostanke, substituirane s karboksi ostanki. Bolj prednosten je nižji karboksialkilkarbonil, ki zajema nižje alkilne ostanke, kot je definirano zgoraj, in je lahko dodatno substituiran na alkilnem ostanku s hidroksilom. Primeri takih nižjih karboksialkilkarbonilnih ostankov so karboksimetilkarbonil, karboksietilkarbonil, karboksipropilkarbonil,
HO2C(CHOH)4C(O)-, HO2C(CHOH)2C(O)-, HO2C(CH2)(CHOH)C(O)- in HO2CCH2C(OH) (CO2H)C(O)-. Izraz karboksialkenilkarbonil zajema derivate maleinske in fumame kisline. Primeri takih karboksialkenilkarbonilnih ostankov so (Z)-karboksietenilkarbonil in (E)-karboksietenilkarbonil. Izraz aralkil zajema arilno substituirane alkilne ostanke, kot so benzil, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil in difeniletil. Aril v tem aralkilu je lahko dodatno substituiran s halo, alkilom, alkoksi, halkoalkilom in haloalkoksi. Izraza benzil in fenilmetil sta zamenljiva. Izraz heterociklilalkil zajema nasičene in delno nenasičene heterociklilno substituirane alkilne ostanke, kot pirolidinilmetil, in heteroarilno substituirane alkilne ostanke, kot piridilmetil, kinolilmetil, tienilmetil, furiletil in kinoliletil. Heteroaril v tem heteroaralkilu je lahko dodatno substituiran s halo, alkilom, alkoksi, halkoalkilom in haloalkoksi. Izraz ariltio zajema arilne ostanke, vezane preko atoma kisika na druge ostanke. Izraz alkiltio zajema arilne ostanke, vezane na atom žvepla. Izraz aralkoksi zajema aralkilne ostanke, vezane preko atom kisika na druge ostanke. Izraz heterocikliloksi zajema heterociklilne ostanke, vezane preko atoma kisika na druge ostanke. Izraz aralkoksialkil zajema aralkoksi ostanke, vezane preko atoma kisika na alkilni ostanek. Izraz aralkiltio zajema aralkilne ostanke, vezane na atom žvepla. Izraz aralkiltioalkil zajema aralkiltio ostanke, vezane preko atoma žvepla na alkilni ostanek. Izraz aminoalkil zajema alkilne ostanke, substituirane z amino ostanki. Bolj prednostni so nižji aminoalkilni ostanki. Primeri takih ostankov so aminometil, aminoetil ipd. Izraz alkilamino označuje amino skupine, ki so substituirane z enim ali dvema alkilnima ostankoma. Prednostni so nižji alkilamino ostanki z alkilnimi deli z 1 do 6 atomi ogljika. Primeren nižji alkilamino je lahko monosubstituiran Nalkilamino ali disubstituiran Ν,Ν-alkilamino, kot N-metilamino, N-etilamino, N,Ndimetilamino, Ν,Ν-dietilamino ipd. Izraz arilamino označuje amino skupine, ki so substituirane z 1 ali 2 arilnima ostankoma, kot N-fenilamino. Arilamino ostanki so lahko nadalje substituirani na arilnem obročnem delu ostanka. Izraz aralkilamino zajema amino skupine, ki so substituiran z 1 ali 2 aralkilnima ostankoma. Izraza Narilaminoalkil in N-aril-N-alkil-aminoalkil označujeta aminoalkilne skupine, ki so substituirane z enim arilnim ostankom oz. enim arilnim in enim alkilnim ostankom. Primeri takih ostankov so N-fenilaminometil in N-fenil-N-metilaminometil. Izraz aminokarbonil označuje amidno skupino s formulo -C(=O)NH2. Izraz alkilaminokarbonil označuje aminokarbonilno skupino, ki je bila substituirana z enim ali dvema alkilnima ostankoma na amino atomu dušika. Prednostna sta Nalkilaminokarbonilni in Ν,Ν-dialkilaminokarbonilni ostanek. Bolj prednostna sta nižji N-alkilaminokarbonilni ostanek in nižji Ν,Ν-dialkilaminokarbonilni ostanek z nižjimi alkilnimi deli, kot je definirano zgoraj. Izraz alkilaminoalkil zajema ostanke z enim ali več alkilnimi ostanki, vezanimi na aminoalkilni ostanek. Izraz ariloksialkil zajema ostanke z arilnimi ostanki, vezanimi na alkilni ostanek preko dvovalentnega atoma kisika. Izraz ariltioalkil zajema ostanke z arilnimi ostanki, vezanimi na alkilni ostanek preko dvovalentnega atoma žvepla. Amino kislinski ostanek pomeni katerokoli od naravno nastopajočih α-, β- in γ-amino karboksilnih kislin, vključno njihove D in L optične izomere in njihove racemne zmesi, sintetične amino kisline in derivate teh naravnih in sintetičnih amino kislin. Amino kislinski ostanek je vezan bodisi preko amino ali kislinske funkcionalne skupine amino kisline. Naravno nastopajoče amino kisline, ki jih lahko vključimo v predloženi izum, so, vendar niso omejene na, alanin, arginin, asparagin, aspartinska kislina, cistein, glutaminska kislina, glutamin, glicin, histidin, izolevcin, levcin, lizin, metionin, omitin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, cikloheksilalanin, triptofan, tirozin, valin, βalanin in γ-aminomaslena kislina. Derivati amino kislin, ki jih lahko vključimo v predloženi izum, so, vendar niso omejeni na, amino kisline z zaščitenimi in modificiranimi karboksilnimi kislinami, vključno kislinski estri in amidi, zaščiteni amini in substituirani fenilni obroči, vključno, vendar ne omejeno na, alkilno, alkoksi in halo substituiran tirozin in fenilalanin.
Predloženi izum zajema farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo I skupaj z vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, adjuvansom ali razredčilom.
Predloženi izum tudi zajema postopek za zdravljenje vnetja ali z vnetjem povezane motnje pri osebku, postopek pa je označen s tem, da obdelamo osebek, ki ima vnetje ali je občutljiv za tako vnetje ali z vnetjem povezano motnjo, s spojino s formulo Γ:
A'R3
I1
R3
R2
I
kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, heteroarila, cikloalkenila in arila, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so alkilkarbonil, formil, halo, alkil, haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, alkoksi, aminokarbonil, hidroksialkil, haloalkilsulfoniloksi, cikloalkilalkil, alkenil, alkinil, heterociklil, cikloalkenil, aralkil, alkoksikarbonil, karboksialkil, cianoalkil, alkoksialkiloksialkil, karboksialkoksialkil, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkil, aril, heterociklilalkil, alkiltioalkil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, aralkenil, alkoksialkil, ariltioalkil, ariloksialkil, aralkiltioalkil, aralkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonil, N-arilaminokarbonil, N-alkil-Narilaminokarbonil, alkilaminokarbonilalkil, alkilamino, N-arilamino, N-aralkilamino, N-alkil-N-aralkilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkil, alkilaminoalkil, Narilaminoalkil, N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-aralkilaminoalkil, N-alkil-Narilaminoalkil, ariloksi, aralkoksi, ariltio, aralkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil. arilsulfonil in N-alkil-Narilaminosulfonil; kjer R1 izberemo izmed heterociklila. cikloalkila, cikloalkenila in arila, kjer je R1 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so alkil, haloalkil, ciano, karboksil, alkoksikarbonil. hidroksil, hidroksialkil, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkil, alkilsulfinil, halo, alkoksi in alkiltio; kjer R2 izberemo izmed hidrido in alkoksikarbonilalkila; in kjer R3 izberemo izmed alkila, karboksialkila, acila, alkoksikarbonila, heteroarilkarbonila, alkoksikarbonilalkilkarbonila, alkoksikarbonilkarbonila, amino kislinskega ostanka in alkilkarbonilaminoalkilkarbonila; ali z njeno farmacevtsko sprejemljivo soljo.
Postopek v smislu predloženega izuma tudi vključuje profilaktično zdravljenje. Prednosten postopek v smislu izuma je dajanje vodotopnih spojin s formulami I-III z injekcijo.
V družino spojin s formulo I so vključeni tudi njihovi stereoizomeri. Spojine v smislu predloženega izuma imajo lahko enega ali več asimetričnih atomov ogljika in so tako sposobne, da obstoje v obliki optičnih izomerov kot tudi v obliki njihovih racemnih ali neracemnih zmesi. Torej so lahko nekatere od spojin v smislu predloženega izuma prisotne v racemnih zmeseh, ki so tudi vključene v predloženi izum. Optične izomere lahko dobimo z ločenjem racemnih zmesi po običajnih postopkih, npr. s tvorbo diastereoizomemih soli z obdelavo z optično aktivno kislino ali bazo. Primeri primernih kislin so vinska, diacetilvinska, dibenzoilvinska, ditoluoilvinska in kafrasulfonska kislina, in nato ločimo zmes diastereoizomerov s kristalizacijo, nato pa optično aktivne baze sprostimo iz teh soli. Drugačen postopek za ločenje optičnih izomerov vključuje uporabo kiralne kromatografske kolone, ki jo optimalno izberemo za maksimiranje ločenja enantiomerov. Še drug dostopen postopek zajema sintezo kovalentnih diastereoizomemih molekul z reakcijo aminske funkcionalnosti predhodnikov v spojine s formulo I z optično čisto kislino v aktivirani obliki ali z optično čistim izocianatom. Po drugi strani lahko diastereomeme derivate pripravimo z reakcijo karboksilne funkcionalnosti predhodnikov v spojine s formulo I z optično čisto aminsko bazo. Sintetizirane diastereoizomere lahko ločimo na običajen način, kot je kromatografija, destilacija, kristalizacija ali sublimacija, in nato hidroliziramo, da dobimo enantiomemo čisto spojino. Optično aktivne spojine s formulo I lahko podobno dobimo z uporabo optično aktivnih izhodnih snovi. Ti izomeri so lahko v obliki proste kisline, proste baze, estra ali soli.
V družino spojin s formulo I so tudi vključene njihove farmacevtsko sprejemljive soli. Izraz farmacevtsko sprejemljive soli zajema soli, ki se običajno uporabljajo za nastanek alkalijskih soli in za nastanek adicijskih soli prostih kislin ali prostih baz. Narava soli ni kritična, pod pogojem, da je farmacevtsko sprejemljiva. Primerne farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli spojin s formulo I lahko pripravimo iz anorganske kisline ali organske kisline. Primeri takih anorganskih kislin so klorovodikova, bromovodikova, jodovodikova, dušikova, ogljikova, žveplova in fosforjeva kislina. Primerne organske kisline lahko izberemo izmed alifatskih, cikloalifatskih, aromatskih, aralifatskih, heterociklilnih, karboksilnih in sulfonskih razredov organskih kislin, kot so npr. mravljinčna, ocetna, propionska, jantarna, glikolna, glukonska, mlečna, jabolčna, vinska, citronska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarjeva, pirogrozdova, aspartinska, glutaminska, benzojska, antranilna, mezilinska, stearinska, salicilna, p-hidroksibenzojska, fenilocetna, mandljeva, embonska (pamojska), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantotenska, toluensulfonska, 2-hidroksietansulfonska, sulfanilna, cikloheksilaminosulfonska, algenska, β-hidroksimaslena, galaktama in galakturonska kislina. Primerne farmacevtsko sprejemljive bazne adicijske soli spojin s formulo I so kovinske soli in organske soli. Bolj prednostne kovinske soli so, vendar niso omejene na, primerne alkalijske (skupina la) soli, zemeljsko alkalijske (skupina Ha) soli in druge fiziološko sprejemljive kovine. Take soli lahko naredimo iz aluminija, kalcija, litija, magnezija, kalija, natrija in cinka. Prednostno organske soli lahko pripravimo iz terciarnih aminov in kvartemih amonijevih soli, vključno deloma, trometamina, dietilamina, N,N'dibenziletilendiamina, kloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamina) in prokaina. Vse od teh soli lahko pripravimo na običajen način iz ustrezne spojine s formulami I-III z reakcijo npr. primerne kisline ali baze s spojino s formulami I-III.
Splošni sintetski postopki
Ciklooksigenazna-2 inhibitorska predzdravila v smislu izuma lahko sintetiziramo v skladu z naslednjimi postopki shem I-XVII, kjer so substituenti R -R , kot je efmirano za formule I-III zgoraj, razen kjer je nadalje omenjeno.
Shema I
Sintetska shema I kaže pripravo ciklooksigenaznih-2 inhibitorskih spojin, kot je opisano v WO95/15316, kar je vključeno kot referenca. V stopnji 1 keton 1 obdelamo z bazo, prednostno NaOMe ali NaH, in estrom ali estrskim ekvivalentom, da dobimo vmesni diketon 2 (v enolni obliki), ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. V stopnji 2 obdelamo diketon 2 v brezvodnem protičnem topilu, kot absolutnem etanolu ali ocetni kislini, s hidrokloridno soljo ali prosto bazo substituiranega hidrazina pri refluksu, da dobimo zmes pirazolov 3 in 4. S prekristalizacijo ali kromatografijo dobimo 3 običajno kot trdno snov. Podobne pirazole lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US 5,401,765, 5,434,178, 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 in 4,914,121, ki so tudi vključeni kot referenca:
Shema II
V SCK3 1 ' k — P- t/ 2) RCO-X
O
R.3 q
Shema II kaže 4-stopenjski postopek za pripravo ciklooksigenaznih-2 inhibitorskih pirazolov 8, kot je opisano v US 5,486,534 (kjer je Ra hidrido ali alkil) iz ketonov 5. V stopnji 1 keton 5 presnovimo z bazo, kot litijevim bis(trimetilsilil)amidom ali litijevim diizopropilamidom (LDA), da dobimo anion. V stopnji 2 anion presnovimo z acetilimim sredstvom, da dobimo diketon 6. V stopnji 3 z reakcijo diketona 6 s hidrazinom ali substituiranim hidrazinom dobimo pirazol 7. V stopnji 4 pirazol 7 oksidiramo z oksidacijskim reagentom, kot je Oxone® (kalijev peroksimonosulfat), 3kloroperbenzojska kislina (MCPBA) ali vodikov peroksid, da dobimo zmes želenega 3-(alkilsulfonil)fenil-pirazola 8 in 5-(alklsulfonil)fenil-pirazolnega izomera. Sulfonamide 9 lahko pripravimo npr. s Huangovo metodo [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Po drugi strani lahko diketon 6 tvorimo iz ketona 5 z obdelavo z bazo, kot natrijevim hidridom, v topilu, kot dimetilformamidu, in nadaljnjo reakcijo z nitrilom, da dobimo aminoketon. Z obdelavo aminoketona s kislino dobimo diketon 6. Podobne pirazole lahko pripravimo po metodah, opisanih v US 3,984,431, kije vključen kot referenca.
Shema III BKT~r
OP.'
Cu, Δ
1'
Ciklooksigenazne-2 inhibitorske diaril/heteroaril tiofene (kjer je T S in je Rb alkil) lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205 m 4,820,827 in PCT dokumentih W095/00501 m WO94/15932, ki so vključeni kot referenca. Podobne pirole (kjer je T N), furanone in furane (kjer je T O) lahko pripravimo po postopkih, opisanih v PCT dokumentih W095/00501 in WO94/15932.
Shema IV ch3s
XX
H
O
Ciklooksigenazne-2 inhibitorske diaril/heteroaril oksazole lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US 5,380,738, 3,743,656, 3,644,499 in 3,647,858 in PCT dokumentih W095/00501 in WO94/27980, ki so vkjučeni kot referenca.
Shema V
26
1) C1SO3H
2) NH4OH
Ciklooksigenazne-2 inhibitorske diaril/heteroaril izooksazole lahko pripravimo po postopkih, opisanih v PCT prijavi št. US96/01869, PCT dokumentih WO92/05162 in WO92/19604 ter evropski objavi EP 26928, ki so vkjučeni kot referenca. Sulfonamide 27 lahko pripravimo iz hidratiziranega izoksazola 26 v dvostopenjskem postopku. Najprej hidratiziran izoksazol 26 obdelamo pri okoli 0 °C z dvemi ali tremi ekvivalenti klorosulfonske kisline, da dobimo ustrezen sulfonil klorid. V stopnji 2 tako dobljeni sulfonil klorid obdelamo s koncentriranim amoniakom, da dobimo sulfonamidni derivat 27.
