HU225473B1 - Heterocycle substituted n-acyl benzenesulfonamide derivatives, process for their preparation and their use as prodrug for the preparation of pharmaceutical compositions treating inflammation or inflammation-associated disorders - Google Patents

Heterocycle substituted n-acyl benzenesulfonamide derivatives, process for their preparation and their use as prodrug for the preparation of pharmaceutical compositions treating inflammation or inflammation-associated disorders Download PDF

Info

Publication number
HU225473B1
HU225473B1 HU9901807A HUP9901807A HU225473B1 HU 225473 B1 HU225473 B1 HU 225473B1 HU 9901807 A HU9901807 A HU 9901807A HU P9901807 A HUP9901807 A HU P9901807A HU 225473 B1 HU225473 B1 HU 225473B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
acetamide
sodium salt
Prior art date
Application number
HU9901807A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Bertenshaw
David L Brown
Jeffery S Carter
Matthew J Graneto
Ish K Khanna
Jinglin Li
James W Malecha
Srinivasan Nagarajan
Thomas D Penning
Donald Jjr Rogier
John J Talley
Richard M Weier
Xiangdong Xu
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of HUP9901807A2 publication Critical patent/HUP9901807A2/hu
Publication of HUP9901807A3 publication Critical patent/HUP9901807A3/hu
Publication of HU225473B1 publication Critical patent/HU225473B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

HU 225 473 Β1 nil-oxi-alkil- és fenilcsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;
R4 jelentése N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil- vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálható helyzetben alkil-, halogén-alkil-, ciano-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, hidroxil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkoxi-, amino-, alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, alkoxi-alkil-, alkil-szulfmil-, alkoxi-, alkil-tio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel vannak szubsztituálva; és
R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkil-, fenil-, aril-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkoxi-karbonil-, amino-alkil-, alkoxi-karbonil-amino-alkil- vagy alkil-karbonil-amino-alkil-csoport és a (III) általános képletű vegyületek - a képletben
R6 jelentése alkil-, alkoxi-alkil-, halogén-alkil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogén-alkil-, ciano-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, hidroxil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkoxi-, amino-, alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, alkoxi-alkil-, alkil-szulfinil-, alkoxi-, alkil-tio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több csoport; és
R8 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkil-, fenil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkoxikarbonil-, amino-alkil-, alkoxi-karbonil-amino-alkil- vagy alkil-karbonil-amino-alkil-csoportvalamint gyógyászatilag elfogadható sóik gyulladás és gyulladással kapcsolatos rendellenesség kezelésére alkalmazhatók.
A találmány gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerekre, és különösen szelektív ciklooxigenáz-2-gátló hatással rendelkező vegyületek prodrogjaira vonatkozik.
A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-k) alkalmazása gyulladással kapcsolatos fájdalom és duzzadás kezelésére súlyos mellékhatásokkal jár, beleértve az életveszélyes fekélyeket. Egy, a gyulladással kapcsolatos indukálható enzim [prosztaglandin G/H szintáz II vagy ciklooxigenáz-2 (COX-2)] felfedezése egy újabb lehetséges célpontot biztosított, mivel ennek gátlásán keresztül még hatékonyabb gyulladáscsökkentés érhető el, és kevesebb és kevésbé drasztikus mellékhatásokkal jár.
Már ismertettek szelektív ciklooxigenáz-2-gátló hatású vegyületeket. Az US 5380738 számú szabadalmi leírásban oxazolokat ismertetnek, amelyek szelektíven gátolják a ciklooxigenáz-2-t. Az US 5344991 számú szabadalmi leírásban ciklopenténeket ismertetnek, amelyek szelektíven gátolják a ciklooxigenáz-2-t. Az US 5393790 számú szabadalmi leírásban spirovegyületeket ismertetnek, amelyek szelektív ciklooxigenáz-2-gátló hatással rendelkeznek. A WO 94/15932 számú szabadalmi leírásban tiofén- és furánszármazékokat írnak le, amelyek szelektív ciklooxigenáz-2-inhibitor-aktivitást mutatnak. A WO 94/27980 számú szabadalmi leírásban oxazolokat ismertetnek, amelyek szelektíven gátolják a ciklooxigenáz-2-t. A WO 94/13635 számú szabadalmi leírásban is olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek szelektíven gátolják a ciklooxigenáz-2-t. A WO 94/20480 számú szabadalmi leírásban szintén szelektív ciklooxigenáz-2-inhibitor-vegyületeket írnak le. A WO 95/15316 számú szabadalmi leírásban pirazolil-szulfonamid-származékokat ismertetnek, amelyek szelektív ciklooxigenáz-2-gátló aktivitással rendelkeznek. Azonban bizonyos körülmények között a gyulladáscsökkentő vegyületek prodrogjai előnyösek, különösen akkor, hogyha a prodrogok vízoldhatósága nagyobb, vagy ezek késleltetett hatást mutatnak.
Szubsztituált szulfonamidokat is ismertettek már. A pirazolil-szulfonil-karbamidokat, mint lehetséges hipoglikémiás aktivitással rendelkező vegyületeket írták le [H. Faid-Allah és H. Mokhtar, Ind. J. Chem. 27, 245 (1988)]. A JP 1045374 számú szabadalmi leírásban vízoldható tetrazóliumvegyületeket ismertetnek, ame25 lyek redukálóanyagok meghatározására szolgáló vizsgálatban alkalmazhatók. Ismertek antivirális hatású tetrazólium-szulfonamidok is [D. Mukerjee és munkatársai, Acta. Pharma. Jugosl. 31, 151 (1981)]. A JP 4277724 számú szabadalmi leírásban trifenil-pira30 zolinokat ismertetnek, mint nemlineáris optikai anyagokat. A JP 5323522 számú szabadalmi leírásban heterociklusos vegyületek alkalmazását ismertették fekete-fehér fényképészeti anyagokban. Az US 5389635 számú szabadalmi leírásban angiotenzin II antagonista hatású szubsztituált imidazolokat írnak le. Az US 5387592 számú szabadalmi leírásban angiotenzin II antagonista hatású, szubsztituált benzimidazolszármazékokat ismertetnek. Antivirális hatású piridiniumsók is ismertek [G. Dorofeenko és munkatársai, Khim. Farm. Zh. 16, 920 (1982)]. Az US 5338749 számú szabadalmi leírásban diarilszubsztituált heterociklusos vegyületeket ismertetnek arthritis elleni szerként. A WO 94/26731 számú szabadalmi leírásban tiofénvegyületeket ismertetnek, amelyek szelektív ciklooxigenáz-2-gátló hatással ren45 delkeznek. A WO 95/00501 számú szabadalmi leírásban szelektív ciklooxigenáz-2-aktivitással rendelkező vegyületeket ismertetnek, és specifikusan leírják a 3-[4-(trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenil]-2-(4-fluor-fenil)-tiofént is. T. Ivanov [Mh. Chem. 97, 1499 (1966)] is50 merteti diarilindonszármazékok, mint lehetséges indikátorok előállítását, és specifikusan is leírja a 2-[4-(N-metil-amino-szulfonil)-fenil]-3-fenilindont.
J. Larsen és H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] ismertetik N-acil-szulfonamidok, mint potenciális prodrogszármazékok kiértékelését. J. Larsen és munkatársai [Int. J. Pharmaceutics 47, 103 (1988)] az N-metil-szulfonamidok, mint potenciális prodrogszármazékok kiértékelését ismertetik.
Jelenleg is szükség van olyan vegyületekre, ame60 lyek injektálható gyulladáscsökkentő kompozíciókban
HU 225 473 Β1 alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületekről kimutattuk, hogy prodrogként alkalmazhatók.
Prodrogként alkalmazható szubsztituált szulfonamidvegyületek egyik csoportját a (II) általános képletű vegyületek - a képletben
A jelentése oxazolil-, furil-, tiazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, pirazolil-, ciklopentenil- és ciklopentadienilcsoport közül választott gyűrűs szubsztituens, amely adott esetben szubsztituálható helyzetben halogénatom,
1-6 szénatomos acil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, oxo-, ciano-, nitro-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(1-10 szénatomos alkil)-, ciano-(1-10 szénatomos alkil)-,
1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1—6 szénatomos alkil)- és fenilcsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;
R4 jelentése N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil- vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálható helyzetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, (1-10 szénatomos alkoxi)-(1—6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel vannak szubsztituálva; és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, (1-10 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, (6-10 szénatomos aril)-(1—10 szénatomos alkil)-, karboxí-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino(1-6 szénatomos alkil)-csoport valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik.
A (II) általános képletű vegyületek gyulladások és egyéb ciklooxigenáz-2 által médiáit rendellenességek kezelésére alkalmazhatók, például analgetikumként fájdalom és fejfájás kezelésére, vagy lázcsillapítóként láz kezelésére. A találmány szerinti vegyületek például arthritis kezelésére alkalmazhatók, beleértve a reumás arthritist, spondyloarthropathiákat, köszvényes arthritist, osteoarthritist, szisztémás lupus erythematosust és a fiatalkori arthritist. A találmány szerinti vegyületek asztma, bronchitis, menstruációs görcsök, koraszülés, tendinitis, bursitis, bőrbetegségek, például psoriasis, ekcéma, égések és dermatitis, és műtétet követő gyulladások, például szemműtét, így például hályogműtét vagy fénytörésműtét utáni gyulladások kezelésére. A találmány szerinti vegyületek gasztrointesztinális rendellenességek, például gyulladásos bélbetegség,
Crohn-féle betegség, gastritis, irritálhatóbél-szindróma és fekélyes colitis kezelésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá rák megelőzésére vagy kezelésére, például vastag- és végbélrák vagy mellrák, tüdőrák, prosztatarák, hólyagrák, méhnyakrák vagy bőrrák kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek különféle betegségek, például érbetegségek, migrénes fejfájás, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplasztikus anémia, Hodgkin-féle betegség, szklerodóma, reumás láz, I típusú diabétesz, neuromuszkuláris ízületi betegség, például myasthenia gravis, fehéranyag-betegség, például sclerosis multiplex, sarcoidosis, nefrotikus szindróma, Behcet-szindróma, polymyositis, gingivitis, nephritis, túlérzékenység, sérülést követő duzzadás, szívizom-ischaemia és hasonló betegségek esetén fellépő gyulladások kezelésére is alkalmazhatók. A vegyületek szembetegségek, például retinitis, retinopátiák, uveitis, szem fotofóbiája és a szemszövet akut sérülése kezelésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek tüdőgyulladás, például vírusfertőzésekkel kapcsolatos gyulladás és cisztás fibrózis kezelésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek bizonyos központi idegrendszeri rendellenességek, például kortikális dementiák, többek között az Alzheimer-kór, és gutaütésből, ischaemiából és traumából eredő központi idegrendszeri sérülések kezelésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő szerként például arthritis kezelésére alkalmazhatók, azzal a további előnnyel, hogy lényegesen kevesebb káros mellékhatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek allergiás rhinitis, nehézlégzés-szindróma, endotoxinsokk-szindróma és atherosclerosis kezelésére is alkalmazhatók. A vegyületek fájdalom kezelésére is alkalmazhatók, így például műtét utáni fájdalom, fogfájás, izomfájdalom és rákeredetű fájdalom kezelésére. A találmány szerinti vegyületek elmebaj, például Alzheimer-betegség megelőzésére is alkalmazhatók.
A humángyógyászatban való alkalmazásukon kívül a találmány szerinti vegyületek állatgyógyászatban is alkalmazhatók, például hobbiállatok, egzotikus állatok és haszonállatok kezelésére, beleértve az emlősökat, rágcsálókat és hasonlókat. Az állat előnyösebben ló, kutya vagy macska lehet.
A találmány szerinti vegyületek kombinációs terápiában is alkalmazhatók egyéb szokásos gyulladásgátlók részleges vagy teljes helyettesítésére, például szteroidokkal, NSAID-kel, 5-lipoxigenáz-inhibitorokkal, LTB4-antagonistákkal és LTA4-hidroláz-inhibitorokkal kombináltan.
Megfelelő LTB4-inhibitorok például többek között az ebselen, a Bay-x-1005 (Bayer), a CGS-25019C (Ciba Geigy vegyület), az ETH-615 (Leó Denmark vegyület), az LY-293111 (Lilly vegyület), az ONO-4057 (Ono vegyület), a TMK-688 (Terumo vegyület), az LY-213024, 264086 és 292728 (Lilly vegyületek), az ONO-LB457 (ONO vegyület), az SC-53228 (Searle vegyület), a calcitrol, az LY-210073, LY-223982, LY-233469 és LY-255283 (Lilly vegyületek), az ONO-LB-448 (ONO vegyület), az SC-41930,
HU 225 473 Β1
SC-50605 és SC-51146 (Searle vegyületek), az SKF-104493 (SK&F vegyület). Előnyös LTB4-inhibitorok a Bay-x-1005 (Bayer), CGS-25019C (Ciba Geigy vegyület), ETH-615 (Leó Denmark vegyület), LY-293111 (Lilly vegyület), ONO-4057 (ONO vegyület) és TMK-688 (Terumo vegyület).
Megfelelő 5—LO-inhibitorok például a masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastine hidroklorid, enazadrem-foszfát és bunaprolast.
A találmány szerinti vegyületek kombinációs terápiában opioidokkal és egyéb analgetikumokkal, például morfinnal, meperidinnel és kodeinnel együtt is alkalmazhatók.
Ciklooxigenáz-2-inhibitor alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek szelektíven gátolják a ciklooxigenáz-2-t a ciklooxigenáz-1-gyel szemben. A vegyületek ICgo-értéke ciklooxigenáz-2-re előnyösen 0,5 pmol/l-nél kisebb, és a ciklooxigenáz-2 gátlásra a szelektivitási arány a ciklooxigenáz-1-gyel szemben legalább 50, még előnyösebben legalább 100. Még előnyösebben a vegyületek IC5o-értéke ciklooxigenáz-1-re nagyobb, mint 1 pmol/l, még előnyösebben nagyobb, mint 20 pmol/l. Az ilyen előnyös szelektivitás a szokásos NSAID indukálta mellékhatások gyakoriságának csökkenésére utalhat.
Gyógyászatilag hatásos alatt a kombinációs terápiában alkalmazott egyes szerek azon mennyiségeit értjük, amellyel a tünetek súlyosságát és gyakoriságát tekintve jobb eredmény érhető el, mint az egyes szerekkel külön-külön végzett kezeléssel, ugyanakkor az alternatív terápiákkal járó káros mellékhatások elkerülhetők.
Kombinációs terápia alatt egy ciklooxigenáz-2-inhibitor szer és egy másik szer együttes alkalmazását értjük, ezeket a szereket adhatjuk egymást követően a gyógyszer-kombináció előnyös hatásait biztosító dózisokban, vagy a szereket együtt is adagolhatjuk lényegében szimultán módon, például egyetlen kapszulában, amelyben ezek a hatóanyagok egymáshoz viszonyítva meghatározott arányban vannak, vagy az egyes szereket több különálló kapszulákban adagolhatjuk.
Prodrog alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek gyógyszerprekurzorok, és amelyek a kezelendő egyednek történő beadás után, az abszorpciót követően in vivő alakulnak át hatóanyaggá egy reakció, például egy metabolikus folyamat következtében. A konverziós folyamatból származó egyéb termékek a testből könnyen kiürülnek. Még előnyösebbek azok a prodrogok, amelyekből olyan termékek keletkeznek a konverzió során, amelyeket általában biztonságosnak tekintenek.
