JP3382624B2 - Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体

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カーター，ジェフリー，エス．
リー，ジングリン
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ブラウン，デビッド，エル．
ロジャー，ドナルド，ジェイ．，ジュニア．
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クハンナ，イシュ，ケイ．
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ウエイアー，リチャード，エム．
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、抗炎症性医薬製剤の分野にあり、更に詳し
く言えば、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害す
る化合物のプロドラッグに関する。
発明の背景 非ステロイド系抗炎症薬剤（NSAID）を、炎症に関連
した痛みおよび腫脹の治療に使用することは、生命に危
険をもたらす潰瘍を含めて重篤な副作用を生み出す。炎
症と関連する誘導酸素（「プロスタグランジンG/Hシン
ターゼII」あるいは「シクロオキシゲナーゼ−２（COX
−２）」）についての最近の発見は、炎症を一層効果的
に軽減し、激しい副作用を殆ど生じない実行可能な酵素
阻害の目標を提供している。
シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物
が記述されている。米国特許第5,380,738号明細書は、
シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するオキサゾ
ール類を記載している。米国特許第5,344,991号明細書
は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するシク
ロペンテン類を記載している。米国特許第5,393,790号
明細書は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害す
るスピロ化合物を記載している。WO94/15932は、シクロ
オキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するチオフェンおよ
びフラン誘導体を記載している。WO94/27980は、シクロ
オキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するオキサゾール類
を記載している。WO94/13635は、シクロオキシゲナーゼ
−２を選択的に阻害する化合物を記載している。WO94/2
0480は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する
化合物を記載している。WO95/15316は、シクロオキシゲ
ナーゼ−２を選択的に阻害するピラゾリルスルホンアミ
ド誘導体を記載している。しかし、ある環境において
は、特にプロドラッグの水溶性が勝れているか、あるい
は作用の出現が遅い場合には、抗炎症性化合物のプロド
ラッグが有利である。
置換スルホンアミド類が記述されている。ピラゾリル
−スルホニルウレア類は、可能な血糖低下活性を有する
として記載されている〔H.Faid−Allah and H.Mokhtar,
Ind.J.Chem.27,245（1988）〕。JP1,045,374は、還元性
物質の定量についての検定に有用な水溶性テトラゾリウ
ム化合物を記載している。D.Mukerjee等〔Acta Pharma.
Jugosl.,31,151（1981）〕は、抗ウイルス剤としてのテ
トラゾリウムスルホンアミド類を記載している。JP4,27
7,724は、非線形光学物質としてのトリフェニルピラゾ
リン類を記載している。JP5,323,522は、黒白写真材料
における複素環化合物の使用法を記載している。米国特
許第5,389,635号明細書は、アンギオテンシンII拮抗物
質としての置換イミダゾール類を記載している。米国特
許第5,387,592号明細書は、アンギオテンシンII拮抗物
質としての置換ベンゾイミダゾール誘導体を記載してい
る。G.Dorofeenko等〔Khim.Farm.Zh.,16,920（1982）〕
は、抗ウイルス剤としてピリジニウム塩を記載してい
る。米国特許第5,338,749号明細書は、抗関節炎剤とし
てジアリール置換ヘテロシクリル化合物を記載してい
る。WO94/26731は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的
に阻害するチオフェン化合物を記載している。WO95/005
01は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化
合物を記載しており、更に詳しく言えば、３−（４−
（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）
−２−（４−フルオロフェニル）チオフェンを記載して
いる。T.Ivanov〔Mh.Chem.,97,1499（1966）〕は、可能
な指示薬としてのジアリールインドン誘導体の製造法を
記載しており、更に詳しく言えば、２−（４−（Ｎ−メ
チルアミノスルホニル）フェニル）−３−フェニルイン
ドンが記載されている。
J.Larsen and H.Bundgaard〔Int.J.Pharmaceutics,3
7,87（1987）〕は、潜在的プロドラッグ誘導体として、
Ｎ−アシルスルホンアミドの評価を記載している。J.La
rsen等〔Int.J.Pharmaceutics.47,103（1988）〕は、潜
在的プロドラッグ誘導体として、Ｎ−メチルスルホンア
ミド類の評価を記載している。
注射可能な抗炎症性組成物に適した化合物に対して現
在要望がある。本発明化合物は、プロドラッグとしての
有用性を示すことが判明した。
発明の説明 プロドラッグとして有用な一群の置換スルホンアミド
化合物は式I: 式中、Ａは部分的に分飽和なヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれ
る環置換基であり、そしてＡは、置換可能な位置で、ア
ルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロア
ルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アル
コキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カ
ルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキ
ルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アルアル
キル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキ
ル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、ア
ルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアル
キル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアル
キル、アルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ
カルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アル
キル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ
カルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールア
ミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ア
ルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミ
ノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−ア
リールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキ
ル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、
Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリール
オキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリ
ールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ
−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれ
る１個以上の基で任意に置換され； R1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニルおよびアリールから選ばれ、そしてR1は、置換可能
な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキ
シアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、ア
ルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキル
チオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され； R2はヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルか
ら選ばれ；そして R3は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アル
コキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコ
キシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボ
ニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボ
ニルアミノアルキルカルボニルから選ばれるが、ただし Ａはテトラゾリウム、またはピリジニウムではないこ
とを条件とし、またR3がアルキルまたはカルボキシアル
キルであるときには、Ａはインダノンではないことを更
に条件とする、 により定義される化合物あるいはその製薬上容認しうる
塩である。
式Ｉを有する化合物は、患者における炎症の治療に、
また他のシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に、
痛みおよび頭痛の処置の際の鎮痛剤として、あるいは発
熱の処置に対する解熱剤として有用であるが、これらに
限らない。例えば、本発明化合物は関節炎、例えば慢性
関節リウマチ、背椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節
症、全身性紅斑性狼瘡、および若年性関節炎の治療に有
用であるが、これらに限定されない。このような本発明
化合物は、喘息、気管支炎、月経性けいれん、早産、腱
炎、滑液包炎、皮膚に関する症状、例えば乾癬、湿疹、
火傷および皮膚炎の治療に、また眼科外科手術、例えば
白内障の手術および難治症外科手術を含めて術後の炎症
の治療に有用な筈である。本発明化合物はまた胃腸系症
状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏腸管
症候群および潰瘍性大腸炎の治療にも有用であろう。本
発明化合物は、癌、例えば結腸・直腸癌および乳癌、肺
癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮頚癌および皮膚癌の防止あ
るいは治療に有用であろう。本発明化合物は、例えば血
管の疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生
不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodom
a）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、神経筋接合部の病気、
例えば重症筋無力症、白質疾患、例えば多発性硬化症、
サルコイド−シス、ネフローゼ性症候群、ベーチェット
症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後に
起こる腫脹、心筋虚血症などの治療に有用であろう。本
発明化合物は、眼病、例えば網膜炎、網膜障害、ぶどう
膜炎、しゅう明の治療に、また眼組織に対する急性障害
の治療に有用である。本化合物はまた肺型炎症、例えば
ウイルス感染症およびのう胞性線維症と関連する炎症の
治療に有用である。本化合物はまたある種の中枢神経系
障害、例えば皮質性痴呆、例えばアルツハイマー病、お
よび卒中、虚血および外傷から起こる中枢神経系損傷の
治療にも有用である。本発明化合物は、抗炎症剤とし
て、例えば関節炎の治療に有用であり、副作用は重要な
意味をもつ程有害でないという利点がつけ加わってい
る。これら化合物はまたアレルギー性鼻炎、呼吸困難症
候群、内毒素ショック症候群、およびアテローム性動脈
硬化症の治療にも有用である。本化合物はまた痛みの治
療にも有用であるが、術後の痛み、歯痛、筋肉痛および
癌から起こる痛みに限定されない。本化合物は痴呆、例
えばアルツハイマー病の防止に有用である。
これら化合物は、ヒトの治療に有用であるだけでな
く、コンパニオン動物、外来動物および農場動物、例え
ば哺乳動物、齧歯動物などの獣医学的治療に対しても有
用である。一層適当な動物の例としてウマ、イヌ、およ
びネコが挙げられる。
本発明化合物は、部分的にあるいは完全に、他の従来
の抗炎症剤に代って、例えばステロイド、NSAID、５−
リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4拮抗剤およびLTA4ヒドロ
ラーゼ阻害剤と一緒に、共同療法で使用できる。
適当なLTB4阻害剤の例として、とりわけ、エブセレ
ン、Bayer Bay−ｘ−1005,Ciba Geigy化合物CGS−25019
C,Leo Denmark化合物ETH−615,Lilly化合物LY−293111,
Ono化合物ONO−4057,Terumo化合物TMK−688,Lilly化合
物LY−213024,264086および292728,ONO化合物ONO−LB45
7,Searle化合物SC−53228,カルシトロール,Lilly化合物
LY−210073,LY223982,LY233469,およびLY255283,ONO化
合物ONO−LB−448,Searle化合物SC−41930,SC−50605お
よびSC−51146,およびSK＆Ｆ化合物SKF−104493が挙げ
られる。なるべくは、LTB4阻害剤を、エブセレン、Baye
r Bay−ｘ−1005,Ciba Geigy化合物CGS−25019C,Leo De
nmark化合物ETH−615,Lilly化合物LY−293111,Ono化合
物ONO−4057,およびTerumo化合物TMK−688から選ぶのが
よい。
適当な５−LO阻害剤として、とりわけマソプロコー
ル、テニダップ、ジロイトン、プランルカスト、テポキ
サリン、リロピロクス、フレゼラスチン塩酸塩、エナザ
ドレムリン酸塩、およびブナプロラストが挙げられる。
本発明化合物は、コンビネーション療法において、モ
ルヒネ様物質および他の鎮痛剤、例えばモルヒネ、メペ
リジンまたはコデインと共に使用できる。
用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」は、シクロ
オキシゲナーゼ−２をシクロオキシゲナーゼ−１以上に
選択的に阻害する化合物を包含する。なるべくこれら化
合物は、約0.5μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ I
C50を有するのがよく、そしてまたシクロオキシゲナー
ゼ−１阻害以上にシクロオキシゲナーゼ−２阻害する選
択性比が少なくとも50、そして一層好ましくは少なくと
も100であるのがよい。これら化合物は約１μＭより大
きい、更に好ましくは20μＭより大きい、シクロオキシ
ゲナーゼ−１ IC50を有することが尚一層好ましい。こ
のような好ましい選択性は、普通のNSAID誘導副作用の
発生を減少させる能力を示すものである。
「治療上有効な」という語句は、コンビネーション療
法において、各薬剤自身による治療以上に、重篤さおよ
び発生頻度を改善するという目標を達成すると同時に、
別の療法に典型的に付随する有害な副作用を回避する各
薬剤の使用量を規定しようとするものである。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および他の薬剤の使
用を定義する上で、「コンビネーション療法」（あるい
は「共同−療法」）という語句は、薬物コンビネーショ
ンの有益な効果を与える投与計画において、各薬剤を順
次に投与する方法を包含しようとするものであり、また
これら薬剤を実質的に同時に、例えばこれら活性薬剤を
一定の割合で含む１個のカプセルとして、あるいは各薬
剤に対し多数の別個のカプセルに入れて同時投与する方
法を包含しようとするものである。
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されその
後吸収された後に、なんらかの過程、例えば代謝過程、
を経て生体内で活性種に変換される薬剤前駆物質である
化合物を指す。この変換過程からの他の生成物は身体に
よって容易に処理される。一層好ましいプロドラッグ
は、この変換過程から一般に安全であると受け入れられ
ている生成物を生ずる。
シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する特に適当な一群
の化合物は、Ａが部分的に不飽和なヘテロシクリル、５
員または６員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルお
よびフェニルから選ばれ、そしてＡは、置換可能な位置
で、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級ア
ルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、
カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低
級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低
級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロ
アルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオ
キシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低
級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、ヘテロシクリルオキシ、低級アルキルチオ、低
級シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロシクリ
ル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、５
−６員ヘテロシクリルアルキル、低級アルキルチオアル
キル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカル
ボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアル
キル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシ
アルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フ
ェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニル
アルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキ
ルミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低
級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低級
アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミ
ノ、Ｎ−フェニルアミノ、低級Ｎ−フェニルアルキルア
ミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノ、低
級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、低級アミノアル
キル、低級アルキルアミノアルキル、低級Ｎ−フェニル
アミノアルキル、低級Ｎ−フェナルキルアミノアルキ
ル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノアルキ
ル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、
フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニ
ルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低
級アルキルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルアミノスル
ホニル、フェニルスルホニル、および低級Ｎ−アルキル
−Ｎ−フェニルアミノスルホニルから選ばれる１個以上
の基で任意に置換され;R1は５員または６員ヘテロシク
リル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルおよ
びフェニルから選ばれ、そしてR1は、置換可能な位置
で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボ
キシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低
級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、
低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級ア
ルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、
低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１
個以上の基で任意に置換され;R2はヒドリド、および低
級アルコキシカルボニルアルキルから選ばれ；そしてR3
は低級アルキル、低級カルボキシアルキル、アルカノイ
ル、アロイル、アミノ酸残基、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルコキシアルキルカルボニル、（５−６員ヘ
テロアリール）カルボニル、低級アルコキシカルボニル
アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルカルボ
ニル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルカ
ルボニルから選ばれる式Ｉの化合物、あるいはその製薬
上容認しうる塩からなる。
シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する更に好ましい一
群の化合物は、Ａがチエニル、オキサゾリル、フリル、
ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、
インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベ
ンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニ
ル、およびピリジルから選ばれる基であり、そしてＡ
は、置換可能な位置で、ホルミル、メチルカルボニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシ
ル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、ヒドロ
キシメチル、シアノメチル、フェニル、フェニルメチ
ル、メトキシカルボニル、フェニルカルボニル、メトキ
シメチル、フェニルオキシメチル、アミノカルボニルメ
チル、カルボキシメチル、およびフェニルオキシから選
ばれる１個以上の基で任意に置換され;R1はチエニル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チアゾリ
ル、ピリジル、およびフェニルから選ばれ、そしてR
1は、置換可能な位置で、メチル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、メトキシ、およびメチルチオから選ばれる１個
以上の基で任意に置換され;R2はヒドリドまたはエトキ
シカルボニルメチルであり;R3はメチル、カルボキシメ
チル、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブ
チルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ペンチルカ
ルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ベンジルカル
ボニル、フェニル（ヒドロキシル）メチルカルボニル、
メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メト
キシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、エトキシ
メチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、カルボ
キシエチルカルボニル、カルボキシメチルカルボニル、
カルボキシ（1,2−ビス（ヒドロキシ）エチル）カルボ
ニル、メトキシカルボニルメチルカルボニル、アミノメ
チルカルボニル、メトキシカルボニルエチルカルボニ
ル、メトキシカルボニルカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルカルボニル、およびメチルカルボ
ニルアミノメチルカルボニルから選ばれる式Ｉの化合
物、あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。
式II: により表わされ、高い関心をもたれる化合物、あるいは
その製薬上容認しうる塩、の亜群が式Ｉの中に含まれ
る。
上記式II中、Ａは部分的に不飽和なヘテロシクリル、
５員または６員ヘテロアリール、低級シクロアルケニル
およびフェニルから選ばれる環置換基であり；そしてＡ
は、置換可能な位置で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低
級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニト
ロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニ
ル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキ
ル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低
級アルキルカルボニルオキシアルキル、およびフェニル
から選ばれる１個以上の基で任意に置換され； 式中、R4はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、およびフェニルから選ばれ、そしてR4は、
置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、
シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、
ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルフルフ
ィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオ
から選ばれる１個以上の基で任意に置換され；そして 式中、R5はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルコキシアルキル、フェニル、低級カルボキ
シアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級
アルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アル
コキシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキル
カルボニルアミノアルキルから選ばれる。
特に適当な一群の化合物、あるいはその製薬上容認し
うる塩は、式IIの化合物からなる。前記式中、Ａはチエ
ニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエ
ニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニ
ル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベン
ゾピラノピラゾリル、フェニル、およびピリジルから選
ばれる環置換基であり、そしてＡは、置換可能な位置
で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハ
ロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、
低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカ
ルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキ
ル、低級アルキルカルボニルオキシアルキル、フェニ
ル、および低級ヒドロキシアルキルから選ばれる１個以
上の基で任意に置換され;R4は５−６員ヘテロアリール
およびフェニルから選ばれ、そしてR4は、置換可能な位
置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カル
ボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、
低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低
級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハ
ロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれ
る１個以上の基で任意に置換され;R5はヒドリド、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、
フェニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコ
キシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカ
ルボニルアミノアルキルから選ばれる。
特に関心をもたれる一群の化合物、あるいはその製薬
上容認しうる塩は式IIの化合物からなり、式中のＡはチ
エニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
ル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエ
ニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、
フェニルおよびピリジルから選ばれる環置換基であり、