Shema VI
RXCN
NH2 alkilaluminijev reagent topilo
NH
Rb
so2nh2 so2ch3
Shema VI kaže tristopenjsko pripravo ciklooksigenaznih-2 inhibitorskih imidazolov 33. V stopnji 1 z reakcijo substituiranih nitrilov (R'CN) 28 s primarnimi fenilamini 29 v prisotnosti alkilaluminijevih reagentov, kot trimetil aluminij a, trietilaluminija, dimetilaluminijevega klorida, dietilaluminijevega klorida v prisotnosti inertnih topil, kot toluena, benzena in ksilena, dobimo amidine 30. V stopnji 2 z reakcijo amidina 30 z 2-haloketoni (kjer je X Br ali CI) v prisotnosti baz, kot natrijevega bikarbonata, kalijevega karbonata, natrijevega karbonata, kalijevega bikarbonata ali oviranih terc.aminov, kot Ν,Ν'-diizopropiletilamina, dobimo 4,5-dihidroimidazole 31 (kjer je Rb alkil). Nekatera od primernih topil za to reakcijo so izopropanol, aceton in dimetilformamid. Reakcijo lahko izvedemo pri temperaturah okoli 20 °C do okoli 90 °C. V stopnji 3 lahko 4,5-dihidroimidazole 31 dehidriramo v prisotnosti kislinskega katalizatorja, kot 4-toluensulfonske kisline ali mineralnih kislin, da dobimo 1,2disubstituirane imidazole 32 v smislu izuma. Primerna topila za to dehidracijsko stopnjo so npr. toluen, ksilen in benzen. Trifluoroocetno kislino lahko uporabimo kot topilo in katalizator za to dehidracijsko stopnjo. Sulfonamide 33 lahko pripravimo, kot s Huangovo metodo [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
V nekaterih primerih (npr. kjer je R = metil ali fenil) se intermediata 31 lahko ne da zlahka izolirati. Reakcija poteka ob zgoraj navedenih pogojih tako, da dobimo ciljne imidazole direktno.
Podobno lahko imidazole pripravimo s sulfonilfenilnim delom, vezanim pri legi 2, in R1, vezanim pri atomu dušika pri legi 1. Diaril/heteroaril imidazole lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US 4,822,805 in PCT dokumentih WO 93/14082 in WO96/03388, ki so vključeni kot referenca.
Shema VII
O OTMS
Λ -,™scn rI^cn katalizator H
O
- 44a Shema VII (nadaljevanje)
N—
R—(
SO2CH3
R1
Itnidazolne ciklooksigenazne-2 inhibitorske spojine 41 lahko sintetiziramo po zaporedju, prikazanem na shemi VII. Aldehid 34 lahko pretvorimo v zaščiteni cianohidrin 35 z reakcijo s trialkilsilil cianidom, kot trimetilsilil cianidom (TMSCN), v prisotnosti katalizatorja, kot cinkovega jodia (Znl2) ali kalijevega cianida (KCN). Z reakcijo cianohidrina 35 z močno bazo, nato pa z obdelavo z benzaldehidom 36 in ob uporabi tako kislinskih kot tudi baznih obdelav v tem zaporedju dobimo pri dodelavi benzoin 37. Primeri močnih baz, primernih za to reakcijo, so litijev diizopropilamid (LDA) in litijev heksametildisilazan. Benzoin 37 lahko pretvorimo v benzil 38 z reakcijo s primernim oksidacijskim sredstvom, kot bizmutovim oksidom ali manganovim dioksidom, ali s Svvemovo oksidacijo ob uporabi dimetil sulfoksida (DMSO) in trifluroacetanhidrida, Benzil 38 lahko dobimo direktno z reakcijo aniona cianohidrina 35 s substituiranim halidom benzojske kisline. Katerekoli od spojin 37 in 38 lahko uporabimo kot intermediate za pretvorbo v imidazole 39 po kemičnih postopkih, ki jih strokovnjaki poznajo in so opisani v M. R. Grimmett, Advances in Imidazole Chemistry v Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Pretvorbo 38 v imidazole 39 izvedemo z reakcijo z amonijevim acetatom in primernim aldehidom (RCHO) v ocetni kislini. Benzoin 37 lahko pretvorimo v imidazole 39 z reakcijo s formamidom. Poleg tega lahko benzoin 37 pretvorimo v imidazole najprej z aciliranjem s primemo acilno skupino (RCO-) in nato z obdelavo z amonijevim hidroksidom. Strokovnjaki bodo vedeli, da lahko oksidacijo sulfida v sulfon izvedemo kjerkoli vzdolž poti, ki se začne s spojinami 36, in vključno z oksidacijo imidazolov 39, ob uporabi npr. reagentov, kot je vodikov peroksid v ocetni kislini, mkloroperoksibenzojska kislina (MCPBA) in kalijev peroksimonosulfat (ΟΧΟΝΕ®). Sulfonamide 41 lahko pripravimo npr. s Huangovo metodo [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Diaril/heteroaril imidazole lahko pripravimo po postopkih, opisanih v
US 3.707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372.964, 4,576,958, 3,901,908, PCT prijavi št. US95/09505, evropski objavi EP 372.445 in PCT dokumentu WO 95/00501, ki so vključeni kot referenca.
Shema VIII
Diaril/heteroaril ciklopenten ciklooksigenazne-2 inhibitorje lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US št. 5,344,991 in PCT dokumentu W095/00501, ki so vključeni kot referenca.
Shema IX
Podobno kaže sintetska shema IX postopek za pripravo 1,2-diarilbenzen ciklooksigenaznih-2 inhibitorskih sredstev 51 iz 2-bromo-bifenilnih intermediatov 49 (pripravljenih podobno, kot je opisano v sintetski shemi VIII) in primernih substituiranih fenilboronskih kislin. Ob uporabi pripajalnega postopka, ki je podoben postopku, ki so ga razvili Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], presnovimo intermediate 49 z boronskimi kislinami v toluenu/etanolu pri refluksu v prisotnosti Pd° katalizatorja, npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0), in 2M natrijevega karbonata, da dobimo ustrezna 1,2-diarilbenzenska protivnetna sredstva 50 v smislu predloženega izuma. Sulfonamide 51 lahko pripravimo npr. s Huangovo metodo [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)]. Take terfenilne spojine lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US prijavi 08/346,433, kije vključena kot referenca.
Diaril/heteroaril tiazol ciklooksigenazne-2 inhibitorje lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US 4,051,250, 4,632,930, evropskem dokumentu EP 592,664 in PCT dokumentih WO96/03392 in W095/00501, ki so vključeni kot referenca. Izotiazole lahko pripravimo, kot je opisano v PCT dokumentu W095/00501.
Diaril/heteroaril piridin ciklooksigenazne-2 inhibitorje lahko pripravimo po postopkih, opisanih v US 5,169,857, 4,011,328, 4,533,666, PCT prijavi US96/01110 in PCT prijavi US96/01111, ki so vključeni kot referenca.
Shema XI
Sintetska shema XI prikazuje postopek za pripravo aciliranih sulfonamidov 57. Postopek zajema obdelavo nesubstituiranega sulfonamida 56 s primernim acilimim sredstvom, kot anhidridom, kislinskim kloridom, acilimidazolom ali aktivnim estrom, v prisotnosti baze in primernega topila, kot tetrahidrofurana (THF), da dobimo aciliran sulfonamid 57. Produkt 57 lahko nato izoliramo s kromatografijo ali kristalizacijo.
Shema XII
Sintetska shema XII prikazuje postopek za pripravo ustrezne oblike soli od 57. Z obdelavo 57 s primemo močno bazo, kot natrijevim hidroksidom, kalijevim hidroksidom, kalcijevim hidroksidom ipd. dobimo ustrezno obliko soli 58. Lahko uporabimo številna topila, če le ne reagirajo z dodano močno bazo, prednostna so taka topila, kot etanol in tetrahidrofuran.
Shema XIII
R3R2NH , baza
A-^Ri
Sintetska shema XIII prikazuje postopek, uporabljen za pripravo substituiranih sulfonamidov 60. Stopnja vključuje obdelavo primernega sulfonilklorida 59 z aminom, da dobimo substituirani sulfonamid 59. Amin je lahko bodisi primarni amin (R3NH2) ali sekundami amin (R3R2NH). Reakcijo na splošno izvedemo v prisotnosti dodane baze. Reakcijo lahko tudi izvajamo v prisotnosti prebitnega amina. Ob pogojih prebitnega amina funkcionira amin tako kot nukleofil kot tudi baza.
Shema XIV
Sintetska shema XIV prikazuje postopek, uporabljen za sintezo N-substituiranih acil sulfonamidov 61. Postopek zajema obdelavo soli aciliranega sulfonamida 58 z alkil halidom (R2-X), da dobimo ustrezen N-alkiliran acil sulfonamid 61. Ta postopek lahko izvajamo v številnih topilih s široko paleto elektrofilov.
Shema XV
prebitek R^COCI
Et3N / DMAP / THF
ek v. NaOH
Sintetska shema XV prikazuje postopek, uporabljen za sintezo določenih N-aciliranih sulfonamidov 57. Postopek zajema obdelavo sulfonamida 56 s prebitkom anhidrida, kislinskega klorida ali karbamil klorida v prisotnosti terc.aminske baze, da dobimo ustrezen bis (N-aciliran) sulfonamid 62. Bis(N-aciliran)sulfonamid 62 nato obdelamo z dvema ekvivalentoma močne baze. kot natrijevega hidroksida, da dobimo natrijevo sol 58.
Shema XVI
TsOK, toluen
Sintetska shema XVI prikazuje postopek, uporabljen za sintezo določenih Nalkiliranih pirol sulfonamidov. Alkohol 65 sintetiziramo po postopku v literaturi (J. Org. Chem. 57, 2195,1992). Alkohol 65 oksidiramo npr. z obdelavo z oksalil kloridom v primernem topilu, kot metilen kloridu ali DMSO. Z dodatkom npr. Grignardovih reagentov dobimo alkohol 67. Z oksidacijo s piridinijevim klorokromatom dobimo ketone 68. S kondenzacijo z [(N-subst. amino)sulfonil]benzenaminom v prisotnosti ptoluensulfonske kisline dobimo substituiran pirol sulfonamid 69.
Shema XVII
Sintetska shema XVII prikazuje postopek za pripravo aciliranih izoksazol sulfonamidov 71. Stopnja zajema obdelavo nesubstituiranega sulfonamida 70 s primernim acilimim sredstvom, kot anhidridom, kislinskim kloridom, acil imidazolom ali aktivnim estrom, da dobimo aciliran sulfonamid 71. Produkt 71 lahko izoliramo s kromatografijo ali kristalizacijo.
Naslednji primeri vsebujejo podrobne opise postopka za pripravo spojin s formulami I-III. Ti podrobni opisi spadajo v obseg in služijo za ponazoritev zgoraj opisanih splošnih sintetskih postopkov, ki tvorijo del izuma. Ti podrobni opisi so predstavljeni le za ilustracijo in niso mišljeni kot omejitev obsega izuma. Vsi deli so masni in temperature so v Celzijevih stopinjah, če ni drugače navedeno. Vse spojine so pokazale NMR. spektre, ki so v skladu z njihovimi pripisanimi strukturami.
Uporabimo naslednje okrajšave:
HCI - klorovodikova kislina DMSO - dimetilsulfoksid DMSOd6 - devteririan dimetilsulfoksid CDCI3 - devteriran kloroform MgSO4 - magnezijev sulfat NaHCO3 - natrijev bikarbonat K.HSO4 - kalijev hidrogen sulfat DMF - dimetilformamid NaOH - natrijev hidroksid BOC - terc.butiloksikarbonil CD3OD - devteriran metanol EtOH - etanol
LiOH - litijev hidroksid
CH2CU - metilen klorid
THF - tetrahidrofuran
TLC - tenkoslojna kromatografija EfiN - trietilamin
DBU - l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en DMAP - 4-dimetilaminopiridin
PRIMER 1
N'
TZ
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol- l-il]fenil]sulfonil]acetamid
Zmes 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-l-il]benzensulfonamida (0,5 g, 1,36 mmol), acetanhidrida (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) in trietilamina (0,17 g, 1,6 mmol) mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z vodo, slanico, sušimo nad magnezijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek prekristaliziramo iz etil acetata in heksana, da dobimo 0,5 g (90%) N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-lil]fenil]sulfonil]acetamida kot brezbarvno trdno snov: tal. (DSC); 244-246 °C. Anal.
PRIMER 2
CF3
Natrijeva sol N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol1 -il jfeniljsulfoniljacetamida
K suspenziji N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol56
-il]fenil]sulfonil]acetamida (Primer 1) (0,41 g, 1,0 mmol) v 10 ml absolutnega etanola dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,04 g, 1,0 mmol) v 0,4 ml etanola. Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo v vakuumu in ostanek sušimo pri visokem vakuumu, da dobimo 0,33 g (76%) natrijeve soli N-[[4-[2-(3piridinil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida kot bel prašek: tal. (DSC): 291 °C (razp.). Anal. izrač. za CnH^FsN^SNa.O^ H2O: C, 46,26; H, 2,97; N, 12,69; S, 7,26. Ugot.: C, 45,88; H, 3,02; N, 11,69; S, 7,13.
PRIMER 3
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-lil jfenil] sulfonil] acetamid
Zmes 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]benzensulfonamida (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhidrida (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) in trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z vodo. slanico, sušimo nad magnezijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek prekristaliziramo iz etil acetata in heksana, da dobimo 0,4 g (72%) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol57 l-il]fenil]sulfonil]acetamida kot brezbarvno trdno snov: tal. (DSC): 268-270 C. Anal. izrač. za C^H^N^S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S, 7,56. Ugot.: C, 50,68; H, 3,47; N, 12,53; S, 7,43.
PRIMER 4
Natrijeva sol N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazoll-il]fenil]sulfonil]acetamida
K suspenziji N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazoll-il]fenil]sulfonil]acetamida (primer 3) (0,25 g, 0,6 mmol) v 5 ml absolutnega etanola dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,024 g, 0,6 mmol) v 0,4 ml etanola. Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo v vakuumu in ostanek posušimo pri visokem vakuumu, da dobimo 0,25 g (95%) natrijeve soli N-[[4-[2-(5metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida kot bel prašek: tal. (DSC): 278-281 °C. Anal. izrač. za CiuHuF^N^OsSNa. 1,0 H?O: C, 46,55; H, 3,47; N, 12,06; S, 6,90. Ugot.: C, 46,35; H, 3,19; N, 11.79; S, 6,52.
PRIMER 5
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)- ΙΗ-imidazoI-1il]fenil]sulfonil]acetamid
Zmes 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]benzensulfonamida (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhidrida (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) in trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z vodo, slanico, sušimo nad magnezijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek prekristaliziramo iz etil acetata in heksana, da dobimo 0,55 g (99%) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazoll-il]fenil]sulfonil]acetamida kot brezbarvno trdno snov: tal. (DSC): 243-245 °C. Anal. izrač. za Ci8Hi5F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S, 7,56. Ugot.: C, 50,64; H, 3,43; N. 12,64; S, 7,37.
PRIMER 6
Natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluoiOmetil)-1 H-imidazolI -il]fenil]sulfonil]acetamida
K suspenziji N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil] sulfoniljacetamida (primer 5) (0,35 g, 0,83 mmol) v 7,5 ml absolutnega etanola dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,033 g, 0,83 mmol) v 0,83 ml etanola. Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo v vakuumu in ostanek sušimo pri visokem vakuumu, da dobimo 0,37 g (99%) natrijeve soli N-[[4-[2-(2metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol- l-il]fenil]sulfonil]acetamida kot bel prašek: tal. (DSC): 313 °C (razp.). Anal. izrač. za Ci8H14F3N4O3SNa.0,75 H2O: C, 47,01; H, 3,40; N, 12,18; S, 6,97. Ugot.: C, 47,51; H, 3,71; N, 11,70; S, 6,51.
PRIMER 7
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-lil]fenil]sulfonil]butanamid
Zmes 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-l-il]benzensulfonamida (0,5 g, 1,3 mmol), anhidrida maslene kisline (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) in trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z vodo, slanico, sušimo nad magnezijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek prekristaliziramo iz etil acetata in heksana, da dobimo 0,50 g (85%) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1il]fenil]sulfonil]butanamida kot brezbarvno trdno snov: tal. (DSC): 203-204 °C. Anal.