A (II) általános képletű ciklooxigenáz-2-inhibitor vegyületek előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben
A jelentése oxazolil-, furil-, tiazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, pirazolil-, ciklopentenil- és ciklopentadienilcsoport közül választott gyűrűs szubsztituens, amely adott esetben szubsztituálható helyzetben halogénatom, 1-6 szénatomos acil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, oxo-, ciano-, nitro-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(1-10 szénatomos alkil)-, ciano-(1-10 szénatomos alkil)-,
1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)- és fenilcsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;
R4 jelentése N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálható helyzetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, (1-10 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel vannak szubsztituálva; és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-10 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1—6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A cikloooxigenáz-2-inhibitor hatású (II) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben
A jelentésére megadott gyűrűs szubsztituens adott esetben szubsztituálható helyzetben fluor-, klór-, brómatom, formil-, metil-, trifluor-metil-, oxo-, ciano-, karboxil-, metoxi-, amino-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karboxi-metil-, karboxi-propil-, metil-karbonil-oxi-metil- és hidroxi-metil-csoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;
R4 jelentése tienil-, piridil- vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálható helyzetben metil-, trifluor-metil-, hidroxil-, hidroxi-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, metoxi-metil-, metoxi-, metil-tio-csoport és fluor-, klór- és brómatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel vannak szubsztituálva; és
R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, propil-, terc-butil-, butil-, pentil-, metoxi-, terc-butoxi-, metoxi-etil-, etoxi-metil-, metoxi-metil-, fenil-, karboxietil-, metoxi-karbonil-metil-, metoxi-karbonil-etil-, tercbutoxi-karbonil-amino-metil-, metoxi-karbonil-, amíno-metil- vagy metil-karbonil-amino-metil-csoport;
vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A prodrogként alkalmazható szubsztituált szulfonamidvegyületek másik érdekes csoportját alkotják a (III) általános képletű vegyületek, a képletben
R6 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, hidroxil-, 1-6 szén4
HU 225 473 Β1 atomos hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, (1-10 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több csoport; és
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-10 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, karboxi-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1—6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboníl-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkilj-csoport;
valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A (lll) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben
R6 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatom és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül választott egy vagy több csoport; és
R8 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, fenil- vagy amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport;
valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A (lll) általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben
R6 jelentése metil-, difluor-metil- vagy hidroximetil-csoport;
R7 jelentése fluor-, klór-, brómatom, hidrogénatom, metil- és metoxicsoport közül választott egy vagy több csoport; és
R8 jelentése metil-, etil-, izopropil-, propil-, terc-butil-, butil-, pentil-, fenil- vagy amino-metil-csoport;
valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A (II) és (lll) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
N-{[4-( 1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-acetamid;
N-[{4-[2-(3-piridil)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil)-szulfonil]-butánamid;
N-[{4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
2-metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil} benzamid;
2,2-dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fe nil]-szulfonil}-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfo nil}-butánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfo nil}-pentánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfo nil}-hexánamid;
3-metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fe nil]-szulfonil}-propánamid;
2-etoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fe· nil]-szulfonil}-acetamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfo nil}-acetamid;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-fenil)-szulfoníl]-propánamid;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[3-(difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxi-fe nil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-{[4-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-fenil]-szulfo nil}-acetamid;
2-metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fe nil]-szulfonil}-acetamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfo nil}-formamid;
2-amino-N-{[4-(5-metil-3-feníl-izoxazol-4-il)-fe nil]-szulfonil}-acetamid;
2-(acetil-amino)-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxa zol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid;
metil-4-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szul fonil}-amino]-4-oxo-butanoát;
metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szul fonilj-karbamát;
N-[{4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-íl]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fe nil}-szulfonil]-acetamid;
1,1 -dimetil-etil-N-{2-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4 il)-fenil]-szulfonil}-amino]-2-oxo-etil}-karbamát;
N-{[4-(3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-fenil]-szu I fonilj-propánamid;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-trifluor-metil-imida zol-1-il]-fenil}-szulfonil]-propánamid; és
N-[{4-[2-(3-klór-4-fluor-fenil)-ciklopenten-1-il] fenil}-szulfonil]-acetamid.
A (II) és (lll) általános képletű vegyületek még elő nyösebb csoportját az alábbi vegyületek alkotják:
N-{[4-( 1,5-dimeti l-3-fenil-1 H-pirazol-4-il )-fen il]-szu I fonil}-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(3-piridil)-4-(trifluor-metil)-1 H-imida zol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H imidazol-1 -ilj-fen il}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(2-metil-piridín-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
HU 225 473 Β1
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1 -il]-fenil}-szuIfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
2- metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}benzamid nátriumsója;
2,2-dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-butánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-pentánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonü}-hexánamid nátriumsója;
3- metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
2-etoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-acetamid káliumsója;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-fenil}-szuIfonil]-propánamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-feníl]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
2-metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenilj-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-formamid nátriumsója;
2-amino-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
2-(acetil-amino)-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-karbamát nátriumsója;
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
metil-3-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-amino]-3-oxo-propanoát nátriumsója;
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(3,4-dimetil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-fenil]-szulfonilj-propánamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-trifluor-metil-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-propánamid nátriumsója; és
N-[{4-[2-(3-klór-4-fluor-fenil)-ciklopenten-1-il]fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója.
Alkilcsoport alatt önmagában vagy egyéb csoport (például halogén-alkil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-alkil- és hidroxi-alkil-csoport) részeként egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-körülbelül 20 szénatomot, előnyösen 1-körülbelül 12 szénatomot tartalmazó csoportot értünk. Még előnyösebbek a rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek 1—körülbelül 10 szénatomot tartalmaznak. A legelőnyösebb rövid szénláncú alkilcsoportok 1-körülbelül 6 szénatomot tartalmaznak. A fenti csoportok közé tartoznak például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izoamil-, hexilcsoport és hasonlók. Cikloalkilcsoport alatt telített karbociklusos csoportot értünk, amely 3-körülbelül 12 szénatomot tartalmaz. Előnyösebb cikloalkilcsoportok a rövid szénláncú cikloalkilcsoportok, amelyek 3—körülbelül 8 szénatomot tartalmaznak. A fenti csoportra példaként említjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot. Cikloalkenilcsoport alatt részlegesen telítetlen karbociklusos csoportokat értünk, amelyek 3-12 szénatomot tartalmaznak. A cikloalkenilcsoportok előnyösebben rövid szénláncú cikloalkenilcsoportok, amelyek 4—körülbelül 8 szénatomot tartalmaznak. A fenti csoportokra példaként említjük a ciklobutenil-, ciklopentenil- és ciklohexenilcsoportot. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Halogén-alkil-csoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyekben az alkillánc szénatomjai közül egy vagy több a fent definiált halogénatommal van szubsztituálva. Közelebbről említjük a monohalogén-alkil-, dihalogén-alkil- és polihalogén-alkil-csoportokat. A monohalogén-alkil-csoportok például egy jód-, bróm-, klórvagy fluoratomot tartalmazhatnak. A dihalogén- és polihalogén-alkil-csoportok egy vagy több fenti halogénatomot, vagy különféle halogénatomok kombinációit tartalmazhatják. Rövid szénláncú halogén-alkil-csoport alatt 1-6 szénatomos csoportokat értünk. A fenti halogén-alkil-csoportokra példaként említjük a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, klór-metil-, diklór-metil-, triklór-metil-, triklór-etil-, pentafluor-etil-, heptafluor-propil-, difluor-klór-metil-, diklór-fluor-metil-, difluor-etil-, difluor-propil-, diklór-etil- és diklór-propil-csoportot. Hidroxi-alkil-csoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-körülbelül 10 szénatomot tartalmaznak, amelyek bármelyike egy vagy több hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. Előnyös hidroxi-alkil-csoportok a rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoportok, amelyek 1-6 szénatomot és egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmaznak. A fenti csoportokra példaként említjük a hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil- és hidroxi-hexil-csoportot. Alkoxi- és alkil-oxi-csoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, oxigéntartalmú csoportokat értünk, amelyek az alkilrészben 1 -körülbelül 10 szénatomot tartalmaznak. Még előnyösebb alkoxicsoportok a rövid szénláncú alkoxicsoportok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. A fenti csoportokra példaként említjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- és terc-butoxi-csoportot. Alkoxi-alkil-csoport alatt olyan alkilcsoportokat értünk,
HU 225 473 Β1 amelyek egy vagy több alkoxicsoportot tartalmaznak az alkilcsoporthoz kapcsolódva, azaz monoalkoxi-alkilvagy dialkoxi-alkil-csoportot alkotnak. Az alkoxicsoportok továbbá egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal lehetnek szubsztituálva, és így halogén-alkoxi-csoportot képezhetnek. Még előnyösebb halogén-alkoxi-csoportok a rövid szénláncú halogén-alkoxi-csoportok, amelyek 1-6 szénatomot és egy vagy több halogénatomot tartalmaznak. A fenti csoportokra példaként említjük a fluor-metoxi-, klór-metoxi-, trifluor-metoxi-, trifluor-etoxi-, klór-etoxi- és fluor-propoxi-csoportot. Arilcsoport alatt önmagában vagy kombinációban karbociklusos aromás rendszert értünk, amely 1, 2 vagy 3 gyűrűt tartalmaz, és ahol a fenti gyűrűk egymáshoz egyes kötéssel kapcsolódhatnak, vagy kondenzálva lehetnek. Arilcsoportok tehát aromás csoportokat, például fenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indán- és bifenilcsoportot jelentenek. Az arilmaradékok szubsztituálva is lehetnek bármely szubsztituálható helyzetben egy vagy több szubsztituenssel, amelyeket egymástól függetlenül alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-amino-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, amino-karbonil-alkil-, alkoxi-, aralkoxi-, hidroxil-, amino-, nitro-, alkil-amino-, acil-, ciano-, karboxi-, amino-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-csoport és halogénatom közül választhatunk. Heteroaromás csoport alatt 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú aromás csoportokat értünk, ahol a heteroatomot nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választjuk. A fenti heteroarilcsoportok közé tartoznak az aromás 5-6 tagú heteromonociklusos csoportok, amelyek 1-2 nitrogénatomot tartalmaznak, mint például a pirrolil-, pirrolinil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinilcsoportok stb.; az aromás 5-6 tagú heteromonociklusos csoportok, amelyek egy oxigénatomot tartalmaznak, például a piranil-, furilcsoport stb.; az aromás 5-6 tagú heteromonociklusos csoportok, amelyek egy kénatomot tartalmaznak, például tienilcsoport stb.; az aromás 5-6 tagú heteromonociklusos csoportok, amelyek 1 oxigénatomot és 1 nitrogénatomot tartalmaznak, például az oxazolil-, izoxazolilcsoport és hasonlók; az aromás 5-6 tagú heteromonociklusos csoportok, amelyek 1 kénatomot és 1 nitrogénatomot tartalmaznak, például tiazolilcsoport és hasonlók. A fenti heteroarilcsoport 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, amely például alkil-, hidroxil-, alkoxi-, oxo-, amino-, alkil-amino-csoport és halogénatom lehet. Alkil-tio-csoport alatt lineáris vagy elágazó szénláncú, 1-körülbelül 10 szénatomos alkilcsoportokat értünk, amelyek egy kétértékű kénatomhoz kapcsolódnak. Előnyösebb alkil-tio-csoportok a rövid szénláncú alkil-tio-csoportok, amelyekben az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz. Az ilyen rövid szénláncú alkil-tio-csoportokra példaként említjük a metil-tio-, etil-tio-, propil-tío-, butíl-tio- és hexil-tio-csoportot. Alkil-szulfinil-csoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-körülbelül 10 szénatomos alkilcsoportokat értünk, amelyek kétértékű -S(=O)- csoporthoz kapcsolódnak. Előnyösebb alkil-szulfinil-csoportok a rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoportok, amelyek alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz. A fenti rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoportra példaként említjük a metil-szulfinil-, etil-szulfinil- butil-szulfinil- és hexil-szulfinil-csoportot. Szulfonilcsoport alatt önmagában vagy egyéb csoportok részeként, például az alkil-szulfonil-csoportban kétértékű -SO2- képletű csoportot értünk. Alkil-szulfonil-csoport alatt olyan fent definiált alkilcsoportokat értünk, amelyek szulfonilcsoporthoz kapcsolódnak. Még előnyösebb alkil-szulfonil-csoportok a rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoportok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. A fenti rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoportokra példaként említjük a metil-szulfonil-, etil-szulfonil- és propil-szulfonil-csoportot. Az alkil-szulfonil-csoportok egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal lehetnek szubsztituálva, így halogén-alkil-szulfonil-csoportokat kapunk. Szulfamil-, amino-szulfonil- és szulfonamidcsoport alatt NH2O2S- képletű csoportot értünk. Acilcsoport alatt egy szerves savból a hidroxilcsoport eltávolítása után kapott maradékot értjük. A fenti acilcsoportok például alkanoil- és aroilcsoportok lehetnek. Alkanoilcsoportra példaként említjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoilcsoportot, és a borostyánkősavból, glikolsavból, glükonsavból, tejsavból, almasavból, borkősavból, citromsavból, aszkorbinsavból, glükuronsavból, maleinsavból, fumársavból, piroszőlősavból, mandulasavból, pantoténsavból, β-hidroxi-vajsavból, galaktársavból és galakturonsavból képzett csoportokat. Aroilcsoport alatt karbonilcsoportot tartalmazó arilcsoportokat értünk. A fenti aroilcsoportokra példaként említjük a benzoil-, naftoil-, fenil-acetil-csoportot, és hasonlókat, ahol az aroilcsoportban lévő arilgyűrű adott esetben szubsztituálva lehet, mint például a p-hidroxi-benzoilés szalicililcsoportban. Karbonilcsoport alatt önmagában vagy egyéb csoport részeként, például az alkoxi-karbonil-csoportban egy -(C=O)- képletű csoportot értünk. Karboxi- vagy karboxilcsoport alatt önmagában vagy egyéb csoport részeként, például a karboxi-alkil-csoportban egy -CO2H képletű csoportot értünk. Karboxi-alkil-csoport alatt karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot értünk. Előnyösebbek a rövid szénláncú karboxi-alkil-csoportok, amelyek egy fent definiált rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak, és ezek adott esetben az alkilrészben halogénatommal lehetnek szubsztituálva. A fenti rövid szénláncú karboxi-alkil-csoportra példaként említjük a karboxi-metil-, karboxi-etil- és karboxi-propil-csoportot. Alkoxi-karbonil-csoport alatt egy fent definiált alkoxicsoportot értünk, amely oxigénatomján keresztül kapcsolódik egy karbonilcsoporthoz. Előnyösebbek a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, amelyekben az alkilrész 1-6 szénatomot tartalmaz. A fenti rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportra (észtercsoport) példaként említjük a szubsztituált vagy szubsztituálatlan metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- és hexil-oxi-karbonil-csoportot. Karboxi-alkil-karbonil-csoport alatt karboxicsoporttal szubsztituált alkil-karbonil-csoportokat értünk. Előnyösebbek a rövid szénláncú karboxi-alkil-karbonil-csoportok, amelyek egy fent definiált rövid szénláncú alkilcsoportot tartal7
HU 225 473 Β1 maznak, és ezek az alkilrészben hidroxilcsoporttal is szubsztituálva lehetnek. A fenti rövid szénláncú karboxi-alkil-karbonil-csoportokra példaként említjük a karboxi-metil-karbonil-, karboxi-etil-karbonil-, karboxi-propil-karbonil-csoportot és a HO2C(CHOH)4C(O)-, HO2C(CHOH)2C(O)-, HO2C(CH2)(CHOH)C(O)- és HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)- képletű csoportokat. Aralkilcsoport alatt árucsoporttal szubsztituált alkilcsoportot értünk, például benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, fenetil- és difenil-etil-csoportot. Az aralkilcsoportban az arilrész további szubsztituenseket tartalmazhat, a szubsztituens például halogénatom, alkil-, alkoxi-, halogén-alkil- és halogén-alkoxi-csoport lehet. A benzilés fenil-metil-csoport elnevezés egymással egyenértékű. Amino-alkil-csoport alatt aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot értünk. Előnyösebbek a rövid szénláncú amino-alkil-csoportok. A fenti csoportokra példaként említjük az amino-metil-, amino-etil-csoportot és hasonlókat. Alkil-amino-csoport alatt aminocsoportot értünk, amely egy vagy két alkilcsoporttal van szubsztituálva, fenil-metil-csoport elnevezés egymással egyenértékű. Amino-alkil-csoport alatt aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot értünk. Előnyösebbek a rövid szénláncú amino-alkil-csoportok. A fenti csoportokra példaként említjük az amino-metil-, amino-etil-csoportot és hasonlókat. Alkil-amino-csoport alatt aminocsoportot értünk, amely egy vagy két alkilcsoporttal van szubsztituálva.