そしてＡは、置換可能な位置で、ホルミル、フルオロ、
クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、オキ
ソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボ
キシメチル、カルボキシプロピル、メチルカルボニルオ
キシメチル、およびヒドロキシメチルから選ばれる１個
以上の基で任意に置換され;R4はチエニル、ピリジルお
よびフェニルから選ばれ、そしてR4は、置換可能な位置
で、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキ
シメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよび
メチルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換さ
れ;R5はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、プ
ロピル、tert−ブチル、ブチル、ペンチル、メトキシ、
tert−ブトキシ、メトキシエチル、エトキシメチル、メ
トキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシ
カルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、tert−
ブトキシカルボニルアミノメチル、メトキシカルボニ
ル、アミノメチル、およびメチルカルボニルアミノメチ
ルから選ばれる。
式Ｉの中に式III: により表わされ高い関心をもたれる一亜群の化合物ある
いはその製薬上容認しうる塩がある。
式III中、R6はヒドロキシル、低級アルキル、カルボ
キシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキ
シカルボニルアルキル、低級アルアルキル、低級アルコ
キシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキ
ル、低級アルアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アリール（ヒドロキシア
ルキル）、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ア
ルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアル
コキシアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低
級シクロアルキルから選ばれ； R7はヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキル、シ
アノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニ
トロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィ
ニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオか
ら選ばれる１個以上の基であり； R8はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルコキシアルキル、フェニル、低級カルボキシアルキ
ル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキ
シカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコキシカ
ルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカルボニ
ルアミノアルキルから選ばれる。
特に適当な一群の化合物あるいはその製薬上容認しう
る塩は、式III（式中、R6は低級アルキル、低級ハロア
ルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選ばれ;R7
はヒドリド、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシ
から選ばれる１個以上の基であり;R8は低級アルキル、
フェニル、および低級アミノアルキルから選ばれる）を
有する化合物からなる。
一層好ましい一群の化合物は、式III（式中、R6はメ
チル、ジフルオロメチル、およびヒドロキシメチルから
選ばれ;R7はヒドリド、メチル、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、およびメトキシから選ばれる１個以上の基であ
り;R8はメチル、エチル、イソプロピル、ピロピル、ter
t−ブチル、ブチル、ペンチル、フェニル、およびアミ
ノメチルから選ばれる）を有する化合物あるいはその製
薬上容認しうる塩からなる。
式Ｉ−IIIの中に包含され、特に関心をもたれる一群
の特定の化合物は、下記の化合物およびその製薬上容認
しうる塩からなる： Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−６−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−６−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（３−ピリジニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−５−メチルフェニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド； Ｎ−〔〔４−〔1,5−ジメチル）−３−フェニル−1H−
ピラゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセト
アミド； ２−ヒドロキシ−３−〔〔〔４−（５−メチル−３−フ
ェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホ
ニル〕アミノ〕−３−オキソプロパン酸； ２−ヒドロキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド； α−ヒドロキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕ベンゼンエタンアミド； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ベンゼンエタ
ンアミド； Ｎ−〔〔４−〔３−（３−フルオロフェニル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド； ２−メチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕
プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕プロパンアミ
ド； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ベンズアミ
ド； 2,2−ジメチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェ
ニルオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕
プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ブタンアミ
ド； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ペンタンアミ
ド； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ヘキサンアミ
ド； ３−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド； ２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミ
ド； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕ブタンアミド； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−６−フルオ
ロ−1,5−ジヒドロ−７−メトキシ−〔２〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニル〕
スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔６−フルオロ−1,5−ジヒドロ−７−メ
トキシ−３−（トリフルオロメチル）−〔２〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール
−５−イル）フェニル〕スルホニル〕アセトアミド； メチル〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕
オキオアセテート； ２−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−〔５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕ブタンアミド； ４−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕−
４−オキソブタン酸； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ホルムアミ
ド； 1,1−ジメチルエチル Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３
−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕ス
ルホニル〕カルバメート； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕グリシン； ２−アミノ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕
アセトアミド； ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−
３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕
スルホニル〕アセトアミド； メチル ４−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ア
ミノ〕−４−オキソブタノエート； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕カルバメー
ト； Ｎ−アセチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕グリシン，エチルエステル； ４−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕−
４−オキソブタン酸； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−メチルフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アセトアミド； メチル ３−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ア
ミノ〕−３−オキソプロパノエート； ４−〔５−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール
−４−イル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−４−（５−メチル−３
−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフル
オロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕−Ｎ−メチ
ルベンゼンスルホンアミド； Ｎ−メチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−〔〔４−〔５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−〔５−（アセトキシメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド； 1,1−ジメチルエチル−Ｎ−〔２−〔〔〔４−（５−メ
チル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェ
ニル〕スルホニル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カル
バメート； Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）シクロペンテン−１−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド； ４−〔２−（４−フルオロフェニル）−1H−ピロール−
１−イル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド； ４−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−
１−イル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド； Ｎ−〔〔４−〔３−（４−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕アセトアミド； Ｎ−〔〔４−（３−フェニル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソフラン−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アセト
アミド； Ｎ−〔〔４−〔3,4−ジメチル−１−フェニル−1H−ピ
ラゾール−５−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパン
アミド； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル〕フ
ェニル〕スルホニル〕プロパンアミド； Ｎ−〔〔４−〔３−（４−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕プロパンアミド；および Ｎ−〔〔４−（３−フェニル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソフラン−４−イル）フェニル〕スルホニル〕プロパ
ンアミド。
式Ｉ−IIIの中に包含され、特別に関心をもたれる好
ましい一群の特定の化合物は下記の化合物からなる： Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−６−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリ
ウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−６−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド，ナト
リウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナ
トリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド，
ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナ
トリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルチアゾール−２−イ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド，
ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（３−ピリジニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリ
ウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン）−４−（ト
リフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フ
ェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリ
ウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリ
ウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−５−メチルフェニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナ
トリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド，ナ
トリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナト
リウム塩； Ｎ−〔〔４−〔1,5−ジメチル）−３−フェニル−1H−
ピラゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセト
アミド，ナトリウム塩； ２−ヒドロキシ−３−〔〔〔４−（５−メチル−３−フ
ェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホ
ニル〕アミノ〕−３−オキソプロパノエート，ナトリウ
ム塩； ２−ヒドロキシ−Ｎ〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド，ナトリウム塩； α−ヒドロキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕ベンゼンエタンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ベンゼンエタ
ンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔３−（３−フルオロフェニル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩； ２−メチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕
プロパンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕プロパンアミ
ド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ベンズアミ
ド，ナトリウム塩； 2,2−ジメチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ブタンアミ
ド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ペンタンアミ
ド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ヘキサンアミ
ド，ナトリウム塩； ３−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド，ナトリウム塩； ２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミ
ド，カリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕プロパンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−６−フルオ
ロ−1,5−ジヒドロ−７−メトキシ−〔２〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニル〕
スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔６−フルオロ−1,5−ジヒドロ−７−メ
トキシ−３−（トリフルオロメチル）−〔２〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナト
リウム塩； Ｎ−〔〔４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール
−５−イル）フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナ
トリウム塩； メチル 〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミ
ノ〕オキソアセテート，ナトリウム塩； ２−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕ブタンアミド，ナトリウム塩； ４−〔〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕−
４−オキソブタン酸，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ホルムアミ
ド，ナトリウム塩； 1,1−ジメチルエチル Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３
−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕ス
ルホニル〕カルバメート，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕グリシン，ナ
トリウム塩； ２−アミノ−Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕
アセトアミド，ナトリウム塩； ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−
３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕
スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； メチル ４−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ア
ミノ〕−４−オキソブタノエート，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕カルバメー
ト，ナトリウム塩； ４−〔〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕−
４−オキソブタン酸，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（４−メチルフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； メチル ３−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ア
ミノ〕−３−オキソプロパノエート，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔５−（アセトキシメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩； 1,1−ジメチルエチル−Ｎ−〔２−〔〔〔４−（５−メ
チル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェ
ニル〕スルホニル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カル
バメート，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）シクロペンテン−１−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩；および Ｎ−〔〔４−〔３−（４−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−（３−フェニル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソフラン−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アセト
アミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔3,4−ジメチル−１−フェニル−1H−ピ
ラゾール−５−イル〕フェニル〕スルホニル〕プロパン
アミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル〕フ
ェニル〕スルホニル〕プロパンアミド，ナトリウム塩； Ｎ−〔〔４−〔３−（４−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕プロパンアミド，ナトリウム塩；および Ｎ−〔〔４−（３−フェニル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソフラン−４−イル）フェニル〕スルホニル〕プロパ
ンアミド，ナトリウム塩。
用語「ヒドリド」は、１個の水素原子（Ｈ）を指す。
このヒドリド基は、例えば酸素原子に付くとヒドロキシ
ル基を形成し、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に
付くとメチレン（−CH2−）基を形成できる。用語「ア
ルキル」は、単独または他の用語の中で、例えば「ハロ
アルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシア
ルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように使用さ
れる場合、この語は１から約20炭素原子、あるいはなる
べくは１から約12炭素原子を有する直鎖または分枝基を
包含する。一層好ましいアルキル基は１から約10炭素原
子を有する「低級アルキル」基である。１から約６炭素
原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。このよう
な基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが
挙げられる。用語「アルケニル」は、少なくとも１個の
炭素−炭素二重結合を有する２から約20炭素原子の、あ
るいはなるべくは２から約12炭素原子の直鎖または分枝
基を含む。一層好ましいアルケニル基は２から約６炭素
原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル
基の例として、エテニル、プロペニル、アリル、プロペ
ニル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられ
る。「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭
素−炭素三重結合を有し、そして２から約20炭素原子、
あるいはなるべくは、２から約12炭素原子を有する直鎖
または分枝基を指す。一層好ましいアルキニル基は２か
ら約10炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。
２から約６炭素原子を有する低級アルキニル基が最も好
ましい。このような基の例としてプロパルギル、ブチニ
ルなどが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級
アルケニル」は、「cis」および「trans」配向、あるい
は別の表示として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を
包含する。用語「シクロアルキル」は、３から約12炭素
原子を有する飽和炭素環式基を包含する。一層好ましい
シクロアルキル基は、３から約８炭素原子を有する「低
級シクロアルキル」基である。このような基の例とし
て、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルケ
ニル」は３から12炭素原子を有する部分的に飽和な炭素
環式基を包含する。一層好ましいシクロアルケニル基
は、４から約８炭素原子を有する「低級シクロアルケニ
ル」基である。このような基の例として、シクロブテニ
ル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げら
れる。用語「ハロ」は、ハロゲン、例えばフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキ
ル」は、アルキル炭素原子のいずれか１個またはそれ以
上が上に定義されたハロで置換された基を包含する。更
に詳しく言えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルお
よびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキ
ル基は、一例として、その基の中に、ヨード、ブロモ、
クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有しうる。ジハ
ロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原
子または異なるハロ基の組み合わせをもつことができ
る。「低級ハロアルキル」は、１から６炭素原子を有す
る基を包含する。ハロアルキル基の例としてフルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロ
ロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロ
ピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチ
ル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロ
エチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。用語「ヒ
ドロキシアルキル」は１から約10炭素原子を有し、その
いずれか一つが１個以上のヒドロキシル基で置換された
直鎖または分枝アルキル基を包含する。一層好ましいヒ
ドロキシアルキル基は、１から６炭素原子および１個以
上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキ
ル」基である。このような基の例として、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシルエチル、ヒドロキシルプロピル、ヒ
ドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルが挙げられ
る。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、
各々が１から約10炭素原子のアルキル部分を有する直鎖
または分枝オキシ含有基を包含する。一層好ましいアル
コキシ基は、１から６炭素原子を有する「低級アルコキ
シ」基である。このような基の例として、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが
挙げられる。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル
基に付いた１個以上のアルコキシ基を有する、即ちモノ
アルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形
成するアルキル基を包含する。この「アルコキシ」基は
１個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ、または
ブロモで更に置換されハロアルコキシ基とすることがで
きる。一層好ましいハロアルコキシ基は、１から６炭素
原子と１個以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキ
シ」基である。このような基の例としてフルオロメトキ
シ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロ
ポキシが挙げられる。用語「アリール」は、単独または