4,21; N, 11,79; S, 7,00.
PRIMER 8
Natrijeva sol N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1il] fenil] sulfonil]butanamida
K suspenziji N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol- l-il]fenil] sulfoniljbutanamida (primer 7) (0,31 g, 0,68 mmol) v 5 ml absolutnega etanola dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,028 g, 0,68 mmol) v 0,68 ml etanola. Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo v vakuumu in ostanek sušimo pri visokem vakuumu, da dobimo 0,28 g (87%) natrijeve soli N-[[4-[2-(5metilpiridin-3 -il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - i 1 ] fenil ] sulfoniljbutanamida kot bel prašek: tal. (DSC); 303 °C (razp.). Anal. izrač. za C2oHi8F3N403SNa.l,0 H2O: C,
PRIMER 9
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid
Zmes 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamida (0,5 g, 1,3 mmol), anhidrida maslene kisline (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) in trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z vodo, slanico, sušimo nad magnezijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek prekristaliziramo iz etil acetata in heksana, da dobimo 0,49 g (84%) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1il]fenil]sulfonil]butanamida kot brezbarvno trdno snov: tal. (DSC): 250-252 °C. Anal. izrač. za C20H19F3N4O3S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S, 7,09. Ugot.: C, 52,97; H, 4,21; N, 11,07; S, 7,11.
PRIMER 10
Natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-1 -il]fenil]sulfonil]butanamida
K suspenziji N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-l-il]fenil] sulfoniljbutanamida (primer 9) (0,3 g, 0,66 mmol) v 5 ml absolutnega etanola dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,027 g, 0,66 mmol) v 0,66 ml etanola. Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo v vakuumu in ostanek sušimo pri visokem vakuumu, da dobimo 0,26 g (83%) natrijeve soli N-[[4-[2-(2-metilpiridin3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida kot bel prašek: tal. (DSC): 320 C (razp.). Anal. izrač. za C^oHigF-^CbSNa: C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Ugot.: C, 49,85; H, 3,78; N, 11,51; S, 6,32.
PRIMER 11
N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-1 -il ] fenil ] sulfonil] acetamid
K suspenziji 4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1iljbenzensulfonamida (0,30 g, 0,72 mmol) v 1,5 ml ocetne kisline dodamo 1,5 ml acetil klorida pri sobni temperaturi. Zmes segrevamo pri refluksu 5 ur. Po hlajenju koncentriramo reakcijsko zmes v vakuumu in ostanek obdelamo z etrom, da dobimo 0,23 g (70%) N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1il]fenil]sulfonil]acetamida kot belo trdno snov: tal. (DSC): 232-235 °C. Anal. izrač. za CimH^CIFjN^S: C, 49,84; H, 3.30; N, 9,18; S, 7,00. Ugot.: C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S. 7,18.
PRIMER 12
Natrijeva sol N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamida
K suspenziji N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil] sulfoniljacetamida (primer 11) (0,1 g, 0,22 mmol) v 3 ml absolutnega etanola dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,0088 g, 0,22 mmol) v 2 ml etanola. Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo v vakuumu in ostanek sušimo pri visokem vakuumu, da dobimo 0,09 g (85%) natrijeve soli N-[[4-[2-(3-kloro-5metilfenil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida kot bel prašek: tal. (DSC): 320 °C (razp.). Anal. izrač. za CigHnClFsNaOjSNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68. Ugot.: C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
PRIMER 13
F
CH3
N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazoI-4-il]fenil]sulfonil]acetamid
Acetanhidrid (1,01 g, 9,39 mmol) in trietilamin (0,401 g, 3,97 mmol) dodamo k raztopini 4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamida (1,10 g, 3,31 mmol) in N,N-dimetilpiridina (0,202 g) v suhem tetrahidrofuranu. Po mešanju 18 ur pri sobni temperaturi reakcijsko zmes koncentriramo. Ostanek raztopimo v etil acetatu, zaporedoma izperemo z IN klorovodikovo kislino in slanico, sušimo nad brezvodnim MgSO4 in koncentriramo, da dobimo 1,0 g (81%) želenega produkta kot kristalni produkt: tal. 144-145 °C. *H NMR (CDC13) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Anal. izrač. za CigHi5 FN2O4S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Ugot.: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
PRIMER 14
Natrijeva sol N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-(metilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida
Zmes N-[[4-[3-(3-fluoiOfenil)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida (primer
13) (0.312 g, 0,83 mmol) in natrijevega hidroksida (0,33 ml, 2,5 N) v etanolu koncentriramo do suhega. Ostanek razredčimo z etanolom in spet koncentriramo.
Ostanek sušimo v vakuumu, da dobimo 0,32 g (97%) kristalnega produkta: tal. 112131 V. 'H NMR (D20/300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Anal. izrač. za C,8H14 FN2O4SNa . 0,5H2O: C, 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Ugot.: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
Naslednje spojine (primeri 15-67) dobimo po postopkih, ki so podobni tistemu, kar je ponazorjeno v primerih 13-14, s substitucijo primernega sulfonamida in anhidrida.
PRIMER 15
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid tal. 115,0-115,6 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,43 (br s, IH), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (sept, IH, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 385 (M'H). FABHRMS m/z 385,1222 (M'H,
C2oH2iN204S izrač. 385,1245). Anal. izrač. za C2oH2oN204S:
C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29 . Ugot.: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
PRIMER 16
Natrijeva sol 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida tal. >300 C. 'H NMR (DMSO-d6 /300 MHz) 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, IH, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 407 (ΜΉ), FABHRMS m/z 407.1053 (ΜΈ,
C2oH2iN204SNa izrač. 407,1041). Anal. izrač. za C20Hi9N2O4SNa:
C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89 . Ugot.: C, 58,98; H, 4,68; N, 6,94.
PRIMER 17
N-[[4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4-il)fenil] sulfoniljpropanamid tal. 148,9-151,0 °C. *H NMR (CDCf/300 MHz) 8,60 (br s, IH), 8,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 371 (M H). FABHRMS m/z 371,1049 (M H), izrač. 371,1066. Anal. izrač. za Ci9Hi8N2O4S:
C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56 . Ugot.: C, 61,52; H, 4,92; N, 7.53.
PRIMER 18
Natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida tal. 271,5-272,7 °C. *H NMR (D20/300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
FABLRMS m/z 393 (ΜΈ). Anal. izrač. za CigH^N^CLSNa: C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. Ugot.: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
PRIMER 19
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamid tal. 208,8-210,2 C. 'H NMR (CDCb/300 MHz) 9,05 (br s, IH), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, IH, J - 7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,50 (s,3H).
FABLRMS m/z 419 (M H). FABHRMS m/z419,1083 (M H, izrač. 419,1066). Anal. izrač. za C23H18N2O4S:
C, 66,02; H, 4,34; N, 6,69 . Ugot.: C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
PRIMER 20
Natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniljsulfonil]benzamida tal. 288.2-291,2°C. *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,23 (m, 8H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H).
FABLRMS m/z 441 (M*H). FABHRMS m/z 441,0898 (M H, izrač. 441,0885). Anal. izrač. za C23Hi7N2O4SNa:
C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36 . Ugot.: C, 62,53; H, 4,06; N, 6.17.
PRIMER 21
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid tal. 190,5-191,1 °C. 'H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,20 (br s, IH), 8,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
FABLRMS m/z 399 (MH). FABHRMS m/z 399,1388 (M H, izrač. 399,1379). Anal. izrač. za C21H22N2O4S:
C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Ugot.: C, 63,45; H, 5,53; N, 7,08.
PRIMER 22
Natrijeva sol 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida tal. >300 C. 'H NMR (DMSO-d6 /300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H). 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H).
FABLRMS m/z 421 (M H). FABHRMS m/z 421,1196 (M H, izrač. 421,1198). Anal. izrač. za C2iH2iN2O4SNa:
C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66 . Ugot.: C, 59,83; H, 5,08; N, 6,58.
PRIMER 23
Metil 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoat tal. 114,9-117,7 °C. *H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,70 (br s, IH), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H) 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z 429 (M'H). FABHRMS m/z 429,1102 (ΜΉ, izrač. 429,1120). Anal. izrač. za C2iH2oN206S:
C, 58,87; H, 4,70; N, 6.54 . Ugot.: C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
PRIMER 24
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfbnil]butanamid tal. 173,2 °C. *H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,55 (br s, IH), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sekst, 2H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 391 (M”Li). FABHRMS m/z 385,1224 (M+H, izrač. 385,1222). Anal. izrač. za C20H20N2O4S:
C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29 . Ugot.: C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
PRIMER 25
Nabijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamida tal. 273,5-277,7 °C. *H NMR (D2O/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 (sekst, 2H. J = 7,2 Hz), 0,55 (t, 3H,
J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 407 (ΜΉ). FABHRMS m/z 407,1065 (ΜΉ, izrač. 407,1041).
Anal. izrač. za C20H19N2O4SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6.89. Ugot.: C, 58,91; H, 4,77; N, 6.80.
PRIMER 26
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamid tal. 134,1-136,5 °C. !H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,58 (br s, IH), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,27 (sekst, 2H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 399 (M+H). FABHRMS m/z 399,1286 (M, izrač. 399,1300). Anal. izrač. za C21H22N2O4S:
C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03 . Ugot.: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
PRIMER 27
Natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida tal. 264,TV. 'H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,32 (m,
5H), 7,18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J
- 7,5 Hz), 1.17 (sekst, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 421 (ΜΉ). Anal. izrač. za ChiFLiNSCLSNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66 . Ugot.: C, 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
PRIMER 28
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamid 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,50 (br s, IH), 8,04 (d, 2H. J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H. J = 7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 413 (ΜΉ). FABHRMS m/z 413,1517 (ΜΉ, izrač. 413,1535). Anal. izrač. za C22H24N2O4S:
C, 64,06; H, 5,86; N, 6,79 . Ugot.: C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
PRIMER 29
3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid tal. 139,7-140,9 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,34 (br s, IH), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H).
FABHRMS m/z 400,1071 (M+, C20H20N2O5S izrač. 400,1093).
PRIMER 30
Natrijeva sol 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil]propanamida tal. 240,7-243,2 °C. ‘H NMR (D20/300 MHz) 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, IH), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H. J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s in t se prekrivata, 5H, J = 6,2 Hz).
FABHRMS m/z 429,1074 (M+Li), C20H19N2O5SNaLi izrač.: 429,1072).
PRIMER 31
2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid tal. 131,3-132,2 °C. 'H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,98 (br s, IH), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H,
J = 7,0 Hz). FABHRMS m/z 400,1093 (M+),
C20H20N2O5S izrač. 400,1072).
PRIMER 32
N atrij e va sol 2-etoksi-N- [ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4-i 1 )fenil] sulfonil] acetamida tal. 207,2-210,0 °C. *H NMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, IH), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
FABHRMS m/z 423,0992 (ΜΈ), C2oH2oN205SNa izrač.423,0991).
PRIMER 33
N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid tal. 77,9-85,1 °C. Anal. izrač. za C,9H15C1F3N3O3S: C, 49,84; H 3,30; N, 9,18. Ugot.: C, 49,83; H, 3,36; N, 9,10.
PRIMER 34
Natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1- il)fenil]sulfonil]propanamida tal.>300 °C. Anal. izrač. za Ci9H14ClF3N3O3SNa: C. 47.56: H 2,94; N, 8,76. Ugot.: C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
PRIMER 35
N - [ [4-[ 5 -(4-klorofenil)-3 -(trifluorometil)-1Hpirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid ‘H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,94 (br s, IH), 7,5 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (s, IH), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 494 (ΜΉ).
PRIMER 36
CF3
C!
Natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1il)fenil]sulfonil]butanamida tal. 285,4-286,5 °C. 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H. J = 9,0 Hz), 6,96 (s, IH), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
PRIMER 37
i
N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-l-il)fenil]sulfonil]acetamid tal. 161,9-162,7 °C. !H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,6 (br s, IH), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz). 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,79 (s, IH), 2,07 (s, 3H).
PRIMER 38
Natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-1- il)fenil]sulfonil]acetamida tal. 269,8-272 °C. *H NMR (D20/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, IH), 1,8 (s, 3H).
PRIMER 39
N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid tal. 169,3-170,6 °C. Anal. izrač. za CuHkAC^S: C, 60.66; H, 4,53; N, 7,86. Ugot. C, 60,57; H, 4,59; N. 7,81.
PRIMER 40
Natrijeva sol N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfbnil]acetamida tal. 245,6-247 °C. Anal. izrač. za Ci8H15N2O4SNa.H2O: C, 54,54; H, 4,32; N, 7,07. Ugot.: C, 54,47; H, 4,34; N, 7,07.
PRIMER 41
Kalijeva sol N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida tal. 279,7-283,7 °C. 'H NMR (D,O/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H),
2.27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
PRIMER 42
N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi-[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid 'H NMR (300 MHz/CDC13) 8,1 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,69 (m 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). FABLRMS m/z 484 (M+H).
PRIMER 43
CFjH
F
Natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-l,5-dihidro7-metoksi-[2]benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamida tal. >300 °C. ’H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
PRIMER 44
N-[[4-[6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluorometil)-[2]benzotiopirano[4,3cjpir azol-1 -iljfenil] sulfonil] acetamid 'H NMR (CDCb/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 2H. J = 8,7 Hz), 6,50 (d. 2H, J = 8,7 Hz), 3.97 (s. 2H). 3,79 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). FABLRMS m/z 502 (M H).
PRIMER 45
Natrijeva sol N-[[4-[6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi-3(trifluorometil)-[2]benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-li 1 ] fenil ] sulfonil] acetamida tal. 183-191,1 °C. JH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,9 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
PRIMER 46
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1Hpirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamid tal. 173-175 C. 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H). Anal. izrač. za C19H16N3F3O4S; C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Ugot.: C, 51,80; H, 3,72; N, 9,47.
PRIMER 47
CF2H
Natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1Hpirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida tal. 140,1-146,0 °C. *H NMR (D20/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Anal. izrač. za C19Hi5N3F3O4SNa + 3,06% H?O: C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Ugot.: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78.
PRIMER 48
N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamid tal. 220,7-221,0 °C. 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Anal. izrač. za ClsHl6N2O4S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86. Ugot.: C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
PRIMER 49
N atrij eva sol N- [ [4-(2-metil-4-fenilksazol-5-il)fenil] sulfonil] acetamida tal. 259,9-260,0 °C. 'H NMR (D20/300 MHz) 7,6 (d, 2H. J - 8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Anal. izrač. za Ci8H|5N2O4SNa + 5,94% H2O: C, 53,74; H, 4,42; N, 6,96. Ugot.: C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
PRIMER 50
H3Cx
O
Metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetat tal. 171,1-172,3 C. *H NMR (CDC13/3OO MHz) 9,4 (bs, IH), 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Anal. izrač. za Ci9Hi6N2O6S: C, 56,99; H, 4,03; N, 7,00. Ugot.: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
PRIMER 51 H%
Nabijeva sol metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetata tal. 146,0-151,8 °C. *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,8-7.7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H),
3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Anal. izrač. za Ci9H,5N2O6SNa - 3,22% H2O: C, 52.29; H, 3.82; N. 6,42. Ugot.: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.
PRIMER 52
Π,
2-metoksi-N-[[4-(5 -metil-3 -fenilizoksazol-4-il)fenil] sulfonil] acetamid tal. 123,9-125,3 °C. *H NMR (aceton-dfi/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Anal. izrač. za C19Hl8N2O5S: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Ugot.: C, 59,14; H, 4,73; N, 7,25.
PRIMER 53
Natrijeva sol 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol4-il)fenil]sulfonil]amino]acetamida tal. 276,9-277,9 °C. 'H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H). FABHRMS m/z 409,0848 (M H, izrač. 409,0851).
PRIMER 54
Ν-[ [4- [5 -(difluorometil)-3 -fenilizok s azo Ι-4-il] f enil] sulfonil]propanamid tal. 136,9-141,0 °C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, IH), 8,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7.6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, IH, J = 52,2 Hz), 2,4 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Anal. izrač. za C,9Hi6F2N2O4S: C, 56,15; H, 3,97; N, 6,89. Ugot.: C, 56,10; H, 3,93; N, 6,81.