Előnyösek a rövid szénláncú alkil-amino-csoportok, amelyek alkilrészükben 1-6 szénatomot tartalmaznak. A rövid szénláncú alkil-amino-csoportok lehetnek monoszubsztituált N-alkil-amino- vagy diszubsztituált Ν,Ν-dialkil-amino-csoportok, például N-metil-amino-, Ν-etil-amino-, N,N-dimetil-amino-N,N-dietil-amino-csoport és hasonlók. Fenil-amino-csoport alatt aminocsoportot értünk, amely egy vagy két fenilcsoporttal van szubsztituálva, például ilyen az N-fenil-amino-csoport. A fenil-amino-csoportok ezenkívül a csoport fenilgyűrűrészében is szubsztituálva lehetnek. Az amino-karbonil-csoport-C(=O)NH2 képletű amidcsoportot jelent.
A találmány gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségben (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozót, adjuvánst vagy hígítószert tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi továbbá a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása gyulladások vagy gyulladással kapcsolatos rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti alkalmazás profilaktikus kezelésre alkalmas gyógyszerek előállítására is vonatkozik. Egy előnyös eljárás szerint vízoldható (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk injektálással adagolható gyógyszerek előállítására.
A találmány szerinti (II) és (III) általános képletű vegyületek körébe tartoznak ezek sztereoizomer formái is. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, és így optikai izomerek formájában, valamint racém vagy nem racém elegyek formájában létezhetnek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek egy része racém elegyek formájában is létezhet, amelyek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Az optikai izomereket a racém elegyek ismert módon történő rezolválásával állíthatjuk elő, például optikailag aktív savval vagy bázissal diasztereomer sóvá alakítással. Megfelelő savak a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, ditoluoil-borkősav és kámforszulfonsav. Ezután a diasztereoizomerek elegyét kristályosítással szétválasztjuk, majd a sóból az optikailag aktív bázisokat felszabadítjuk. Az optikai izomerek elválasztására szolgáló másik eljárás szerint királis kromatográfiás oszlopot alkalmazunk, amelyet optimálisan úgy választunk meg, hogy az enantiomerek széválasztását maximalizáljuk. További alkalmazható módszer szerint kovalens diasztereomer molekulákat szintetizálunk oly módon, hogy a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek prekurzorainak amin funkciós csoportját egy aktivált formában lévő optikailag tiszta savval, vagy egy optikailag tiszta izocianáttal reagáltatjuk. Alternatív módon diasztereomer származékokat állíthatunk elő úgy is, hogy a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek prekurzorainak karboxil funkciós csoportját reagáltatjuk egy optikailag tiszta aminbázissal. A szintetizált diasztereoizomereket szokásos módon, például kromatográfiával, desztillálással, kristályosítással vagy szublimálással szétválaszthatjuk, majd hidrolízissel kapjuk az enantiomeresen tiszta vegyületet. Az optikailag aktív (II) és (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. Ezek az izomerek szabad sav, szabad bázis, észter vagy só formában lehetnek.
A találmány szerinti (II) és (III) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a gyógyászatilag elfogadható sók is. Gyógyászatilag elfogadható só alatt alkálifémekkel alkotott sókat vagy a szabad savak vagy szabad bázisok addíciós sóit értjük. A só természete nem kritikus, feltéve, hogy az gyógyászatilag elfogadható. A (II) és (III) általános képletű vegyületek megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit szervetlen vagy szerves savakkal állíthatjuk elő. Megfelelő szervetlen savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, szénsav, kénsav és foszforsav. Megfelelő szerves savak például az alifás, cikloalifás, aromás, aralifás, heterociklusos karbonsavak és szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, glükonsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, glükuronsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, aszparaginsav, glutaminsav, benzoesav, antranilsav, mezilsav, sztearinsav, szalicilsav, p-hidrobenzoesav, fenil-ecetsav, mandulasav, embonsav (pamoesav), metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, pantoténsav, toluolszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, szulfanilinsav, ciklohexil-amino-szulfonsav, algénsav, β-hidroxi-vajsav, galaktársav vagy galakturonsav. A (II) és (III) általános képletű vegyületek megfelelő gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sói közé tartoznak a fémsók és a szerves sók. Előnyösebb fémsók például
HU 225 473 Β1 az alkálifémek (la csoport) sói, az alkáliföldfémek (lla csoport) sói és az egyéb fiziológiásán elfogadható fémek sói. Ilyen sókat például alumínium, kalcium, lítium, magnézium, kálium, nátrium és cink alkalmazásával állíthatunk elő. Előnyös szerves sók állíthatók elő tercier aminokból és kvaterner ammóniumsóból, többek között trometaminból, dietil-aminból, N,N’-dibenzil-etilén-diaminból, klór-prokainból, kolinból, dietanol-aminból, etilén-diaminból, megluminból (N-metil-glukamin) és prokainból. A fenti sókat szokásos módon állítjuk elő a megfelelő (II) és (lll) általános képletű vegyületekből a megfelelő savval vagy bázissal történő reagáltatással.
Általános szintetikus eljárások
A találmány szerinti ciklooxigenáz-2-inhibitor prodrogokat az 1-17. reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő, a reakcióvázlatok képleteiben R4-R8 jelentése a (II) és (lll) általános képletre megadott, hacsak azt ettől eltérően nem említjük.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással ciklooxigenáz-2-inhibitor-vegyületeket állítunk elő a WO95/15316 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon, amelynek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük. Az 1. lépésben az (1) általános képletű ketont bázissal, előnyösen nátrium-metiláttal vagy nátrium-hidriddel és egy észterrel vagy észterekvivalenssel kezelve (2) általános képletű diketon köztiterméket állítunk elő (enol formában), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. A 2. lépésben a (2) általános képletű diketont egy vízmentes protikus oldószerben, például abszolút etanolban vagy ecetsavban hidrokloridsó vagy szabad bázis formában lévő szubsztituált hidrazinnal kezeljük visszafolyató hűtő alatti forralás közben, így (3) és (4) általános képletű pirazolok elegyét kapjuk. Átkristályosítással vagy kromatográfiás tisztítással (3) általános képletű vegyületet kapunk, rendszerint szilárd anyagként. Hasonló pirazolok állíthatók elő az US 5401765, 5434178, 4146721, 5051518, 5134142 és 4914121 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal is, amelyek tartalmát referenciaként leírásunkba beépítettük.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás egy négylépéses eljárás ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású (8) általános képletű pirazolok előállítására az US 5486534 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással (ahol Ra jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) (5) általános képletű ketonokból. Az 1. lépésben az (5) általános képletű ketont bázissal, például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy lítium-diizopropil-amiddal (LDA) reagáltatva aniont képezünk. A 2. lépésben az aniont egy acilezőszerrel reagáltatva (6) általános képletű diketont állítunk elő. A 3. lépésben a (6) általános képletű diketont hidrazinnal vagy szubsztituált hidrazinnal reagáltatva (7) általános képletű pirazolt kapunk. A 4. lépésben a (7) általános képletű pirazolt oxidálószerrel, például Oxone-nal® (kálium-peroxi-monoszulfát), 3-klórperbenzoesavval (MCPBA) vagy hidrogén-peroxiddal oxidálva (8) általános képletű kívánt 3-(alkil-szulfonil)-fenil-pirazol és a megfelelő 5-(alkil-szulfonil)-fenil-pirazol izomer elegyét kapjuk. A (9) általános képletű szulfonamidokat például Huang eljárása szerint állíthatjuk elő [Tét. Lett. 35, 7201-7204 (1994)].
Alternatív megoldásként az (5) általános képletű ketonból (6) általános képletű diketont állíthatunk elő úgy is, hogy a kiindulási anyagot bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük oldószerben, például dimetil-formamidban, majd egy nitrillel reagáltatva aminoketonná alakítjuk. Az aminoketont savval kezelve (6) általános képletű diketont kapunk. Hasonló pirazolokat lehet előállítani az US 3984431 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal is, amelynek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük.
Ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású diaril/heteroaril-tioféneket (ahol T jelentése S, és Rb jelentése alkilcsoport) állíthatunk elő az US 4427693, 4302461, 4381311, 4590205 és 4820827 számú szabadalmi leírásokban, valamint a W095/00501 és WO94/15932 számú dokumentumokban ismertetett eljárásokkal, amelyek tartalmát referenciaként beépítettük. Hasonló pirrolokat (ahol T jelentése N), furanonokat és furánokat (ahol T jelentése O) állíthatunk elő a W095/00501 és WO94/15932 számú dokumentumokból ismert eljárásokkal (3. reakcióvázlat).
Ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású diaril/heteroaril-oxazolokat állíthatunk elő az US 5380738, 3743656, 3644499 és 3647858 számú szabadalmi leírásokban, valamint a W095/00501 és WO94/27980 számú dokumentumokban ismertetett eljárásokkal, amelyek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük (4. reakcióvázlat).
Ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású diaril/heteroaril-izoxazolokat állíthatunk elő a PCT/US96/01869, WO92/05162 és WO92/19604 számú dokumentumokban, valamint az EP-A-26928 számú publikációban ismertetett eljárásokkal, amelyeket referenciaként leírásunkba beépítettünk (5. reakcióvázlat). A (27) általános képletű szulfonamidokat a (26) általános képletű hidratált izoxazolból kétlépéses eljárással állíthatjuk elő. 1. lépésben a hidratált (26) általános képletű izoxazolt körülbelül 0 °C-on kettő vagy három ekvivalens klór-szulfonsawal kezelve megfelelő szulfonil-kloriddá alakítjuk. A 2. lépésben a szulfonil-kloridot koncentrált ammóniával kezelve kapjuk a (27) általános képletű szulfonamidszármazékot.
A 6. reakcióvázlaton egy háromlépéses eljárást ismertetünk a (33) általános képletű ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású imldazolok előállítására. Az 1. lépésben a (28) általános képletű szubsztituált nitrileket (29) általános képletű primer fenil-aminokkal reagáltatjuk alkil-alumínium-reagens, például trimetil-alumínium, trietil-alumínium, dimetil-alumínium-klorid, díetil-alumínium-klorid jelenlétében, inért oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban, így (30) általános képletű amidineket kapunk. A 2. lépésben a (30) általános képletű amidint 2-halogén-ketonokkal (ahol X jelentése Br vagy Cl) reagáltatjuk bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy gátolt tercier amin, például Ν,Ν’-diizopropil-etil-amin jelenlétében,
HU 225 473 Β1 így (31) általános képletű 4,5-dihidroimidazolokat (Rb jelentése alkilcsoport) kapunk. A fenti reakcióban megfelelő oldószer például az izopropanol, aceton és dimetil-formamid. A reakciót körülbelül 20 °C-körülbelül 90 °C hőmérséklet-tartományban játszathatjuk le. A 3. lépésben a (31) általános képletű 4,5-dihidroimidazolokat savkatalizátor, például 4-toluolszulfonsav vagy ásványi savak jelenlétében dehidratálhatjuk (32) általános képletű, találmány szerinti 1,2-diszubsztituált imidazolokká. A fenti dehidratálási lépésben megfelelő oldószerek például a toluol, xilol és benzol. Trifluor-ecetsav alkalmazható oldószerként és katalizátorként is ebben a dehidratációs lépésben. A (33) általános képletű szulfonamidokat például Huang eljárása szerint állíthatjuk elő [Tet. Lett. 35, 7201-7204 (1994)].
Bizonyos esetekben (például ha R jelentése metilvagy fenilcsoport) a (31) általános képletű köztiterméket nem lehet könnyen izolálni. A reakció a megadott körülmények között úgy játszódik le, hogy azzal a kívánt imidazolokat közvetlenül kapjuk.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan imidazolokat is, amelyekben a szulfonil-fenil-csoport 2-es helyzetben kapcsolódik, és az R4 szubsztituens kapcsolódik az 1-es helyzetű nitrogénatomhoz. A diaril/heteroarilimidazolokat az US 822805 számú szabadalmi leírásban és a WO93/14082 és WO96/03388 számú dokumentumokban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek tartalmát referenciaként leírásunkba beépítettük.
A (41) általános képletű ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású imidazolvegyületeket a 7. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A (34) általános képletű aldehidet (35) általános képletű védett cianohidrinné alakíthatjuk trialkil-szilil-cianiddal, például trimetil-szilil-cianiddal (TMSCN) történő reagáltatással katalizátor, például cink-jodid (Znl2) vagy kálium-cianid (KCN) jelenlétében. A (35) általános képletű cianohidrint erős bázissal reagáltatjuk, majd (36) általános képletű benzaldehiddel kezeljük és savas, majd bázikus kezelést alkalmazva a fenti sorrendben a reakcióelegy feldolgozásával (37) általános képletű benzoint kapunk. A reakcióban alkalmazható erős bázis például lítium-diizopropilamid (LDA) és lítium-hexametil-diszilazán lehet. A (37) általános képletű benzoint (38) általános képletű benzillé alakíthatjuk megfelelő oxidálószerrel, például bizmut-oxiddal vagy mangán-dioxiddal történő oxidálással, vagy Swern-oxidálással, dimetil-szulfoxidot (DMSO) és trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazva. A (38) általános képletű benzilt közvetlenül is előállíthatjuk a (35) általános képletű cianohidrin anionjának szubsztituált benzoesav-halogeniddel történő reagáltatásával. A (37) és (38) általános képletű vegyületek bármelyike alkalmazható köztitermékként (39) általános képletű imidazolok előállítására ismert kémiai eljárásokkal [lásd például M. R. Grimmett: Advances in Imidazole Chemistry, Advances in Heterocyclic Chemistry 12, 104 (1970)]. A (38) általános képletű vegyületek (39) általános képletű imidazolokká történő átalakítását ammónium-acetáttal és megfelelő aldehiddel (RCHO) történő reagáltatással végezzük ecetsavban.
A (37) általános képletű benzoint formamiddal reagáltatva alakíthatjuk (39) általános képletű imidazollá. Ezenkívül a (37) általános képletű benzoint úgy is átalakíthatjuk imidazollá, hogy először egy megfelelő acilcsoporttal (RCO) acilezzük, majd ammónium-hidroxiddal kezeljük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a szulfid oxidálása szulfonná az eljárás bármely pontján végrehajtható a (36) általános képletű vegyületektől kezdve, beleértve a (39) általános képletű imidazolok oxidálását is, például hidrogén-peroxiddal ecetsavban, m-klór-perbenzoesavval (MCPBA) vagy kálium-peroxi-monoszulfáttal (OXONE®). A (41) általános képletű szulfonamidokat például Huang eljárása szerint állíthatjuk elő [Tet. Lett. 35, 7201-7204 (1994)].
A diaril/heteroaril-imidazolokat az US 3707475, 4686230, 4505065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908 számú szabadalmi leírásokban, a PCT/US95/09505 számú dokumentumban, az EP-A-372445 és a W095/00501 számú publikációkban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
A ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású diaril/heteroarilciklopenténeket az US 5344991 számú szabadalmi leírásban és a W095/00501 számú publikációban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük (8. reakcióvázlat).
A 9. reakcióvázlaton ismertetünk egy eljárást (51) általános képletű ciklooxigenáz-2-inhibitor hatású
1,2-diaril-benzol-származékok előállítására (49) általános képletű 2-bróm-bifenil köztitermékekből (amelyeket a 8. reakcióvázlat szerinti eljáráshoz hasonló módon állítunk elő) és a megfelelően szubsztituált fenil-boronsavakból. A (49) általános képletű köztitermékeket a Suzuki és munkatársai által ismertetett kapcsolási reakció körülményei között hasonlóan [Synth. Commun. 11, 513 (1981)] boronsawal reagáltatjuk toluol/etanolban, refluxhőmérsékleten, Pd°-katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és 2 mol/l nátrium-karbonát jelenlétében, így kapjuk a megfelelő (50) általános képletű találmány szerinti gyulladásgátló hatású 1,2-diaril-benzol-származékokat. Az (51) általános képletű szulfonamidokat például Húgán eljárása szerint állíthatjuk elő [Tet. Lett. 35, 7201-7204 (1994)]. Az ilyen terfenilvegyületeket az US 08/346433 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is előállíthatjuk, amelynek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük.