複合語として、１個、２個または３個の環を含む炭素環
式芳香族系を意味し、その場合このような環はつり下が
るように互に付くこともあれば、縮合することもある。
用語「アリール」は、芳香族基、例えばフェニル、ナフ
チル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニ
ルを包含する。アリール部分は、置換可能な位置で、ア
ルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アルアル
コキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキ
ルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボ
ニル、アルコキシカルボニルおよびアルアルコキシカル
ボニルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で置換さ
れることもある。用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部
分的に不飽和および不飽和な、ヘテロ原子含有環状基を
包含し、この場合ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素か
ら選ばれる。飽和ヘテロシクリル基の例として、１から
４窒素原子を含む３員から６員ヘテロ単環基（例えば、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニルなど）;1から２酸素原子と１から３窒素原子を含
む飽和３員から６員ヘテロ単環基（例えば、モルホリニ
ルなど）;1から２硫黄原子と１から３窒素原子を含む飽
和３員から６員ヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニル
など）が挙げられる。部分的に不飽和なヘテロシクリル
基の例として、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、
ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられ
る。ヘテロシクリル基は５価の窒素、例えばテトラゾリ
ウムおよびピリジニウム基におけるような窒素を含むこ
とができる。用語「ヘテロアリール」は不飽和なヘテロ
シクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例として、
１から４窒素原子を含む不飽和な３員から６員ヘテロ単
環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、トリアゾリル（例えば、4H−1,2,4−トリアゾ
リル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾ
リル、など）、テトラゾリル（例えば、1H−テトラゾリ
ル、2H−テトラゾリル、など）など;1から５窒素原子を
含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、
イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾト
リアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラ
ゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダジニル、など）など;1個の酸素
原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばピ
ラニル、フリルなど;1個の硫黄原子を含む不飽和３員か
ら６員ヘテロ単環基、例えばチエニル、など;1から２酸
素原子と１から３窒素原子を含む不飽和３員から６員ヘ
テロ単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、
オキサジアゾリル（例えば、1,2,4−オキサジアゾリ
ル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリ
ル、など）など;1から２酸素原子と１から３窒素原子を
含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、など）;1から２硫
黄原子と１から３窒素原子を含む不飽和３員から６員ヘ
テロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例え
ば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、
1,2,5−チアジアゾリル、など）など;1から２硫黄原子
と１から３窒素原子とを含む不飽和縮合ヘテロシクリル
基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリ
ル、など）などが挙げられる。用語「ヘテロアリール」
はまたヘテロシクリル基がアリール基と縮合した基も包
含する。このような縮合二環式基の例として、ベンゾフ
ラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。前記「ヘテ
ロシクリル基」は、１から３個の置換基、例えばアルキ
ル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ
およびアルキルアミノ、をもつことができる。用語「ア
ルキルチオ」は２価の硫黄原子に付いた１から約10炭素
原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。
一層好ましいアルキルチオ基は、１から６炭素原子のア
ルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。この
ような低級アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオであ
る。用語「アルキルチオアルキル」は、２価の硫黄原子
を経て１から約10炭素原子のアルキル基へ付いたアルキ
ルチオ基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルチ
オアルキル基は１から６炭素原子のアルキル基を有する
「低級アルキルチオアルキル」基である。このような低
級アルキルチオアルキル基の例としてメチルチオメチル
が挙げられる。用語「アルキルスルフィニル」は、２価
の−Ｓ（＝Ｏ）−基に付いた１から約10炭素原子の直鎖
または分枝アルキル基を含む基を包含する。一層好まし
いアルキルスルフィニル基は、１から６炭素原子のアル
キル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基であ
る。このような低級アルキルスルフィニル基の例として
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスル
フィニルおよびヘキシルスルフィニルが挙げられる。用
語「スルホニル」は、それが単独で使われようが、ある
いは「アルキルスルホニル」のように他の語につないで
使われようが、２価の基−SO2−を指す。「アルキルス
ルホニル」は、スルホニル基に付いたアルキル基（アル
キルは上で定義した通りである）を包含する。一層好ま
しいアルキルスルホニル基は、１から６炭素原子を有す
る「低級アルキルスルホニル」基である。このような低
級アルキルスルホニル基の例としてメチルスルホニル、
エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられ
る。この「アルキルスルホニル」基は、１個以上のハロ
原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、で更に置
換することによりハロアルキルスルホニル基を得ること
ができる。用語「スルファミル」、「アミノスルホニ
ル」および「スルホンアミジル」は、NH2O2S−を指す。
用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除いた後
の残基により与えられる基を指す。このようなアシル基
の例としてアルカノイルおよびアロイル基が挙げられ
る。このようなアルカノイル基の例として、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、お
よび次の酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グ
ルキュロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、マ
ンデル酸、パントテン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラク
タール酸およびガラクツロン酸、から生成する基が挙げ
られる。用語「アロイル」は、下に定義するように、カ
ルボニル基をもつアリール基を包含する。アロイルの例
として、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチルな
どが挙げられて、そして前記アロイル中のアリールは、
例えばｐ−ヒドロキシベンゾイル、およびサリチリルの
ように更に置換されることがある。用語「カルボニル」
は、それが単独で使われようが、または例えば「アルコ
キシカルボニル」のように、他の語と共に使われよう
が、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。用語「カルボキシ」または
「カルボキシル」は、それが単独で使われようが、また
は「カルボキシアルキル」のように他の語と共に使われ
ようが、−CO2Hを指す。用語「カルボキシアルキル」は
カルボキシ基で置換されたアルキル基を包含する。上で
定義した低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキ
ル」が一層好ましく、そしてアルキル基上を更にハロで
置換することができる。このような低級カルボキシアル
キル基の例として、カルボキシメチル、カルボキシエチ
ルおよびカルボキシプロピルが挙げられる。用語「アル
コキシカルボニル」は、酸素原子を経てカルボニル基に
付いたアルコキシ基（前に定義）を含む基を意味する。
１から６炭素を有するアルキル部分をもつ「低級アルコ
キシカルボニル」基が一層好ましい。このような低級ア
ルコキシカルボニル（エステル）基の例として、置換ま
たは非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキ
シルオキシカルボニルが挙げられる。用語「アルキルカ
ルボニル」、「アリールカルボニル」および「アルアル
キルカルボニル」は、カルボニル基に付いたアルキル、
ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキルおよ
びアリール−ヒドロキシアルキル基（本明細書中で定
義）を有する基を包含する。このような基の例として、
置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチル
カルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシ
エチルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカル
ボニル、およびフェニル（ヒドロキシメチル）カルボニ
ルが挙げられる。用語「カルボキシアルキルカルボニ
ル」は、カルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル
基を包含する。上で定義した低級アルキル基を含む「低
級カルボキシアルキルカルボニル」が一層好ましく、そ
してアルキル基上をヒドロキシルで更に置換することが
できる。このような低級カルボキシアルキルカルボニル
基の例として、カルボキシメチルカルボニル、カルボキ
シエチルカルボニル、カルボキシプロピルカルボニル、
HO2C（CHOH）4C（Ｏ）−、HO2C（CHOH）2C（Ｏ）−、HO
2C（CH2）（CHOH）Ｃ（Ｏ）−、およびHO2CCH2C（OH）
（CO2H）Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。用語「カルボキシア
ルケニルカルボニル」は、マレイン酸およびフマル酸の
誘導体を包含する。このようなカルボキシアルケニルカ
ルボニル基の例として、（Ｚ）−カルボキシエテニルカ
ルボニルおよび（Ｅ）−カルボキシルエテニルカルボニ
ルが挙げられる。用語「アルアルキル」は、アリール置
換アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニル
エチルを包含する。前記アルアルキル基中のアリール
は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよび
ハロアルコキシで更に置換されることがある。用語ベン
ジルおよびフェニルメチルは互換性がある。用語「ヘテ
ロシクリルアルキル」は、飽和および部分的に不飽和な
ヘテロシクリル−置換アルキル基、例えばピロリジニル
メチル、およびヘテロアリール置換アルキル基、例えば
ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フ
リルエチル、およびキノリルエチルを包含する。前記ヘ
テロアルアルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキ
ル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで
更に置換されることがある。用語「アリールオキシ」
は、酸素原子を経て他の基に付いたアリール基を包含す
る。用語「アリールチオ」は、硫黄原子に付くアリール
基を包含する。用語「アルアルコキシ」は、酸素原子を
経て他の基に付いたアルアルキル基を包含する。用語
「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を経て他の基に
付いたヘテロシクリル基を包含する。用語「アルアルコ
キシアルキル」は、酸素原子を経てアルキル基に付いた
アルアルコキシ基を包含する。用語「アルアルキルチ
オ」は、硫黄原子に付いたアルアルキル基を包含する。
用語「アルアルキルチオアルキル」は、硫黄原子を経て
アルキル基に付いたアルアルキルチオ基を包含する。用
語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキ
ル基を包含する。「低級アミノアルキル」基が一層好ま
しい。このような基の例としてアミノメチル、アミノエ
チルなどが挙げられる。用語「アルキルアミノ」は１個
か２個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。１か
ら６炭素原子を有するアルキル部分をもつ「低級アルキ
ルアミノ」基が特に適当である。適当な低級アルキルア
ミノは一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換N,N−ア
ルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルア
ミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノなど
である。用語「アリールアミノ」は、１個か２個のアリ
ール基で置換されたアミノ基、例えばＮ−フェニルアミ
ノを指す。「アリールアミノ」基は、この基のアリール
環部分に更に置換基をとることができる。用語「アルア
ルキルアミノ」は、１個か２個のアルアルキル基で置換
されたアミノ基を包含する。用語「Ｎ−アリールアミノ
アルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミ
ノアルキル」は、１個のアリール基で、あるいは１個の
アリール基と１個のアルキル基でそれぞれ置換されたア
ミノアルキル基を指す。このような基の例としてＮ−フ
ェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルア
ミノメチルが挙げられる。用語「アミノカルボニル」は
式−Ｃ（＝Ｏ）NH2のアミド基を指す。用語「アルキル
アミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上を１個か２個
のアルキル基で置換したアミノカルボニル基を指す。
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「N,N−ジア
ルキルアミノカルボニル」基が好ましい。前に定義され
た低級アルキル部分をもつ「低級Ｎ−アルキルアミノカ
ルボニル」および「低級N,N−ジアルキルアミノカルボ
ニル」基が一層好ましい。用語「アルキルアミノアルキ
ル」は、アミノアルキル基に付いた１個以上のアルキル
基を有する基を包含する。用語「アリールオキシアルキ
ル」は、２価の酸素原子を経てアルキル基に付いたアリ
ール基を有する基を包含する。用語「アリールチオアル
キル」は２価の硫黄原子を経てアルキル基に付いたアリ
ール基を有する基を包含する。「アミノ酸残基」は天然
に存在するアルファー、ベーターおよびガンマ−アミノ
カルボン酸のいずれも意味し、そしてこれらのＤおよび
Ｌ光学異性体およびそのラセミ混合物、合成アミノ酸、
ならびにこれら天然および合成アミノ酸の誘導体を包含
する。アミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ基または酸官
能基のいずれかを介して結合する。本発明にとり入れる
ことのできる天然アミノ酸には、アラニン、アルギニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グル
タミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、
フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、シ
クロヘキシルアラニン、トリプトファン、チロシン、バ
リン、β−アラニン、およびγ−アミノ酪酸が含まれる
が、これらに限定されない。
本発明にとり入れることのできるアミノ酸誘導体には、
保護および修飾されたカルボン酸を有するアミノ酸、例
えば酸エステルおよびアミド、保護アミン、および置換
フェニル環を有するアミノ酸（アルキル、アルコキシお
よびハロ置換チロシンおよびフェニルアラニンを含む
が、これらに限定されない）を包含するが、これらに限
定されない。
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、少なく
とも一種の製薬上容認しうる担体、補助剤または希釈剤
と共に含有してなる医薬品組成物を包含する。
本発明はまた患者の炎症または炎症に関連する疾患の
治療法からなり、そして本法は、このような炎症または
炎症関連疾患をもつ患者あるいはこのような疾患に罹り
やすい患者を式Ｉ′： 式中、Ａは部分的に不飽和なヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれ
る環置換基であり、そしてＡは、置換可能な位置で、ア
ルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロア
ルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アル
コキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カ
ルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキ
ルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アルアル
キル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキ
ル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、ア
ルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアル
キル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアル
キル、アルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ
カルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アル
キル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ
カルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールア
ミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ア
ルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミ
ノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−ア
リールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキ
ル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、
Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリール
オキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリ
ールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ
−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれ
る１個以上の基で任意に置換され;R1はヘテロシクリ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール
から選ばれ、そしてR1は、置換可能な位置で、アルキ
ル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニ
ル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選ばれ
る１個以上の基で任意に置換され;R2はヒドリドおよび
アルコキシカルボニルアルキルから選ばれ;R3はアルキ
ル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニ
ル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニ
ル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノア
ルキルカルボニルから選ばれる、 を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩で処
置することからなる。
本発明方法は予防処置も包含する。本発明に係る特に
適当な方法は、式Ｉ−IIIの水溶性化合物を注射により
投与することからなる。
式Ｉを有する一群の化合物にはその立体異性体も包含
される。本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を有す
ることができ、従って光学異性体の形で、ならびにその
ラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在しうる。従っ
て、本発明化合物のあるものはラセミ混合物として存在
することがあり、このものも本発明に包含される。光学
異性体は、常法に従い、例えば光学活性な酸または塩基
での処理によりジアステレオ異性体塩を形成させてラセ
ミ混合物を分割することにより得ることができる。適当
な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸
であり、次に結晶化によりジアステレオ異性体混合物を
分離し、次いでこれら塩から光学活性塩基を遊離させ
る。光学異性体を分離する一つの異なる方法は、鏡像体
の分離を最大にするように最適に選ばれたキラルクロマ
トグラフィーの使用である。尚もう一つの利用できる方
法は、式Ｉの化合物に対する前駆物質のアミン官能基
を、光学的に純粋な酸の活性化形あるいは光学的に純粋
なイソシアネートと反応させることによって、共有結合
ジアステレオ異性体分子を合成することである。別法と
して、ジアステレオマー誘導体は、式Ｉの化合物に対す
る前駆物質のカルボキシル官能基を光学的に純粋なアミ
ン塩基と反応させることにより調製できる。合成された
ジアステレオ異性体は、通常の手段、例えばクロマトグ
ラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分けることが
でき、次に加水分解して鏡像体的に純粋な化合物を得る
ことができる。式Ｉの光学活性化合物は、同様に、光学
活性出発原料を利用することにより得ることができる。
これら異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の
形をとりうる。
式Ｉの化合物群の中に、その製薬上容認しうる塩も含
まれる。用語「製薬上容認しうる塩」は、アルカリ金属
塩をつくるために、また遊離酸あるいは遊離塩基の付加
塩をつくるために常用される塩を包含する。塩の性質
は、それが製薬上容認しうる限り特に制限がない。式Ｉ
の化合物の製薬上容認しうる適当な酸付加塩は、無機酸
から、あるいは有機酸からつくることができる。このよ
うな無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は
脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシク
リル、カルボン酸およびスルホン酸群の有機酸から選ぶ
ことができ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルキュロン酸、マ
レイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ス
テアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フ
ェニル酢酸、マンデル酸、エムボン（パモン）酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシル
アミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、
ガラクタール酸およびガラクツロン酸である。式Ｉの化
合物の製薬上容認しうる適当な塩基付加塩には金属塩お
よび有機塩が含まれる。一層好ましい金属塩の例とし
て、適当なアルカリ金属（第I a族）塩、アルカリ土類
金属（II a族）塩および他の生理学上容認しうる塩が挙
げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウ
ム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムお
よび亜鉛からつくることができる。特に適当な有機塩基
は、一部としてトロメタミン、ジエチルアミン、N,N′
−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コ
リン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含め
て、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩からつく
られる。これら塩のすべては、常套手段により式Ｉ−II
Iの対応する化合物から、例えば適当な酸または塩基を
式Ｉ−IIIの化合物と反応させることにより調製でき
る。
一般合成手順 本発明に係るシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤プロド
ラッグは、下記のスキームＩ−XVIIの手順に従い合成で
きる。式中、R1−R8置換基は、更に注釈を付けない限
り、前記式Ｉ−IIIに対して定義した通りである。
合成スキームＩは、WO95/15316（参考として取り入れ
ている）に記載のように、シクロオキシゲナーゼ−２阻
害剤化合物の製造を示す。工程１においては、ケトン１
を塩基、なるべくはNaOMeまたはNaH、およびエステル、
またはエステルと同等のもの、で処理して中間体ジケト
ン２（エノール形）をつくり、これをそれ以上精製せず
に使用する。工程２においては、ジケトン２を、無水プ
ロトン性溶媒、例えば無水エタノールまたは酢酸、中置
換ヒドラジンの塩酸塩または遊離塩基で、還流状態で処
理することにより、ピラゾール３と４の混合物を得る。
再結晶またはクロマトグラフィーにより通常３を固体と
して得る。同様なピラゾールは、米国特許第5,401,765
号、第5,434,178号、第4,146,721号、第5,051,518号、
第5,134,142号、および第4,914,121号明細書（これも参
考として取り入れている）に記載の方法により製造でき
る。
スキームIIは、米国特許第5,486,534号明細書に記載
のようにケトン５からシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
ピラゾール８をつくる４段階法を示す（式中、Raはヒド
リドまたはアルキルである）。工程１においては、ケト
ン５を塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（LDA）と
反応させて陰イオンをつくる。工程２においては、この
陰イオンをアセチル化剤と反応させてジケトン６を得
る。工程３においては、ジケトン６をヒドラジンまたは
置換ヒドラジンと反応させてピラゾール７を得る。工程
４においては、ピラゾール７を酸化剤、例えばOxone
（ペルオキシモノ硫酸カリウム）、３−クロロ過安息香
酸（MCPBA）または過酸化水素、で酸化して求める３−
（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール８と５−
（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール異性体と
の混合物を得る。スルホンアミド類９は、例えばHuang
法〔Tet.Lett.,35,7201−04（1994）〕により調製でき
る。
別法として、ジケトン６はケトン５から、溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド、中水素化ナトリウムのような
塩基で処理し、更にニトリルと反応させてアミノケトン
をつくることにより生成される。このアミノケトンを酸
で処理するとジケトン６を生ずる。同様なピラゾールは
米国特許第3,984,431号明細書（参考として取り入れて
いる）記載の方法により製造できる。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロ
アリールチオフェン（ＴはＳであり、Rbはアルキルであ
る）は、米国特許第4,427,693号、第4,302,461号、第4,
381,311号、第4,590,205号、および第4,820,827号、お
よびPCT文書WO95/00501およびWO94/15932（これらは参
考として取り入れている）記載の方法により製造でき
る。同様なピロール類（ＴはＮである）、フラノンおよ
びフラン（ＴはＯである）はPCT文書WO95/00501およびW
O94/15932に記載の方法により製造できる。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロ
アリールオキサゾール類は、米国特許第5,380,738号、
第3,743,656号、第3,644,499号および第3,647,858号明
細書、およびPCT文書WO95/00501およびWO94/27980（参
考として取り入れている）に記載の方法により製造でき
る。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロ
アリールイソオキサゾール類は、PCTアプリケーション
連続番号US96/01869、PCT文書WO92/05162、およびWO92/
19604、ならびに欧州発行EP26928（参考として取り入れ
ている）に記載の方法により製造できる。スルホンアミ
ド類27は、水和イソオキサゾール26から２段階法でつく
られる。最初に、水和イソオキサゾール26を、約０℃
で、２または３当量のクロロスルホン酸で処理して対応