PRIMER 55
Nabijeva sol N-[[4-[5-(diflouorometil)-3-fenilizoksazoI4-il]fenil]sulfonil]propanamida tal. 287,8-293,6 °C. *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5 Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Anal. izrač. za
C,9H15N2F2NaO4S + 2,04% H2O: C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Ugot.: C, 52,18; H, 3,69;
N, 6,41.
PRIMER 56
N-[[4-[5-(diflouorometil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamid tal. 154,9-155,9 °C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, IH), 8,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, IH, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0.8 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Anal. izrač. za C20H18F2N2O4S: C 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Ugot.: C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
PRIMER 57
O
Natrijeva sol N-[[4-[5-(diflouorometil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida tal. 281,7-286,3 °C. *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Anal. izrač. za C2()Hi7N2F2NaO4S + 2,25% H2O: C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Ugot.: C, 53,08; H, 4,04; N, 6,19.
PRIMER 58
4- [ [ [4- [5-metil-3 -fenilizoksazol-4-il]fenil] sulfonil] amino]-4-oksobutanoj ska kislina tal. 158,4-165,4 °C. !H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415,0958 (M+H, izrač. 415,0964). Anal. izrač. za C20HlxN2O6S: C 57,96; H, 4,38; N, 6,76. Ugot.: C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
PRIMER 59
Dinatrijeva sol 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanojske kisline tal. >300 °C. 'H NMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4H). Anal. izrač. za C20H16N2O6SNa2 . 0,95 H2O: C, 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Ugot.: C, 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
PRIMER 60
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]formamid tal. 111-122 °C. ‘H NMR CDCl3/300 MHz) 8,69 (br s, IH), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m/z 343 (M+H). FABHRMS m/z 343,0753 (M+H, izrač. 343,0753). Anal. izrač. za Ci7Hi4N2O4S: C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18; Ugot.: C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
PRIMER 61
N atrij e va sol N-[ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4-il]fenil] sulfoniljformamida tal. 198-204 °C. 'H NMR (D20/300 MHz) 8,57 (s, IH), 7,64 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M+H). FABHRMS m/z 365,0565 (M+H, izrač. 365,0572). Anal. izrač. za Ci7Hi3N2O4SNa . 0,73 EtOH . 0,51 H2O: C, 54,46; H, 4,55; N, 6,88; Ugot.: C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.
PRIMER 62
I, l-dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]karbamat tal. 168-171 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,01 (d, 2H. J = 8,7 Hz), 7,51 (s, IH), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m/z 415 (M'H). FABHRMS m/z 415,1337 (Μ Η, izrač. 415,1328). Anal. izrač. za C21H22N2O5S: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; Ugot.: C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
PRIMER 63
Natrijeva sol 1,1-dimetiletil il]fenil]sulfonil]karbamata
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4tal. 241-243 °C. ]H NMR (D2O/300 MHz) 7,67 (d, 2H. J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m/z 437. FABHRMS m/z 437,1171 (M*H, izrač. 437,1147). Anal. izrač. za C2iH21N2O5SNa . 0,96 H2O: C, 55,52; H, 5,10; N. 6,17; Ugot.: C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
PRIMER 64
O2NHCH3
4-[2-(4-fluorofenil)ciklopenten-l-il]-N-metilbenzensulfonamid tal. 121-122 °C. lH NMR (CDC13) δ 2,08 (p, J = 9 Hz), 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 4H), 4,24 (br s, IH), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m/z 332 (M+H)+. Anal. izrač. za C1XH18NO2SF: C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Ugot.: C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.
PRIMER 65
N-[[4-[2-(3-kloro-4-fluorofenil)-ciklopenten-l-il]fenil]sulfonil]acetamid tal. 127-129 °C. !H NMR (CDC13) δ 2,03-2,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2. 8 Hz, IH), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (br s, IH). MS (FAB) m/z 394 (M+H)+. HRMS izrač. za (M+H) 394,0680. Ugot. 394,0630. Anal. izrač. za Ci9Hi7NClFO3S & 0,49 H?O): C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Ugot.: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
PRIMER 66
Natrijeva sol N-[[4-[2-(3-kloro-4-fluorofenil)-ciklopenten- l-il]fenil] sulfonil]acetamida tal. > 180 °C !H NMR (D2O) δ 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, IH), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Anal. izrač. za (Ci9Hi6NClFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H2O): C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6,03. Ugot.: C 52,20; H, 4,02; N, 3,22; Na, 6,02.
PRIMER 67
Metil 3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoat 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,04 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7.39 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (ΜΉ).
PRIMER 68
N-[[4-[3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamid tal. 187,4-188,7 °C. 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Anal. izrač. za C2oH2iN303S: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Ugot.: C, 62,83; H 5,61; N, 10,90.
PRIMER 69
Natrijeva sol N-[[4-[3,4-dimetil- 1-fenil-1 H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamida tal. 264,0-267.6 C. IH NMR (DMSO d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
PRIMER 70
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]benzensulfonamid (0,60 g, 1,57 mmol) segrevamo v 2 ml acetil klorida in 2 ml ocetne kisline pri refluksu 2 uri. Dodamo še 2 ml acetil klorida in zmes segrevamo do refluksa še 5 ur. Zmes ohladimo in koncentriramo. S prekristalizacijo iz etra/heksana dobimo produkt kot belo trdno snov: anal. izrač. za C19H16N3O3SF3: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Ugot.: C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
PRIMER 71
Natrijeva sol N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3(bifluorometil)-lHpirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamida
K 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-rnetilfenil)-3-(bifluorometil)-lH-pirazol-lil]fenil]sulfonil]acetamida (primer 70) v 4 ml EtOH dodamo 40 μΐ 50% NaOH (0,76 mmol) in zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. S koncentriranjem dobimo natrijevo sol kot belo trdno snov.
PRIMER 72
Nabijeva sol metil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamata
Raztopino 4-[5-metil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamida (1,920 g, 6,11 mmol) v 40 ml THF obdelamo z metil kloroformatom (1,16 ml. 1,38 g, 14,60 mmol) in nato z l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (DBU) (2,80 ml, 2.79 g, 18,33 mmol) pri sobni temperaturi. Po 48 urah porazdelimo dobljeno zmes med etil acetat in KHSO4.
Organsko fazo izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo bledo rumeno bistro olje. To olje čistimo z obratovanjem dveh flash kromatografskih kolon (prvi eluent 1:1; heksan: etil acetat; drugi eluent CH2C12 s THF), pri čemer dobimo surovo spojino, ki je primerna za uporabo brez nadaljnjega čiščenja. Surovo spojino raztopimo v 8 ml kloroforma in obdelamo z 2 ml nasičenega vodnega NaHCO3. Produkt se izloči kot kristalna trdna snov in jo zberemo s filtracijo, da dobimo čisto sol kot bele igle (0,607 g, 25%): tal. 267,4-275,0 °C. ’H NMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H) 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z401 (M+Li).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, izrač. 395,0678). Anal. izrač. za C,8Hi5N2O5SNa . 3,66 H2O: C, 46,96; H, 4,89, N, 6,09; ugot.: C, 46,91, H, 4,40, N, 6,00.
PRIMER 73
N-[[4-[5-acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid
Suspenzijo 4-[5-hidroksimetil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamida (1,51 g, 4,56 mmol) v 60 ml diklorometana obdelamo z acetanhidridom (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), trietilaminom, (1.90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) in dimetilaminopiridinom (0,056 g. 0,46 mmol). V 5 minutah postane zmes homogena in jo mešamo še 40 ur. Reakcijsko zmes razredčimo z etil acetatom in izperemo z IN KHSO4, slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo N-[[4-[5100 acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid (1,67 g, 88%): tal. 137-139 C. 'H NMR (CDCb/300 MHz) 8,58 (br s, IH), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (m+Li). FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20H,9N2O6S izrač. 415,0964).
PRIMER 74
N - [ [4- [5-hidroksimetil-3 -fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil] acetamid
Raztopino N-[[4-[5-acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida (primer 73) (0,867 g, 2,09 mmol) v metanolu obdelamo z natrijevim hidroksidom. Reakcijo koncentriramo v vakuumu, raztopimo v vodi in počasi nakisamo z 1 N HC1, da dobimo trdno snov. Trdno snov raztopimo v etil acetatu, speremo s slanico, posušimo preko MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo N-[[4-[5hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid kot rumeno peno (0,513 g, 66%) s primemo čistoto za uporabo brez nadaljnjega čiščenja: tal. 94-103 °C. *H NMR (CDCb/300 MHz) 8,18 (br s, IH), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4.78 (s, 2H), 2,23 (br s, IH), 2,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, izrač. 373,0858). Anal. izrač. za C,»H,C, 58.06; H, 4,33; N, 7,52. Ugot. C, 57,73, H, 4,70, N, 7,07.
PRIMER 75
101
Natrijeva sol N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida
Raztopino N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida (primer 74) (0,468 g, 1.26 mmol) v metanolu obdelamo z raztopino NaOH (0,50 ml, 2,50 N raztopina, 1,26 mmol). Po 5 minutah raztopino koncentriramo v vakuumu, da dobimo natrijevo sol N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol4-il]fenil]sulfonil]acetamida (0,462 g, 93%) kot rjavo peno. *H NMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J - 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+Na).
PRIMER 76
OH
102
Natrijeva sol N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida
Stopnja 1: Priprava N-[[4-(5-propoksimetil-3-femlizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida
Suspenzijo 4-[5-hidroksimetil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamida (0,314 g, 0,947 mmol) v THF obdelamo s propionanhidridom (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), trietilaminom (0,40 ml, 0,29 g, 2,85 mmol) in dimetilaminopiridinom (0,025 g, 0,205 mmol). Dobljeno raztopino mešamo 24 ur. Surovo reakcijsko zmes razredčimo z etil acetatom in speremo s KHSO4, slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Dobljeni produkt čistimo s flash kromatografijo ob uporabi heksana/etil acetata kot eluenta (1:1). S koncentriranjem primernih frakcij dobimo N[[4-[5-propoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamid (0,33 g, 79%) kot bistro rjavo olje s primemo čistoto za uporabo v naslednji stopnji.
Stopnja 2: Priprava N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida
N-[[4-(5-propoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamid (stopnja 1) raztopimo v metanolu in ob mešanju dodamo raztopino NaOH (0,89 ml od 2,5 N, 2,24 mmol). Po 12 urah reakcijsko zmes nakisamo z 1 N raztopino HCI in ekstrahiramo z zmesjo diklorometana in etil acetata. Združene organske faze sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo N-[[4-(5-hidroksimetil-3fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamid (0.238 g, 83%) z zadostno čistoto za uporabo v naslednji stopnji.
Stopnja 3: Priprava natrijeve soli N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida
N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamid (stopnja 2) raztopimo v metanolu in obdelamo z raztopino NaOH (1,23 ml od 0,50 N, 0,62
103 mmol). Dobljeno raztopino koncentriramo v vakuumu, dobljeno olje razredčimo z vodo in koncentriramo na visokem vakuumu, pri čemer dobimo natrijevo sol N-[[4-(5hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida (0,195 mg, 64%) kot rjavo peno: tal. 153,5-157,1 °C. IH NMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
PRIMER 77
4-[5-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol- l-il]-N-metilbenzensulfonamid
K raztopini 4-[5-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil-lH-pirazol-lil]-benzensulfonamida (100 mg, 0,26 mmol) v DMSO (2 ml) dodamo natrijev hidrid (6 mg, 0,26 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 1,5 ure. Tej zmesi dodamo metil jodid (0,025 ml, 0,4 mmol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Zmes razredčimo z etil acetatom (15 ml) in izperemo z vodo (3 x 10 ml). Organsko raztopino zberemo, posušimo (Na2SO4) in koncentriramo. Ostanek kromatografiramo (3:1 heksan:etil acetat), da dobimo monometil sulfonamid (22 mg, 21%) kot gumi. Točna masa izrač. za ΟρΗπΕΑΟΑ 399,0664. Ugot.: 399,0662.
PRIMER 78
104
4-[2-(4-fluorofenil)-1 H-pirol- l-il]-N-metilbenzensulfonamid
Stopnja 1: Priprava 5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanola
5.5- dimetil-l,3-dioksan-2-propanol sintetiziramo po postopku iz literature (J. Org. Chem. 57,2195, 1992).
Stopnja 2: Priprava 5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanala
DMSO (10,2 ml, 0,14 mol) dodamo k raztopini oksalil klorida (5,5 ml, 63,2 mmol) v metilen kloridu (25 ml) pri -78 °C. Po mešanju 15 minut 10 minut dodajamo raztopino
5.5- dimetil-l,3-dioksan-2-propanola (stopnja 1) (10 g, 57,5 mmol) v metilen kloridu (100 ml). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro in dodamo trietilamin (40 ml, 0,2 mol). Po mešanju 1 uro pri -70 °C segrejemo reakcijsko zmes na sobno temperaturo in mešamo 2 uri. Reakcijsko zmes pogasimo z vodo in ekstrahiramo z metilen kloridom. Organske frakcije speremo z vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico. Po sušenju (Na2SO4), filtriranju in koncentriranju surovo spojino kromatografiramo (silikagel, heksan/etil acetat 7/3), da dobimo 5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanal (6,1 g, 61%) kot brezbarvno tekočino: anal. izrač. za C9H16O3 0,2H2O: C. 61,48; H, 9,40. Ugot.: C, 61,46; H, 9,24.
Stopnja 3: Priprava C: a-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanol
105
4-fluorofenil magnezijev bromid (8,7 ml, 2M raztopina v etru, 17,44 mmol) dodamo k raztopini 5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanala (2 g, 11,62 mmol) (stopnja 2) v THF (50 ml) pri -70 °C. Po mešanju 2 uri pri -70 °C segrejemo reakcijsko zmes na sobno temperaturo in mešamo preko noči. Reakcijsko zmes pogasimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organske frakcije združimo in zaporedoma izpiramo z vodo in slanico. Po sušenju (MgSO4), filtriranju in koncentriranju kromatografiramo surovo spojino (3,5 g), da dobimo a-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanol (2,73 g) kot belo trdno snov: tal. (DSC) 84 °C. Anal. izrač. za Ci5H2iFO3: C, 67,14; H, 7,89. Ugot.: C, 67,18; H, 7,98.
Stopnja 4: Priprava 3-(5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-il)-l-(4-fluorofenil)propan-l-ona
K raztopini a-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanola (stopnja 3) (2,6 g, 10,7 mmol) v metilen kloridu (100 ml) dodamo piridinijev klorokromat (3,5 g, 16,05 mmol). Po mešanju 3 ure pri sobni temperaturi razredčimo reakcijsko zmes z etrom in filtriramo skozi kratko silikagelno kolono. Kolono eluiramo z etrom in frakcije, ki vsebujejo 3-(5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-il)-l-(4-fluorofenil)propan-l-on, združimo in koncentriramo (2,2 g, 85%): tal. (DSC) 65 °C. Anal. izrač. za Ci5Hi9FO3: C, 67,65; H, 7,19. Ugot.: C, 67,21; H, 7,43.
Stopnja 5: Priprava N-metil-4-nitrobenzensulfonamida
K suspenziji 4-nitrobenzensulfonil klorida (5 g, 22,56 mmol) v etru (250 ml) dodamo metilamin (5 ml, 40% vodna raztopina, 56,4 mmol) in zmes mešamo pri sobni temperaturi. Po 16 urah reakcijsko zmes koncentriramo, da odstranimo topilo, in ostanek resuspendiramo v metilen kloridu. Po spiranju z 2N HCI in slanico organske frakcije posušimo (MgSO4), filtriramo in koncentriramo, da dobimo N-metil-4nitrobenzensulfonamid (4,8 g, 98%): tal. (DSC) 109 °C. Anal. izrač. za C7H8N2O4S: C, 38.89; H, 3,73; N, 12,96. Ugot.: C, 38,83; H, 3,72; N, 12,96.