A diaril/heteroaril-tiazol ciklooxigenáz-2-inhibitorokat az US 4051250, 4632930, EP 592664 számú szabadalmi leírásokban és a WO96/03392 és W095/00501 számú publikációkban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük (10. reakcióvázlat). Az izotiazolokat a W095/00501 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A diaril/heteroaril-piridin ciklooxigenáz-2-inhibítorokat az US 5169857, 4011328, 4533666 számú szabadalmi leírásban, és a PCT/US96/01110 és PCT/US96/01111 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük.
HU 225 473 Β1
A (II) általános képletű acilezett szulfonamidokat a
11. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás értelmében a (IIB) általános képletű szubsztituálatlan szulfonamidot megfelelő acilezőszerrel, például savanhidriddel, savkloriddal, acil-imidazollal vagy aktív észterrel kezeljük bázis és megfelelő oldószer, például tetrahidrofurán (THF) jelenlétében, így (II) általános képletű acilezett szulfonamidot kapunk. A (II) általános képletű terméket ezután kromatográfiásan vagy kristályosítással izolálhatjuk.
A 12. reakcióvázlaton eljárást ismertetünk a (II) általános képletű vegyület megfelelő sójának előállítására. A (II) általános képletű vegyületet megfelelő erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxidal, kalcium-hidroxiddal vagy hasonlóval kezelve kapjuk az (58) általános képletű megfelelő sót. Az oldószerek széles köre alkalmazható, amennyiben azok az erős bázissal nem reagálnak, ezek közül előnyösek az etanol és a tetrahidrofurán.
A 13. reakcióvázlaton eljárást ismertetünk a (60) általános képletű szubsztituált szulfonamidok előállítására. Az eljárás értelmében egy (59) általános képletű megfelelő szulfonil-kloridot egy aminnal kezelünk, így (II) általános képletű szubsztituált szulfonamidot kapunk. Aminként egy primer amint (R5CONH2) alkalmazhatunk. A reakciót általában bázis hozzáadásával játszatjuk le. A reakciót az amin feleslegének jelenlétében is lejátszathatjuk. Abban az esetben, amikor az amint feleslegben alkalmazzuk, az amin nukleofilként és bázisként is funkcionál.
A 14. reakcióvázlattal szemléltetjük a (II) általános képletű N-acilezett szulfonamidok nátriumsóinak előállítására szolgáló eljárást. Az eljárás értelmében a (IIB) általános képletű szulfonamidot egy savanhidrid, savklorid vagy karbamil-klorid feleslegével kezeljük tercier aminbázis jelenlétében, így megfelelő (62) általános képletű bisz(N-acilezett)-szulfonamidot kapunk. A (62) általános képletű bisz(N-acilezett)-szulfonamidot ezután két ekvivalens erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal kezelve (58) általános képletű sóvá alakítjuk.
A 15. reakcióvázlaton eljárást ismertetünk bizonyos N-szubsztituált pirrolszulfonamidok előállítására. A (65) általános képletű alkoholt szakirodalomból ismert módon állítjuk elő [J. Org. Chem. 57, 2195 (1992)]. A (65) általános képletű alkoholt oxidáljuk, például oxalil-kloriddal végzett kezeléssel megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban vagy dimetil-szulfoxidban. Ezután addícióval, például egy Grignard-reagenssel állítjuk elő a (67) általános képletű alkoholt. Piridinium-klór-kromáttal végzett oxidálással (68) általános képletű ketont kapunk. Ezután egy, a szulfonamidrészben N-szubsztituált 4-amino-benzolszulfonamiddal végzett kondenzálással, p-toluolszulfonsav jelenlétében állítjuk elő a (69) általános képletű szubsztituált pirrolszulfonamidot.
A 16. reakcióvázlat szerinti eljárással (III) általános képletű acilezett izoxazolszulfonamidokat állítunk elő. Az eljárás értelmében egy (IIIB) általános képletű szubsztituálatlan szulfonamidot megfelelő acilezőszerrel, például savanhidriddel, savkloriddal, acil-imidazollal vagy aktív észterrel kezelve (III) általános képletű acilezett szulfonamidot kapunk. A (III) általános képletű terméket kromatográfiásan vagy kristályosítással izolálhatjuk.
Az alábbi példákban ismertetjük részletesen a (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítását. Ez a részletes leírás a találmány oltalmi körébe esik, és a fenti általános szintetikus eljárások szemléltetésére szolgál. Ezzel a részletes leírással a találmány oltalmi körét korlátozni nem kívánjuk. A példákban minden rész tömegrészt jelent, és a hőmérsékletet °C-ban adtuk meg, hacsak másként nem említjük. Az összes vegyület NMR-spektruma megfelelt a várt szerkezetnek. A leírásban alkalmazott rövidítések jelentése az alábbi:
DMSO: dimetil-szulfoxid
DMSO-d6: deuterált dimetil-szulfoxid
CDCI3: deuterált kloroform
DMF: dimetil-formamid
BOC: terc-butil-oxi-karbonil
CD3OD: deuterált metanol
EtOH: etanol
THF: tetrahidrofurán
TLC: vékonyréteg-kromatográfia
Et3N: trietil-amin
DBU: 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én
DMAP: 4-dimetil-amino-piridin
1. példa
N-[{4-[2-(3-Piridil)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid [(A) képletű vegyület]
0,5 g (1,36 mmol) 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]-benzolszulfonamid, 0,42 g (4,1 mmol) ecetsavanhidrid, 0,083 g (0,68 mmol) 4-dimetil-amino-piridin (DMAP) és 0,17 g (1,6 mmol) trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 0,5 g (90%) N-[{4-[2-(3-piridil)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamidot kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Olvadáspont (DSC): 244-246 °C;
Elemanalízis-eredmények a C17H13F3N4O3S összegképlet alapján:
számított: C=49,76%, H=3,19%, N=13,65%,
S=7,81%;
talált: C=49,66%, H=3,06%, N=13,53%,
S=8,11%.
2. példa
N-[{4-[2-(3-Piridil)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója ](B) képletű vegyület]
0,41 g (1,0 mmol) 1. példa szerint előállított N]{4-[2-(3-p i ri d i I )-4-(t r if I uor-m éti I)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid 10 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 0,04 g (1,0 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 0,4 ml etanolban oldva. Az elegyet szobahőmér11
HU 225 473 Β1 sékleten 10 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 0,33 g (76%) fehér port kapunk, ami az N-[{4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója. Olvadáspont (DSC): 291 °C (bomlás);
Elemanalízis-eredmények a
Ci7H12F3N4O3SNaO,5 H2O összegképlet alapján: számított: C=46,26%, H=2,97%, N=12,69%,
S=7,26%;
talált: C=45,88%, H=3,02%, N=11,69%,
S=7,13%.
3. példa
N-[{4-[2-(5-Metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid [(C) képletű vegyület]
0,5 g (1,3 mmol) 4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4(trifluor-metil )-1 H-imidazol-1 -il]-benzolszulfonamid, 0,40 g (3,9 mmol) ecetsavanhidrid, 0,09 g (0,7 mmol) DMAP és 0,16 g (1,6 mmol) trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 0,4 g (72%) N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamidot kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont (DSC): 268-270 °C;
Elemanalízis-eredmények a C18H15F3N4O3S összegképlet alapján:
számított: C=50,94%, H=3,56%, N=13,20%,
S=7,56%;
talált: C=50,68%, H=3,47%, N=12,53%,
S=7,43%.
4. példa
N-[{4-[2-(5-Metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol- 1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója [(D) képletű vegyület]
0,25 g (0,6 mmol) N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4(trifluor-metil)-l H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid (3. példa szerinti vegyület) 5 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 0,024 g (0,6 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 0,4 ml etanolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 0,25 g (95%) fehér port kapunk, ami az N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója.
Olvadáspont (DSC): 278-281 °C;
Elemanalízis-eredmények a C18H14F3N4O3S-1,0 H2O összegképlet alapján:
számított: C=46,55%, H=3,47%, N=12,06%,
S=6,90%;
talált: C=46,36%, H=3,19%, N=11,79%,
S=6,52%.
5. példa
N-[{4-[2-(2-Metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid [(E) képletű vegyület)
0,5 g (1,3 mmol) 4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4(trifluor-metil)-l H-imidazol-1-il]-benzolszulfonamid, 0,40 g (3,9 mmol) ecetsavanhidrid, 0,09 g (0,7 mmol) DMAP és 0,16 g (1,6 mmol) trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 0,55 g (99%) N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamidot kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Olvadáspont (DSC): 243-245 °C;
Elemanalízis-eredmények a C18H15F3N4O3S összegképlet alapján:
számított: C=50,94%, H=3,56%, N=13,20%,
S=7,56%;
talált: C=50,64%, H=3,43%, N=12,64%,
S=7,37%.
6. példa
N-[{4-[2-(2-Metil-pirídin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója [(F) képletű vegyület]
0,35 g (0,83 mmol) N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4(trifluor-metil)-l H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfoníl]-acetamid (5. példa szerinti vegyület) 7,5 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 0,033 g (0,83 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 0,83 ml etanolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 0,37 g (99%) fehér port kapunk, ami az N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója.
Olvadáspont (DSC); 313 °C (bomlik);
Elemanalízis-eredmények a
C18H14F3N4O3SNaO,75 H2O összegképlet alapján: számított: C=47,01%, H=3,40%, N=12,18%,
S=6,97%;
talált: C=47,51%, H=3,71%, N=11,70%,
S=6,51%.
7. példa
N-[{4-[2-(5-Metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid [(G) képletű vegyület]
0,5 g (1,3 mmol) 4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4(trifluor-metil)-l H-imidazol-1 -il]-benzolszulfonamid, 0,62 g (3,9 mmol) vajsavanhidrid, 0,09 g (0,7 mmol) DMAP és 0,16 g (1,6 mmol) trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűr12
HU 225 473 Β1 jük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 0,50 g (85%) N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfon i l]-butánamidot kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Olvadáspont (DSC): 203-204 °C;
Elemanalízis-eredmények a C2oH19F3N403S összegképlet alapján:
számított: C=53,09%, H=4,23%, N=12,38%,
S=7,09%;
talált: C=52,73%, H=4,21%, N=11,79%,
S=7,00%.
8. példa
N-[{4-[2-(5-Metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-ii]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója [(H) képletű vegyület]
0,31 g (0,68 mmol) N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4(trif luor-meti I)-1 H-imidazol-1 -il]-fen il}-szu Ifoni l]-butánamid (7. példa szerinti vegyület) 5 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 0,028 g (0,68 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 0,68 ml etanolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 0,28 g (87%) fehér port kapunk, ami az N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója.
Olvadáspont (DSC): 303 °C (bomlik);
Elemanalízis-eredmények a
C20H18F3N4O3SNa-1,0 H2O összegképlet alapján: számított: C=48,78%, H=4,09%, N=11,38%,
S=6,51%;
talált: C=47,90%, H=3,67%, N=11,38%,
S=6,06%.
9. példa
N-[{4-[2-(2-Metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid ](l) képletű vegyület]
0,5 g (1,3 mmol) 4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4(trifiuor-metil)-l H-imidazol-1 -il]-benzolszulfonamid, 0,62 g (3,9 mmol) vajsavanhidrid, 0,09 g (0,7 mmol) DMAP és 0,16 g (1,6 mmol) trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 0,49 g (84%) N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil)-szu Ifonilj-butánam idot kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Olvadáspont (DSC): 250-252 °C;
Elemanalízis-eredmények a C2oH1gF3N403S összegképlet alapján:
számított: C=53,09%, H=4,23%, N=12,38%,
S=7,09%;
talált: C=52,97%, H=4,21%, N=11,07%,
S=7,11%.
10. példa
N-[{4-[2-(2-Metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója [(J) képletű vegyület]
0,3 g (0,66 mmol) N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid (9. példa szerinti vegyület) 5 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 0,027 g (0,66 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 0,66 ml etanolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 0,26 g (83%) fehér port kapunk, ami az N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója.
Olvadáspont (DSC): 320 °C (bomlik);
Elemanalízis-eredmények a C20Hi8F3N4O3SNa összegképlet alapján.
számított: C=50,63%, H=3,82%, N=11,81%,
S=6,76%;
talált: C=49,85%, H=3,78%, N=11,51%,
S=6,32%.
11. példa
N-[{4-[2-(3-Klór-5-metil-fenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid ](K) képletű vegyület]
0,30 g (0,72 mmol) 4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4(trif I u or-m éti I)-1 H-imidazol-1 -il]-benzolszulfonamid 1,5 ml ecetsavval készült szuszpenziójához 1,5 ml acetil-kloridot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot dietil-éterrel kezeljük. 0,23 g (70%) N-[{4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont (DSC): 232-235 °C;
Elemanalízis-eredmények a Ci9H-)5CIF3N3O3S összegképlet alapján.
számított: C=49,84%, H=3,30%, N=9,18%,
S=7,00%;
talált: C=49,72%, H=3,48%, N=8,81%,
S=7,18%.
12. példa
N-[{4-[2-(3-Klór-5-metíl-feníl)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója [(L) képletű vegyület]
0,1 g (0,22 mmol) N-[{4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4(trifluor-metil)-l H-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid (11. példa szerinti vegyület) 3 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 0,0088 g (0,22 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 2 ml etanolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 0,09 g (85%) fehér port kapunk, ami az N-[{4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4-(trifluor-metil)-1H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója.
HU 225 473 Β1
Olvadáspont (DSC): 320 °C (bomlik);
Elemanalízis-eredmények a C19H14CIF3N3O3SNa összegképlet alapján:
számított: C=47,56%, H=2,94%, N=8,76%,
S=6,68%;
talált: C=46,89%, H=3,02%, N=8,27%,
S=6,03%.
13. példa
N-[{4-[3-(3-Fluor-fenH)-5-metil-izoxazol-4-il]fenil}-szulfonil)-acetamid [(M) képletű vegyület]
1,10 g (3,31 mmol) 4-[5-metil-3-(3-fluor-fenil)-izoxazol-4-il]-benzolszulfonamid és 0,202 g N,N-dimetil-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,01 g (9,39 mmol) ecetsavanhidridet és 0,401 g (3,97 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 1 n sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 1,0 g (81%) cím szerinti terméket kapunk kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 144-145 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,00 (d, 2H,
J=7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H),
2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a C18H15FN2O4S összegképlet alapján:
számított: C=57,75%, H=4,04%, N=7,48%; talált: C=57,84%, H=4,06%, N=7,49%.
14. példa
N-[{4-[3-(3-Fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il]fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója [(N) képletű vegyület]
0,312 g (0,83 mmol) N-[{4-[3-(3-fluor-fenil)-5metil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid (13. példa szerinti vegyület) és 0,33 ml 2,5 n etanolos nátrium-hidroxid-oldat elegyét szárazra pároljuk. A maradékot etanollal hígítjuk, és ismét koncentráljuk. A maradékot vákuumban szárítva 0,32 g (97%) kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 112-131 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,64 (d,
2H, J=8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H),
1,78 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a
C18H14FN2O4SNaO,5 H2O összegképlet alapján: számított: C=53,28%, H=3,73%, N=6,80%;
talált: C=53,57%, H=3,73%, N=6,80%.
A 13-14. példákban leírtak szerint eljárva, a megfelelő szulfonamidok és anhidridek alkalmazásával állítjuk elő a 15-67. példák szerinti vegyületeket is.
15. példa
2-Metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenil]-szulfonil]-propánamid ](O) képletű vegyület]
Olvadáspont: 115,0-115,6 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,43 (széles s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40-7,1 (m,
7H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 1,12 (d, 6H, J=6,9 Hz);
FABLRMS m/z: 385 (M+H);
FABHRMS m/z: 385,1222 (M+H); C20H21N2O4S összegképletre számítva 385,1245;
Elemanalízis-eredmények a C20H20N2O4S összegképlet alapján:
számított: C=62,48%, H=5,24%, N=7,29%; talált: C=62,55%, H=5,24%, N=7,21%.