する塩化スルホンをつくる。工程２では、このようにし
てつくられた塩化スルホニルを濃アンモニアで処理して
スルホンアミド誘導体27を得る。
スキームVIは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤イミ
ダゾール類33の４段階製造法を示す。工程１において
は、トルエン、ベンゼン、およびキシレンといった不活
性溶媒の存在下、アルキルアルミニウム試薬、例えばト
リメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメ
チルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロ
リドの存在下に、置換ニトリル（R1CH）28を第一級フェ
ニルアミン29と反応させてアミジン30を得る。工程２に
おいては、塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは立体障害を
もつ第三級アミン、例えばN,N′−ジイソプロピルエチ
ルアミン、の存在下で、アミジン30を２−ハロケトン
（ＸはBrまたはCl）と反応させて4,5−ジヒドロイミダ
ゾール31（Rbはアルキル）を得る。この反応に適した溶
媒の若干をあげると、イソプロパノール、アセトンおよ
びジメチルホルムアミドがある。反応は約20℃から約90
℃の温度で実施できる。工程３においては、4,5−ジヒ
ドロイミダゾール31を酸触媒、例えば４−トルエンスル
ホン酸または鉱酸、の存在下で脱水し本発明に係る1,2
−二置換イミダゾール32をつくる。この脱水工程に適し
た溶媒は、例えばトルエン、キシレンおよびベンゼンで
ある。この脱水工程に対し溶媒および触媒としてトリフ
ルオロ酢酸を使用できる。スルホンアミド33は、例えば
Huang法〔Tet.Lett.,35,7201−04（1994）〕により製造
できる。
ある場合には（例えば、Ｒ＝メチルまたはフェニルの
場合）、中間体31が容易に単離できないかもしれない。
上記の条件下で、この反応は目標とするイミダゾールを
生ずるまで直接進行する。
同様に、スルホニルフェニル基が２位に、そしてR1が
１位の窒素原子にイミダゾールをつくることができる。
ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許
第4,822,805号明細書ならびにPCT文書WO93/14082および
WO96/03388（参考として取り入れている）に記載の方法
により製造できる。
イミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物
41はスキームVIIに概略を示した順序に従って合成でき
る。アルデヒド34は、触媒、例えばヨウ化亜鉛（ZnI2）
またはシアン化カリウム（KCN）、の存在下、トリメチ
ルシリルシアニド（TMSCN）のようなトリアルキルシリ
ルシアニドとの反応により保護シアノヒドリン35に変換
できる。シアノヒドリン35と強塩基との反応、それに続
くベンズアルデヒド36による処理、および仕上げ処理時
に酸処理および塩基処理をこの順序で用いることにより
ベンゾイル37を得る。この反応に適した強塩基の例は、
リチウムジイソプロピルアミド（LDA）およびリチウム
ヘキサメキサメチルジシラザンである。ベンゾイル37
は、適当な酸化剤、例えば酸化ビスマスまたは二酸化マ
ンガンとの反応により、あるいはジメチルスルホキシド
（DMSO）と無水トリフルオロ酢酸を用いるSwern酸化に
よりベンジル38に変換される。ベンジル38は、シアノヒ
ドリン35の陰イオンと置換安息香酸ハロゲン化物との反
応により直接得ることができる。化合物37および38のい
ずれも当業者により知られる、そしてM.R.Grimmettによ
り「Advances in Imidazole Chemistry」,Advances in
Heterocyclic Chemistry,12,104（1970）に記述された
化学手順に従い、イミダゾール39へ変換するための中間
体として使用できる。38からイミダゾール39への変換
は、酢酸中酢酸アンモニウムおよび適当なアルデヒド
（RCHO）との反応により行なわれる。ベンゾイル37は、
ホルムアミドとの反応によりイミダゾール39へ変換でき
る。更にまた、ベンゾイル37は、先ず適当なアシル基
（RCO−）でアチル化し、次に水酸化アンモニウムで処
理することによりイミダゾールへ変換できる。当業者
は、スルフィドからスルホンへの酸化を、イミダゾール
39の酸化も含めて化合物36で始まる経路に沿ったどの点
においても、例えば酢酸中過酸化水素、ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（MCPBA）およびペルオキシモノ硫酸カ
リウム（OXONE ）といった試薬を用いて実施しうるこ
とを認識するであろう。スルホンアミド41は、例えばHu
ang法〔Tet.Lett.,35,7201−04（1994）〕により調製で
きる。
ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、米国特
許第3,707,475号、第4,686,231号、第4,503,065号、第
4,472,422号、第4,372,964号、第4,576,958号、第3,90
1,908号、PCTアプリケーション連続第US95/09505号、欧
州発行EP372,445号、およびPCT文書WO95/00501（参考と
して取り入れている）に記載の方法により製造できる。
ジアリール／ヘテロアリールシクロペンテンシクロオ
キシゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第5,344,991号お
よびPCT文書WO95/00501（参考として取り入れている）
に記載の方法により製造できる。
同様に、合成スキームIXは、２−ブロモ−ビフェニル
中間体49（合成スキームVIIIに記載のものと同様に調
製）および適当な置換フェニルボロン酸からの、1,2−
ジアリールベンゼン シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
51の製造手順を示す。Suzuki等〔Synth.Commun.,11,513
（1981）〕により開発された方法と同様のカップリング
手順を用いることにより、中間体49をトルエン／エタノ
ール中還流状態で、Pd0触媒、例えばテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、および2M炭酸
ナトリウムの存在下にボロン酸（boronic acid）と反応
させて対応する本発明1,2−ジアリールベンゼン抗炎症
剤50を得る。スルホンアミド51は、例えばHuang法〔Te
t.Lett.,35,7201−04（1994）〕により調製できる。こ
のようなターフェニル化合物は、米国特許願連続第08/3
46,433号（参考として取り入れている）に記載の方法に
より調製できる。
ジアリール／ヘテロアリールチアゾールシクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第4,051,250号、第4,6
32,930号、欧州特許EP592,664号、およびPCT文書WO96/0
3392、およびWO95/00501（参考として取り入れている）
に記載の方法により調製できる。イソチアゾール類はPC
T文書WO95/00501に記載のように調製できる。
ジアリール／ヘテロアリールピリジン シクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第5,169,857号、第4,0
11,328号、第4,533,666号、PCTアプリケーション連続第
US96/01110号およびPCTアプリケーション連続第US96/01
111号（参考として取り入れている）に記載の方法によ
り製造できる。
合成スキームXIは、アシル化したスルホンアミド57の
製造法を例示するものである。この方法は、非置換スル
ホンアミド56を、塩基および適当な溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン（THF）の存在下、適当なアシル化剤、例
えば無水物、酸塩化物、アシルイミダゾール、または活
性エステルで処理してアシル化スルホンアミド57を得る
ものである。次にこの生成物57をクロマトグラフィーに
よりまたは結晶化により単離できる。
合成スキームXIIは、57の対応する塩形の製造法を示
す。57を適当な強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウムなどで処理すると、対応
する塩形58を生ずる。加えた強塩基と反応しない限り、
多種多様な溶媒を使用でき、エタノールおよびテトラヒ
ドロフランのような溶媒が特によい。
合成スキームXIIIは、置換スルホンアミド60の製造に
用いる方法を示す。この工程は、適当な塩化スルホニル
59をアミンで処理して置換スルホンアミド59をつくる方
法である。アミンは第一級アミン（R3NH2）か第二級ア
ミン（R3R2NH）のいずれでもよい。この反応は一般に添
加された塩基の存在下で行なう。この反応は過剰のアミ
ンの存在下でも行なわれる。過剰のアミンの条件下で
は、アミンは求核試薬および塩基両方として働く。
合成スキームXIVは、Ｎ−置換アシルスルホンアミド6
1の合成に用いられる方法を示す。この手順は、アシル
化したスルホンアミド58の塩をハロゲン化アルキル（R2
−Ｘ）で処理して対応するＮ−アルキル化アシルスルホ
ンアミド61をつくる方法である。この方法は、多種多様
な溶媒中広範囲の求電子試薬を用いて行なわれる。
合成スキームXVは、いくつかのＮ−アシル化スルホン
アミド57の合成に用いられる方法を例示するものであ
る。この手順は、第三級アミン塩基の存在下に、スルホ
ンアミド56を過剰の無水物、酸塩化物またはカルバミル
クロリドで処理して対応するビス（Ｎ−アシル化）スル
ホンアミド62を得る方法である。次にこのビス（Ｎ−ア
シル化）スルホンアミド62を、２当量の強塩基、例えば
水酸化ナトリウムで処理してナトリウム塩58を得る。
合成スキームXVIは、ある種のＮ−アルキル化ピロー
ルスルホンアミドの合成に用いられる方法を例示するも
のである。アルコール65は、文献の手順（J.Org.Chem.5
7,2195,1992）に従うことにより合成される。このアル
コール65は、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたはDM
SO、中塩化オキサリル処理により酸化される。例えば、
Grignard試薬による付加はアルコール67を生ずる。クロ
ロクロム酸ピリジニウムによる酸化はケトン68を生ず
る。ｐ−トルエンスルホン酸存在下、〔（Ｎ−置換アミ
ノ）スルホニル〕ベンゼンアミンとの縮合により置換ピ
ロールスルホンアミド69を得る。
合成スキームXVIIは、アシル化したイソオキサゾール
スルホンアミド71の製造法を例示するものである。この
工程は非置換スルホンアミド70を適当なアシル化剤、例
えば無水物、酸塩化物、アシルイミダゾール、あるいは
活性エステルで処理してアシル化スルホンアミド71を得
る方法である。生成物71はクロマトグラフィーにより、
または結晶化により単離できる。
下記の例は、式Ｉ−IIIの化合物の製造法の詳細な説
明である。これら詳細な説明は、本発明の範囲内にあ
り、本発明の一部をなす上記一般合成手順の例示に役立
つ。これら詳細な説明は例示目的にのみ提出するのであ
って、本発明の範囲に対する制限とする意図はない。特
に断らない限り、すべての部数は重量部であり、温度は
摂氏度で表わしてある。すべての化合物は、それらに帰
属された構造と一致するNMRスペクトルを示した。
下記の略号を使用する： HCl −塩酸 DMSO −ジメチルスルホキシド DMSOd6−重水素化ジメチルスルホキシド CDCl3 −重水素化クロロホルム MgSO4 −硫酸マグネシウム NaHCO3−重炭酸ナトリウム KHSO4 −硫酸水素カリウム DMF −ジメチルホルムアミド NaOH −水酸化ナトリウム BOC −tert−ブチルオキシカルボニル CD3OD −重水素化メタノール EtOH −エタノール LiOH −水酸化リチウム CH2Cl2−塩化メチレン ｈ −時間 hr −時間 min −分 THF −テトラヒドロフラン TLC −薄層クロマトグラフィー Et3N −トリエチルアミン DBU −1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−
エン DMAP −４−ジメチルアミノピリジン 例 １ Ｎ−〔〔４−〔２−（３−ピリジニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド ４−〔２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフル
オロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕ベンゼン
スルホンアミド（0.5g,1.36ミリモル）、無水酢酸（0.4
2g,4.1ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（DMA
P）（0.083g,0.68ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.17g,1.6ミリモル）からなる混合物を室温で16時間
かきまぜた。反応混合物を水50mlで希釈し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、
残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して0.5g（90
％）のＮ−〔〔４−〔２−（３−ピリジニル）−４−
（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミドを無色固体:m
p（DSC）:244−246℃、として得た。分析:C17H13F3N4O3
Sに対する計算値:C,49.76;H,3.19;N,13.65;S,7.81。実
測値:C,49.66;H,3.06;N,13.53;S,8.11。
例 ２ Ｎ−〔〔４−〔２−（３−ピリジニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩 無水エタノール10ml中Ｎ−〔〔４−〔２−（３−ピリ
ジニル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾ
ール−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド
（例１）（0.41g,1.0ミリモル）の懸濁液へ、エタノー
ル0.4ml中水酸化ナトリウム（0.04g,1.0ミリモル）の溶
液を加えた。混合物を室温で10分間かきまぜた。溶媒を
真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることによ
り、0.33g（76％）のＮ−〔〔４−〔２−（３−ピリジ
ニル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾー
ル−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，
ナトリウム塩を白色粉末:mp（DSC）:291℃（分解）、と
して得た。分析:C17H12F3N4O3SNa・0.5H2Oに対する計算
値:C,46.26;H,2.97;N,12.69;S,7.26。実測値:C,45.88;
H,3.02;N,11.69;S,7.13。
例 ３ Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド ４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−
（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（0.5g,1.3ミリモル）、無
水酢酸（0.40g,3.9ミリモル）、DMAP（0.09g,0.7ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（0.16g,1.6ミリモル）か
らなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物を
水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
た。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキ
サンから再結晶して0.4g（72％）のＮ−〔〔４−〔２−
（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオ
ロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕
スルホニル〕アセトアミドで無色固体:mp（DSC）268−2
70℃、として得た。分析:C18H15F3N4O3Sに対する計算
値:C,50.94;H,3.56;N,13.20;S,7.56。実測値:C,50.68;
H,3.47;N,12.53;S,7.43。
例 ４ Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリ
ウム塩 無水エタノール5ml中Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチ
ルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド（例３）（0.25g,0.6ミリモル）の懸
濁液へ、エタノール0.4ml中水酸化ナトリウム（0.024g,
0.6ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で10分か
きまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾
燥することにより0.25g（95％）のＮ−〔〔４−〔２−
（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオ
ロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕
スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩を白色粉末:m
p（DSC）278−281℃、として得た。分析:C18H14F3N4O3S
Na・1.0H2Oに対する計算値:C,46.55;H,3.47;N,12.06;S,
6.90。実測値:C,46.35;H,3.19;N,11.79;S,6.52。
例 ５ Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド ４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−
（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（0.5g,1.3ミリモル）、無
水酢酸（0.40g,3.9ミリモル）、DMAP（0.09g,0.7ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（0.16g,1.6ミリモル）か
らなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物を
水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
た。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキ
サンから再結晶して0.55g（99％）のＮ−〔〔４−〔２
−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフル
オロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミドを白色固体:mp（DSC）24
3−245℃、として得た。分析:C18H15F3N4O3Sに対する計
算値:C,50.94;H,3.56;N,13.20;S,7.56。実測値:C,50.6
4;H,3.43;N,12.64;S,7.37。
例 ６ Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリ
ウム塩 無水エタノール7.5ml中、Ｎ−〔〔４−〔２−（２−
メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕スルホ
ニル〕アセトアミド（例５）（0.35g,0.83ミリモル）の
懸濁液へ、エタノール0.83ml中水酸化ナトリウム（0.03
3g,0.83ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で10
分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真
空で乾燥させることにより、0.37g（99％）のＮ−
〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４
−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム
塩を白色粉末:mp（DSC）313℃（分解）として得た。分
析： C18H14F3N4O3SNa・0.75H2Oに対する計算値:C,47.01;H,
3.40;N,12.18;S,6.97。実測値:C,47.51;H,3.71;N,11.7
0;S,6.51。
例 ７ Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド ４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−
（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（0.5g,1.3ミリモル）、酪
酸無水物（0.62g,3.9ミリモル）、DMAP（0.09g,0.7ミリ
モル）およびトリエチルアミン（0.16g,1.6ミリモル）
からなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物
を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘ
キサンから再結晶することにより0.50g（85％）のＮ−
〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４
−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミドを無色固体:m
p（DSC）203−204℃として得た。分析:C20H19F3N4O3Sに
対する計算値:C,53.09;H,4.23;N,12.38;S,7.09。実測
値:C,52.73;H,4.21;N,11.79;S,7.00。
例 ８ Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリ
ウム塩 無水エタノール5ml中、Ｎ−〔〔４−〔２−（５−メ
チルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕スルホ
ニル〕ブタンアミド（例７）（0.31g,0.68ミリモル）の
懸濁液へ、エタノール0.68ml中水酸化ナトリウム（0.02
8g,0.68ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で10
分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真
空で乾燥させることにより0.28g（87％）のＮ−〔〔４
−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（ト
リフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フ
ェニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリウム塩を白
色粉末:mp（DSC）303℃（分解）として得た。分析： C20H18F3N4O3SNa・1.0H2Oに対する計算値:C,48.78;H,4.
09;N,11.38;S,6.51。実測値:C,47.90;H,3.67;N,11.38;
S,6.06。
例 ９ Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド ４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−
（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（0.5g,1.3ミリモル）、酪
酸無水物（0.62g,3.9ミリモル）、DMAP（0.09g,0.7ミリ
モル）およびトリエチルアミン（0.16g,1.6ミリモル）
からなる混合物を室温で16時間かきまぜた。反応混合物
を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと
ヘキサンから再結晶して0.49g（84％）のＮ−〔〔４−
〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリ
フルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕ブタンアミドを無色固体:mp（DSC）
250−252℃、として得た。分析:C20H19F3N4O3Sに対する
計算値:C,53.09;H,4.23;N,12.38;S,7.09。実測値:C,52.
97;H,4.21;N,11.07;S,7.11。
例10 Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリ
ウム塩 無水エタノール5ml中、Ｎ−〔〔４−〔２−（２−メ
チルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕スルホ
ニル〕ブタンアミド（例９）（0.3g,0.66ミリモル）の
懸濁液へ、エタノール0.66ml中水酸化ナトリウム（0.02
7g,0.66ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で10
分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真
空で乾燥させることにより、0.26g（83％）のＮ−
〔〔４−〔２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４
−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリウム
塩を白色粉末:mp（DSC）320℃（分解）、として得た。
分析： C20H18F3N4O3SNaに対する計算値:C,50.63;H,3.82;N,11.
81;S,6.76。実測値:C,49.85;H,3.78;N,11.51;S,6.32。
例11 Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−５−メチルフェニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド 酢酸1.5ml中、４−〔２−（３−クロロ−５−メチル
フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダ
ゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド（0.30g,0.
72ミリモル）の懸濁液へ、塩化アセチル1.5mlを室温で
加えた。混合物を５時間還流加熱した。冷却後、反応混
合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで処理するこ
とにより、0.23g（70％）のＮ−〔〔４−〔２−（３−
クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメ
チル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕スル
ホニル〕アセトアミドを白色固体:mp（DSC）232−235
℃、として得た。分析： C19H15ClF3N3O3Sに対する計算値:C,49.84;H,3.30;N,9.1
8;S,7.00。実測値:C,49.72;H,3.48;N,8.81;S,7.18。
例12 Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−５−メチルフェニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール
−１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナ
トリウム塩 無水エタノール3ml中、Ｎ−〔〔４−〔２−（３−ク
ロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−1H−イミダゾール−１−イル〕フェニル〕スルホ
ニル〕アセトアミド（例11）（0.1g,0.22ミリモル）の
懸濁液へ、エタノール2ml中水酸化ナトリウム（0.0088
g,0.22ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で10分
間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空
で乾燥させることにより、0.09g（85％）のＮ−〔〔４
−〔２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−
（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾール−１−イ
ル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム
塩を白色粉末:mp（DSC）320℃（分解）、として得た。
分析： C19H14ClF3N3O3SNaに対する計算値:C,47.56;H,2.94;N,
8.76;S,6.68。実測値:C,46.89;H,3.02;N,8.27;S,6.03。
例13 Ｎ−〔〔４−〔３−（３−フルオロフェニル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン中、４−〔５−メチル−３−
（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（1.10g,3.31ミリモル）お
よびN,N−ジメチルピリジン（0.202g）の溶液へ、無水
酢酸（1.01g,9.39ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.401g,3.97ミリモル）を加えた。室温で18時間かき
まぜた後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル
に溶かし、1N塩酸と食塩水で順次洗浄し、無水MgSO4上
で乾燥し、濃縮することにより、1.0g（81％）の求める
生成物を結晶性生成物:mp144−145℃として得た。1H N
MR（CDCl3）8.00（d,2H,J＝7.3Hz）,7.30−7.27（m,4
H）,7.10−7.06（m,3H）,2.46（s,3H）,1.99（s,3H）。
分析:C18H15FN2O4Sに対する計算値:C,57.75;H,4.04;N,
7.48。実測値:C,57.84;H,4.06;N,7.49。
例14 Ｎ−〔〔４−〔３−（３−フルオロフェニル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩 エタノール中Ｎ−〔〔４−〔３−（３−フルオロフェ
ニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アセトアミド（例13）（0.312g,0.8
3ミリモル）および水酸化ナトリウム（0.33ml,2.5N）の
混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノールで希釈し、
再び濃縮した。残留物を真空で乾燥して0.32g（97％）
の結晶性生成物を得た。mp112−131℃。1H NMR（D2O/3
00MHz）7.64（d,2H,J＝8.3Hz）,7.21−6.91（m,6H）,2.