Stopnja 6: Priprava 4-[(N-metilamino)sulfonil]anilina
106
K raztopini N-metil-4-nitrobenzensulfonamida (stopnja 5) (4,8 g, 22,2 mmol) v metanolu (100 ml) v Parrovi steklenici dodamo Raneyev nikelj v metanolu. Reakcijsko zmes večkrat splaknemo z dušikom in vodikom ter vzdržujemo pod vodikom pri dodajalnem tlaku 0,35 bar. Po mešanju pri 25 °C približno 20 ur reakcijsko zmes ventiliramo in splakujemo z dušikom. Vsebino reakcije filtriramo in koncentriramo, da odstranimo topilo. 4-[(N-metilamino)sulfonil]anilin, dobljen kot bela trdna snov (4,1 g, 100%), uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja: tal. (DSC) 138 °C. Anal. izrač. za C7HioN202S 0,25 H2O: C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Ugot.: C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
Stopnja 7: Priprava 4-[2-(4-fluorofenil)-lH-pirol-l-il]N-metilbenzensulfonamida
Zmes 3-(5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-il)-l-(4-fluorofenil)propan-l-ona (stopnja 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-metilamino)sulfonil]anilina (stopnja 6) (308 mg, 1,65 mmol) in p-toluensulfonske kisline (40 mg) v toluenu (80 ml) segrevamo do refluksa 48 ur. Reakcijsko zmes ohladimo, filtriramo in koncentriramo. Surovo rumenkasto trdno snov (760 mg) kromatografiramo (silikagel, heksan/etil acetat 7/3), da dobimo 4-[2-(4fluorofenil)-lH-pirol-l-il]-N-metilbenzensulfonamid (198 mg, 40%) kot belo trdno snov: tal. (DSC) 174 °C. Anal. izrač. za Ci7Hi5N2FO2S 0.25 H2O: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Ugot.: C, 60,86; H, 4,56; N, 8,01.
PRIMER 79
107
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicin
Stopnja 1: Priprava etil estra N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]glicina
Mešano raztopino N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida (primer 39) (0,612 g, 1,72 mmol) v diklorometanu obdelamo z etil bromoacetatom (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) in Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dneh je po TLC reakcija še vedno nepopolna. Dodamo dodaten etil bromoacetat (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) in Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) in reakcijsko zmes mešamo še 6 dni. Reakcijsko zmes razredčimo z diklorometanom in izperemo z raztopino KHSO4, raztopino NaHCO3 in slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo bistro olje. To olje čistimo s flash kromatografijo, da dobimo etil ester N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina (0,243 g, 32%) kot bledo brezbarvno olje z zadostno čistoto za uporabo v naslednji stopnji: !H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S izrač: 442,1199).
Stopnja 2: Priprava N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina
K mešani raztopini etil estra N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol4-il)fenil]sulfonil]glicina (stopnja 1) (0,24 g, 0,54 mmol) v metanolu dodamo LiOH.H2O (0,06 g, 1,36 mmol) v vodi. Po 5 dneh je reakcija popolna in topilo odstranimo v vakuumu. Dobljeno poltrdno snov porazdelimo med etil acetat in IN raztopino KHSO4. Etil acetatno fazo posušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]glicin (0.139 g, 69%) kot bel prašek: tal. 242-248 C. *H NMR (CDCl3/300 MHz z DMSO-df)) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz). 7.33-7,22 (m, 5H), 7,19 (d,
108
2Η, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, IH, J - 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (MU). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, izrač. 372,0780). Anal. izrač. za C1XHI6N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52; ugot.: C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
PRIMER 80
Natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina
K raztopini N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina (primer 79) (0,095 g, 0,255 mmol) v EtOH dodamo 0,5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Raztopino koncentriramo v vakuumu, da dobimo želeno sol (0,100 g, 100%) kot bel prašek: tal. 216 °C (razp.). 'H NMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,427,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (ΜΉ, izrač. 395,0678). Anal. izrač. za CiXHi?N2O5SNa . 1,55 H2O: C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63; ugot.: C. 51,18; H, 4,20; N, 6,56.
PRIMER 81
109
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid
Stopnja 1: Priprava 1,1-dimetiletil N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamata
Zmes 4-(5-metil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamida (15,0 g, 47,7 mmol), Nhidroksisukcinimid estra N-t-boc-glicina (13,0 g, 47,7 mmol) in 1,8diazobiciklo[4.3.0]undec-7-ena (14,5 g, 95,4 mmol) mešamo skupaj v tetrahidrofuranu 1 uro pri sobni temperaturi. Dodamo dodatni N-hidroksisukcinimid ester N-t-bocglicina (1,3 g, 4,7 mmol) in raztopino mešamo še 2 uri. Topilo odstranimo pri zmanjšanem tlaku in ostanek prevzamemo v etil acetatu. Etil acetat izperemo z 10%no vodno HCI, nasičenim vodnim NaHCO3, sušimo nad brezvodnim Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo želeni amid kot bistro steklasto trdno snov (6,5 g, 75%): tal. 160,2-162,0 °C. ‘H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (br s, IH), 3,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). Anal. izrač. za C23H25N3O5S . 0,18 H2O: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Ugot.: C, 58,22; H, 5.73; N, 8,92.
Stopnja 2: Priprava 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamida
Amid iz stopnje 1 (16,2 g, 34,3 mmol) raztopimo v diklorometanu. Skozi raztopino 30 minut uvajamo brezvodni HCI v mehurčkih pri sobni temperaturi. Raztopino mešamo 1 uro in topilo odstranimo pri zmanjšanem tlaku. Dobljeni ostanek raztopimo v vodi in začnejo se tvoriti kristali. Raztopino mešamo 3 ure in kristale zberemo z vakuumsko filtracijo. Produkt sušimo do konstantne mase pod vakuumom (25 °C pri 20 mbar, 4
110 dni) (9,4 g, 73%): tal. 230,7-234,7 C. 'H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (br s, 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. izrač. za Ci8H17N3O4S . 0,30 H?O: C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15. Ugot.: C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12.
PRIMER 82
2-(acetilamino)-N- [ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4-il)fenil] sulfonil] acetamid
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid (primer 81) (4,08 g, 10,9 mmol) mešamo v acetonitrilu pri sobni temperaturi. Dodamo trietilamin (3,03 g, 30,0 mmol) in acetanhidrid (1,23 g, 12,1 mmol) ter heterogeno raztopino mešamo 2 uri. Raztopino vakuumsko filtriramo skozi svitek diatomejske zemlje in topilo odstranimo pri zmanjšanem tlaku. Dodamo vodo in raztopino mešamo 30 minut. Nastale bele kristale zberemo z vakuumsko filtracijo in posušimo, da dobimo želeni produkt kot belo trdno snov (3,25 g, 78%): tal. 218,2-219.3 °C. 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M+H). Anal. izrač. za C20H19N3O5S: C, 58,10; H, 4,63; N, 10.16. Ugot.: C, 58,18; H, 4,66; N, 10,14.
PRIMER 83 lil
N- [ [4-(3 -fenil-2,3 -dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil] sulfoniljpropanamid
Stopnja 1: Priprava 3,4-difenil-2-(5H)-furanona
Raztopino fenacil bromida (16,540 g, 83,1 mmol) in fenilocetne kisline (11,612 g, 85,3 mmol) v acetonitrilu obdelamo s trietilaminom (9,23 g, 91,4 mmol) in raztopino mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Raztopino obdelamo z 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (DBU) (30 ml, 0,234 mol) in raztopino mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Raztopino razredčimo s 3 N HC1 in ekstrahiramo z etil acetatom. Združeni ekstrakt izperemo s 3 N HC1, slanico, sušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo trdno snov. Trdno snov kristaliziramo iz heksanov/etil acetata 1:1, da dobimo furanon (11,627 g, 59%): tal. 103,8-104,9 °C. ’H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Anal. izrač. za Ci6Hi2O2.0,83% H2O: C, 80,66; H, 5,17. Ugot.: C, 80,67; H, 5,29.
Stopnja 2: Priprava 3-[[4-aminosulfonil)fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanona
K 20 ml mešajoče se klorosulfonske kisline, ohlajene na -5 °C, dodajamo 3,4-difenil2-(5H)-furanon (stopnja 1) (3,160 g, 13,4 mmol) po deležih 30 minut. Raztopino segrejemo na sobno temperaturo in vzdržujemo pri tej temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo z dikiorometanom in pogasimo v ledeno vodo. Faze ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z dikiorometanom, združeni diklorometanski ekstrakt posušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek razredčimo z
112 diklorometanom in dodamo k prebitnemu koncentriranemu NH4OH. Zmes mešamo 1 uro. Faze ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom. Organski ekstrakt sušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo trdno snov, ki jo kristaliziramo iz vodnega etanola, da dobimo čist 3-[(4aminosulfonil)fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanon (2,110 g, 50%): tal. 225,5-226,5 °C. *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (br s, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (M+H). Anal. izrač. za Cj6Hi3NO4S: C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Ugot.: C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
Stopnja 3: Priprava N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran4-il)fenil]sulfonil]propanamida
Raztopino 3-[(4-aminosulfonil)fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanona (stopnja 2) (209 mg, 0,663 mmol), trietilamina (134 mg, 1,33 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (58 mg, 0,475 mmol) v THF obdelujemo s propionanhidridom (129 mg, 0,994 mmol) pri sobni temperaturi 45 minut. Raztopino razredčimo s 3N HCI in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno raztopino izperemo s slanico, sušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo olje, ki ga kristaliziramo iz etil acetata/heksanov, da dobimo aciliran sulfonamid kot belo trdno snov (179 mg, 73%): tal. 182,3-183,4 °C. 'H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,56 (s, IH), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J - 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. izrač. za C,9H17NO5S: C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Ugot.: C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
PRIMER 84
113
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-tiifluorometilimidazol-l-il]feniljsulfoniljpropanamid
Zmes 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-l H-imidazol-l-il]benzensulfonamida (2,0 g, 5,2 mmol), propionanhidrida (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) in trietilamina (0.65 g, 6,4 mmol) v 80 ml THF mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes razredčimo z 200 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z vodo, slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod vakuumom m ostanek prekristaliziramo iz etil acetata in heksana, da dobimo 1,95 g želenega produkta kot brezbarvne trdne snovi (87%): tal. (DSC): 217-218 °C. Anal. izrač. za C19H17F3N4O3S: C, 52,05; H, 3,91; N, 12,98; S, 7,31. Ugot.: C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
PRIMER 85
Natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazolI -iljfeniljsulfoniljpropanamida
K suspenziji N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometiliinidazol1-iljfeniljsulfoniljpropanamida (primer 84) (1,1 g, 2,5 mmol) v 20 ml abs. etanola dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,1 g, 2,5 mmol) v 1,0 ml etanola. Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo v vakuumu in ostanek sušimo
114 pri visokem vakuumu, da dobimo 1,15 g spojine kot bel prašek (99%): tal. (DSC); 298 C (razp.). Anal. izrač. za CivHpFsN^SNa. 1,0 H2O: C, 47,70; H, 3,79, N, 11,71; S, 6,70. Ugot.: 47,37; H, 4,03; N, 11,32; S, 6,32.
PRIMER 87
Pripravimo sestavek z naslednjimi komponentami:
natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil] sulfoniljpropanamida 40 mg fosfatni pufer, pH 7,5 (10 mM) 2 ml manitol 40 mg
K raztopini fosfatnega pufra (2 ml) dodamo manitol (40 mg). Dodamo natrijevo sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida in dobljeno raztopino liofiliziramo.
BIOLOŠKA OCENITEV
Test carrageenonskega edema blazinice tačke podgane.
Test carrageenonskega edema tačke smo izvedli z materiali, reagenti in postopki, kot je v bistvu opisano v Winter, et al., (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samce podgan Sprague-Dawley smo izbrali v vsaki skupini tako, daje bila povprečna telesna teža kolikor mogoče enaka. Podgane smo postili ob prostem dostopu do vode nad 16 ur pred testom. Podganam smo oralno dajali (1 ml) spojine, suspendirane v vehiklu, ki so vsebovale 0,5% metilceluloze in 0,025% površinsko aktivnega sredstva, ali sam vehikel. Po 1 uri smo dali subplantamo injekcijo 0,1 ml 1% raztopine canageenona/sterilne 0,9%> raztopine kuhinjske soli in volumen injicirane tačke merili s premestitvenim pletizmometrom, priključenim na tlačni transducer z digitalnim indikatorjem. 3 ure po injekciji carrageenona smo spet merili volumen tačke. Povprečno nabrekanje tačke v skupini živali, obdelanih z zdravilom, smo primerjali s tistim iz skupine živali, obdelane s placebom, in določili odstotno inhibiranje edema
115 (Ottemess and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, v Non-steroidal AntiInflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). Odstotek inhibicije kaže odstotno zmanjšanje od kontrolnega volumna tačke, določenega v tem postopku, podatki za izbrane spojine pri predloženem izumu pa so zbrani v tabeli I.
Test s carrageenonom inducirane analgezije pri podganah
Test carrageenonske analgezije pri podganah smo izvedli z materiali, reagenti in postopki, kot je v bistvu opisano v Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Samice podgan Sprague-Dawley smo obdelali, kot je preje opisano za test carrageenonskega edema blazinice tačke. 3 ure po injekciji carrageenona smo podgane dali v specialno posodo iz pleksi stekla s prozornimi tlemi s svetilko z visoko intenziteto kot vir sevalne toplote, ki se jo je dalo namestiti pod tla. Po začetnem 20-minutnem času seje začela termična stimulacija na bodisi injicirani tački ali na kontralateralni neinjicirani tački. Fotoelektrična celica je izključila svetilko in odštevalno uro, ko je bila svetloba prekinjena zaradi umika tačke. Nato smo merili čas, dokler podgana ne umakne svoje tačke. Določili smo latentnost umika v sekundah za kontrolne skupine in skupine, obdelane z drogami, in določili odstotno inhibicijo hiperalgezičnega umika tačke. Rezultati so prikazani v tabeli I.
T abela I
Edem tačke podgane % inhibicije @30 mg/kg telesne teže
Primer
Analgezija % inhibicije @ 10 mg/kg telesne teže
61,5
In vitro pretvorba predzdravil
116
Pretvorbo predzdravil s S9 jetrnimi frakcijami smo določili po naslednji metodi. Suspenzijo S9 jetrnih frakcij (IIAM) smo odtajali in suspenzijo mešali z vorteksom. Suspenzijo smo pomešali z 12M sečnino pri 1:7, v:v (pri čemer smo dobili končno koncentracijo sečnine 10,5M) in še nadalje mešali z vorteksom. S9 suspenzijsko raztopino smo delno čistili z ekstrakcijo v trdni fazi (Vac-Elut aparat:Cis kolone (Varian #1210-2001)) z eluiranjem z acetonitrilom. Frakcije smo mešali z vorteksom in koncentrirali do suhega pod dušikom (nič toplote). Frakcije smo resuspendirali v 100 μΐ acetonitrila:fosfatnega pufra (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Spojine smo raztopili v vodi (0,2 ml, 10 pg/ml) in inkubirali pri 37 °C (pH 7,2, 90 minut) z očiščenimi S9 frakcijami (0,2 ml, 3 mg/ml). Konverzijo predzdravila v aktivni COX-2 inhibitor smo zasledovali s HPLC (Beckmann System Gold, Novapak C)8 kolona (3,9x150 mm), acetonitril:fosfatni pufer (8,3 mM, pH 7,2) (20:80 - 40:60), UV detekcija 240 nm). Kvantificiranje konverzije predzdravila smo določili z merjenjem integrirane HPLC pikove površine. Rezultati analize so v tabeli II:
Tabela II
Metabolizem predzdravil
Primer Starševski (% preostalega)
14 63,4
18 3,3
25 0,8
Predloženi izum zajema tudi razred farmacevtskih sestavkov, ki obsegajo aktivne spojine te kombinacijske terapije skupaj z enim ali več netoksičnimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in/ali razredčili in/ali adjuvansi (ki jih tukaj skupaj imenujemo nosilni materiali) in po želji z drugimi aktivnimi sestavinami. Aktivne spojine v
117 smislu predloženega izuma lahko dajemo na katerikoli primeren način, prednostno v obliki farmacevtskega sestavka, ki je prilagojen takemu načinu, in v dozi, ki je učinkovita za nameravano zdravljenje. Aktivne spojine in sestavke lahko npr. dajemo oralno, intravaskulamo (IV), intraperitonealno, subkutano, intramuskulamo (IM) ali lokalno.