16. példa
2-Metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-propánamid nátriumsója ](P) képletű vegyület]
Olvadáspont: >300 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-de/300 MHz) δ (ppm): 7,71 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J=8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J=6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J=6,9 Hz);
FABLRMS m/z: 407 (M+H);
FABHRMS m/z: 407,1053 (M+H); C20H21N2O4SNa összegképletre számítva 407,1041;
Elemanalízis-eredmények a C20H19N2O4SNa összegképlet alapján:
számított: C=59,10%, H=5,71%, N=6,89%; talált: C=58,98%, H=4,68%, N=6,94%.
17. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid [(Q) képletű vegyület]
Olvadáspont: 148,9-151,0 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,60 (széles s, 1H) 8,04 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J=7,2 Hz);
FABLRMS m/z: 371 (M+H);
FABHRMS m/z: 371,1049 (M+H); számított: 371,1066; Elemanalízis-eredmények a C19H18N2O4S összegképlet alapján:
számított; C=61,61%, H=4,90%, N=7,56%; talált: C=61,52%, H=4,92%, N=7,53%.
18. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-H)-fenH]-szulfonil}-propánamid nátriumsója [(R) képletű vegyület]
Olvadáspont: 271,5-272,7 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,57 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J=7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J=7,8 Hz);
FABLRMS m/z: 393 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C19H17N2O4SNa összegképlet alapján:
számított: C=58,61%, H=4,37%, N=7,14%; talált: C=57,92%, H=4,53%, N=6,95%.
19. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}benzamid [(S) képletű vegyület]
Olvadáspont: 208,8-210,2 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 9,05 (széles s, 1H), 8,14 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,82 (d, 2H,
HU 225 473 Β1
J=7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 419 (M+H);
FABHRMS m/z: 419,1083 (M+H); számított: 419,1066; Elemanalízis-eredmények a C23H18N2O4S összegképlet alapján:
számított: C=66,02%, H=4,34%, N=6,69%; talált: 0=65,95%, H=4,40%, N=6,69%.
20. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}benzamid nátriumsója [(CG) képletű vegyület]
Olvadáspont: 288,2-291,2 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6/300 MHz) δ (ppm): 7,90 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,44-7,23 (m, 8H), 7,22 (d, 2H, J=8,4 Hz), 2,44 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 441 (M+H);
FABHRMS m/z: 441,0898 (M+H); számított 441,0885; Elemanalízis-eredmények a C23H17N2O4SNa összegképlet alapján:
számított: 0=62,72%, H=3,89%, N=6,36%; talált: 0=62,53%, H=4,06%, N=6,17%.
21. példa
2,2-Dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenil]-szulfonil}-propánamid [(T) képletű vegyület]
Olvadáspont: 190,5-191,1 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,20 (széles s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H);
FABLRMS m/z: 399 (M+H);
FABHRMS m/z: 399,1388 (M+H); számított 399,1379; Elemanalízis-eredmények a C21H22N2O4S összegképlet alapján:
számított: C=63,30%, H=5,56%, N=7,03%; talált: C=63,45%, H=5,53%, N=7,08%.
22. példa
2,2-Dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenil]-szulfonil)-propánamid nátriumsója [(U) képletű vegyület]
Olvadáspont: >300 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg/300 MHz) δ (ppm): 7,68 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J=8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H);
FABLRMS m/z: 421 (M+H);
FABHRMS m/z: 421,1196 (M+H); számított 421,1198; Elemanalízis-eredmények a C21H21N2O4SNa összegképlet alapján:
számított: C=59,99%, H=5,03%, N=6,66%; talált: C=59,83%, H=5,08%, N=6,58%.
23. példa
Metil-4-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil)-amino]-4-oxo-butanoát [(V) képletű vegyület)
Olvadáspont: 114,9—117,7 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,70 (széles s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,38-7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H);
FABLRMS m/z: 429 (M+H);
FABHRMS m/z: 429,1102 (M+H); számított 429,1120; Elemanalízis-eredmények a C21H20N2O6S összegképlet alapján:
számított: 0=58,87%, H=4,70%, N=6,54%; talált: C=58,61%, H=4,77%, N=6,44%.
24. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil)-butánamid [(W) képletű vegyület]
Olvadáspont: 173,2 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,55 (széles s, 1H), 8,05 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, 3=7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J=7,2 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,2 Hz);
FABLRMS m/z: 391 (M+H);
FABHRMS m/z: 385,1224 (M+H); számított 385,1222; Elemanalízis-eredmények a C20H20N2O4S összegképlet alapján:
számított: 0=62,48%, H=5,24%, N=7,29%; talált: 0=62,37%, H=5,28%, N=7,22%.
25. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-butánamid nátriumsója [(X) képletű vegyület]
Olvadáspont: 273,5-277,7 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,54 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,27 (sext, 2H, J=7,2 Hz), 0,55 (t, 3H, 3=7,2 Hz);
FABLRMS m/z: 407 (M+H);
FABHRMS m/z: 407,1065 (M+H); számított 407,1041; Elemanalízis-eredmények a C20H19N2O4SNa összegképlet alapján:
számított: 0=59,10%, H=4,71%, N=6,89%; talált: 0=58,91%, H=4,77%, N=6,80%.
26. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil)-pentánamid [(Y) képletű vegyület]
Olvadáspont: 134,1-136,5 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,58 (széles s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, 3=7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J=7,5 Hz), 1,27 (sext, 2H, J=7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J=7,5 Hz);
FABLRMS m/z: 399 (M+H);
FABHRMS m/z: 399,1286 (M); számított 399,1300; Elemanalízis-eredmények a C21H22N2O4S összegképlet alapján:
számított: 0=63,30%, H=5,56%, N=7,03%; talált: 0=63,25%, H=5,63%, N=9,69%.
27. példa
N-[[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]szulfonilj-pentánamid nátriumsója [(Z) képletű vegyület]
Olvadáspont: 264,7 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg/300 MHz) δ (ppm): 7,71 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H,
HU 225 473 Β1
J=8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J=7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J=7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J=7,5 Hz);
FABLRMS m/z; 421 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C21H21N2O4SNa összegképlet alapján:
számított: C=59,99%, H=5,03%, N=6,66%; talált: C=59,85%, H=5,08%, N=6,62%.
28. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]szulfonilj-hexánamid [(AA) képletű vegyület] 1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,50 (széles s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J=7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J=7,2 Hz);
FABLRMS m/z: 413 (M+H);
FABHRMS m/z: 413, 1517 (M); számított 413,1535; Elemanalízis-eredmények a C22H24N2O4S összegképlet alapján:
számított: C=64,06%, H=5,86%, N=6,79%; talált: C=64,04%, H=5,85%, N=6,70%.
29. példa
3-Metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenil]-szulfonil}-propánamid [(AB) képletű vegyület]
Olvadáspont: 139,7-140,9 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 9,34 (széles s, 1H), 8,05 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,51 (s, 3H);
FABHRMS m/z: 400,1071 (M+); a C20H20N2O5S összegképletre számított 400,1093.
30. példa
3-Metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]szulfonil}-propánamid nátriumsója [(AC) képletű vegyület]
Olvadáspont: 240,7-243,2 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,63 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J=8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s és t között átfedés, 5H, J=6,2 Hz);
FABHRMS m/z: 429,1074 (M+Li); a C20H19N2O5SNaLi összegképletre számított 429,1072.
31. példa
2-Etoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenil]-szulfonil}-acetamid [(AD) képletű vegyület]
Olvadáspont: 131,3-132,2 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,98 (széles s, 1H), 8,08 (d, 2H, 3=8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J=7,0 Hz);
FABHRMS m/z: 400,1093 (M+); a C20H20N2O5S összegképletre számított 400,1072.
32. példa
2-Etoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-H)-fenll]szulfonilj-acetamid nátriumsója [(AE) képletű vegyület]
Olvadáspont: 207,2-210,0 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,67 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J=7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J=7,1 Hz);
FABHRMS m/z: 423,0992 (M+H); a C20H20N2O5SNa összegképletre számított 423,0991.
33. példa
N-[{4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-propánamid [(AF) képletű vegyület]
Olvadáspont: 77,9-85,1 °C;
Elemanalízis-eredmények a Ci9H15CIF3N3S összegképlet alapján:
számított: 0=49,84%, H=3,30%, N=9,18%; talált: C=49,83%, H=3,36%, N=9,10%.
34. példa
N-[[4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(trifíuor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-propánamid nátriumsója [(AG) képletű vegyület]
Olvadáspont: >300 °C;
Elemanalízis-eredmények a C19H14CIF3N3O3SNa összegképlet alapján:
számított: 0=47,56%, H=2,94%, N=8,76%; talált: C=47,51%, H=3,02%, N=8,72%.
35. példa
N-[{4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid [(AH) képletű vegyület] 1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,1 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,94 (széles s, 1H), 7,5 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,24 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J=7,5 Hz);
FABLRMS m/z: 494 (M+H).
36. példa
N-[{4-[5-(4-Klór-fenH)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója [(Al) képletű vegyület]
Olvadáspont: 285,4-286,5 °C;
1H-NMR-spektrum (CD3OD/300 MHz) δ (ppm): 7,95 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,96 (s, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J=7,2 Hz).
37. példa
N-[{4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid [(AJ) képletű vegyület]
Olvadáspont: 161,9—162,7 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,6 (széles s, 1H), 8,07 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,5 (d, 2H,
HU 225 473 Β1
J=6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,07 (s, 3H).
38. példa
N-[{4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója [(AK) képletű vegyület]
Olvadáspont; 269,8-272 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,73 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, 3=8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,87 (s, 1H), 1,8 (s, 3H).
39. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid [(AL) képletű vegyület]
Olvadáspont: 169,3-170,6 °C;
Elemanalízis-eredmények a C18H16N2O4S összegképlet alapján:
számított: C=60,66%, H=4,53%, N=7,86%; talált: C=60,57%, H=4,59%, N=7,81%.
40. példa
N-[[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója [(AM) képletű vegyület]
Olvadáspont: 245,6-247 °C;
Elemanalízis-eredmények a C18H15N2O4SNa-H2O összegképlet alapján:
számított: C=54,54%, H=4,32%, N=7,07%; talált: 0=54,57%, H=4,34%, N=7,07%.
41. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamíd káliumsója [(AN) képletű vegyület]
Olvadáspont: 279,7-283,7 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,62 (d, 2H, 3=8,4 Hz), 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
42. példa
N-[[4-[3-(Difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -íl]-feníl}-szulfonilj-acetamid [(AS) képletű vegyület]
Olvadáspont: 173-175 °C;
1H-NMR-spektrum (aceton-d6/300 MHz) δ (ppm): 8,1 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,6 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a C19H16N3F3O4S összegképlet alapján:
számított: C=51,94%, H=3,67%, N=9,56%; talált: C=51,80%, H=3,72%, N=9,47%.
43. példa
N-[{4-[3-(Difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója [(AT) képletű vegyület]
Olvadáspont: 140,1-146,0 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,7 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a C19H15N3F304SNa+
3,06% H2O összegképlet alapján:
számított: C=47,95%, H=3,52%, N=8,83%; talált: 0=47,94%, H=3,42%, N=8,78%.
44. példa
N-{[4-(2-Metil-4-fenil-oxazol-5-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid [(AU) képletű vegyület]
Olvadáspont: 220,7-221,0 °C;
1H-NMR-spektrum (aceton-d6/300 MHz) δ (ppm): 8,0 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a C18H16N2O4S összegképlet alapján:
számított: 0=60,66%, H=4,53%, N=7,86%; talált: C=60,54%, H=4,56%, N=7,90%.
45. példa
N-[[4-(2-Metil-4-fenil-oxazol-5-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója [(AV) képletű vegyület]
Olvadáspont: 259,9-260,0 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,6 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a C18H15N2O4SNa+5,94% H2O összegképlet alapján:
számított: 0=53,74%, H=4,42%, N=6,96%; talált: C=53,73%, H=4,28%, N=6,94%.
46. példa
Metil-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-H)-feniljszulfonil}-amino]-oxo-acetát [(AW) képletű vegyület]
Olvadáspont: 171,1-172,3 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 9,4 (széles s, 1H), 8,1 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a C19H16N2O6S összegképlet alapján:
számított: C=56,99%, H=4,03%, N=7,00%; talált: 0=56,74%, H=3,96%, N=6,94%.
47. példa
Metil-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonllj-aminoj-oxo-acetát nátriumsója [(AX) képletű vegyület]
Olvadáspont: 146,0-151,8 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6/300 MHz) δ (ppm): 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a Ci9H15N2O6SNa+3,22% H2O összegképlet alapján:
számított: 0=52,29%, H=3,82%, N=6,42%; talált: 0=52,28%, H=3,77%, N=6,44%.
48. példa
2-Metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenilj-szulfonilj-acetamid[(AY) képletű vegyület]
Olvadáspont: 123,9-125,3 °C;
HU 225 473 Β1 1H-NMR-spektrum (aceton-d6/300 MHz) δ (ppm): 8,0 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a CigH18N2O5S összegképlet alapján:
számított: C=59,06%, H=4,70%, N=7,25%; talált: 0=59,14%, H=4,73%, N=7,25%.
49. példa
2-Metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója [(AZ) képletű vegyület]
Olvadáspont: 276,9-277,9 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6/300 MHz) δ (ppm): 7,7 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H);
FABHRMS m/z: 409,0848 (M+H); számított 409,0851.
50. példa
N-[{4-[5-(Difluor-metH)-3-fenil-izoxazol-4-il]fenil}-szulfonil]-propánamid [(BA) képletű vegyület]
Olvadáspont: 136,9-141,0 °C;
1H-NMR-spektrum (aceton-d8/300 MHz) δ (ppm): 10,7 (széles s, 1H), 8,1 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J=52,2 Hz), 2,4 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J=7,5 Hz);
Elemanalízis-eredmények a C19H16F2N2O4S összegképlet alapján:
számított: 0=56,15%, H=3,97%, N=6,89%; talált: 0=56,10%, H=3,93%, N=6,81%.
51. példa
N-[{4-[5-(Difluor-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]fenil}-szulfonil]-propánamid nátriumsója [(BB) képletű vegyület]
Olvadáspont: 287,8-293,6 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6/300 MHz) δ (ppm): 7,7 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J=7,5 Hz), 0,8 (t, 3H, J=7,5 Hz);
Elemanalízis-eredmények a Ci9H15N2F2O4S+2,04% H2O összegképlet alapján:
számított: 0=52,17%, H=3,63%, N=6,45%; talált: 0=52,18%, H=3,69%, N=6,41%.
52. példa
N-[{4-[5-(Difluor-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]fenil}-szulfonil]-butánamid [(BC) képletű vegyület]
Olvadáspont. 154,9-155,9 °C;
1H-NMR-spektrum (aceton-d6/300 MHz) δ (ppm): 10,7 (széles s, 1H), 8,1 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J=51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J=7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J=7,2 Hz);
Elemanalízis-eredmények a C20H18F2N2O4S összegképlet alapján:
számított: 0=57,14%, H=4,32%, N=6,66%; talált: C=57,18%, H=4,37%, N=6,65%.
53. példa
N-[{4-[5-(Difluor-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója [(BD) képletű vegyület]
Olvadáspont: 281,7-286,3 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6/300 MHz) δ (ppm): 7,7 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J=7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J=7,5 Hz);
Elemanalízis-eredmények a
C20H17N2F2NaO4S+2,25% H2O összegképlet alapján:
számított: C=53,07%, H=3,96%, N=6,17%; talált: 0=53,08%, H=4,04%, N=6,19%.
54. példa
4-[{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]szulfonil}-amino]-4-oxo-butánsav [(BE) képletű vegyület]
Olvadáspont: 158,4-165,4 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,04 (m, 2H, J=8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 415 (M+H);
FABHRMS m/z: 415,0958 (M+H); számított 415,0964; Elemanalízis-eredmények a C20H18N2O6S összegképlet alapján:
számított: 0=57,96%, H=4,38%, N=6,76%; talált: 0=57,71%, H=4,81%, N=6,67%.