27（s,3H）,1.78（s,3H）。分析:C18H14FN2O4SNa・0.5H
2Oに対する計算値:C,53.28;H,3.73;N,6.80。実測値:C,5
3.57;H,3.73;N,6.80。
例13−例14に例示された方法と同様の手順に従い、た
だし適当なスルホンアミドおよび無水物に置き換えて、
下記の化合物（例15−例16）を得た。
例15 ２−メチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕
プロパンアミド mp115.0−115.6℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.43（b
rs,1H）,8.04（d,2H,J＝8.4Hz）,7.40−7.31（m,7H）,
2.50（s,3H）,2.45（sept,1H,J＝6.9Hz）,1.12（d,6H,J
＝6.9Hz）。FABLRMS m/z 385（M+H）。FABHRMS m/z
385.1222（M+H,C20H21N2O4S 計算値385.1245）。分
析:C20H20N2O4Sに対する計算値:C,62.48;H,5.24;N,7.2
9。実測値:C,62.55;H,5.24;N,7.21。
例16 ２−メチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕
プロパンアミド，ナトリウム塩 mp＞300℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.71（d,2H,
J＝8.1Hz）,7.43−7.24（m,5H）,7.19（d,2H,J＝8.1H
z）,2.44（s,3H）,2.15（sept,1H,J＝6.9Hz）,0.89（d,
6H,J＝6.9Hz）。FABLRMS m/z 407（M+H）。FABHRMS
m/z 407.1053（M+H,C20H21N2O4SNa 計算値407.104
1）。分析:C20H19N2O4SNaに対する計算値:C,59.10;H,4.
71;N,6.89。実測値:C,58.98;H,4.68;N,6.94。
例17 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕プロパンアミ
ド mp148.9−151.0℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.60（b
rs,1H）,8.04（d,2H,J＝8.7Hz）,7.38−7.31（m,7H）,
2.50（s,3H）,2.32（q,2H,J＝7.2Hz）,1.10（t,3H,J＝
7.2Hz）。FABLRMS m/z 371（M+H）。FABHRMS m/z 3
71.1049（M+H），計算値371.1066。分析:C19H18N2O4Sに
対する計算値:C,61.61;H,4.90;N,7.56。実測値:C,61.5
2;H,4.92;N,7.53。
例18 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕プロパンアミ
ド，ナトリウム塩 mp271.5−272.7℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.57（d,2
H,J＝8.4Hz）,7.30−6.90（m,7H）,2.12（s,3H）,2.00
（q,2H,J＝7.8Hz）,0.83（t,3H,J＝7.8Hz）。FABLRMS
m/z 393（M+H）。分析:C19H17N2O4SNaに対する計算値:
C,58.61;H,4.37;N,7.14。実測値:C,57.92;H,4.53;N,6.9
5。
例19 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ベンズアミド mp208.8−210.2℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）9.05（b
rs,1H）,8.14（d,2H,J＝8.5Hz）,7.82（d,2H,J＝7.5H
z）,7.59（dd,1H,J＝7.3,7.5Hz）,7.49−7.30（m,9H）,
2.50（s,3H）。FABLRMS m/z 419（M+H）。FABHRMS m
/z 419.1083（M+H,計算値419.1066）。分析:C23H18N2O
4Sに対する計算値:C,66.02;H,4.34;N,6.69。実測値:C,6
5.95;H,4.40;N,6.69。
例20 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ベンズアミ
ド，ナトリウム塩 mp288.2−291.2℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.90
（d,2H,J＝8.1Hz）,7.83（d,2H,J＝8.4Hz）,7.44−7.23
（m,8H）,7.22（d,2H,J＝8.4Hz）,2.44（s,3H）。FABLR
MS m/z 441（M+H）。FABHRMS m/z 441.0898（M+H,
計算値441.0885）。分析:C23H17N2O4SNaに対する計算
値:C,62.72;H,3.89;N,6.36。実測値:C,62.53;H,4.06;N,
6.17。
例21 2,2−ジメチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド mp190.5−191.1℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.20（b
rs,1H）,8.04（d,2H,J＝8.5Hz）,7.39−7.30（m,7H）,
2.51（s,3H）,1.10（s,9H）。FABLRMS m/z 399（M
+H）。FABHRMS m/z 399.1388（M+H,計算値399.137
9）。分析:C21H22N2O4Sに対する計算値:C,63.30;H,5.5
6;N,7.03。実測値:C,63.45;H,5.53;N,7.08。
例22 2,2−ジメチル−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド，ナトリウム塩 mp＞300℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.68（d,2H,
J＝8.1Hz）,7.42−7.31（m,5H）,7.18（d,2H,J＝8.1H
z）,2.44（s,3H）,0.96（s,9H）。FABLRMS m/z 421
（M+H）。FABHRMS m/z 421.1196（M+H,計算値421.119
8）。分析:C21H21N2O4SNaに対する計算値:C,59.99;H,5.
03;N,6.66。実測値:C,59.83;H,5.08;N,6.58。
例23 メチル ４−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕ア
ミノ〕−４−オキソブタノエート mp114.9−117.7℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.70（b
rs,1H）,8.04（d,2H,J＝8.4Hz）,7.38−7.26（m,7H）,
3.66（s,3H）,2.67−2.57（m,4H）,2.50（s,3H）,1.10
（s,9H）。FABLRMS m/z 429（M+H）。FABHRMS m/z
429.1102（M+H,計算値429.1120）。分析:C21H20N2O6Sに
対する計算値:C,58.87;H,4.70;N,6.54。実測値:C,58.6
1;H,4.77;N,6.44。
例24 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ブタンアミド mp173.2℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.55（brs,1
H）,8.05（d,2H,J＝8.7Hz）,7.40−7.29（m,7H）,2.50
（s,3H）,2.86（t,2H,J＝7.2Hz）,1.61（sext,2H,J＝7.
2Hz）,0.88（t,3H,J＝7.2Hz）。FABLRMS m/z 391（M+
Li）。FABHRMS m/z 385.1224（M+H,計算値385.122
2）。分析:C20H20N2O4Sに対する計算値:C,62.48;H,5.2
4;N,7.29。実測値:C,62.37;H,5.28;N,7.22。
例25 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ブタンアミ
ド，ナトリウム塩 mp273.5−277.7℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.54（d,2
H,J＝8.4Hz）,7.13−6.73（m,7H）,2.06（s,3H）,1.94
（t,2H,J＝7.2Hz）,1.27（sext,2H,J＝7.2Hz）,0.55
（t,3H,J＝7.2Hz）。FABLRMS m/z 407（M+H）。FABHR
MS m/z 407.1065（M+H,計算値407.1041）。分析:C20H
19N2O4SNaに対する計算値:C,59.10;H,4.71;N,6.89。実
測値:C,58.91;H,4.77;N,6.80。
例26 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ペンタンアミ
ド mp134.1−136.5℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.58（b
rs,1H）,8.04（d,2H,J＝8.6Hz）,7.40−7.31（m,7H）,
2.50（s,3H）,2.28（t,2H,J＝7.5Hz）,1.56（pent,2H,J
＝7.5Hz）,1.27（sext,2H,J＝7.5Hz）,0.85（t,3H,J＝
7.5Hz）。FABLRMS m/z 399（M+H）。FABHRMS m/z 3
99.1286（M,計算値399.1300）。分析:C21H22N2O4Sに対
する計算値:C,63.30;H,5.56;N,7.03。実測値:C,63.25;
H,5.63;N,9.69。
例27 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ペンタンアミ
ド，ナトリウム塩 mp264.7℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.71（d,2H,
J＝8.1Hz）,7.43−7.32（m,5H）,7.18（d,2H,J＝8.1H
z）,2.43（s,3H）,1.90（t,2H,J＝7.5Hz）,1.35（pent,
2H,J＝7.5Hz）,1.17（sext,2H,J＝7.5Hz）,0.78（t,3H,
J＝7.5Hz）。FABLRMS m/z 421（M+H）。分析:C21H21N
2O4SNaに対する計算値:C,59.99;H,5.03;N,6.66。実測
値:C,59.85;H,5.08;N,6.62。
例28 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ヘキサンアミ
ド 1H NMR（CDCl3/300MHz）8.50（brs,1H）,8.04（d,2
H,J＝8.4Hz）,7.40−7.30（m,7H）,2.50（s,3H）,2.27
（t,2H,J＝7.2Hz）,1.58（pent,2H,J＝7.2Hz）,1.27−
1.19（m,4H）,0.84（t,3H,J＝7.2Hz）。FABLRMS m/z
413（M+H）。FABHRMS m/z 413.1517（M+H,計算値413.
1535）。分析:C22H24N2O4Sに対する計算値:C,64.06;H,
5.86;N,6.79。実測値:C,64.04;H,5.85;N,6.70。
例29 ３−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド mp139.7−140.9℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）9.34（b
rs,1H）,8.05（d,2H,J＝8.5Hz）,7.37（m,7H）,3.62
（t,2H,J＝5.5Hz）,3.43（s,3H）,2.54（t,2H,J＝5.5H
z）,2.51（s,3H）。FABHRMS m/z 400.1071（M+,C20H
20N2O5S 計算値400.1093）。
例30 ３−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド，ナトリウム塩 mp240.7−243.2℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.63（d,2
H,J＝8.5Hz）,7.33（m,1H）,7.20（m,4H）,7.16（d,2H,
J＝8.5Hz）,3.49（t,2H,J＝6.2Hz）,3.11（s,3H）,2.29
（ｓとｔ重なり合う,5H,J＝6.2Hz）。FABHRMS m/z 42
9.1074（M+Li）,C20H19N2O5SNaLi 計算値429.1072）。
例31 ２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド mp131.3−132.2℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.98（b
rs,1H）,8.08（d,2H,J＝8.7Hz）,7.37（m,7H）,3.95
（s,2H）,3.58（q,2H,J＝7.0Hz）,2.51（s,3H）,1.26
（t,3H,J＝7.0Hz）。FABHRMS m/z 400.1093（M+）,C
20H20N2O5S 計算値400.1072）。
例32 ２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩 mp207.2−210.0℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.67（d,2
H,J＝8.5Hz）,7.33（m,1H）,7.26−7.19（m,6H）,3.80
（s,2H）,3.36（q,2H,J＝7.1Hz）,2.33（s,3H）,1.00
（t,3H,J＝7.1Hz）。FABHRMS m/z 423.0992（M+H,C20
H20N2O5SNa 計算値423.0991）。
例33 Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕プロパンアミド mp77.9−85.1℃。分析:C19H15ClF3N3O3Sに対する計算
値:C,49.84;H,3.30;N,9.18。実測値:C,49.83;H,3.36;N,
9.10。
例34 Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕プロパンアミド，ナトリウム塩 mp＞300℃。分析:C19H14ClF3N3O3SNaに対する計算値:
C,47.56;H,2.94;N,8.76。実測値:C,47.51;H,3.02;N,8.7
2。
例35 Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕ブタンアミド 1H NMR（CDCl3/300MHz）8.1（d,2H,J＝8.7Hz）,7.94
（brs,1H）,7.5（d,2H,J＝8.7Hz）,7.37（d,2H,J＝8.4H
z）,7.17（d,2H,J＝8.4Hz）,6.79（s,1H）,2.24（t,2H,
J＝7.5Hz）,1.62（m,2H）,0.9（t,3H,J＝7.5Hz）。FABL
RMS m/z 494（M+H）。
例36 Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕ブタンアミド，ナトリウム塩 mp285.4−286.5℃。（CD3OD/300MHz）7.95（d,2H,J＝
8.7Hz）,7.37（m,4H）,7.27（d,2H,J＝9.0Hz）,6.96
（s,1H）,2.1（t,2H,J＝6.9Hz）,1.55（m,2H）,0.84
（t,3H,J＝7.2Hz）。
例37 Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アセトアミド mp161.9−162.7℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.6（br
s,1H）,8.07（d,2H,J＝6.9Hz）,7.5（d,2H,J＝6.9Hz）,
7.38（d,2H,J＝6.9Hz）,7.18（d,2H,J＝6.9Hz）,6.79
（s,1H）,2.07（s,3H）。
例38 Ｎ−〔〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル〕フェ
ニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩 mp269.8−272℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.73（d,2H,
J＝8.7Hz）,7.3（d,2H,J＝8.7Hz）,7.23（d,2H,J＝8.4H
z）,7.06（d,2H,J＝8.4Hz）,6.87（s,1H）,1.8（s,3
H）。
例39 Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド mp169.3−170.6℃。分析:C18H16N2O4Sに対する計算
値:C,60.66;H,4.53;N,7.86。実測値:C,60.57;H,4.59;N,
7.81。
例40 Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミ
ド，ナトリウム塩 mp245.6−247℃。分析:C18H15N2O4SNa・H2Oに対する
計算値:C,54.54;H,4.32;N,7.07。実測値:C,54.47;H,4.3
4;N,7.07。
例41 Ｎ−〔〔４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミ
ド，カリウム塩 mp279.7−283.7℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.62（d,2
H,J＝8.4Hz）,7.2（m,7H）,2.27（s,3H）,1.77（s,3
H）。
参照例42 Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−６−フルオ
ロ−1,5−ジヒドロ−７−メトキシ−〔２〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニル〕
スルホニル〕アセトアミド 1H NMR（300MHz/CDCl3）8.1（d,2H,J＝6.9Hz）,7.61
（d,2H,J＝6.9Hz）,6.69（m,3H）,4.0（s,2H）,3.82
（s,3H）,1.96（s,3H）。FABLRMS m/z 484（M+H）。
参照例43 Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−６−フルオ
ロ−1,5−ジヒドロ−７−メトキシ−〔２〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニル〕
スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩 mp＞300℃。1H NMR（CD3OD/300MHz）8.04（d,2H,J＝
6.6Hz）,7.6（d,2H,J＝6.6Hz）,6.82（m,3H）,4.08（s,
2H）,3.85（s,3H）,1.90（s,3H）。
参照例44 Ｎ−〔〔４−〔６−フルオロ−1,5−ジヒドロ−７−メ
トキシ−３−（トリフルオロメチル）−〔２〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド 1H NMR（CDCl3/300MHz）8.06（d,2H,J＝8.4Hz）,7.6
（d,2H,J＝8.4Hz）,6.68（d,2H,J＝8.7Hz）,6.50（d,2
H,J＝8.7Hz）,3.97（s,2H）,3.79（s,3H）,1.92（s,3
H）。FABLRMS m/z 502（M+H）。
参照例45 Ｎ−〔〔４−〔６−フルオロ−1,5−ジヒドロ−７−メ
トキシ−３−（トリフルオロメチル）−〔２〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−１−イル〕フェニ
ル〕スルホニル〕アセトアミド，ナトリウム塩 mp183−191.1℃。1H NMR（CD3OD/300MHz）8.06（d,2
H,J＝8.7Hz）,7.62（d,2H,J＝8.7Hz）,6.9（d,2H,J＝8.