Za oralno dajanje je lahko farmacevtski sestavek v obliki npr. tablete, trde ali mehke kapsule, pastil, praškov, suspenzije ali tekočine. Farmacevtski sestavek prednostno izdelamo v obliki dozirne enote, ki vsebuje določeno količino aktivne sestavine. Primeri takih dozirnih enot so tablete ali kapsule.
Aktivno sestavino lahko tudi dajemo z injekcijo (IV, IM, subkutano ali brizgalno) kot sestavek, kjer lahko kot primeren nosilec uporabimo fiziološko raztopino kuhinjske soli, dekstrozo ali vodo. pH sestavka lahko naravnamo po potrebi s primerno kislino, bazo ali pufrom. V sestavek so lahko vključena tudi primerna sredstva za povečanje volumna, dispergima sredstva, omočilna sredstva ali suspendima sredstva, vključno manitol in PEG 400. Primeren parenteralen sestavek lahko tudi vključuje spojino, formulirano kot sterilno trdno snov, vključno liofiliziran prašek, v injekcijskih fiolah. Za raztapljanje spojine pred injekcijo lahko dodamo vodno raztopino.
Količina terapevtsko aktivnih spojin, ki jih dajemo, in dozirni režim za zdravljenje bolezenskega stanja s spojinami in/ali sestavki v smislu predloženega izuma je odvisen od številnih faktorjev, vključno od starosti, teže, spola in zdravstvenega stanja osebka, resnosti vnetja ali z vnetjem povezane motnje, načina in pogostnosti dajanja in uporabljene posamezne spojine, ter lahko tako široko variira. Sestavki predzdravila morajo vključevati podobna doziranja kot za starševske spojine. Farmacevtski sestavki lahko vsebujejo aktivne sestavine v območju od okoli 0,1 do 1000 mg, prednostno v območju od okoli 0,5 do 250 mg in najbolj prednostno med okoli 1 in 60 mg. Primerna je lahko dnevna doza okoli 0,01 do 100 mg/kg telesne teže, prednostno med okoli 0.05 in okoli 20 mg/kg telesne teže in najbolj prednostno med okoli 0,1 do 10 mg/kg telesne teže. Dnevno dozo lahko dajemo dnevno v 1 do 4 dozah.
118
V primeru kožnih stanj je lahko prednostno, da nanesemo lokalni pripravek spojin v smislu predloženega izuma na prizadeto površino 2- do 4-krat dnevno.
Za motnje očesa ali drugih zunanjih tkiv, npr. ust in kože, formulacije prednostno nanesemo kot lokalni gel, sprej, mazilo ali kremo ali kot supozitorij, ki vsebuje aktivne sestavine v celotni količini npr. 0,075 do 30% m/m, prednostno 0,2 do 20% m/m in najbolj prednostno 0,4 do 15% m/m. Kadar so formulirane v mazilu, lahko aktivne sestavine uporabimo bodisi s parafinsko osnovo za mazilo ali z osnovo za mazilo, ki se meša z vodo. Po drugi strani lahko aktivne sestavine formuliramo v kremi z osnovo za kremo olje v vodi. Po želji lahko vodna faza osnove za kremo vključuje npr. vsaj 30% m/m večvalentnega alkohola, kot propilen glikola. butan-1,3-diola, manitola, sorbitola, glicerola, polietilenglikola in njihovih zmesi. Lokalni pripravek lahko zaželeno vključuje spojino, ki poveča absorpcijo ali penetracijo aktivne sestavine skozi kožo ali druge prizadete površine. Primeri takih povečevalcev dermalne penetracije so dimetilsulfoksid in sorodni analogi. Spojine v smislu predloženega izuma lahko tudi dajemo s transdermalno napravo. Prednostno bomo lokalno dajanje izvedli ob uporabi obliža bodisi tipa rezervoarja in porozne membrane bodisi različice s trdno matrico. V kateremkoli primeru se aktivno sredstvo oddaja kontinuimo iz rezervoarja ali mikrokapsul skozi membrano v adheziv, ki propušča aktivno sredstvo, ta adheziv pa je v stiku s kožo ali s sluznico prejemnika. Če se aktivno sredstvo absorbira skozi kožo, prejemnik dobi kontroliran in predhodno določen tok aktivnega sredstva. V primeru mikrokapsul lahko zakapsulimo sredstvo tudi funkcionira kot membrana. Transdermalni obliž lahko vključuje spojino v primernem topilnem sistemu z adhezivnim sistemom, kot je akrilna emulzija, in poliestrski obliž.
Oljnata faza emulzij v smislu predloženega izuma je lahko sestavljena iz znanih sestavin na znan način. Medtem ko lahko faza vsebuje le emulgator, lahko vsebuje zmes vsaj enega emulgatorja z maščobo ali oljem ali tako z maščobo kot tudi oljem. Prednostno je vključen hidrofilni emulgator skupaj z lipofilnim emulgatorjem, ki učinkuje kot stabilizator. Prednostno je tudi, da vključuje tako olje kot tudi maščobo. Skupaj emulgator (emulgatorji) z ali brez stabilizatorja (stabilizatorjev) tvorijo t.i. emulgimi vosek in vosek skupaj z oljem in maščobo tvori t.i. emulgimo bazo za
119 mazila, ki tvori oljnato dispergirano fazo kremnih formulacij. Emulgatorji in emulzijski stabilizatorji, primerni za uporabo v formulaciji v smislu predloženega izuma, so med drugim Tween 60, Špan 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat in natrijev lavril sulfat.
Izbira primernih olj ali maščob za formulacijo temelji na doseganju želenih kozmetičnih lastnosti, ker je topnost aktivne spojine v večini olj, ki naj bi jih uporabili v farmacevtskih emulzijskih formulacijah, zelo nizka. Tako mora biti krema prednostno nemasten produkt, produkt, ki ne pušča madežev in ki se da prati, s primemo konsistenco, da se izognemo puščanju iz tub ali drugih posod. Lahko uporabimo ravne ali razvejene mono- ali dibazične alkilestre, kot di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diester maščobnih kislin kokosovega oreha, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ali zmes razvejenih estrov. Te lahko uporabimo same ali v kombinaciji glede na želene lastnosti. Po drugi strani lahko uporabimo lipide z visokim vreliščem, kot bel mehek parafin in/ali tekoč parafin ali druga mineralna olja.
Formulacije, primerne za lokalno dajanje v oko, so lahko tudi očesne kapljice, kjer so aktivne sestavine raztopljene ali suspendirane v primernem nosilcu, zlasti vodnem topilu za aktivne sestavine. Protivnetno aktivne sestavine so prednostno prisotne v takih formulacijah v koncentraciji 0,5 do 20%, prednostno 0,5 do 10% in zlasti okoli 1,5% m/m.
Za terapevtske namene aktivne spojine tega kombinacijskega izuma običajno kombiniramo z enim ali več adjuvansi, primernimi za indiciran način dajanja. Če dajemo per os, lahko spojine pomešamo z laktozo, saharozo, škrobom v prahu, celuloznimi estri alkanojskih kislin, celuloznimi alkil estri, smukcem, stearinsko kislino, magnezijevim stearatom, magnezijevim oksidom, natrijevimi in kalcijevimi solmi fosforjeve in žveplove kisline, želatino, gumijem akacije, natrijevim alginatom, polivinilpirolidonom in/ali polivinil alkoholom in nato tabletiramo ali zakapsuliramo za ugodno dajanje. Take kapsule ali tablete lahko vsebujejo formulacijo s kontroliranim sproščanjem, kot je lahko zagotovljena v disperziji aktivne spojine v
120 hidroksipropilmetil celulozi. Formulacije za parenteralno dajanje so lahko v obliki vodnih ali nevodnih izotoničnih sterilnih injekcijskih raztopin ali suspenzij. Te raztopine ali suspenzije lahko pripravimo iz sterilnih praškov ali granul z enim ali več nosilci ali razredčili, omenjenimi za uporabo v formulacijah za oralno dajanje. Spojine lahko raztopimo v vodi, polietilenglikolu, propilenglikolu, etanolu, koruznem olju, olju bombaževega semena, arašidovem olju, sezamovem olju, benzil alkoholu, natrijevem kloridu in/ali različnih pufrih. V farmaciji so na široko znani drugi adjuvansi in načini dajanja.
Čeprav smo ta izum opisali glede na specifične izvedbe, se podrobnosti teh izvedb ne sme smatrati kot omejitve.

Claims (38)

  1. Spojina s formulo I kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterocikliia, heteroarila, cikloalkenila in arila, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so alkilkarbonil, formil, halo, alkil, haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, alkoksi, aminokarbonil, hidroksialkil, haloalkilsulfoniloksi, cikloalkilalkil, alkenil, alkinil, heterociklil, cikloalkenil, aralkil, alkoksikarbonil, karboksilalkil, cianoalkil, alkoksialkiloksialkil, karboksialkoksialkil, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkil, aril, heterociklilalkil, alkiltioalkil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, aralkenil, alkoksialkil, ariltioalkil, ariloksialkil, aralkiltioalkil, aralkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonil, N-arilaminokarbonil, N-alkil-Narilaminokarbonil, alkilaminokarbonilalkil, alkilamino, N-arilamino, N-aralkilamino, N-alkil-N-aralkilamino. N-alkil-N-arilamino, aminoalkil, alkilaminoalkil, Narilaminoalkil, N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-aralkilaminoalkil, N-alkil-Narilaminoalkil, ariloksi, aralkoksi, ariltio, aralkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil in N-alkil-Narilaminosulfonil;
    kjer R1 izberemo izmed heterocikliia, cikloalkila, cikloalkenila in arila, kjer je R1 po želji substituiran pri legi. ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so alkil, haloalkil, ciano, karboksil. alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksilalkil, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkil, alkilsulfinil, halo, alkoksi in alkiltio;
    122
    UJZAh/Gl ZAŽ/JAV&fC ςρ/_£Ρ f/, čZc-^sfa.
    kjer R2 izberemo izmed hidrido in alkoksikarbonilalkila; in „ kjer R izberemo izmed alkila, karboksialkila, acila, alkoksikarbonila, heteroarilkarbonila, alkoksikarbonilalkilkarbonila, alkoksikarbonilkarbonila, amino kislinskega ostanka in alkilkarbonilaminoalkilkarbonila;
    pod pogojem, da A ni tetrazolij ali piridinij; in nadalje pod pogojem, da A ni indanon,
    3 1 kadar je R alkil ali karboksi alkil; nadalje pod pogojem, da A ni tienil, kadar je R 4 fluorofenil, kadar je R hidrido, kadar je R metil ali acetil;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da A izberemo izmed delno nenasičenega heterociklila, 5- ali 6-členskega heteroarila, C3-C8-cikloalkenila in fenila, kjer je A po želji substituiran v legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so formil, Ci-Cio-alkilkarbonil, halo, Ci-Ci0-alkil, Ci-C6-haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, Ci-Cg-alkoksi, aminokarbonil, Ci-Cg-alkoksikarbonil, Cr Cjo-karboksialkil, Ci-Cjo-cianoalkil, Ci-C6-hidroksialkil, Ci-C6-haloalkilsulfoniloksi, Ci-Cio-alkoksialkiloksialkil, karboksi-Ci-Cio-alkoksialkil, C3-C8-cikloalkilalkil, C2-C6alkenil, C2-C6-alkinil, heterocikliloksi, Ci-C6-alkiltio, C3-C8-cikloalkil, fenil, 5-6členski heterociklil, C^Cs-cikloalkenil, fenil-Ci-Cio-alkil, 5-6-členski heterociklilalkil, Ci-C6-alkiltioalkil, fenilkarbonil, fenil-Ci-Cio-alkilkarbonil, fenil-C2-C6-alkenil, Cr Cjo-alkoksialkil, feniltio-Ci-Cio-alkil, feniloksi-Ci-Cio-alkil, fenil-Ci-C6-alkiltioalkil, fenil-C[-C6-alkoksialkil, Ci-C6-alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil-Ci-Cio-alkil, CjC6-alkilaminokarbonil, N-fenilaminokarbonil, N-Ci-Cg-alkil-N-femlaminokarboml, Ci-C6-alkilaminokarbonilalkil, Ci-C6-alkilamino, N-fenilamino, N-fenil-Ci-C6alkilamino, N-Ci-C6-alkil-N-femlalkilamino, N-Ci-C6-alkil-N-femlamino, Ci-Cioaminoalkil, Ci-Cg-alkilaminoalkil, N-fenilamino-Ci-Cio-alkil, N-fenil-Ci-Cgalkilaminoalkil, N-Ci-C6-alkil-N-femlalkilaminoalkil, N-Ci-C6-alkil-Nfenilaminoalkil, feniloksi, fenil-CrC6-alkoksi, feniltio, fenil-Ci-Cio-alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, Ci-C6-alkilsulfonil, aminosulfonil, C i-C6-alkilamino sulfonii, Nfenilaminosulfonil, fenilsulfonil in N- C i-C6-alkil-N-fem lamino sulfonii; kjer R1
    123 izberemo izmed 5- ali 6-členskega heterociklila, C3-Cx-cikloalkila, C4-Cx-cikloalkenila in fenila, kjer je R1 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so Cj-Cio-alkil, CrC6haloalkil, ciano, karboksil, CrC6-alkoksikarbonil, hidroksil, CrC6-hidroksialkil, Ci-C6-haloalkoksi, amino, Ci-C6-alkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkil, Ci-C6-alkilsulfinil, halo, Ci-C6-alkoksi in Ci-Ce-alkiltio; kjer R2 izberemo izmed hidrido in C1-C6alkoksikarbonilalkila; in kjer R3 izberemo izmed naslednjih, kot so Ci-C10-alkil, karboksi-Ci-C10-alkil, alkanoil, aroil, aminokislinski ostanek, Ci-C6-alkoksikarbonil, Cj-Cio-alkoksialkilkarbonil, (5-6-členski heteroariljkarbonil, Ci-Cfialkoksikarbonilalkilkarbonil, Ci-C6-alkoksikarbonilkarbonil in Cj-Cioalkilkarbonilaminoalkilkarbonil; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, daje A ostanek, izbran izmed naslednjih, kot so tienil, oksazolil, furil, pirolil, tiazolil, imidazolil, benzofuril, indenil, benzotienil, izoksazolil, pirazolil, ciklopentenil, ciklopentadienil, benzindazolil, benzopiranopirazolil, fenil in piridil, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so formil, metilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, metil, trifluorometil, difluorometil, okso, ciano, karboksil, metoksi, aminokarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karboksipropil, hidroksimetil, cianometil, fenil, fenilmetil, metoksikarbonil, fenilkarbonil, metoksimetil, feniloksimetil, aminokarbonilmetil, karboksimetil in feniloksi; kjer R1 izberemo izmed naslednjih, kot so tienil, oksazolil, izoksazolil, furil, tiazolil, piridil in fenil, kjer R1 po želji substituiraramo pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so metil, trifluorometil, hidroksil, hidroksimetil, trifluorometoksi, nitro, metoksimetil, fluoro, kloro, bromo, metoksi in inetiltio; kjer je R hidrido ali etoksikarbonilmetil; in kjer R izberemo izmed naslednjih, kot so metil, karboksimetil, formil, metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butilkarbonil, terc.butilkarbonil, pentilkarbonil, hidroksietilkarbonil, benzilkarbonil, fenil(hidroksi)metilkarbonil, metoksikarbonil, terc.butoksikarbonil, metoksietilkarbonil, etoksimetilkarbonil, metoksimetilkarbonil, fenilkarbonil, karboksietilkarbonil, karboksimetilkarboml. karboksi(l,2bis(hidroksi)etil))karbonil, metoksikarbonilmetilkarbonil. metoksikarboniletilkarbonil,
    124 metoksikarbonilkarbonil, aminometilkarbonil, terc.butoksikarbonilaminometilkarbonil in metilkarbonilaminometilkarbonil; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, dajo izberemo izmed spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli iz skupine, v kateri so
    N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfoml]propanamid;
    N- [ [4- [3 -(difluorometil )-5-(3 -fluoro-4-metoksifenil)-1Hpirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N- [ [4- [ 1,5-dimetil)-3 -fenil-1 H-pirazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(2-(3-piridinil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(2-(5-rnetilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-1 -i 1 ] fenil] sulfonil] acetamid;
    N-[[4-(2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol- l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil] sulfoniljbutanamid;
    N-[[4-(2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1Hitnidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamid;
    125
    N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    2- metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il )fenil] sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzamid;
    2,2-dimetil-N- [ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4 il)fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]pentanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]heksanamid;
    3- metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
    2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4126 il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi [2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-li 1 ] feni 1 ] sulfonil] acetamid;
    N-[[4-[6-fluoro-l,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluorometil) [2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-lil]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1H pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5i l)fenil] sulfonil]acetamid;
    metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetat;
    2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 )fenil] sulfoniljacetamid;
    N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4127 il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]butanamid;
    4N-[[[4-(5-metil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]amino-4-oksobutanojska kislina;
    N-[[[4-(5-metil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]formamid;
    1,1 -dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]karbamat;
    N- [ [4-(5 -metil-3 -fenilizoks azol-4il)fenil]sulfonil]glicin;
    2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
    2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 )fenil ] sulfonil] acetamid;
    metil 4-[ [ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoat;
    metil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]karbamat;
    etil ester N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4 il)fenil]sulfonil]glicina;
    128
    N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-lil]fenil]sulfonil]acetamid;
    metil 3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoat;
    4-[5-(3-bromo-5-fluoro-4-metoksifenil)-2(trifluorometil)oksazol-4-il]-N-metilbenzensulfonamid;
    N-( 1, l-dimetiletil)-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)benzensulfonamid;
    4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol1 -il]-N-metilbenzensulfonamid;
    N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)benzensulfonamid;
    N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    1,1 -dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfoml]amino]-2-oksoetil]karbamat;
    N-[[4-[2-(3-kloro-4-fluorofenil)ciklopenten-1 il]fenil]sulfonil]acetamid;
    4-[2-(4-fluorofenil)-1 H-pirol- l-il]-Nmetilbenzensulfonamid;
    129
    N-[[4-[3,4-dimetil-l -fenil- lH-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4tiifluorometilimidazol-1 iljfenil jsulfoniljpropanamid;
    4-[2-(4-fluorofenil)ciklopenten-l-il]-Nmetilbenzensulfonamid; in
    N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4iljfeniljsulfoniljpropanamid.