55. példa
4-[{[4-(5-Metil-3-fenil-ízoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil]-amino]-4-oxo-butánsav dinátriumsója [(BF) képletű vegyület]
Olvadáspont: >300 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,68 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4H);
Elemanalízis-eredmények a C20H16N2O6SNa2O,95 H2O összegképlet alapján:
számított: 0=50,53%, H=3,79%, N=5,89%; talált: 0=50,52%, H=3,82%, N=5,89%.
56. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-íl)-feníl]-szulfonil}-formamid [(BG) képletű vegyület]
Olvadáspont: 111-122 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,69 (széles s, 1H), 7,92 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 343 (M+H);
FABHRMS m/z: 343,0753 (M+H); számított 343,0753; Elemanalízis-eredmények a C17H14N2O4S összegképlet alapján:
számított: 0=59,64%, H=4,12%, N=8,18%; talált: 0=59,59%, H=4,17%, N=8,07%.
57. példa
N-{[4-(5-Metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-formamid nátriumsója [(BH) képletű vegyület]
Olvadáspont: 198-204 °C;
HU 225 473 Β1 1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 8,57 (s,
1H), 7,64 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H),
2,31 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 365 (M+H);
FABHRMS m/z: 365,0565 (M+H); számított 365,0572; Elemanalízis-eredmények a
C17H13N2O4SNaO,73 EtOH O,51 H2O összegképlet alapján:
számított: C=54,46%, H=4,55%, N=6,88%; talált: C=54,46%, H=4,44%, N=6,74%.
58. példa
1.1- Dimetil-etil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-ízoxazol-4il)-fenil]-szulfoníl}-karbamát [(Bl) képletű vegyület]
Olvadáspont; 168-171 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,01 (d,
2H, J=8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H),
2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H);
FABLRMS m/z: 415 (M+H);
FABHRMS m/z: 415,1337 (M+H); számított 415,1328; Elemanalízis-eredmények a C21H22N2O5S összegképlet alapján:
számított: C=60,86%, H=5,35%, N=6,76%; talált: 0=60,79%, H=5,40%, N=6,75%.
59. példa
1.1- Dimetil-etil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4il)-fenil]-szulfonil}-karbamát nátriumsója [(BJ) képletű vegyület]
Olvadáspont: 241-243 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,67 (d,
2H, J=8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H),
1,11 (s, 9H),
FABLRMS m/z: 437 (M+H);
FABHRMS m/z: 437,1171 (M+H); számított 437,1147; Elemanalízis-eredmények a C21H21N2O5SNa-0,96 H2O összegképlet alapján: számított: 0=55,52%, H=5,10%, N=6,17%;
talált: C=55,50%, H=5,06%, N=6,29%.
60. példa
N-[{4-[2-(3-Klór-4-fluor-fenil)-ciklopenten-1-íl]-fenil]-szulfonil]-acetamid [(BL) képletű vegyület]
Olvadáspont: 127-129 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm):
2,03-2,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9 Hz,
2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,20 (széles s, 1H);
MS (FAB) m/z: 394 (M+H+);
HRMS: számított (M+H)-ra 394,0680; talált 394,0630; Elemanalízis-eredmények a C19Hi7NCIFO3SO,49 H2O összegképlet alapján:
számított: 0=56,68%, H=4,50%, N=3,48%; talált: C=56,65%, H=4,39%, N=3,74%.
61. példa
N-[{4-[2-(3-Klór-4-fluor-feníl)-ciklopenten-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója [(BM) képletű vegyület]
Olvadáspont: >180 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J=8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J=8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8 Hz, 2H);
Elemanalízis-eredmények a
C19H16NCIFO3SNa 0,15 NaOH O,85 H2O összegképlet alapján:
számított: 0=52,21%, H=4,12%, N=3,20%,
Na=6,03%;
talált: 0=52,20%, H=4,02%, N=3,74%,
Na=6,02%.
62. példa
Metil-3-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-amino]-3-oxo-propanoát [(BN) képletű vegyület] 1H-NMR-spektrum (aceton-dg/300 MHz) δ (ppm): 8,04 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, 3=8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 415 (M+H).
63. példa
N-{[4-(3,4-Dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid [(BO) képletű vegyület]
Olvadáspont: 187,4-188,7 °C;
1H-NMR-spektrum (aceton-dg/300 MHz) δ (ppm): 8,0 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
Elemanalízis-eredmények a C20H2iN3O3S összegképlet alapján:
számított: 0=62,64%, H=5,52%, N=10,96%; talált: 0=62,83%, H=5,61%, N=10,90%.
64. példa
N-{[4-(3,4-Dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója [(BP) képletű vegyület]
Olvadáspont: 264,0-267,6 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6/300 MHz) δ (ppm): 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
65. példa
N-[{4-[5-(4-Metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 il]-fenil}-szulfonil]-acetamid [(BQ) képletű vegyület] 0,60 g (1,57 mmol) 4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidot 2 ml acetil-kloridban és 2 ml ecetsavban 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Hozzáadunk újabb 2 ml acetil-kloridot, és az elegyet további 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és koncentráljuk. Dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Elemanalízis-eredmények a C19H16N3O3SF3 összegképlet alapján:
számított: 0=53,90%, H=3,81%, N=9,92%,
S=7,57%;
talált: 0=54,04%, H=3,80%, N=9,93%,
S=7,66%.
HU 225 473 Β1
66. példa
N-[{4-[5-(4-Metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója j(BR) képletű vegyület]
300 mg (0,71 mmol) N-[{4-[5-(4-metil-fenil)-3(trifluor-metil)-l H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamidhoz (70. példa szerinti vegyület) 4 ml etanolban 40 μΙ 50%-os (0,76 mmol) nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Koncentrálás után kapjuk a cím szerinti nátriumsót fehér, szilárd anyag formájában.
67. példa
Metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-karbamát nátriumsója [(BS) képletű vegyület] 1,920 g (6,11 mmol) 4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4il)-benzolszulfonamid 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1,16 ml (1,38 g, 14,60 mmol) metil-klór-formiáttal, majd 2,80 ml (2,79 g, 18,33 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) kezeljük szobahőmérsékleten. 48 óra elteltével a kapott elegyet etil-acetát és kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Halványsárga, tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat két gyorskromatográfiás oszlopon tisztítjuk, az eluálást először 1:1 arányú hexán/etil-acetát, majd diklór-metán/tetrahidrofurán eleggyel végezzük. A kapott nyerstermék további tisztítás nélkül alkalmas felhasználásra. A nyersterméket 8 ml kloroformban oldjuk, és 2 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A kristályos, szilárd anyagként kivált terméket szűréssel összegyűjtjük. 0,607 g (25%) cím szerinti tiszta sót kapunk fehér, tűs kristályok formájában. Olvadáspont: 267,4-275,0 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,68 (d,
2H, J=8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H),
2,34 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 401 (M+Li);
FABHRMS m/z: 395,0675 (M+H); számított 395,0678; Elemanalízis-eredmények a
Ci8H15N2O5SNa-3,66 H2O összegképlet alapján: számított: 046,96%, H=4,89%, N=6,09%;
talált: 046,91%, H=4,40%, N=6,00%.
68. példa
N-{[4-(5-Acetoxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-H)fenilj-szulfonilj-acetamid [(BT) képletű vegyület] 1,51 g (4,56 mmol) 4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid 60 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 1,30 ml (1,40 g, 13,69 mmol) ecetsavanhidriddel, 1,90 ml (1,40 g, 13,70 mmol) trietil-aminnal és 0,056 g (0,46 mmol) dimetil-amino-piridinnel kezeljük. A reakcióelegy 5 perc alatt homogén lesz, a keverést 40 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 1,67 g (88%) N-{[4-(5-acetoxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamidot kapunk.
Olvadáspont: 137-139 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,58 (széles s, 1H), 8,06 (d, 2H, J=8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 421 (M+Li);
FABHRMS m/z: 415,0953 (M+H); C20H19N2O6S összegképletre számított 415,0964.
69. példa
N-{[4-(5-Hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenilj-szulfonilj-acetamid [(BU) képletű vegyület] 0,867 g (2,09 mmol) N-{[4-(5-acetoxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil]-acetamid (73. példa szerinti vegyület) metanollal készült oldatát nátrium-hidroxiddal kezeljük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a maradékot vízben oldjuk, és 1 n sósavoldattal lassan megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 0,513 g (66%) N-{[4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamidot kapunk sárga hab formájában, amely megfelelő tisztaságú a további tisztítás nélküli felhasználáshoz.
Olvadáspont: 94-103 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,18 (széles s, 1H), 7,09 (d, 2H, J=10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (széles s, 1H), 2,11 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 373 (M+H);
FABHRMS m/z: 373,0876 (M+H); számított 373,0858; Elemanalízis-eredmények a C18H16N2O5S összegképlet alapján:
számított: C=58,06%, H=4,33%, N=7,52%; talált: C=57,73%, H=4,70%, N=7,07%.
70. példa
N-{[4-(5-Hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenilj-szulfonilj-acetamid nátriumsója [(BV) képletű vegyület]
0,468 g (1,26 mmol) N-{[4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid (74. példa szerinti vegyület) metanollal készült oldatát 0,50 ml 2,50 n (1,26 mmol) nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 5 perc elteltével az oldatot vákuumban koncentráljuk. 0,462 g (93%) sárgásbarna hab formájában kapjuk az N-{[4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsóját.
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,68 (d,
2H, J=8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H),
1,79 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 395 (M+Na).
71. példa
N-{[4-(5-Hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenilj-szulfonilj-propánamid nátriumsója [(BW) képletű vegyület]
1. lépés: N-{[4-(5-Propionil-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid előállítása
HU 225 473 Β1
0,314 g (0,947 mmol) 4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 0,36 ml (0,37 g, 2,846 mmol) propionsavanhidriddel, 0,40 ml (0,29 g, 2,85 mmol) trietil-aminnal és 0,025 g (0,205 mmol) dimetil-amino-piridinnel kezeljük. A kapott oldatot 24 órán keresztül keverjük. A nyers reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1/1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat koncentrálva 0,33 g (79%) N{[4-(5-propionil-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamidot kapunk tiszta, barna olaj formájában, amely megfelelő tisztaságú a következő lépésben történő felhasználáshoz.
2. lépés: N-{[4-(5-Hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid előállítása
Az 1. lépésben kapott N-{[4-(5-propionil-metil-3fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamidot metanolban oldjuk, és keverés közben hozzáadunk 0,89 ml 2,5 n (2,24 mmol) nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 12 óra elteltével 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metán és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 0,238 g (83%) N-{[4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamidot kapunk, amely megfelelő tisztaságú a következő lépésben való alkalmazáshoz.
3. lépés: N-{[4-(5-Hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója előállítása
A 2. lépés szerint előállított N-{[4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamídot metanolban oldjuk, és 1,23 ml 0,50 n (0,62 mmol) nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott oldatot vákuumban koncentráljuk. Az így kapott olajat vízzel hígítjuk, és nagyvákuumban koncentráljuk. 0,195 mg (64%) sárgásbarna hab formájában kapjuk az N-{[4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsóját.
Olvadáspont: 153,5-157,1 °C;
1H-NMR-spektrum (D20/300 MHz) δ (ppm): 7,68 (d,
2H, J=8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H),
2,04 (q, 2H, J=7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J=7,66 Hz).
12. példa
2-Amino-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenilj-szulfonilj-acetamid [(CB) képletű vegyület]
1. lépés: 1,1-Dimetil-etil-N-{2-[{[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-amino]-2oxo-etil}-karbamát előállítása
15,0 g (47,7 mmol) 4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)benzolszulfonamid, 13,0 g (47,7 mmol) N-t-Boc-glicin-N-hidroxi-szukcinimid-észter és 14,5 g (95,4 mmol) 1,8-diaza-biciklo[4.3.0]undec-7-én elegyét tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük.
Hozzáadunk további 1,3 g (4,7 mmol) N-t-Boc-glicin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert, és az oldatot 7 órán keresztül tovább keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátos fázist 10%-os vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 6,5 g (75%) kívánt amidot kapunk tiszta, üveges anyag formájában.
Olvadáspont: 160,2-162,0 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,04 (d,
2H, J=8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H,
J=8,4 Hz), 5,24 (széles s, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H);
FABLRMS m/z: 472 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C23H25N3O5S 0,18 H2O összegképlet alapján:
számított: C=58,19%, H=5,38%, N=8,85%; talált: C=58,22%, H=5,73%, N=8,92%.
2. lépés: 2-Amino-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid előállítása
16,2 g (34,3 mmol) 1. lépés szerint előállított amidot diklór-metánban oldunk. Az oldatba szobahőmérsékleten 30 percen keresztül vízmentes hidrogén-kloridot buborékoltatunk. Az oldatot 1 órán keresztül keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, ekkor kristálykiválást észlelünk. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd a kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük. A terméket vákuumban tömegállandóságig szárítjuk (25 °C-on, 15 Hgmm nyomáson 4 napon keresztül). 9,4 g (73%) cím szerinti terméket kapunk.
Olvadáspont: 230,7-234,7 °C;
1H-NMR-spektrum (DMSO-de/300 MHz) δ (ppm): 7,84 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,70-7,60 (széles s, 3H),
7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,24 (m,
2H), 2,43 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 372 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C18H17N3O4SO,30 H2O összegképlet alapján:
számított: C=57,37%, H=4,71%, N=11,15%; talált: C=57,37%, H=4,70%, N=11,12%.
73. példa
2-(Acetil-amino)-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid [(CC) képletű vegyület]
4,08 g (10,9 mmol) 2-amino-N-{[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamidot (72. példa szerinti vegyület) acetonitrillel keverünk szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 3,03 g (30,0 mmol) trietil-amint és 1,23 g (12,1 mmol) ecetsavanhídridet, és a heterogén oldatot 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diatómaföld-rétegen keresztül vákuumszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Víz hozzáadása után az oldatot 30 percen keresztül keverjük. Fehér kristályok képződnek, amelyeket vákuumszűréssel összegyűjtünk, és szárítunk. 3,25 g (78%) kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 218,2-219,3 °C;
HU 225 473 Β1 1H-NMR-spektrum (CD3OD/300 MHz) δ (ppm): 8,01 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H),
2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
FABLRMS m/z: 414 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C2oH19N305S összegképlet alapján:
számított: C=58,10%, H=4,63%, N=10,16%; talált: C=58,18%, H=4,66%, N=10,14%.
74. példa
N-{[4-(3-Fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]-szulfonil}-propánamid [(CD) képletű vegyület]
1. lépés: 3,4-Difenil-2-(5H)-furanon előállítása
16,540 g (83,1 mmol) fenacil-bromid és 11,612 g (85,3 mmol) fenil-ecetsav acetonitrillel készült oldatát 9,23 g (91,4 mmol) trietil-aminnal kezeljük, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldathoz 30 ml (0,234 mól) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot 3 n sósavoldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 n sósavoldattal, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot 1/1 arányú hexán/etil-acetát elegyből kristályosítva 11,627 g (59%) cím szerinti furanont kapunk. Olvadáspont: 103,8-104,9 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm):
7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H);
FABLRMS m/z: 237 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C16H12O2O,83% H2O összegképlet alapján:
számított: C=80,66%, H=5,17%;
talált: 080,67%, H=5,29%.
2. lépés: 3-[(4-Amino-szulfonil)-fenil]-4-fenil-2(5H)-furanon előállítása ml -5 °C-ra hűtött klór-szulfonsavhoz keverés közben 3,160 g (13,4 mmol) 3,4-difenil-2-(5H)-furanont (1. lépés szerinti vegyület) adunk részletekben, 30 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, és a reakcióelegyet jeges vízbe öntve a reakciót leállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített diklór-metános extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot diklór-metánnal hígítjuk, és feleslegben lévő tömény ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet vizes etanolból kristályosítunk. 2,110 g (50%) tiszta, 3-[(4-amino-szulfonil)-fenil]-4-fenil-2-(5H)-furanont kapunk.
Olvadáspont: 225,5-226,5 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 7,79 (d,
2H, J=8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,38 (széles s, 2H), 5,09 (s, 2H);
FABLRMS m/z: 316 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C16H13NO4S összegképlet alapján:
számított: 0=60,94%, H=4,16%, N=4,44%; talált: C=60,86%, H=4,18%, N=4,40%.