7Hz）,6.6（d,2H,J＝8.7Hz）,4.11（s,2H）,3.85（s,3
H）,1.90（s,3H）。
例46 Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド mp173−175℃。1H NMR（アセトン−d6/300MHz）8.1
（d,2H,J＝8.9Hz）,7.6（d,2H,J＝8.9Hz）,7.2−6.8
（m,6H）,3.9（s,3H）。分析:C19H16N3F3O4Sに対する計
算値:C,51.94;H,3.67;N,9.56。実測値:C,51.80;H,3.72;
N,9.47。
例47 Ｎ−〔〔４−〔３−（ジフルオロメチル）−５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−1H−ピラゾール−
１−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナト
リウム塩 mp140.1−146.0℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.7（d,2
H,J＝8.4Hz）,7.2（d,2H,J＝8.4Hz）,6.9−6.6（m,5
H）,3.7（s,3H）,1.8（s,3H）。分析： C19H15F3O4SNa＋3.06％H2Oに対する計算値:C,47.95;H,
3.52;N,8.83。実測値:C,47.94;H,3.42;N,8.78。
例48 Ｎ−〔〔４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール
−５−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド mp220.7−221.0℃。1H NMR（アセトン−d6/300MHz）
8.0（d,2H,J＝8.7Hz）,7.8（d,2H,J＝9.0Hz）,7.6（m,2
H）,7.4（m,3H）,2.5（s,3H）,2.0（s,3H）。分析:C18H
16N2O4Sに対する計算値:C,60.66;H,4.53;N,7.86。実測
値:C,60.54;H,4.56;N,7.90。
例49 Ｎ−〔〔４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール
−５−イル〕フェニル〕スルホニル〕アセトアミド，ナ
トリウム塩 mp259.9−260.0℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.6（d,2
H,J＝8.4Hz）,7.4（d,2H,J＝8.4Hz）,7.3（m,5H）,2.3
（s,3H）,1.8（s,3H）。分析:C18H15N2O4SNa＋5.94％H2
Oに対する計算値:C,53.74;H,4.42;N,6.96。実測値:C,5
3.73;H,4.28;N,6.94。
例50 メチル 〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミ
ノ〕オキソアセテート mp171.1−172.3℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）9.4（b
s,1H）,8.1（d,2H,J＝8.7Hz）,7.4−7.2（m,7H）,7.6
（m,2H）,3.9（s,3H）,2.5（s,3H）。分析:C19H16N2O6S
に対する計算値:C,56.99;H,4.03;N,7.00。実測値:C,56.
74;H,3.96;N,6.94。
例51 メチル 〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミ
ノ〕オキソアセテート，ナトリウム塩 mp146.0−151.8℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.8
−7.7（m,2H）,7.5−7.2（m,7H）,3.5（s,3H）,2.5（s,
3H）。分析:C19H15N2O6SNa＋3.22％H2Oに対する計算値:
C,52.29;H,3.82;N,6.42。実測値:C,52.28;H,3.77;N,6.4
4。
例52 ２−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド mp123.9−125.3℃。1H NMR（アセトン−d6/300MHz）
8.0（d,2H,J＝8.7Hz）,7.5（d,2H,J＝8.7Hz）,7.5−7.4
（m,5H）,4.0（s,2H）,3.4（s,3H）,2.5（s,3H）。分
析:C19H18N2O5Sに対する計算値:C,59.06;H,4.70;N,7.2
5。実測値:C,59.14;H,4.73;N,7.25。
例53 ２−メトキシ−Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩 mp276.9−277.9℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.7
（d,2H,J＝8.4Hz）,7.5−7.3（m,5H）,7.2（d,J＝8.4H
z,2H）,3.6（s,2H）,3.2（s,3H）,2.4（s,3H）。FABHRM
S m/z 409.0848（M+H,計算値409.0851）。
例54 Ｎ−〔〔４−〔５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド mp136.9−141.0℃。1H NMR（アセトン−d6/300MHz）
10.7（bs,1H）,8.1（d,2H,J＝8.4Hz）,7.6（d,2H,J＝8.
4Hz）,7.6−7.4（m,5H）,7.2（t,1H,J＝52.2Hz）,2.4
（t,2H,J＝7.5Hz）,1.0（t,3H,J＝7.5Hz）。分析:C19H
16N2O4Sに対する計算値:C,56.15;H,3.97;N,6.89。実測
値:C,59.10;H,3.93;N,6.81。
例55 Ｎ−〔〔４−〔５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕プロパンアミド，ナトリウム塩 mp287.8−293.6℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.7
（d,2H,J＝8.1Hz）,7.5−7.1（m,8H）,1.9（dd,2H,J＝
7.5Hz）,0.8（t,3H,J＝7.5Hz）。分析： C19H15N2F2NaO4S＋2.04％H2Oに対する計算値:C,52.17;
H,3.63;N,6.45。実測値:C,52.18;H,3.69;N,6.41。
例56 Ｎ−〔〔４−（５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕ブタンアミド mp154.9−155.9℃。1H NMR（アセトン−d6/300MHz）
10.7（bs,1H）,8.1（d,2H,J＝8.4Hz）,7.6（d,2H,J＝8.
4Hz）,7.6−7.4（m,5H）,7.2（t,1H,J＝51.9Hz）,2.3
（dd,2H,J＝7.2Hz）,1.6（m,2H）,0.8（t,3H,J＝7.2H
z）。分析:C20H18F2N2O4Sに対する計算値:C,57.14;H,4.
32;N,6.66。実測値:C,57.18;H,4.37;N,6.65。
例57 Ｎ−〔〔４−〔５−（ジフルオロメチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕ブタンアミド，ナトリウム塩 mp281.7−286.3℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.7
（d,2H,J＝8.1Hz）,7.6−7.1（m,8H）,1.9（dd,2H,J＝
7.2Hz）,1.4（m,2H）,0.7（t,3H,J＝7.5Hz）。分析:C20
H17N2F2NaO4S＋2.25％H2Oに対する計算値:C,53.07;H,3.
96;N,6.17。実測値:C,53.08;H,4.04;N,6.19。
例58 ４−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕−
４−オキソブタン酸 mp158.4−165.4℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.04
（m,2H,J＝8.7Hz）,7.45−7.25（m,7H）,2.75−2.65
（m,2H）,2.65−2.53（m,2H）,2.51（s,3H）。FABLRMS
m/z 415（M+H）。FABHRMS m/z 415.0958（M+H,計
算値415.0964）。分析： C20H18N2O6Sに対する計算値:C,57.96;H,4.38;N,6.76。
実測値:C,57.71;H,4.81;N,6.67。
例59 ４−〔〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕−
４−オキソブタン酸，二ナトリウム塩 mp＞300℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.68（d,2H,J＝8.
5Hz）,7.39−7.20（m,7H）,2.34（s,3H）,2.33−2.15
（m,4H）。分析:C20H16N2O6SNa2・0.95H2Oに対する計算
値:C,50.53;H,3.79;N,5.89。実測値:C,50.52;H,3.82;N,
5.89。
例60 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ホルムアミド mp111−122℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.69（br
s,1H）,7.92（d,2H,J＝8.5Hz）,7.48−7.31（m,7H）,2.
52（s,3H）。FABLRMS m/z 343（M+H）。FABHRMS m/z
343.0753（M+H,計算値343.0753）。分析:C17H14N2O4S
に対する計算値:C,59.64;H,4.12;N,8.18。実測値:C,59.
59;H,4.17;N,8.07。
例61 Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル〕スルホニル〕ホルムアミ
ド，ナトリウム塩 mp198−204℃。1H NMR（D2O/300MHz）8.57（s,1H）,
7.64（d,2H,J＝8.3Hz）,7.38−7.13（m,7H）,2.31（s,3
H）。FABLRMS m/z 365（M+H）。FABHRMS m/z 365.0
565（M+H,計算値365.0572）。分析:C17H13N2O4SNa・0.7
3EtOH・0.51H2Oに対する計算値:C,54.46;H,4.55;N,6.8
8。実測値:C,54.46;H,4.44;N,6.74。
例62 1,1−ジメチルエチル Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３
−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕カルバメート mp168−171℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.01（d,2H,
J＝8.7Hz）,7.51（s,1H）,7.46−7.30（m,7H）,2.50
（s,3H）,1.40（s,9H）。FABLRMS m/z 415（M+H）。F
ABHRMS m/z 415.1337（M+H,計算値415.1328）。分析:
C21H22N2O5Sに対する計算値:C,60.86;H,5.35;N,6.76。
実測値:C,60.79;H,5.40;N,6.75。
例63 1,1−ジメチルエチル Ｎ−〔〔４−（５−メチル−３
−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕フェニル〕ス
ルホニル〕カルバメート，ナトリウム塩 mp241−243℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.67（d,2H,J
＝8.3Hz）,7.42−7.17（m,7H）,2.35（s,3H）,1.11（s,
9H）。FABLRMS（H+H）m/z 437。FABHRMS m/z 437.11
71（M+H,計算値437.1147）。分析:C21H21N2O5SNa・0.96
H2Oに対する計算値:C,55.52;H,5.10;N,6.17。実測値:C,
55.50;H,5.06;N,6.29。
例64 ４−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−
１−イル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド mp121−122℃。1H NMR（CDCl3）δ2.08（p,J＝9Hz,2
H）,2.67（s,3H）,2.91（t,J＝9Hz,4H）,4.24（br s,1
H）,6.92（d,J＝9Hz,2H）,7.07−7.13（m,2H）,7.28
（d,J＝9Hz,2H）,7.67（d,J＝9Hz,2H）。MS（FAB）m/z
332（Ｍ＋Ｈ）＋。分析:C18H18NO2SFに対する計算値:
C,65.24;H,5.47;N,4.23。実測値:C,65.02;H,5.69;N,4.2
0。
例65 Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）シクロペンテン−１−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド mp127−129℃。1H NMR（CDCl3）δ2.03−2.14（m,5
H）,2.84−2.95（m,4H）,6.92−7.00（m,2H）,7.18（d
d,J＝2,8Hz,1H）,7.29（d,J＝9Hz,2H）,7.88（d,J＝9H
z,2H）,8.20（br s,1H）。MS（FAB）m/z 394（Ｍ＋
Ｈ）＋。HRMS（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値394.0680。実測
値394.0630。分析:C19H17NClFO3S ＆ 0.49H2Oに対す
る計算値:C,56.68;H,4.50;N,3.48。実測値:C,56.65;H,
4.39;N,3.74。
例66 Ｎ−〔〔４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）シクロペンテン−１−イル〕フェニル〕スルホニ
ル〕アセトアミド，ナトリウム塩 mp＞180℃。1H NMR（D2O）δ1.77（s,3H）,1.90（p,
J＝8Hz,2H）,2.67−2.78（m,4H）,6.94（d,J＝8Hz,2
H）,7.13（s,1H）,7.17（d,J＝8Hz,2H）,7.53（d,J＝8H
z,2H）。分析（C19H16NClFO3SNa ＆ 0.15NaOH ＆
0.85H2O）に対する計算値:C,52.21;H,4.12;N,3.20;Na,
6.03。実測値:C,52.20;H,4.02;N,3.22;Na,6.02。
例67 ３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−
３−オキソプロパン酸メチル 1H NMR（アセトン−d6/300MHz）8.04（d,J＝8.5Hz,2
H）、7.49（d,J＝8.5Hz,2H）、7.40−7.39（m,5H）、3.
64（s,3H）、3.47（s,2H）、2.53（s,3H）。FABLRMS m
/z 415（Ｍ＋Ｈ）。
例68 Ｎ−［［４−［3,4−ジメチル−１−フェニル−1H−ピ
ラゾール−５−イル］フェニル］スルホニル］プロパン
アミド 融点187.4〜188.7℃。1H NMR（アセトン d6/300MHz）
8.0（d,2H,J＝8.5Hz）、7.43（d,2H,J＝8.5Hz）、7.23
（m,5H）、2.27（s,3H）、2.05（s,3H）。元素分析:C20
H21N3O3Sの計算値:C,62.64;H,5.52;N,10.96。実測値:C,
62.83;H,5.61;N,10.90。
例69 Ｎ−［［４−［3,4−ジメチル−１−フェニル−1H−ピ
ラゾール−５−イル］フェニル］スルホニル］プロパン
アミド、ナトリウム塩 融点264.0〜267.6℃。1H NMR（DMSO d6/300MHz）7.68
（d,2H,J＝8.4Hz）、7.25（m,3H）、7.11（m,4H）、2.1
9（s,3H）、1.94（s,3H）。
例70 Ｎ−［［４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル］フェ
ニル］スルホニル］アセトアミド ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフル
オロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル］ベンゼンス
ルホンアミド（0.60g、1.57mmol）は、2mLの塩化アセチ
ルと2mLの酢酸中で２時間加熱還流した。さらに2mLの塩
化アセチルを加えて、混合物をさらに５時間加熱還流し
た。混合物を冷却して濃縮した。エーテル／ヘキサンか
ら再結晶して、白色の固体として生成物を得た：元素分
析:C19H16N3O3SF3の計算値:C,53.90;H,3.81;N,9.92;S,
7.57。実測値:C,54.04;H,3.80;N,9.93;S,7.66。
例71 Ｎ−［［４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（ト
リフルオロメチル）−1H−ピラゾール−１−イル］フェ
ニル］スルホニル］アセトアミド、ナトリウム塩 4mLのEtOH中の300mg（0.71mmol）のＮ−［［４−［５
−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチ
ル）−1H−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニ
ル］アセトアミド（例70）に、40μＬの50％ NaOH（0.76mmol）を加え、この混合物を室温で１時間撹
拌した。濃縮により、白色の固体としてナトリウム塩を
得た。
例72 Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバミン酸
メチル、ナトリウム塩 40mLのTHF中の４−［５−メチル−３−（フェニル）
イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
（1.920g、6.11mmol）の溶液を、クロロギ酸メチル（1.
16mL、1.38g、14.60mmol）、次に1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）（2.80mL、2.79
g、18.33mmol）で室温で処理した。48時間後、生じた混
合物を酢酸エチルとKHSO4溶液に分配した。有機相を食
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮
し、淡黄色の清澄な油状物を得た。この油状物を２回フ
ラッシュクロマトグラフィーカラム（１回目溶離液 1:
1;ヘキサン：酢酸エチル;2回目溶離液 THFを含むCH2Cl
2）に流して精製し、粗化合物を得たが、これはさらに
精製することなく使用に適していた。この粗化合物を8m
Lのクロロホルムに溶解して、2mLの飽和NaHCO3水溶液で
処理した。生成物は、結晶性固体として分離し、これを
濾過により回収して、白色の針状物として純粋な塩を得
た（0.607g、25％）：融点267.4〜275.0℃。1H NMR（D
2O/300MHz）7.68（d,2H,J＝8.5Hz）、7.39−7.12（m,7
H）、3.37（s,3H）、2.34（s,3H）。FABLRMS m/z 401
（Ｍ＋Li）。FABHRMS m/z 395.0675（Ｍ＋Ｈ、計算値
395.0678）。元素分析： C18H15N2O5SNa・3.66H2Oの計算値:C,46.96;H,4.89;N,6.
09;実測値:C,46.91;H,4.40;N,6.00。
例73 Ｎ−［［４−［５−アセトキシメチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ア
セトアミド 60mLのジクロロメタン中の４−［５−ヒドロキシメチ
ル−３−（フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド（1.51g、4.56mmol）の懸濁液を
無水酢酸（1.30mL、1.40g、13.69mmol）、トリエチルア
ミン（1.90mL、1.40g、13.70mmol）およびジメチルアミ
ノピリジン（0.056g、0.46mmol）で処理した。５分以内
に混合物は均質になり、撹拌を40時間続けた。反応混合
物を酢酸エチルで希釈して、1N KHSO4、食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、Ｎ−
［［４−［５−アセトキシメチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセト
アミド（1.67g、88％）を得た：融点137〜139℃。1H N
MR（CDCl3/300MHz）8.58（brs,1H）、8.06（d,2H,J＝8.