  5. 5. Spojina s formulo II kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, 5- ali 6členskega heteroarila, C4-C8-cikloalkenila in fenila; kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so acil, halo, hidroksi, Ci-Cj0-alkil, Cj-C6-haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, Cj-C6alkoksi, aminokarbonil, Ci-C6-alkoksikarbonil, karboksi- Cj-Cjo-alkil, CrCiocianoalkil, Ci-C6-hidroksialkil, Ci-Cio-alkilkarboniloksialkil in fenil;
    kjer R4 izberemo izmed heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so Ci-Cjo-alkil, C|-C6-haloalkil, ciano, karboksil, Cj-C6alkoksikarbonil, hidroksil, Cj-C6-hidroksialkil, Cj-C(,-haloalkoksi, amino, Cj-Cf,130 c Θ-Α ύ Λ} i F A ¥f'/) FA ef
    P S’Λ / F2c 5^- alkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkil, Cj-C6-alkilsulfinil, halo, Cj-C6alkoksi in Ci-C6-alkiltio; in kjer R5 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, Ci-Cio-alkil, Ci-Cio-alkoksi, Cr Cio-alkoksialkil, fenil, aril-Ci-Ci0-alkil, karboksi-Ci-Cjo-alkil, Ci-C6~ alkoksikarbonilalkil, Ci-C6-alkoksikarbonil, amino-CrCio-alkil, CrC6alkoksikarbonilaminoalkil in Ci-Cjo- alkilkarbonilaminoalkil; pod pogojem, da A ni tetrazolij ali piridinij; nadalje pod pogojem, da A ni tienil, kadar je R4 4-fluorofenil, kadar je R5 metil;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  6. 6. Spojina po zahtevku 5, označena s tem, da je A obročni substituent, izbran izmed naslednjih, kot so tienil, oksazolil, furil, pirolil, tiazolil, imidazolil, benzofuril, indenil, benzotienil, izoksazolil, pirazolil, ciklopentenil, ciklopentadienil, benzindazolil, benzopiranopirazolil, fenil in piridil, kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so acil, halo, hidroksi, Ci-Cio-alkil, Ci-C6-haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, Ci-Cč-alkoksi, aminokarbonil, Ci-C6-alkoksikarbonil, karboksi-Ci-Cio-alkil, Ci-Cio-cianoalkil, Cr Cio--alkilkarboniloksialkil, fenil in CrC6-hidroksialkil;
    kjer R4 izberemo izmed 5-6-členskega heteroarila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so Cj-Cio-alkil, Cj-C6-haloalkil, ciano, karbonil, C1-C6alkoksikarbonil, hidroksil, Ci-C6-hidroksialkil, Ci-C6-haloalkoksi, amino, Ci-Cgalkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkil, Ci-C6-alkilsulfinil, halo, CrC6alkoksi in Ci-C6-alkiltio; in kjer R5 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, Ci-Cio-alkil, CrC6-alkoksi, CrCioalkoksi-alkil, fenil, Ci-C6-alkoksikarbonilalkil, Ci-C6-alkoksikarbonil, amino-Ci-Cioalkil, Ci-C6-alkoksikarbonilaminoalkil in Ci-Cio-alkilkarbonilaminoalkil;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
    131
  7. 7. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, da je A obročni substituent, izbran izmed naslednjih, kot so tienil, oksazolii, furil, pirolil, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazolil, ciklopentenil, ciklopentadienil, benzindazolil, benzopiranopirazolil, fenil in piridil; kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so formil, fluoro, kloro, hromo, metil, trifluorometil, okso, ciano, karboksil, metoksi, aminokarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karboksimetil, karboksipropil, metilkarboniloksimetil in hidroksimetil;
    kjer R4 izberemo izmed tienila, piridila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so metil, trifluorometil, hidroksil, hidroksimetil, trifluorometoksi, nitro, metoksimetil, fluoro, kloro, bromo, metoksi in metiltio; in kjer R3 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, metil, etil, izopropil, propil, terc.butil, butil, pentil, metoksi, terc.-butoksi, metoksietil, etoksimetil, metoksimetil, fenil, karboksietil, metoksikarbonilmetil, metoksikarboniletil, terc.butoksikarbonilaminometil, metoksikarbonil, aminometil in metilkarbonilaminometil; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  8. 8. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da jo izberemo izmed spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli iz skupine, v kateri so
    N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1Hpirazol-l-iljfeniljsulfoniljpropanamid;
    N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1Hpirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-[ l,5-dimetil)-3-fenil-1 H-pirazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    132
    N-[ [4-(2-( 3 -piridinil-4-(trifl uorometil)-1 H-imidazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N - [ [4-(2-(5-metilpiridin-3 -il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-(2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzamid;
    2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4133 il)fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]pentanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]heksanamid;
    3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
    2-etoksi-N- [ [4-(5 -metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil] sulfonil] acetamid;
    N - [ [4-[5-metil-3 -fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[ [4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoksi [2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-lil]fenil]sulfonil]acetamid;
    134
    N-[[4-[6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluorometil) [2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-lil]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-lH pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5il)fenil]sulfonil]acetamid;
    metil [ [ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil] sulfonil] amino] oksoacetat;
    2-metoksi-N-[ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4i 1 )fenil ] sulfonil] acetamid;
    N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]butanamid;
    4- [ [ [4-(5-metil)-3 -fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]amino-4-oksobutanojska kislina;
    N-[[4-(5-metil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]formamid;
    1, l-dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]karbamat;
    135
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]glicin;
    2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamid;
    2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 )fenil ] sulfonil] acetamid;
    metil 4- [ [ [4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoat;
    metil N- [ [4-(5 -metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]karbamat;
    N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l il]fenil]sulfonil]acetamid;
    metil 3 - [ [[4-(5-metil-3 -fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoat;
    N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    1,1 -dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
    N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-lH-pirazol-5il]fenil]sulfonil]propanamid;
    136
    N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4trifl uorometilimidazol-1 il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[2-(3-kloro-4-fluorofenil)ciklopenten-lil]fenil]sulfonil]acetamid; in
    N - [[4-(3 -fenil-2,3 -dihidro-2-oksofuran-4il)fenil]sulfonil]propanamid.
  9. 9. Spojina po zahtevku 5, označena s tem, da so farmacevtsko sprejemljive soli kovinske soli.
  10. 10. Spojina po zahtevku 9, označena s tem, da farmacevtsko sprejemljive soli izberemo izmed alkalijskih soli in zemeljskoalkalijskih soli.
  11. 11. Spojina po zahtevku 10, označena s tem, da farmacevtsko sprejemljive soli izberemo izmed natrijevih in kalijevih soli.
  12. 12. Spojina po zahtevku 11, označena s tem, da izberemo izmed spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli iz skupine, v kateri so natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamida;
    nabijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[l,5-dimetil)-3-fenil-lH-pirazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida;
    137 natrijeva sol N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lHimidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[2-(3-kloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4il ] fenil ] sulfonil] acetamida;
    natrijeva sol 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]benzamida;
    natrijeva sol 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
    138 natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]butanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 ] fenil ] sulfoniljpentanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]heksanamida;
    natrijeva sol 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il ] fenil] sulfoniljpropanamida;
    natrijeva sol 2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida;
    kalijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 ] fenil ] sulfonil] acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamida, natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-lHpirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(4-klorofenil)-3-(trifluorometil)-lHpirazol-l-il]fenil]sufonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-l,5-dihidro-7
    139 metoksi-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-lil]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[6-fluoro-l,5-dihidro-7metoksi-3-(trifluorometil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol 1 -il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4metoksifenil)-1 H-pirazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5il)fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil] sulfonil] amino] oksoacetata;
    natrijeva sol 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]butanamida;
    natrijeva sol 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanojske kisline;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]form amida;
    140 natrijeva sol 1,1-dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]karbamata;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]glicina;
    natrijeva sol 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4 il)fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol metil 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil] sulfonil] amino]-4-oksobutanoata;
    natrijeva sol metil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4i 1 )fenil ] sulfoniljkarbamata;
    natrijeva sol N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4il)fenil] sulfonil] acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(4-metilfenil-3-(trifluorometil)-lHpirazol-1 -iljfenil] sulfonil] acetamida;
    natrijeva sol metil 3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoata;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamida;
    nabijeva sol N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]acetamida;
    141 natrijeva sol N-[[4-[3,4-dimetil-l-fenil-1 H-pirazol-5il)fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4trifluorometilimidazol-1 il)fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[2-(3-kloro-4-fluorofenil)ciklopenten-lil)fenil]sulfoniljacetamida; in natrijeva sol N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4il)fenil]sulfonil]propan amida.
  13. 13. Spojina s formulo III
    III kjer R6 izberemo izmed naslednjih, kot so hidroksil, C i-CTo-alkil, karboksil, halo, karboksi-Ci-Cio-alkil, Ci-Cft-alkoksikarbonilalkil, aril-Ci-Cio-alkil, Cj-Cioalkoksialkil. CrC1o-alkoksialkiloksialkil, aril-Ci-Cm-alkoksialkil, Ci-Cb-haloalkil, CjC(,-hidroksialkil, aril-Ci-C6(hidroksialkil), Ci-Cf-haloalkilsulfoniloksi, karboksi-CiCio-alkoksialkil, C3-Cs-cikloalkiIalkil in C3-C8-cikloaIkil;
    142 kjer je R eden ali več ostankov, izbranih izmed naslednjih, kot so hidrido, C]-Ci0alkil, C]-C6-haIoalkil, ciano, karboksil, Ci-C6-alkoksikarbonil, hidroksil, CrC6hidroksialkil, Cj-C6-haloalkoksi, amino, Ci-Cg-alkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Cjoalkoksialkil, Ci-C6-alkilsulfinil, halo, Cj-Cg-alkoksi in Ci-Cgalkiltio; in kjer R8 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, CpCio-alkil, Ci-C6-alkoksi, Cj-Cioalkoksialkil, fenil, karboksi-Ci-Ci0-alkil, Ci-C6-alkoksikarbonilalkil, Ci-Cealkoksikarbonil, amino-Ci-Cio-alkil, Ci-C6-alkoksikarbonilaminoalkil in C1-C10alkilkarbonilaminoalkil;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  14. 14. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, da R6 izberemo izmed Cj-Cio-alkila, Cr γ
    Cf-haloalkila in Ci-C6-hidroksialkila; kjer je R eden ali več ostankov, izbranih izmed hidrido, Ci-Cio-alkila, halo in Cj-Cg-alkoksi; in kjer R8 izberemo izmed Cj-Cioalkila, fenila in amino-Ci-Cio-alkila;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  15. 15. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, da R6 izberemo izmed metila, difluorometila in hidroksimetila; kjer je R7 eden ali več ostankov, izbranih izmed hidrido, metila, fluoro, kloro, bromo in metoksi; in kjer R8 izberemo izmed metila, etila, izopropila, propila, terc.-butila, butila, pentila, fenila in amino in aminometila; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  16. 16. Spojina po zahtevku 15, označena s tem, dajo izberemo izmed spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli iz skupine, v kateri so
    N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
    143
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazoI-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]benzamid;
    2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]pentanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il)fenil]sulfonil]heksanamid;
    N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid;
    N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamid;
    N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]butanamid;
    N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicin; in
    144
    N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamid.
  17. 17. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, da farmacevtsko sprejemljive soli izberemo izmed alkalijskih soli in zemeljskoalkalijskih soli.
  18. 18. Spojina po zahtevku 17, označena s tem, da farmacevtsko sprejemljive soli izberemo izmed natrijevih in kalijevih soli.
  19. 19. Spojina po zahtevku 18, označena s tem, dajo izberemo izmed spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli iz skupine, v kateri so kalijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-]3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4il ] fenil ] sulfonil] acetamida;
    natrijeva sol 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il ]fenil ] sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]benzamida;
    natrijeva sol 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]butanamida;
    145 natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]pentan amida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]heksanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(2-metil-4-fenilizoksazol-5il]fenil]sulfonil]acetamida;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4il] fenil] sulfoniljbutanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]propanamida;
    natrijeva sol N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]glicina in natrijeva sol N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4il]fenil]sulfonil]acetamida.
  20. 20. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega terapevtsko učinkovito količino spojine, pri čemer spojino izberemo iz družine spojin po zahtevku 1, vključno tiste, kjer je A tetrazolij ali A indan, kadar je R3 alkil ali cikloalkil; ali po kateremkoli od zahtevkov 2-19.
  21. 21. Postopek za pripravo spojin s formulo II
    kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, 5- ali 6členskega heteroarila, C3-C8-cikloalkenila in fenila; kjer je A po želji substituiran pri legi, ki sejo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so acil, halo, hidroksi, Ci-Cio-alkil, Ci-C6-haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, Ci-Cgalkoksi, aminokarbonil, Ci-C6-alkoksikarbonil, karboksi-Ci-Cio-alkil, Cj-Ciocianoalkil, Ci-Cg-hidroksialkil, Ci-Cio-alkilkarboniloksialkil in fenil;
    kjer R4 izberemo izmed heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so Ci-Cio-alkil, Ci-Cg-haloalkil, ciano, karboksil, CrCgalkoksikarbonil, hidroksil, Ci-Cg-hidroksialkil, Ci-Cg-haloalkoksi, amino, CrCgalkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkil, Ci-Cg-alkilsulfinil, halo, Ci-Cgalkoksi in Ci-Cg-alkiltio; in kjer R5 izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, Ci-Cio-alkil, Ci-Cio-alkoksi, Cr Cio-alkoksialkil, fenil, aril-Ci-Cio-alkil, karboksi-Cj-Cio-alkil, Ci-Cgalkoksikarbonilalkil, Ci-Cg-alkoksikarbonil, amino-Ci-Ci0-alkil, Cj-Cgalkoksikarbonilaminoalkil in Ci-Cio-alkilkarbonilaminoalkil;
    nadalje pod pogojem, da A ni tienil, kadar je R4 4-fluorofenil in kadar je R5 metil; ali njene farmacevtsko sprejemljive soh;
    označen s tem, da nesubstituiran sulfonamid obdelamo z acilimim sredstvom v prisotnosti baze in topila.