3. lépés: N-{[4-(3-Fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4il)-fenil]-szulfonil}-propánamid előállítása
209 mg (0,663 mmol) 3-[(4-amino-szulfonil)-fenil]-4-fenil-2-(5H)-furanon (2, lépés szerinti vegyület), 134 mg (1,33 mmol) trietil-amin, 58 mg (0,475 mmol) Ν,Ν-dimetil-amino-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatát 129 mg (0,994 mmol) propionsavanhidriddel kezeljük szobahőmérsékleten 45 percen keresztül. Az oldatot 3 n sósavoldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A kapott olajat etil-acetát/hexánok elegyből kristályosítva 179 mg (73%) cím szerinti acilezett szulfonamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 182,3-183,4 °C;
1H-NMR-spektrum (CDCI3/300 MHz) δ (ppm): 8,56 (s,
1H), 8,06 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,7 Hz),
7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H,
J=7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J=7,5 Hz);
FABLRMS m/z: 372 (M+H);
Elemanalízis-eredmények a C19H17NO5S összegképlet alapján:
számított: C=61,44%, H=4,61%, N=3,77%; talált: C=61,26%, H=4,64%, N=3,71%.
75. példa
N-[{4-[2-(2-Metil-piridin-3-il)-4-trifluor-metilimidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-propánamid [(CE) képletű vegyület]
2,0 g (5,2 mmol) 4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-il]-benzolszulfonamid, 2,03 g (15,6 mmol) propionsavanhidrid, 0,38 g (2,6 mmol) DMAP és 0,65 g (6,4 mmol) trietil-amin elegyét 80 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 1,95 g (87%) cím szerinti terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont (DSC): 217-218 °C;
Elemanalízis-eredmények a C19H17F3N4O3S összegképlet alapján:
számított: C=52,05%, H=3,91%, N=12,98%,
S=7,31%;
talált: C=51,87%, H=3,84%, N=12,67%,
S=7,63%.
76. példa
N-[{4-[2-(2-Metil-piridin-3-il)-4-trifluor-metilimidazol- 1-H]-fenil}-szulfonil]-propánamid nátriumsója [(CF) képletű vegyület]
1,1 g (2,5 mmol) N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-trifluor-metil-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-propánamid
HU 225 473 Β1 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 0,1 g (2,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 1,0 ml etanolban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 1,15 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
Olvadáspont (DSC): 298 °C (bomlik);
Elemanalízis-eredmények a
Ci9Hi7F3N4O3SNa-1,0 H2O összegképlet alapján:
számított: C=47,70%, H=3,79%, N=11,71%,
S=6,70%;
talált: 0=47,37%, H=4,03%, N=11,32%,
S=6,32%.
77. példa
Készítményt állítunk elő az alábbi összetétellel: N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]szulfonil)-propánamid nátriumsója 40 mg foszfátpuffer (pH 7,5) 10 mmol/l 2 ml mannit 40 mg
A 2 ml foszfátpufferoldathoz 40 mg mannitot adunk.
Ezután hozzáadjuk az N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsóját, és a kapott oldatot liofilizáljuk.
Biológiai hatás vizsgálata
Karragén talpödémateszt patkányon A karragén talpödéma tesztet Winter és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544 (1962)] módszere szerinti anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal hajtottuk végre. A hím Sprague-DawIey-patkányokat úgy választottuk ki minden csoportba, hogy az átlagos testtömegük a lehető legközelebb legyen egymáshoz. A patkányokat a vizsgálat előtt 16 órán keresztül éheztettük, vizet ad libitum kaptak. A patkányoknak orálisan adagolva 1 ml dózistérfogatban adtuk a vizsgálandó vegyületeket 0,5% metil-cellulózt és 0,025% felületaktív szert tartalmazó hordozóanyagban szuszpendálva, vagy csak magát a hordozóanyagot. 1 óra elteltével szubplantáris injekcióval 0,1 ml, steril 0,9%-os sóoldattal készült 1%-os karragénoldatot adagolunk, és az injektált talp térfogatát helyettesítéses pletizmométerrel mérjük, amely digitális kijelzővel összekötött nyomásátalakítóval van összekapcsolva. A karragénoldat injektálása után 3 órával ismét megmérjük a talptérfogatot. Az átlagos talpduzzadást a gyógyszerrel kezelt állatcsoportban a placebóval kezelt állatcsoportéval hasonlítjuk össze, és az ödéma százalékos gátlását kiszámítjuk [Ottemess and Bliven, Laboratory Models fór Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, szerk. J. Lombardino (1985)]. A találmány szerinti kiválasztott vegyületekkel kapott adatokat az I. táblázatban közöljük, a táblázatban a százalékos gátlás a kontrolltalptérfogathoz viszonyított százalékos csökkenést jelenti.
Karragén indukálta analgézíavizsgálat patkányban A karragén analgéziavizsgálatot Hargreaves és munkatársai által ismertetett anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal hajtjuk végre [Pain 32, 77 (1988)]. A hím Sprague-DawIey-patkányokat a talpödématesztben ismertetett módon kezeltük. A karragén injektálása után 3 órával a patkányokat speciális plexiüveg ketrecbe helyeztük, amelynek átlátszó padlója alá hőforrásként nagy intenzitású lámpát szereltünk. Egy kezdeti 20 perces periódus után hőstimulálást végeztünk vagy az injektált talpon, vagy a kontralaterális nem injektált talpon. Egy fotoelektromos cella kikapcsolja a lámpát és az időkapcsolót, amikor a fény a talp elhúzása miatt megszakad. Ezután méri az időt, ameddig a patkány a lábát visszahúzva tartja. A lábvisszahúzás látenciáját másodpercben meghatározzuk a kontrollés a gyógyszerrel kezelt csoportban, és ebből meghatározzuk a túlérzékeny láb visszahúzásának százalékos gátlását. Az eredményeket az I. táblázatban közöljük.
/. táblázat
Példa száma Patkánytalp- ödéma Analgézia
%-os gátlás (30 mg/kg testtömeg) %-os gátlás (10 mg/kg testtömeg)
13. 58 61,5
14. 65 41
25. 60 33
Prodrogok in vitro konverziója
A prodrogok S9 májfrakciók általi konverzióját az alábbi eljárással határozzuk meg. Az S9 májfrakció szuszpenziót (HAM) felolvasztjuk, és felrázással keverjük. A szuszpenziót 12 mol/l karbamidoldattal elegyítjük 1/7 térfogatarányban (10,5 mol/l karbamid-végkoncentrációt kapunk), és felrázással tovább keverjük. Az S9 szuszpenziót szilárd fázisú extrakcióval [Vac-Elut készülék:, C18 oszlop, (Varian 1210-2001)] részlegesen tisztítjuk, az eluálást acetonitrillel végezzük. A frakciókat felrázással keverjük, és nitrogénatmoszférában szárazra koncentráljuk melegítés nélkül. A frakciókat 100 μΙ 20/80 arányú acetonitril/foszfátpuffer (8,3 mmol/l, pH 7,2) elegyben újraszuszpendáljuk.
A vegyületeket 10 pg/ml koncentrációban tartalmazó oldatból 0,2 ml-eket 37 °C-on inkubálunk (pH 7,2) 90 percen keresztül 0,2 ml 3 mg/ml koncentrációjú tisztított S9 frakcióval. A prodrog konverzióját aktív COX-2-inhibitorrá HPLC-vel követjük [Beckmann Sytem Gold, Novapak C18 oszlop (3,9*150 mm), 20/80-40/60 arányú acetonitril/foszfátpuffer (8,3 mmol/l, pH 7,2), UV-detektálás 240 nm-en]. A prodrog konverziójának mennyiségi meghatározását az integrált HPLC csúcsterületek mérésével határozzuk meg. Az analízis eredményeit a II. táblázatban közöljük.
HU 225 473 Β1 //. táblázat
Prodrogok metabolizmusa
Példa száma Alapvegyűlet (maradék %)
14. 63,4
18. 3,3
25. 0,8
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek kombinációs terápiára alkalmazható találmány szerinti hatóanyagokat egy vagy több, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy hígítóanyaggal, és/vagy adjuvánssal (összefoglalóan a továbbiakban hordozóanyaggal) és kívánt esetben egyéb hatóanyagokkal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti hatóanyagokat bármely arra alkalmas módon adagolhatjuk, előnyösen az adagolás módjának megfelelően kialakított és a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisban, gyógyászati készítmény formájában. A hatóanyagokat és készítményeket például orálisan, intravaszkulárisan (iv.), intraperitoneálisan, szubkután módon, intramuszkulárisan (im.) vagy helyileg adagolhatjuk.
Orális adagolás céljára a gyógyászati készítmény formája lehet például tabletta, kemény vagy lágy kapszula, gyógycukorka, szétmérhető por, szuszpenzió vagy folyadék. A gyógyászati készítményt előnyösen dózisegység formában állítjuk elő, amely megadott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A fenti dózisegységek például tabletták vagy kapszulák lehetnek.
A hatóanyagot injektálással (iv., im., szubkután vagy jet) is adagolhatjuk kompozíció formájában, megfelelő hordozóanyagként például sóoldatot, dextrózt vagy vizet alkalmazhatunk. A kompozíció pH-ját szükség esetén megfelelő savval, bázissal vagy pufferrel állíthatjuk be. A készítmény tartalmazhat megfelelő térfogatnövelő, diszpergáló-, nedvesítő- vagy szuszpendálószereket is, például mannitot vagy PEG 400-at. A megfelelő parenterális kompozíció steril szilárd anyaggá formált vegyületet is tartalmazhat, például liofilizált port injekciós ampullákban. Az injektálás előtt vizes oldat hozzáadásával oldjuk a vegyületet.
A gyógyászatilag hatásos vegyületek beadagolandó mennyiségét és a betegség kezelésére alkalmazandó dózistartományt különféle faktoroktól függően választjuk meg, beleértve a kezelendő beteg életkorát, testtömegét, nemét és a gyógyászati állapotát, a gyulladás vagy gyulladással kapcsolatos rendellenesség súlyosságát, az adagolás módját és gyakoriságát, és az adott esetben alkalmazott vegyületet. A prodrogkompozíciókat az alapvegyületéhez hasonló dózisokban adagolhatjuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagot körülbelül 0,1-1000 mg, előnyösen körülbelül 0,5-250 mg, legelőnyösebben körülbelül 1-60 mg mennyiségben tartalmazhatják. A napi dózis körülbelül 0,01-100 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,05—körülbelül 20 mg/testtömeg-kg, legelőnyösebben körülbelül 0,1-10 mg/testtömeg-kg lehet. A napi dózist naponta 1-4 adagban adhatjuk be.
Bőrrendellenességek esetén a találmány szerinti vegyületet előnyösen helyileg alkalmazható készítmény formájában adagoljuk a kezelendő területre naponta 2-4 alkalommal.
A szem vagy egyéb külső szövetek, például száj és bőr rendellenességei kezelésére a készítményeket előnyösen helyileg alkalmazható gél, spray, kenőcs vagy krém, vagy kúp formájában adagolhatjuk, amelyek a hatóanyagokat például 0,075-30 tömeg%, előnyösen 0,2-20 tömeg%, legelőnyösebben 0,4-15 tömeg% összmennyiségben tartalmazhatják. Kenőcs készítésénél a hatóanyagokat vagy paraffinos, vagy vízzel elegyedő kenőcsalapanyagban adagoljuk. Alternatív megoldásként a hatóanyagokat krémkészítménnyé formálhatjuk, egy „olaj a vízben” típusú alapanyaggal. Kívánt esetben a krémalapanyag vizes fázisa például legalább 30 tömeg% többértékű alkoholt, például propilénglikolt, bután-1,3-diolt, mannitot, szorbitot, glicerint, polietilénglikolt vagy ezek elegyeit tartalmazhatja. A helyileg alkalmazható készítmény célszerűen tartalmazhat egy olyan vegyületet, amely növeli a hatóanyag abszorpcióját vagy penetrációját a bőrön vagy az egyéb kezelendő felületen keresztül. Az ilyen dermális penetrációfokozók közé tartozik a dimetil-szulfoxid és az ehhez hasonló vegyületek. A találmány szerinti vegyületeket transzdermális eszköz segítségével is adagolhatjuk. A helyi adagolást előnyösen tapasz formájában végezhetjük, amelynek típusa lehet rezervoáros vagy porózus membrán, vagy szilárd mátrix. Mindkét esetben a hatóanyag folyamatosan jut be a rezervoárból vagy a mikrokapszulákból egy membránon keresztül az aktív anyag számára permeábilis ragasztófelületbe, amely a recipiens bőrével vagy nyálkahártyájával érintkezésben van. Ha a hatóanyag a bőrön keresztül abszorbeálódik, a hatóanyagnak szabályozott és előre meghatározott áramlását biztosítjuk a recipiensbe. Mikrokapszulák esetén a kapszulázószer funkcionálhat membránként. A transzdermális tapasz ragasztórendszert, például akrilos emulziót tartalmazó megfelelő oldószerrendszerben lévő hatóanyagból és poliésztertapaszból áll.
A találmány szerinti emulziók olajos fázisa ismert komponensekből, ismert módon állítható elő. A fázis tartalmazhat pusztán egy emulgeálószert, de tartalmazhatja egy emulgeálószer és egy zsír vagy olaj, vagy mindkettő elegyét. Előnyösen egy hidrofil emulgeálószert alkalmazunk egy lipofil emulgeálószerrel együtt, ami stabilizátorként működik. Az is előnyös, ha egy olaj és egy zsír is jelen van. Az emulgeálószer(ek) a stabilizátorokkal vagy azok nélkül alkotják az úgynevezett emulgeálóviaszt, és a viasz az olajjal vagy zsírral együtt alkotja az úgynevezett emulgeáló kenőcsalapanyagot, ami a krémkészítmények olajos diszperz fázisát alkotják. A találmány szerinti készítményekben emulgeálószerként és emulzióstabilizáló szerként például Tween 60-at, Span 80-at, cetosztearil-alkoholt, mirisztil-alkoholt, gliceril-monosztearátot és nátrium-lauril-szulfátot alkalmazhatunk.
A készítményben alkalmazandó olajokat és zsírokat az elérni kívánt kozmetikai tulajdonságoktól függően választjuk meg, mivel a hatóanyag oldhatósága a
HU 225 473 Β1 gyógyászati emulziós készítményekben általában alkalmazott legtöbb olajban nagyon alacsony. Tehát a krémnek előnyösen nem zsíros, foltot nem hagyó és lemosható terméknek kell lennie, amelynek konzisztenciája olyan, hogy a tubusból vagy egyéb tartályból nem szivárog ki. Az alkalmazható anyagok közé tartoznak például az egyenes vagy elágazó szénláncú, egy- vagy kétbázisú alkil-észterek, például a diizoadipát, izocetil-sztearát, kókuszzsírsavak propilénglikol-diészterei, izopropil-mirisztát, deciloleát, izopropil-palmitát, butil-sztearát, 2-etil-hexil-palmitát, vagy az elágazó szénláncú észterek elegyei. Ezek alkalmazhatók önmagukban, vagy kombinációban a kívánt tulajdonságoktól függően. Alternatív módon alkalmazhatók magas olvadáspontú lipidek, például fehér vazelin és/vagy cseppfolyós paraffin vagy egyéb ásványolajok is.
A szem kezelésére helyileg alkalmazható készítmények közé tartoznak a szemcseppek is, amelyekben a hatóanyagok megfelelő hordozóanyagban, különösen a hatóanyag vizes oldószerében vannak oldva vagy szuszpendálva. A gyulladáscsökkentő hatású komponensek előnyösen 0,5-20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, és különösen előnyösen körülbelül 1,5 tömeg% mennyiségben vannak jelen az ilyen készítményekben.