4Hz）、7.47−7.34（m,7H）、5.17（s,2H）、2.12（s,3
H）、2.10（s,3H）。FABLRMS m/z 421（Ｍ＋Li）。FA
BHRMS m/z 415.0953（Ｍ＋Ｈ、C20H19N2O6S 計算値4
15.0964）。
例74 Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ア
セトアミド メタノール中のＮ−［［４−［５−アセトキシメチル
−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニ
ル］スルホニル］アセトアミド（例73）（0.867g、2.09
mmol）の溶液を水酸化ナトリウムで処理した。反応物を
真空下で濃縮し、水に溶解して、1N HClでゆっくり酸
性にして固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解し、食塩
水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮
し、Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニ
ル］アセトアミドを、さらに精製することなく使用する
のに適した純度の黄色の泡状物（0.513g、66％）として
得た：融点94〜103℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.18
（brs,1H）、7.09（d,2H,J＝10.08Hz）、7.47−7.35
（m,7H）、4.78（s,2H）、2.23（brs,1H）、2.11（s,3
H）。FABLRMS m/z 373（Ｍ＋Ｈ）。FABHRMS m/z 37
3.0876（Ｍ＋Ｈ、計算値373.0858）。元素分析:C18H16N
2O5S1の計算値:C,58.06;H,4.33;N,7.52。実測値:C,57.7
3;H,4.70;N,7.07。
例75 Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ア
セトアミド、ナトリウム塩 メタノール中のＮ−［［４−［５−ヒドロキシメチル
−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニ
ル］スルホニル］アセトアミド（例74）（0.468g、1.26
mmol）の溶液をNaOH溶液（0.50mL、2.50N溶液、1.26mmo
l）で処理した。５分後、溶液を真空下で濃縮して、Ｎ
−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソ
オキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセ
トアミド、ナトリウム塩（0.462g、93％）を黄褐色の泡
状物として得た:1H NMR（D2O/300MHz）7.68（d,2H,J＝
8.46Hz）、7.39−7.23（m,7H）、4.60（s,2H）、1.79
（s,3H）。FABLRMS m/z 395（Ｍ＋Na）。
例76 Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プ
ロパンアミド、ナトリウム塩 工程1:N−［［４−［５−プロポキシメチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニ
ル］プロパンアミドの調製 THF中の４−［５−ヒドロキシメチル−３−（フェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミド（0.314g、0.947mmol）の懸濁液を、プロピオン酸
無水物（0.36mL、0.37g、2.846mmol）、トリエチルアミ
ン（0.40mL、0.29g、2.85mmol）およびジメチルアミノ
ピリジン（0.025g、0.205mmol）で処理した。生じた溶
液を24時間撹拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、
KHSO4、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空
下で濃縮した。生じた生成物は、溶離液としてヘキサン
／酢酸エチル（1:1）を使用してフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、Ｎ−
［［４−［５−プロポキシメチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパ
ンアミド（0.33g、79％）を、次の工程に使用するのに
適した純度の清澄な褐色の油状物として得た。
工程2:N−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニ
ル］プロパンアミドの調製 Ｎ−［［４−［５−プロポキシメチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］
プロパンアミド（工程１）をメタノールに溶解して、Na
OH溶液（2.5Nの0.89mL、2.24mmol）を撹拌しながら加え
た。12時間後、反応物は1N HCl溶液で酸性にし、ジク
ロロメタンと酢酸エチルの混合物で抽出した。合わせた
有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、次
の工程に使用するのに充分な純度のＮ−［［４−［５−
ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４
−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド（0.23
8g、83％）を得た。
工程3:N−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニ
ル］プロパンアミド、ナトリウム塩の調製 Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］
プロパンアミド（工程２）をメタノールに溶解して、Na
OH溶液（0.50Nの1.23mL、0.62mmol）で処理した。生じ
た溶液を真空下で濃縮した。生じた油状物を水で希釈
し、高真空下で濃縮して、Ｎ−［［４−［５−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］
フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩
（0.195mg、64％）を黄褐色の泡状物として得た：融点1
53.5〜157.1℃。1H NMR（D2O/300MHz）7.68（d,2H,J＝
8.46Hz）、7.39−7.15（m,7H）、4.59（s,2H）、2.04
（q,2H,J＝7.66Hz）、0.86（t,3H,J＝7.66Hz）。
例77 ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオ
ロメチル−1H−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルベ
ンゼンスルホンアミド DMSO（2mL）中の４−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−１−
イル］ベンゼンスルホンアミド（100mg、0.26mmol）の
溶液に、水素化ナトリウム（6mg、0.26mmol）を加え
た。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この混
合物にヨウ化メチル（0.025mL、0.4mmol）を加えた。混
合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（15
mL）で希釈して水（３×10mL）で洗浄した。有機溶液を
回収し、乾燥（Na2SO4）して濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー（3:1、ヘキサン：酢酸エチル）に付して、
モノメチルスルホンアミド（22mg、21％）をゴム状物と
して得た。正確な質量:C17H13F4N3O2Sの計算値:399.066
4。実測値:399.0662。
例78 ４−［２−（４−フルオロフェニル）−1H−ピロール−
１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド 工程1:5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−プロパノ
ールの調製 文献の方法により5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−
２−プロパノールを合成した（J.Org.Chem.57,2195,199
2）。
工程2:5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−プロパナ
ールの調製 DMSO（10.2ml、0.14mol）を、塩化メチレン（25ml）
中の塩化オキサリル（5.5ml、63.2mmol）の溶液に−78
℃で加えた。15分間撹拌後、塩化メチレン（100ml）中
の5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−プロパノール
の（工程１）（10g、57.5mmol）の溶液を10分間で加え
た。反応物を１時間撹拌し、トリエチルアミン（40ml、
0.2mol）を加えた。−70℃で１時間撹拌後、反応混合物
を室温に加温して２時間撹拌した。反応を水でクエンチ
して塩化メチレンで抽出した。有機画分を重炭酸ナトリ
ウム水溶液と食塩水で洗浄した。乾燥（Na2SO4）、濾過
および濃縮後、粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル、7/3）に付して5,5−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−２−プロパノール（6.1g、61
％）を無色の液体として得た：元素分析:C9H16O3 0.2H
2Oの計算値:C,61.48;H,9.40。実測値:C,61.46;H,9.24。
工程3:C:α−（４−フルオロフェニル）−5,5−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−２−プロパノールの調製 臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（8.7ml、エ
ーテル中2M溶液、17.44mmol）を、THF（50ml）中の5,5
−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−プロパナール（2
g、11.62mmol）（工程２）の溶液に−70℃で加えた。−
70℃で２時間撹拌後、反応混合物を室温に加温して一晩
撹拌した。反応を水でクエンチして酢酸エチルで抽出し
た。有機画分を合わせて順に水と食塩水で洗浄した。乾
燥（MgSO4）、濾過および濃縮後、粗化合物（3.5g）を
クロマトグラフィーに付して、α−（４−フルオロフェ
ニル）−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−プロパ
ノール（2.73g）を白色の固体として得た：融点（DSC）
84℃。元素分析:C15H21FO3の計算値:C,67.14;H,7.89。
実測値:C,67.18;H,7.98。
工程4:3−（5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オ
ンの調製 塩化メチレン（100ml）中のα−（４−フルオロフェ
ニル）−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−プロパ
ノール（工程３）（2.6g、10.7mmol）の溶液に、クロロ
ギ酸ピリジニウム（3.5g、16.05mmol）を加えた。室温
で３時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈して、短
いシリカゲルカラムにより濾過した。カラムをエーテル
で溶出して、３−（5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−
１−オンを含有する画分を合わせて濃縮した（2.2g、85
％）：融点（DSC）65℃。元素分析:C15H19FO3の計算値:
C,67.65;H,7.19。実測値:C,67.21;H,7.43。
工程5:N−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
の調製 エーテル（250ml）中の４−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド（5g、22.56mmol）の懸濁液に、メチルアミ
ン（5ml、40％水溶液、56.4mmol）を加えて、混合物を
室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮して溶媒
を除去し、残渣を塩化メチレンに再懸濁した。2N HCl
と食塩水で洗浄後、有機画分を乾燥（MgSO4）し、濾過
して濃縮し、Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホン
アミド（4.8g、98％）を得た：融点（DSC）109℃。元素
分析:C7H8N2O4Sの計算値:C,38.89;H,3.73;N,12.96。実
測値:C,38.83;H,3.72;N,12.96。
工程6:4−［（Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］アニリ
ンの調製 パー（Parr）の瓶のメタノール（100ml）中のＮ−メ
チル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（工程５）
（4.8g、22.2mmol）の溶液に、メタノール中のラネーニ
ッケルを加えた。反応混合物を窒素と水素で数回フラッ
シュして、5psiの送出圧力の水素下で維持した。25℃で
約20時間撹拌後、反応物からガス抜きして窒素でパージ
した。反応の内容物を濾過して濃縮し、溶媒を除去し
た。白色の固体（4.1g、100％）として得られた４−
［（Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］アニリンをさらに
精製することなく次の工程に使用した：融点（DSC）138
℃。元素分析:C7H10N2O2S 0.25H2Oの計算値:C,44.08;
H,5.55;N,14.69。実測値:C,43.83;H,5.39;N,14.81。
工程7:4−［２−（４−フルオロフェニル）−1H−ピロ
ール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
の調製 トルエン（80ml）中の３−（5,5−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）
プロパン−１−オン（工程４）（400mg、1.5mmol）、４
−［（Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］アニリン（工程
６）（308mg、1.65mmol）およびｐ−トルエンスルホン
酸（40mg）の混合物を48時間加熱還流した。反応混合物
を冷却し、濾過して濃縮した。粗生成物の帯黄色の固体
（760mg）をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル、7/3）に付して４−［２−（４−フル
オロフェニル）−1H−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチ
ルベンゼンスルホンアミド（198mg、40％）を白色の固
体として得た：融点（DSC）174℃。元素分析： C17H15N2FO2S 0.25H2Oの計算値:C,60.97;H,4.67;N,8.3
7。実測値:C,60.86;H,4.56;N,8.01。
例79 Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン 工程1:N−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−
フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スル
ホニル］グリシン、エチルエステルの調製 ジクロロメタン中のＮ−［［４−（５−メチル−３−
フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スル
ホニル］アセトアミド（例39）（0.612g、1.72mmol）の
撹拌溶液をブロモ酢酸エチル（0.20mL、0.29g、1.72mmo
l）とEt3N（0.26mL、0.19g、1.89mmol）で処理した。７
日後、TLCによると反応はまだ終了していなかった。さ
らにブロモ酢酸エチル（0.20mL、0.29g、1.72mmol）とE
t3N（0.26mL、0.19g、1.89mmol）を加えて、反応物をさ
らに６日間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈
し、KHSO4溶液、NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄し
て、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、清澄な
油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、Ｎ−アセチル−Ｎ−［［４−（５
−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）
フェニル］スルホニル］グリシン、エチルエステル（0.
243g、32％）を、次の工程に使用するのに適した純度の
清澄な無色の油状物として得た:1H NMR（CDCl3/300MH
z）8.03（d,2H,J＝8.7Hz）、7.47−7.27（m,9H）、4.61
（s,2H）、4.21（q,2H,J＝7.1Hz）、2.51（s,3H）、2.3
3（s,3H）、1.28（t,3H,J＝7.1Hz）。FABLRMS m/z 44
3（Ｍ＋Ｈ）。FABHRMS m/z 442.1201（Ｍ＋、C22H22N
2O6Sの計算値442.1199）。
工程2:N−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオ
キサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシ
ンの調製 メタノール中のＮ−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチ
ル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニ
ル］スルホニル］グリシン、エチルエステル（工程１）
（0.24g、0.54mmol）の撹拌溶液に、水中のLiOH・H2O
（0.66g、1.36mmol）を加えた。５日後反応が終了した
ため、溶媒を真空下で除去した。生じた半固体を酢酸エ
チルと1N KHSO4溶液に分配した。酢酸エチル相をMgSO4
で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、Ｎ−［［４−（５
−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）
フェニル］スルホニル］グリシン（0.139g、69％）を白
色の粉末として得た：融点242〜248℃。1H NMR（CDCl3
/300MHz、DMSO−d6を伴う）7.76（d,2H,J＝8.5Hz）、7.
33−7.22（m,5H）、7.19（d,2H,J＝8.5Hz）、6.35（t,1
H,J＝5.4Hz）、3.63（d,2H,J＝5.4Hz）、2.39（s,3
H）。FABLRMS m/z 373（Ｍ＋Ｈ）。FABHRMS m/z 37
2.0786（Ｍ＋、計算値372.0780）。元素分析:C18H16N2O
5Sの計算値:C,58.06;H,4.33;N,7.52。実測値:C,58.09;
H,4.44;N,7.45。
例80 Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン、ナ
トリウム塩 EtOH中のＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイ
ソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グ
リシン（例79）（0.095g、0.255mmol）の溶液に、0.502
2N NaOH（0.58mL、0.29mmol）を加えた。溶液を真空下
で濃縮して、目的の塩（0.100g、100％）を白色の粉末
として得た：融点216℃（分解）。1H NMR（D2O/300MH
z）7.66（d,2H,J＝8.1Hz）、7.42−7.15（m,7H）、3.36
（s,2H）、2.32（s,3H）。FABLRMS m/z 395（M+H）。
FABHRMS m/z 395.0707（Ｍ＋Ｈ、計算値395.0678）。
元素分析:C18H15N2O5SNa・1.55H2Oの計算値:C,51.19;H,
4.32;N,6.63。実測値:C,51.18;H,4.20;N,6.56。
例81 ２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］
アセトアミド 工程1:N−［２−［［［４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニ
ル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸1,1−
ジメチルエチルの調製 ４−［５−メチル−３−（フェニル）イソオキサゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（15.0g、47.7m
mol）、Ｎ−ｔ−boc−グリシンＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル（13.0g、47.7mmol）および1,8−ジアゾ
ビシクロ［4.3.0］ウンデカ−７−エン（14.5g、95.4mm
ol）の混合物をテトラヒドロフラン中で室温で１時間混
合した。さらにＮ−ｔ−boc−グリシンＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル（1.3g、4.7mmol）を加えて、
溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
て、残渣を酢酸エチルにとった。酢酸エチルを10％HCl
水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
し、濾過して真空下で濃縮し、目的のアミドを清澄なガ
ラス状固体として得た（6.5g、75％）：融点160.2〜16
2.0℃。1H NMR（CDCl3/300MHz）8.04（d,2H,J＝8.4H
z）、7.44−7.33（m,5H）、7.28（d,2H,J＝8.4Hz）、5.
24（brs,1H）、3.85（m,2H）、2.50（s,3H）、1.43（s,
9H）。FABLRMS m/z 472（Ｍ＋Ｈ）。元素分析:C23H25
N3O5S・0.18H2Oの計算値:C,58.19;H,5.38;N,8.85。実測
値:C,58.22;H,5.73;N,8.92。
工程2:2−アミノ−Ｎ［［４−（５−メチル−３−フェ
ニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニ
ル］アセトアミドの調製 工程１からのアミド（16.2g、34.3mmol）をジクロロ
メタンに溶解した。室温で30分間無水HClを溶液にバブ
リングした。溶液を１時間混合して、溶媒を減圧下で除
去した。生じた残渣を水に溶解すると、結晶が形成し始
めた。溶液を３時間撹拌して、真空濾過により結晶を回
収した。生成物は真空下で一定重量になるまで乾燥した
（15mmHgで25℃、４日間）（9.4g、73％）：融点230.7
〜234.7℃。1H NMR（DMSO−d6/300MHz）7.84（d,2H,J
＝8.4Hz）、7.70−7.60（brs,3H）、7.45−7.30（m,5
H）、7.23（d,2H,J＝8.4Hz）、3.24（m,2H）、2.43（s,
3H）。FABLRMS m/z 372（Ｍ＋Ｈ）。元素分析:C18H17
N4O4S・0.30H2Oの計算値:C,57.37;H,4.71;N,11.15。実
測値:C,57.37;H,4.70;N,11.12。
例82 ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（５−メチル−
３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］
スルホニル］アセトアミド ２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニ
ルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニ
ル］アセトアミド（例81）（4.08g、10.9mmol）を室温
でアセトニトリルに混合した。トリエチルアミン（3.03
g、30.0mmol）と無水酢酸（1.23g、12.1mmol）を加え
て、不均一な溶液を２時間撹拌した。珪藻土のパッドに
より溶液を真空濾過して、溶媒を減圧下で除去した。水
を加えて、溶液を30分間撹拌した。生成した白色の結晶
を真空濾過により回収し、乾燥して、目的生成物を白色
の固体（3.25g、78％）として得た：融点218.2〜219.3
℃。1H NMR（CD3OD/300MHz）8.01（d,2H,J＝8.2Hz）、
7.42−7.36（m,7H）、3.85（s,2H）、2.50（s,3H）、1.