  22. 22. Postopek po zahtevku 21, označen s tem, da acilimo sredstvo izberemo izmed anhidridov, kislinskih kloridov, acila, imidazolov in aktivnih estrov.
    147
  23. 23. Postopek po zahtevku 22, označen s tem, da acilimo sredstvo izberemo izmed acetanhidrida, propionanhidrida in anhidrida maslene kisline.
  24. 24. Postopek po zahtevku 21, označen s tem, daje topilo tetrahidrofuran.
  25. 25. Postopek za pripravo spojine s formulo III kjer R6 izberemo izmed naslednjih, kot so hidroksil, Ci-Cio-alkil, karboksil, halo, karboksi-Ci-Cio-alkil, Ci-C6-alkoksikarbonilalkil, aril-Ci-Cio-alkil, Ci-Cioalkoksialkil, Cj-Cio-alkoksialkiloksialkil, aril-Ci-Cio-alkoksialkil, halo-Ci-Cjo-alkil, Ci-Cč-hidroksialkil, aril-Ci-C6(hidroksialkil), Ci-C6-haloalkilsulfoniloksi, karboksiCi-Cio-alkoksialkil, C3-C8-cikloalkilalkil in C3-C8-cikloalkil;
    kjer je R7 eden ali več ostankov, izbranih izmed naslednjih, kot so hidrido, Cj-Cioalkil, Ci-C6-haloalkil, ciano, karboksil, Ci-C6-alkoksikarbonil, hidroksil, Ci-C6hidroksialkil, CrC6-haloalkoksi, amino, CrCfi-alkilamino. fenilamino, nitro, C1-C10alkoksialkil, Ci-C6-alkilsulfinil, halo, CfC6-alkoksi in C i -C6alkiltio; in kjer R izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, C i-C k,-alkil, Ci-C6-alkoksi, C|-Cioalkoksialkil, fenil, karboksi-C|-Ci0-alkil, Ci-Cf-alkoksikarbonilalkil, Cj-Cfialkoksi148 karbonil, amino-Ci-Cio-alkil, Cj-C6-alkoksikarbonilaminoalkil in Cj-Cioalkilkarbonilaminoalkil;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, označen s tem, da nesubstituiran izoksazolil benzensulfonamid obdelamo z acilirnim sredstvom v prisotnosti baze in topila.
  26. 26. Postopek za pripravo farmacevtsko sprejemljive soli spojine s formulo II kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, 5- ali 6členskega heteroarila, C^Cs-cikloalkenila in fenila; kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so acil, halo, hidroksi, Ci-Cio-alkil, C]-C6-haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, Ci-Cgalkoksi, aminokarbonil, Ci-C6-alkoksikarbonil, karboksi-Ci-Ci0-alkil, Cj-Cjocianoalkil, Ci-C6-hidroksialkil, Ci-Cio-alkilkarboniloksialkil in fenil;
    kjer R4 izberemo izmed heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati. z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so Ci-Cio-alkil, Ci-C6-haloalkil, ciano, karboksil, C1-C6alkoksikarbonil, hidroksil, CrC6-hidroksialkil, Ci-C6-haloalkoksi, amino, C1-C6alkilamino, fenilamino. nitro, Cj-Cio-alkoksialkil. Ci-C6-alkilsulfinil, halo, C1-C6alkoksi in Ci-C6-alkiltio; in kjer R izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, Cj-C|()-alkil, Ci-C6-alkoksi, CpCioalkoksialkil, fenil, aril-Cj-Cjo-alkil, karboksi-Ci-Cio-alkil. Cj-C6-alkoksikarbonilalkil,
    149
    C,-C6-alkoksikarbonil, amino-C|-Ci()-alkil, Ci-C6-alkoksikarbonilaminoalkil in Cr C, o-alkilkarbonilaminoalkil;
    označen s tem, da tvorimo bis(N-aciliran)sulfonamid z obdelavo nesubstituiranega sulfonamida s prebitkom anhidrida, kislinskega klorida ali karbamil klorida v prisotnosti terc.aminske baze in ta bis(N-aciliran)sulfonamid obdelamo z okoli 2 ekvivalentoma močne baze, da dobimo sol.
  27. 27. Postopek za pripravo spojine s formulo kjer je A obročni substituent, izbran izmed delno nenasičenega heterociklila, 5- ali 6členskega heteroarila, C^Cs-cikloalkenila in fenila; kjer je A po želji substituiran pri legi, ki se da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so acil, halo, hidroksi, Ci-Ci0-alkil, Ci-C6-haloalkil, okso, ciano, nitro, karboksil, CrC6alkoksi, aminokarbonil, Ci-C6-alkoksikarbonil, karboksi-Ci-Ci0-alkil, Ci-Ciocianoalkil, Ci-C6-hidroksialkil, Ci-Cio-alkilkarboniloksialkil in fenil;
    kjer R4 izberemo izmed heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila in fenila, kjer je R4 po želji substituiran pri legi, ki se jo da substituirati, z enim ali več ostanki, izbranimi izmed naslednjih, kot so Cj-Cio-alkil, Ci-C6-haloalkil, ciano, karboksil, C]-C6alkoksikarbonil. hidroksil, Ci-Cft-hidroksialkil, Ci-C6-haloalkoksi, amino, CrC6alkilamino, fenilamino, nitro, C,-Cio-alkoksialkil, Ci-CV-alkilsulfmil, halo, Ci-Cf,alkoksi in Cj-C6-alkiltio; in
    150 kjer R? izberemo izmed naslednjih, kot so hidrido, C i-C k,-alkil, CrC6-alkoksi, CrCi0alkoksialkil, fenil, aril-Ci-C10-alkil, karboksi-Ci-Ci0-alkil, CrC6-alkoksikarbonilalkil, Cj-C6-alkoksikarbonil, amino-Ci-Cjo-alkil, C|-C6-alkoksikarbonilaminoalkil in CiC i o-alkilkarbonilaminoalkil;
    nadalje pod pogojem, da A ni tienil, kadar je R 4-fluorofenil in kadar je R3 metil; ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, označen s tem, da nesubstituiran sulfonamid obdelamo z acilimim sredstvom v prisotnosti kisline.
  28. 28. Postopek po zahtevku 27, označen s tem, da acilimo sredstvo izberemo izmed anhidridov in kislinskih kloridov.
  29. 29. Postopek po zahtevku 28, označen s tem, da acilimo sredstvo izberemo izmed acetilklorida, acetanhidrida, propionanhidrida in anhidrida maslene kisline.
  30. 30. Postopek po zahtevku 27, označen s tem, da A izberemo izmed naslednjih, kot so oksazolil, furil, tiazolil, imidazolil, benzofuril, indenil, benzotienil, izoksazolil, pirazolil, ciklopentenil, ciklopentadienil, benzindazolil, benzopiranopirazolil, fenil in piridil.
  31. 31. Postopek po zahtevku 30, označen s tem, da A izberemo izmed imidazolila, izoksazolila in pirazolila.
  32. 32. Uporaba spojine po zahtevku 1, vključno tistih, kjer je A tetrazolij ali piridinij; ali indanon, kadar je R3 alkil ali karboksialkil; ali po kateremkoli od zahtevkov 1-19 za pripravo zdravila za zdravljenje vnetja ali motnje, povezane z vnetjem.
  33. 33. Uporaba po zahtevku 32, označena s tem, daje stanje vnetje.
  34. 34. Uporaba po zahtevku 32, označena s tem, daje stanje motnja, povezana z vnetjem.
    151
    5. Uporaba po zahtevku 34, označena s tem, da je motnja, povezana z vnetjem bolečina.
  35. 36. Uporaba po zahtevku 35, označena s tem, daje bolečina povezana z rakom.
  36. 37. Uporaba po zahtevku 35, označena s tem, daje bolečina dentalna bolečina.
  37. 38. Uporaba po zahtevku 35, označena s tem, da spojino dajemo intravensko.
  38. 39. Uporaba po zahtevku 35, označena s tem, da spojino dajemo intramuskulamo.
SI9720035A 1996-04-12 1997-04-11 Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev SI9720035B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9720035A true SI9720035A (sl) 1999-06-30
SI9720035B SI9720035B (sl) 2009-10-31

Family

ID=24531540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720101A SI22713B (sl) 1996-04-12 1997-04-11 Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev
SI9720035A SI9720035B (sl) 1996-04-12 1997-04-11 Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720101A SI22713B (sl) 1996-04-12 1997-04-11 Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (sl)
EP (2) EP0892791B1 (sl)
JP (2) JP3382624B2 (sl)
KR (1) KR100387658B1 (sl)
CN (1) CN1098256C (sl)
AP (1) AP1009A (sl)
AT (2) ATE408607T1 (sl)
AU (1) AU734275C (sl)
BG (2) BG64531B1 (sl)
BR (2) BR9708574A (sl)
CA (1) CA2249009C (sl)
CU (1) CU23116A3 (sl)
CZ (1) CZ297430B6 (sl)
DE (2) DE69739003D1 (sl)
DK (2) DK1288206T3 (sl)
EA (1) EA003319B1 (sl)
EE (1) EE03685B1 (sl)
ES (2) ES2194195T3 (sl)
GE (1) GEP20032998B (sl)
HK (1) HK1019741A1 (sl)
HU (1) HU225473B1 (sl)
IL (3) IL153738A (sl)
IS (2) IS2156B (sl)
LT (1) LT4586B (sl)
LV (1) LV12239B (sl)
ME (1) ME00768B (sl)
NO (1) NO314184B1 (sl)
NZ (1) NZ331542A (sl)
OA (1) OA11015A (sl)
PL (1) PL195955B1 (sl)
PT (2) PT1288206E (sl)
RO (1) RO121338B1 (sl)
RS (1) RS50019B (sl)
SI (2) SI22713B (sl)
SK (1) SK285353B6 (sl)
TR (1) TR199802049T2 (sl)
TW (1) TW585857B (sl)
UA (1) UA47475C2 (sl)
WO (1) WO1997038986A1 (sl)
ZA (1) ZA973146B (sl)

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
PT971714E (pt) * 1997-04-03 2002-12-31 Searle & Co Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU759307B2 (en) * 1998-11-02 2003-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU8026200A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
AU784490B2 (en) * 1999-12-08 2006-04-13 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
SK9032002A3 (en) * 1999-12-22 2003-03-04 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AP2002002582A0 (en) * 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE60124256T3 (de) 2000-02-16 2012-09-20 The Brigham And Women's Hospital Inc. Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
JP2003525288A (ja) 2000-03-03 2003-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症剤／鎮痛剤としてのピラゾールエーテル誘導体
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
EP1276736A2 (en) * 2000-04-25 2003-01-22 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
WO2002022124A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
CA2425259A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Tularik, Inc. Modulation of ccr4 function
JP2004529079A (ja) * 2000-12-15 2004-09-24 ファルマシア・コーポレーション 植物抽出物による選択的ｃｏｘ−２阻害
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20050143360A1 (en) * 2001-02-02 2005-06-30 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
MY137736A (en) * 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
SK14762003A3 (sk) * 2001-05-31 2004-08-03 Pharmacia Corporation Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
JP2005508320A (ja) * 2001-09-18 2005-03-31 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの調製方法
AU2002330042A1 (en) 2001-09-18 2003-04-01 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
DE60220422T2 (de) * 2001-09-19 2008-02-07 Pharmacia Corp. Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen
JP2005509608A (ja) * 2001-10-02 2005-04-14 ファルマシア コーポレイション ベンゼンスルホニル化合物の製造方法
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2002337843A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
ES2297032T3 (es) * 2001-11-13 2008-05-01 Pharmacia Corporation Forma de dosificacion oral de parecoxib.
EP1551812B1 (en) 2001-12-06 2009-03-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
BR0306820A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Pharmacia & Up John Company Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
MXPA04008932A (es) 2002-03-15 2004-11-26 Pharmacia Corp Parecoxib sodico cristalino.
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
PL372962A1 (en) 2002-04-08 2005-08-08 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
CA2482510A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
EP1524997A1 (en) * 2002-06-26 2005-04-27 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
WO2004002409A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
AU2003248759A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
EP2216318B1 (en) * 2002-08-12 2018-10-10 Brigham And Women's Hospital Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
JP2006512367A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
KR100717433B1 (ko) * 2003-03-20 2007-05-14 파마시아 코포레이션 소염제의 분산성 배합물
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
MXPA05010937A (es) * 2003-04-14 2005-11-25 Inst For Pharm Discovery Inc Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes.
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
JP2006525329A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
JP2006528245A (ja) * 2003-05-14 2006-12-14 ファルマシア コーポレイション 中枢神経系への減少した血流又は外傷の治療のためのフェニル酢酸シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びコリン作動性剤の組成物
BRPI0410305A (pt) * 2003-05-14 2006-05-23 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
MXPA05012900A (es) 2003-05-30 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirrol sustituidos.
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
BRPI0417197A (pt) * 2003-12-24 2007-03-06 Pharmacia Corp sais de metais de parecoxib como pró-drogas do inibidor de cox-2 valdecoxib para tratamento de inflamação, dor e/ou febre
WO2005079808A1 (en) 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
BRPI0512832A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Merck & Co Inc composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
JP2008528507A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法
US20090042819A1 (en) * 2005-02-16 2009-02-12 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
PE20080035A1 (es) 2005-09-07 2008-01-30 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
WO2007061783A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2007705A4 (en) 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
RS56600B1 (sr) 2006-04-19 2018-02-28 Novartis Ag 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga
CA2651732C (en) 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
CA2797663C (en) 2010-04-27 2018-10-09 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
JP5934212B2 (ja) * 2010-08-20 2016-06-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 複数のプロスタグランジン受容体に作用し、一般的な抗炎症反応を生じる化合物
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN106905311A (zh) 2010-08-27 2017-06-30 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
WO2013074988A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
AU2014233185B2 (en) * 2013-03-15 2018-03-15 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
CN108290827B (zh) * 2015-07-31 2021-01-01 约翰霍普金斯大学 谷氨酰胺类似物的前药
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (sl) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
PL180717B1 (pl) * 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN1216043A (zh) 1999-05-05
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
IL153738A (en) 2007-10-31
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
AP1009A (en) 2001-09-21
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
NO314184B1 (no) 2003-02-10
US6436967B1 (en) 2002-08-20
ME00768B (me) 2011-10-10
LT4586B (lt) 1999-12-27
RS50019B (sr) 2008-09-29
LV12239B (en) 1999-08-20
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
US7420061B2 (en) 2008-09-02
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
IL125849A0 (en) 1999-04-11
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
HU225473B1 (en) 2006-12-28
NO984727L (no) 1998-12-14
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
PL329276A1 (en) 1999-03-15
US6815460B2 (en) 2004-11-09
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
CA2249009C (en) 2003-09-16
ZA973146B (en) 1998-04-14
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CU23116A3 (es) 2006-03-29
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
AU734275C (en) 2006-09-14
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
NZ331542A (en) 1999-07-29
PT1288206E (pt) 2008-11-14
BR1100403A (pt) 2000-07-25
BR9708574A (pt) 1999-08-03
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IS2156B (is) 2006-11-15
AU734275B2 (en) 2001-06-07
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
AU2722797A (en) 1997-11-07
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
IL153738A0 (en) 2003-07-06
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
SI22713B (sl) 2009-12-31
IS4863A (is) 1998-10-09
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
SK124298A3 (en) 1999-04-13
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
EE9800351A (et) 1999-04-15
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
SI9720035B (sl) 2009-10-31
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
US5932598A (en) 1999-08-03
BG109057A (bg) 2005-10-31
YU44398A (sh) 1999-12-27
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
PT892791E (pt) 2003-06-30
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
BG102916A (en) 1999-08-31
LT98142A (en) 1999-07-26
LV12239A (lv) 1999-03-20
IS7292A (is) 2004-06-02
SI22713A (sl) 2009-08-31
GEP20032998B (en) 2003-06-25
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
OA11015A (en) 2003-03-12
EE03685B1 (et) 2002-04-15
IL125849A (en) 2003-10-31
TW585857B (en) 2004-05-01
NO984727D0 (no) 1998-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5932598A (en) Prodrugs of benzenesulfonamide-containing COX-2 inhibitors
US6613790B2 (en) Prodrugs of COX-2 inhibitors
EP0828736B1 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20090909