95（s,3H）。FABLRMS m/z 414（Ｍ＋Ｈ）。元素分析:
C20H19N3O5Sの計算値:C,58.10;H,4.63;N,10.16。実測
値:C,58.18;H,4.66;N,10.14。
例83 Ｎ−［［４−（３−フェニル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソフラン−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパ
ンアミド 工程1:3,4−ジフェニル−２−（5H）−フラノンの調製 アセトニトリル中の臭化ファナシル（16.540g、83.1m
mol）とフェニル酢酸（11.612g、85.3mmol）の溶液をト
リエチルアミン（9.23g、91.4mmol）で処理して、溶液
を室温で１時間撹拌した。溶液を1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）30mL、0.234mol）
で処理して、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を3N
HClで希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物
を3N HCl、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過
して真空下で濃縮し、固体を得た。この固体をヘキサン
／酢酸エチル（1:1）から結晶化してフラノン（11.627
g、59％）を得た：融点103.8〜104.9℃。1H NMR（CDCl
3/300MHz）7.45−7.25（m,10H）、5.18（s,2H）。FABLR
MS m/z 237（Ｍ＋Ｈ）。元素分析:C16H12O2・0.83％
H2Oの計算値:C,80.66;H,5.17。実測値:C,80.67;H,5.2
9。
工程2:3−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−４
−フェニル−２−（5H）−フラノンの調製 −５℃に冷却した20mLの撹拌クロロスルホン酸に3,4
−ジフェニル−２−（5H）−フラノン（工程１）（3.16
0g、13.4mmol）を少量ずつ30分間で加えた。溶液を室温
に加温して、この温度で16時間維持した。反応混合物を
ジクロロメタンで希釈して氷水に入れてクエンチした。
相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた
ジクロロメタン抽出物を無水MgSO4で乾燥し、濾過して
真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈して、
過剰の濃NH4OHに加えた。混合物を１時間撹拌した。相
を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出
物を無水MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、白
色の固体を得たが、これをエタノール水溶液から結晶化
して、純粋な３−［（４−アミノスルホニル）フェニ
ル］−４−フェニル−２−（5H）−フラノン（2.110g、
50％）を得た：融点225.5〜226.5℃。1H NMR（CDCl3/3
00MHz）7.79（d,2H,J＝8.4Hz）、7.41（d,2H,J＝8.4H
z）、6.38（brs,2H）、5.09（s,2H）。FABLRMS m/z 3
16（ｍ＋Ｈ）。元素分析： C16H13NO4Sの計算値:C,60.94;H,4.16;N,4.44。実測値:
C,60.86;H,4.18;N,4.40。
工程3:N−［［４−（３−フェニル−2,3−ジヒドロ−２
−オキソフラン−４−イル）フェニル］スルホニル］プ
ロパンアミドの調製 THF中の３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］
−４−フェニル−２−（5H）−フラノン（工程２）（20
9mg、0.663mmol）、トリエチルアミン（134mg、1.33mmo
l）、N,N−ジメチルアミノピリジン（58mg、0.475mmo
l）の溶液を、室温で45分間プロピオン酸無水物（129m
g、0.994mmol）で処理した。溶液を3N HClで希釈し
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で
洗浄して、無水MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、油状
物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、アシル化スルホンアミドを白色の固体（179mg、73
％）として得た：融点182.3〜183.4℃。1H NMR（CDCl3
/300MHz）8.56（s,1H）、8.06（d,2H,J＝8.7Hz）、7.62
（d,2H,J＝8.7Hz）、7.44−7.22（m,5H）、5.23（s,2
H）、2.30（q,2H,J＝7.5Hz）、1.08（t,3H,J＝7.5H
z）。FABLRMS m/z 372（Ｍ＋Ｈ）。元素分析:C19H17N
O5Sの計算値:C,61.44;H,4.61;N,3.77。実測値:C,61.26;
H,4.64;N,3.71。
例84 Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フ
ェニル］スルホニル］プロパンアミド 80mLのTHF中の４−［２−（２−メチルピリジン−３
−イル）−４−（トリフルオロメチル）−1H−イミダゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（2.0g、5.2m
mol）、プロピオン酸無水物（2.03g、15.6mmol）、DMAP
（0.38g、2.6mmol）およびトリエチルアミン（0.65g、
6.4mmol）の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合
物を200mLの水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し
た。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンから再結晶して、1.95gの目的生成物を無色の固体（8
7％）として得た：融点（DSC）:217〜218℃。元素分析:
C19H17F3N4O3Sの計算値:C,52.05;H,3.91;N,12.98;S,7.3
1。実測値:C,51.87;H,3.84;N,12.67;S,7.63。
例85 Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）
−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フ
ェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩 20mLの無水エタノール中のＮ−［［４−［２−（２−
メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル
イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロ
パンアミド（例84）（1.1g、2.5mmol）の懸濁液に、1.0
mLのエタノール中の水酸化ナトリウム（0.1g、2.5mmo
l）の溶液を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。
真空下で溶媒を留去して、残渣を高真空で乾燥し、1.15
gの化合物を白色の粉末（99％）として得た：融点（DS
C）:298℃（分解）。元素分析:C19H17F3N4O3SNa・1.0H2
Oの計算値:C,47.70;H,3.79;N,11.71;S,6.70。実測値:C,
47.37;H,4.03;N,11.32;S,6.32。
例87 下記の成分を有する組成物を調製する： Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミ
ド、ナトリウム塩 40mg リン酸緩衝液、pH7.5（10mM） 2ml マンニトール 40mg マンニトール（40mg）をリン酸緩衝液（2ml）に加え
る。Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパン
アミド、ナトリウム塩を加えて、生じる溶液を凍結乾燥
する。
生物学的評価 ラットカラゲニン足蹠浮腫試験 基本的にウィンター（Winter）ら（Proc.Soc.Exp.Bio
l.Med.,111,544（1962））に記載される材料、試薬およ
び方法により、カラゲニン足蹠浮腫試験を実施した。オ
スのスプラーグ−ドーレイ（Sprague−Dawley）ラット
を、平均体重ができるだけ近くなるよう各群に選択し
た。試験前16時間にわたり、水は自由に与えながらラッ
トを絶食させた。ラットに、0.5％メチルセルロースと
0.025％界面活性剤を含有する賦形剤に懸濁した化合
物、または賦形剤単独を経口投与（1mL）した。１時間
後、0.1mLの滅菌0.9％生理食塩水中のカラゲニンの１％
溶液を足底下注射により投与し、デジタル表示の圧力変
換器に接続した変位肢体容積計で、注射した足の体積を
測定した。カラゲニンの注射の３時間後、足の体積を再
度測定した。薬剤処理ラットの群の平均足膨張をプラセ
ボ処理ラット群と比較し、浮腫の阻害百分率を求めた
（オッターネス（Oterness）とブリヴェン（Bliven）、
NSAID試験のための実験室モデル（Laboratory Models f
or Testing NSAIDs）、非ステロイド性抗炎症薬（Nonst
eroidal Anti−Inflammatory Drugs）（ジェイ・ロンバ
ルディーノ（J.Lombardino）編、1985年）中）。阻害％
は、この方法で測定される対照足蹠体積からの減少％を
示し、本発明の選択化合物に関するデータは表Ｉに要約
される。
ラットカラゲニン誘導性痛覚脱失試験 基本的にハーグリーブス（Hargreaves）ら（Pain,32,
77,（1988））に記載される材料、試薬および方法によ
り、ラットカラゲニン痛覚脱失試験を実施した。カラゲ
ニン足蹠浮腫試験について前述したように、オスのスプ
レーグ・ドーリー（Sprague−Dawley）ラットを処理し
た。カラゲニンの注射の３時間後、床の下に配置可能な
放射熱源として高輝度ランプを付けた透明床を持つ特別
なプレクシグラス容器にラットを入れた。最初の20分経
過後、注射した足または反対側の注射していない足のい
ずれかに熱刺激を開始した。足蹠の引っ込めにより光が
遮られると、光電セルによりランプとタイマーが切れ
た。次にラットが足を引っ込めるまでの時間を測定し
た。引っ込めの潜伏期間（秒）を対照群と薬剤処理群に
ついて求め、痛覚過敏の足の引っ込めの阻害パーセント
を求めた。結果は表Ｉに示す。
プロドラッグのインビトロ変換 S9肝臓画分によるプロドラッグの変換を以下の方法に
より測定した。S9肝臓画分懸濁液（IIAM）を解凍し、ボ
ルテックスミキサーで懸濁液を撹拌した。懸濁液を12M
尿素と1:7（v:v）で混合し（10.5M尿素の最終濃度にな
る）、さらにボルテックスミキサーで撹拌した。S9懸濁
液を、固相抽出（ヴァクエルート（Vac−Elut）装置:C
18カラム（ヴァリアン（Varian）＃1210−2001））によ
りアセトニトリルで溶出して部分精製した。画分をボル
テックスミキサーで混合して、窒素下で乾固するまで濃
縮した（非加熱）。画分を100μｌのアセトニトリル：
リン酸緩衝液（8.3mM、pH7.2）（20:80）に再懸濁し
た。
化合物を水（0.2ml、10ug/ml）に溶解して、精製S9画
分（0.2ml、3mg/ml）と共に37℃でインキュベート（pH
7.2、90分）した。活性COX−２インヒビターへのプロド
ラッグの変換をHPLC（ベックマン・システム・ゴールド
（Beckmann System Gold）、ノバパック（Novapak）C18
カラム（3.9×150mm）、アセトニトリル：リン酸緩衝液
（8.3mM、pH7.2）（20:80〜40:60）、UV検出240nm）に
より追跡した。プロドラッグの変換の定量は、積分HPLC
ピーク面積の測定により求めた。分析の結果は、表IIに
含まれる： また本発明には、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤
学的に許容される担体および／または希釈剤および／ま
たは補助剤（本明細書では集合的に「担体」物質と呼
ぶ）、および必要であれば他の活性成分と合わせた、本
併用療法の活性化合物を含むある種の薬剤組成物も包含
される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によ
り、好ましくはそのような経路に適合させた薬剤組成物
の剤型で、および意図した治療に有効な用量で投与する
ことができる。活性化合物および組成物は、例えば、経
口、血管内（IV）、腹腔内、皮下、筋肉内（IM）または
局所投与することができる。
経口投与には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、硬また
は軟カプセル剤、トローチ剤、調剤可能な粉剤、懸濁剤
または液剤の剤型であってよい。薬剤組成物は、好まし
くは特定量の活性成分を含有する投与単位の剤型に製造
される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセ
ル剤である。
また活性成分は、適切な担体として、例えば、整理食
塩水、デキストロース、または水が使用される組成物と
して、注射（IV、IM、皮下またはジェット）により投与
することができる。組成物のpHは、必要であれば、適切
な酸、塩基、または緩衝化剤により調整することができ
る。マンニトールやPEG400を含む、適切な増量剤、分散
剤、湿潤剤または懸濁剤もまた、本組成物に含めてよ
い。適切な非経口組成物はまた、注射バイアル中の、凍
結乾燥粉末を含む無菌固体物質として処方された化合物
を含んでよい。注射の前に水溶液を加えて化合物を溶解
することができる。
投与される治療的に活性な化合物の量、および本発明
の化合物および／または組成物で疾患を治療するための
投薬法は、患者の年齢、体重、性別および症状、炎症ま
たは炎症関連疾患の重篤度、投与の経路と頻度、および
使用される特定化合物を含む種々の因子に依存し、その
ため広く変化しうる。プロドラッグ組成物は、親化合物
と同程度の用量を含む。薬剤組成物は、約0.1〜1000mg
の範囲、好ましくは約0.5〜250mgの範囲、そして最も好
ましくは約１と60mgの間で活性成分を含有してよい。約
0.01〜100mg/kg体重、好ましくは約0.05と約20mg/kg体
重の間、そして最も好ましくは約0.1〜10mg/kg体重の間
の１日用量が適切であろう。この１日用量は、１日に１
〜４回で投与することができる。
皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用調剤を
１日２〜４回患部に適用するのが好ましい。
眼または他の外部組織（例えば、口や皮膚）の疾患に
は、本処方は好ましくは、本活性成分を、例えば、0.07
5〜30％w/w、好ましくは0.2〜20％w/w、そして最も好ま
しくは0.4〜15％w/wの総量で含有する、局所用ゲル、ス
プレー、軟膏剤またはクリーム剤、または坐剤として適
用される。軟膏剤に処方されるとき、活性成分はパラフ
ィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用す
ることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリ
ーム基剤と共にクリーム剤に処方することができる。必
要であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくと
も30％w/wの多価アルコール（例えば、プロピレングリ
コール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソル
ビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよ
びその混合物）を含んでもよい。局所用処方は、望まし
くは皮膚または患部への活性成分の吸収または浸透を増
強する化合物を含む。このような皮膚浸透増強剤の例
は、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体を含む。本
発明の化合物はまた、経皮装置により投与することがで
きる。好ましくは局所投与は、リザーバーと多孔膜型
の、または固体マトリックスの組合せのいずれかのパッ
チを使用して行わせる。いずれの場合にも、活性物質
は、リザーバーまたはマイクロカプセルから膜を通して
活性物質透過性接着剤（レシピエントの皮膚または粘膜
に接触している）中に連続的に送達される。活性物質が
皮膚から吸収されるならば、活性物質の制御された所定
の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセル
の場合には、カプセル化剤が膜としても機能しうる。経
皮パッチは、アクリル乳剤のような接着系を伴う適切な
溶媒系中の化合物、およびポリエステルパッチを含む。
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で
構成することができる。この相は単に乳化剤であっても
よいが、脂肪または油、または脂肪と油の両方との、少
なくとも１つの乳化剤の混合物であってもよい。好まし
くは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性
乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むの
が好ましい。安定化剤を伴うかまたは伴わない乳化剤は
一緒になって、いわゆる乳化ロウを構成し、そして油と
脂肪と一緒のこのロウは、いわゆる乳化軟膏基剤を構成
してクリーム剤処方の油性分散相を形成する。本発明の
処方に使用するのに適した乳化剤と乳剤安定化剤は、特
に、ツイーン60、スパン80、セトステアリルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリ
ン、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本処方に適した油または脂肪の選択は、薬剤の乳剤処
方に使用される多くの油への本活性化合物の溶解度は非
常に低いため、目的とする化粧品的特性の達成に基づ
く。すなわち、クリーム剤は好ましくは、べとべとせ
ず、着色せず、チューブまたは他の容器からの漏出を回
避するため適切な粘稠度を有する洗浄可能な製品であ
る。直鎖または分岐鎖の、一塩基酸または二塩基酸アル
キルエステル、例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、
ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレン
グリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オ
レイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリ
ン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分
岐鎖エステルの混合物を使用することができる。これら
は、必要とされる性質により、単独または組合せて使用
することができる。あるいは、白色ワセリンおよび／ま
たは流動パラフィンのような高融点脂質、または他の鉱
物油を使用することができる。
眼への局所投与に適した処方はまた、活性成分が適切
な担体（特に活性成分用の水性溶媒）に溶解または懸濁
されている点眼薬を含む。抗炎症性活性成分は、好まし
くは0.5〜20％、有利には0.5〜10％、そして特に約1.5
％w/wの濃度でこのような処方中に存在する。
治療目的のために、本組合せ発明の活性化合物は、普
通は投与の所定の経路に適切な１つまたはそれ以上の補
助剤と組合せられる。経口投与されるならば、本化合物
は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロ
ースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウ
ム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニル
アルコールと混合し、次に投与が便利なように錠剤化ま
たはカプセル化する。このようなカプセル剤または錠剤
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合
物を分散して提供するというように、放出制御型処方を
含有してもよい。非経口投与のための処方は、水性また
は非水性の等張性無菌注射液剤または懸濁剤の剤型であ
ってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用の
処方に使用するために言及された１つまたはそれ以上の
担体または希釈剤を含む、無菌粉末または顆粒から調製
することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロ
コシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコー
ル、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶
解することができる。他の補助剤および投与の様式は、
製剤分野において充分かつ広く知られている。
本発明は具体的な実施態様に関して記載しているが、
本発明がこれらの実施態様の詳細により限定されるもで
はない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーテンショー，スチーブン アメリカ合衆国63144 ミズーリ州ブレ ントウッド，パイン アベニュー 8758 (72)発明者 グレナト，マシュー，ジェイ. アメリカ合衆国63146 ミズーリ州セン トルイス，ボルテア ドライブ1510 (72)発明者 カーター，ジェフリー，エス. アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，グルナトリイ ドラ イブ 15321 (72)発明者 リー，ジングリン アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，リアルト ドライブ 14550 (72)発明者 ナガラジャン，スリニバサン アメリカ合衆国63005 ミズーリ州チェ スターフィールド，フォレストメドウズ ドライブ 16209 (72)発明者 ブラウン，デビッド，エル. アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，ツインゲート 15504 (72)発明者 ロジャー，ドナルド，ジェイ．，ジュニ ア. アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，ウエストミード ド ライブ 1828 (72)発明者 ペニング，トマス，ディ. アメリカ合衆国60126 イリノイ州エル ムハースト，ラーチ 374 (72)発明者 クハンナ，イシュ，ケイ. アメリカ合衆国60061 イリノイ州バー ノン ヒルズ，トッピング イーステイ ト 12917 (72)発明者 イクス，クシアンドン アメリカ合衆国60202 イリノイ州エバ ンストン，ヒンマン アベニュー 855, アパートメント 715 (72)発明者 ウエイアー，リチャード，エム. アメリカ合衆国60044 イリノイ州レイ ク ブラッフ，ヒッコリイ コート 240 (56)参考文献 米国特許5344991（ＵＳ，Ａ) 国際公開95／501（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／3388（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／27980（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／15316（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／21817（ＷＯ，Ａ１) Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌ ｅｔｔ．，５（18），2123−８（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 311/51 C07D 261/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル
    イソキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プ
    ロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】請求の範囲第１項に記載のＮ−［［４−
    （５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イ
    ル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項に記載のＮ−［［４−
    （５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イ
    ル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウ
    ム塩。
  4. 【請求項４】治療上有効量の請求の範囲第１、２または
    ３項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
  5. 【請求項５】炎症、炎症関連疾患および疼痛から選択さ
    れる症状の治療用の薬剤を製造するための、請求の範囲
    第１、２または３項に記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】該疼痛が癌関連疼痛である、請求の範囲第
    ５項に記載の使用。
  7. 【請求項７】該疼痛は歯痛である、請求の範囲第５項に
    記載の使用。
  8. 【請求項８】該薬剤が静脈内投与用薬剤である、請求の
    範囲第５項に記載の使用。
  9. 【請求項９】該薬剤が筋肉内投与用薬剤である、請求の
    範囲第５項に記載の使用。
  10. 【請求項１０】（ｉ）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−
    フェニルイソキサゾール−４−イル）フェニル］スルホ
    ニル］プロパンアミドを、塩基および適切な溶媒の存在
    下で無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性
    エステルから選択される適切なアシル化剤で処理する工
    程、 （ii）クロマトグラフィーまたは結晶化により化合物を
    単離する工程、 からなる請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニ
    ルイソキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］
    プロパンアミドを強塩基で処理することを特徴とする請
    求の範囲第３項に記載の化合物の製造方法。
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