Gyógyászati célokra a találmány szerinti hatóanyagokat rendszerint a kívánt adagolási módnak megfelelő egy vagy több adjuvánssal kombináljuk. Per os adagolás esetén a vegyületeket laktózzal, szacharózzal, keményítőporral, alkánsavak cellulóz-észtereivel, cellulóz-alkil-észterekkel, talkummal, sztearinsawal, magnézium-sztearáttal, magnézium-oxiddal, foszforsav és kénsav nátrium- és kalciumsóival, zselatinnal, akácmézgával, nátrium-algináttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal és/vagy poli(vinil-alkohol)-lal keverhetjük össze, és ezután az adagolás megkönnyítése érdekében tablettázhatjuk vagy kapszulázhatjuk. Az ilyen kapszulák vagy tabletták szabályozott hatóanyag-leadású készítményeket tartalmazhatnak, amely a hatóanyag hidroxi-propil-metil-cellulózzal készült diszperziója lehet. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények formája lehet vizes vagy nemvizes, izotóniás steril injekciós oldat vagy szuszpenzió. Ezek az oldatok vagy szuszpenziók steril porokból vagy granulákból állíthatók elő, amelyek egy vagy több, orális adagolásra alkalmas készítmények előállítására alkalmazható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A vegyületeket vízben, polietilénglikolban, propilénglikolban, etanolban, kukoricaolajban gyapotmagolajban, földimogyoró-olajban, szezámolajban, benzil-alkoholban, nátrium-kloridban és/vagy különféle pufferekben oldhatjuk. Az egyéb adjuvánsok és adagolási módok a gyógyszerészetben jól ismertek.
A találmányt a fentiekben specifikus kiviteli alakokkal ismertettük a korlátozás szándéka nélkül.

Claims (32)

1. (II) általános képletű vegyületek - a képletben A jelentése oxazolil-, furil-, tiazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, pirazolil-, ciklopentenil- és ciklopentadienilcsoport közül választott gyűrűs szubsztituens, amely adott esetben szubsztituálható helyzetben halogénatom,
1-6 szénatomos acil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, oxo-, ciano-, nitro-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(1-10 szénatomos alkil)-, ciano-(1-10 szénatomos alkil)-,
1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1 -6 szénatomos alkil)- és fenilcsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;
R4 jelentése N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil- vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálható helyzetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, amino-,
1-6 szénatomos alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, (1-10 szénatomos alkoxi)-(1—6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel vannak szubsztituálva; és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, (1-10 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, (6-10 szénatomos aril)-(1-10 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R4 jelentése N, O vagy S heteroatomot tartalmazó
5 vagy 6 tagú heteroarilcsoport vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálható helyzetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, (1-10 szénatomos alkoxi)-(1 —6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel vannak szubsztituálva; és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-10 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1—6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az
HU 225 473 Β1
A jelentésére megadott gyűrűs szubsztituens adott esetben szubsztituálható helyzetben fluor-, klór-, brómatom, formil-, metil-, trifluor-metil-, oxo-, ciano-, karboxil-, metoxi-, amino-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karboxi-metil-, karboxi-propil-, metil-karbonil-oxi-metil- és hidroxi-metil-csoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;
R4 jelentése tienil-, piridil- vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálható helyzetben metil-, trifluor-metil-, hidroxil-, hidroxi-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, metoxi-metil-, metoxi-, metil-tio-csoport és fluor-, klór- és brómatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel vannak szubsztituálva; és
R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, propil-, terc-butil-, butil-, pentil-, metoxi-, terc-butoxi-, metoxi-etil-, etoxi-metil-, metoxi-metil-, fenil-, karboxietil-, metoxi-karbonil-metil-, metoxi-karbonil-etil-, tercbutoxi-karbonil-amino-metil-, metoxi-karbonil-, amíno-metil- vagy metil-karbonil-amino-metil-csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-fl4-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-acetamid;
N-[{4-[2-(3-piridil)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 Himidazol-1-il]-fenil}-szulfoníl]-acetamid;
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 Himidazol-1-ilj-fenil}-szulfonil]-butánamid;
N-[{4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-ilj-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
2- metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenii]-szulfonil}-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-feníl-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}benzamid;
2,2-dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-butánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-pentánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-hexánamid;
3- metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid;
2-etoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-propánamid;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[3-(difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-{[4-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-fenil]-szulfonilj-acetamid;
2-metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-formamid;
2-amino-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid;
2-(acetil-amino)-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4il)-fenil]-szulfonil}-acetamid;
metil-4-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-amino]-4-oxo-butanoát;
metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-karbamát;
N-[{4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
1,1 -dimetil-etil-N-{2-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4il)-fenil]-szulfonil}-amino]-2-oxo-etil}-karbamát;
N-{[4-(3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-fenil]-szulfonilj-propánamid;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-trifluor-metil-imidazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-propánamid; és
N-[{4-[2-(3-klór-4-fluor-fenil)-ciklopenten-1-il]-fenil}szulfonilj-acetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a gyógyászatilag elfogadható sók fémsók.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyászatilag elfogadható sók alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyászatilag elfogadható sók nátrium- vagy káliumsók.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-{[4-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(3-piridil)-4-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(5-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1 -ilj-fenilj-szulfonilj-butánamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-(trifluor-metil)-1 Himidazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(3-klór-5-metil-fenil)-4-(trifluor-metil)-1Himidazol-1 -ílj-fenilj-szulfonilj-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
2-metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]szulfonilj-propánamid nátriumsója;
HU 225 473 Β1
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}benzamid nátriumsója;
2,2-dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-butánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-pentánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-hexánamid nátriumsója;
3-metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
2-etoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid káliumsója;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-fenil}-szulfonil]-propánamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
2-metoxi-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-feníl]-szulfonil}-formamid nátriumsója;
2-amino-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
2-(acetil-amino)-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonilj-karbamát nátriumsója;
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-fenil}-szuIfonil]-acetamid nátriumsója;
metil-3-[{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-amino]-3-oxo-propanoát nátriumsója;
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
N-{[4-(3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-fenil]-szulfonilj-propánamid nátriumsója;
N-[{4-[2-(2-metil-piridin-3-il)-4-trifluor-metil-imidazol-1-il]-fenil}-szulfonif]-propánamid nátriumsója; és
N-[{4-[2-(3-klór-4-fluor-fenil)-ciklopenten-1 -il]-fenil}szulfonilj-acetamid nátriumsója;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
9. (Ili) általános képletű vegyület-a képletben R6 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos halogén-aikil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-aikil-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, fenil-amino-, nitro-, (1-10 szénatomos alkoxi)-{1—6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport és halogénatom közül választott egy vagy több csoport; és
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-10 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, karboxi-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkil)vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R6 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-aikil- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatom és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül választott egy vagy több csoport; és
R8 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, fenil- vagy amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R6 jelentése metil-, difluor-metil- vagy hidroximetil-csoport;
R7 jelentése fluor-, klór-, brómatom, hidrogénatom, metil- és metoxicsoport közül választott egy vagy több csoport; és
R8 jelentése metil-, etil-, izopropil-, propil-, terc-butil-, butil-, pentil-, fenil- vagy amino-metil-csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
12. A 11. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-[{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il]-fenil}szulfonilj-acetamid;
2-metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-feniljszulfonilj-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}benzamid;
2,2-dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánam id;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-butánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-pentánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-hexánamid;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid;
N-{[4-(5-hidroxi-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]szulfonilj-propánamid;
N-[{4-[5-(difluor-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}szulfonilj-propánamid;
HU 225 473 Β1
N-[{4-[5-(difluor-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid; és
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
13. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyászatilag elfogadható sók alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók.
14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyászatilag elfogadható sók nátrium- vagy káliumsók.
15. A 14. igénypont szerinti vegyületek közül az
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-acetamid káliumsója;
N-[{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
2-metil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
N-{(4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-propánamid nátriumsója;
N-{(4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}benzamid nátriumsója;
2,2-dimetil-N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenilj-szulfonilj-propánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-butánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-pentánamid nátriumsója;
N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfonil}-hexánamid nátriumsója;
N-{[4-(2-metil-4-fenil-izoxazol-5-íl)-fenil]-szulfonil}-acetamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(difluor-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-propánamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(difluor-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-butánamid nátriumsója;
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-propánamid nátriumsója; és
N-[{4-[5-(hidroxi-metil)-3-fenil-izoxazol-4-il]-fenil}-szulfonil]-acetamid nátriumsója;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
16. Gyógyászati készítmény, amely az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
17. Eljárás az 1. igénypontban definiált (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IIB) általános képletű szubsztituálatlan szulfonamidot - a képletben A és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - acilezőszerrel reagáltatunk bázis és oldószer jelenlétében.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aciiezőszerként savanhidrideket, savkloridokat, acil-imidazolokat vagy aktív észtereket alkalmazunk.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
20. Eljárás a 9. igénypontban definiált (III) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IIIB) általános képletű szubsztituálatlan izoxazolil-benzolszulfonamidot - a képletben R6 és R7 jelentése a 9. igénypontban megadott - acilezőszerrel kezelünk bázis és oldószer jelenlétében.
21. Eljárás az 1. igénypontban definiált (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IIB) általános képletű szubsztituálatlan szulfonamidot - a képletben A és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - savanhidrid, savklorid vagy karbamil-klorid feleslegével kezelve bisz(N-acilezett)-szulfonamiddá alakítunk tercier aminbázis jelenlétében, és a kapott bisz(N-acilezett)-szulfonamidot körülbelül 2 ekvivalens erős alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal kezelve alkálifémvagy alkáliföldfémsóvá alakítjuk.
22. Eljárás az 1. igénypontban definiált (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IIB) általános képletű szubsztituálatlan szulfonamidot - a képletben A és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - acilezőszerrel kezelünk sav jelenlétében.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aciiezőszerként savanhidrideket vagy savkloridokat alkalmazunk.
24. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése imidazolil-, izoxazolil- vagy pirazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
25. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyulladás vagy gyulladással kapcsolatos rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
26. A 25. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség egy gyulladás.
27. A 25. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség egy gyulladással kapcsolatos rendellenesség.
28. A 27. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyulladással kapcsolatos rendellenesség a fájdalom.
29. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer intravénás adagolásra alkalmas.
30. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer intramuszkuláris adagolásra alkalmas.
31. A 12. igénypont szerinti vegyületek közül az N-{[4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)-fenil]-szulfoníl}-propánamid, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
32. A 31. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyulladás vagy gyulladással kapcsolatos rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
HU9901807A 1996-04-12 1997-04-11 Heterocycle substituted n-acyl benzenesulfonamide derivatives, process for their preparation and their use as prodrug for the preparation of pharmaceutical compositions treating inflammation or inflammation-associated disorders HU225473B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901807A2 HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901807A3 HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
HU225473B1 true HU225473B1 (en) 2006-12-28

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901807A HU225473B1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Heterocycle substituted n-acyl benzenesulfonamide derivatives, process for their preparation and their use as prodrug for the preparation of pharmaceutical compositions treating inflammation or inflammation-associated disorders

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (hu)
EP (2) EP0892791B1 (hu)
JP (2) JP3382624B2 (hu)
KR (1) KR100387658B1 (hu)
CN (1) CN1098256C (hu)
AP (1) AP1009A (hu)
AT (2) ATE408607T1 (hu)
AU (1) AU734275C (hu)
BG (2) BG64531B1 (hu)
BR (2) BR9708574A (hu)
CA (1) CA2249009C (hu)
CU (1) CU23116A3 (hu)
CZ (1) CZ297430B6 (hu)
DE (2) DE69739003D1 (hu)
DK (2) DK1288206T3 (hu)
EA (1) EA003319B1 (hu)
EE (1) EE03685B1 (hu)
ES (2) ES2194195T3 (hu)
GE (1) GEP20032998B (hu)
HK (1) HK1019741A1 (hu)
HU (1) HU225473B1 (hu)
IL (3) IL153738A (hu)
IS (2) IS2156B (hu)
LT (1) LT4586B (hu)
LV (1) LV12239B (hu)
ME (1) ME00768B (hu)
NO (1) NO314184B1 (hu)
NZ (1) NZ331542A (hu)
OA (1) OA11015A (hu)
PL (1) PL195955B1 (hu)
PT (2) PT1288206E (hu)
RO (1) RO121338B1 (hu)
RS (1) RS50019B (hu)
SI (2) SI22713B (hu)
SK (1) SK285353B6 (hu)
TR (1) TR199802049T2 (hu)
TW (1) TW585857B (hu)
UA (1) UA47475C2 (hu)
WO (1) WO1997038986A1 (hu)
ZA (1) ZA973146B (hu)

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
PT971714E (pt) * 1997-04-03 2002-12-31 Searle & Co Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU759307B2 (en) * 1998-11-02 2003-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU8026200A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
AU784490B2 (en) * 1999-12-08 2006-04-13 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
SK9032002A3 (en) * 1999-12-22 2003-03-04 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AP2002002582A0 (en) * 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE60124256T3 (de) 2000-02-16 2012-09-20 The Brigham And Women's Hospital Inc. Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
JP2003525288A (ja) 2000-03-03 2003-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症剤／鎮痛剤としてのピラゾールエーテル誘導体
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
EP1276736A2 (en) * 2000-04-25 2003-01-22 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
WO2002022124A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
CA2425259A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Tularik, Inc. Modulation of ccr4 function
JP2004529079A (ja) * 2000-12-15 2004-09-24 ファルマシア・コーポレーション 植物抽出物による選択的ｃｏｘ−２阻害
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20050143360A1 (en) * 2001-02-02 2005-06-30 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
MY137736A (en) * 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
SK14762003A3 (sk) * 2001-05-31 2004-08-03 Pharmacia Corporation Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
JP2005508320A (ja) * 2001-09-18 2005-03-31 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの調製方法
AU2002330042A1 (en) 2001-09-18 2003-04-01 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
DE60220422T2 (de) * 2001-09-19 2008-02-07 Pharmacia Corp. Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen
JP2005509608A (ja) * 2001-10-02 2005-04-14 ファルマシア コーポレイション ベンゼンスルホニル化合物の製造方法
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2002337843A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
ES2297032T3 (es) * 2001-11-13 2008-05-01 Pharmacia Corporation Forma de dosificacion oral de parecoxib.
EP1551812B1 (en) 2001-12-06 2009-03-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
BR0306820A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Pharmacia & Up John Company Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
MXPA04008932A (es) 2002-03-15 2004-11-26 Pharmacia Corp Parecoxib sodico cristalino.
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
PL372962A1 (en) 2002-04-08 2005-08-08 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
CA2482510A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
EP1524997A1 (en) * 2002-06-26 2005-04-27 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
WO2004002409A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
AU2003248759A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
EP2216318B1 (en) * 2002-08-12 2018-10-10 Brigham And Women's Hospital Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
JP2006512367A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
KR100717433B1 (ko) * 2003-03-20 2007-05-14 파마시아 코포레이션 소염제의 분산성 배합물
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
MXPA05010937A (es) * 2003-04-14 2005-11-25 Inst For Pharm Discovery Inc Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes.
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
JP2006525329A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
JP2006528245A (ja) * 2003-05-14 2006-12-14 ファルマシア コーポレイション 中枢神経系への減少した血流又は外傷の治療のためのフェニル酢酸シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びコリン作動性剤の組成物
BRPI0410305A (pt) * 2003-05-14 2006-05-23 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
MXPA05012900A (es) 2003-05-30 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirrol sustituidos.
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
BRPI0417197A (pt) * 2003-12-24 2007-03-06 Pharmacia Corp sais de metais de parecoxib como pró-drogas do inibidor de cox-2 valdecoxib para tratamento de inflamação, dor e/ou febre
WO2005079808A1 (en) 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
BRPI0512832A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Merck & Co Inc composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
JP2008528507A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法
US20090042819A1 (en) * 2005-02-16 2009-02-12 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
PE20080035A1 (es) 2005-09-07 2008-01-30 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
WO2007061783A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2007705A4 (en) 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
RS56600B1 (sr) 2006-04-19 2018-02-28 Novartis Ag 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga
CA2651732C (en) 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
CA2797663C (en) 2010-04-27 2018-10-09 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
JP5934212B2 (ja) * 2010-08-20 2016-06-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 複数のプロスタグランジン受容体に作用し、一般的な抗炎症反応を生じる化合物
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN106905311A (zh) 2010-08-27 2017-06-30 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
WO2013074988A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
AU2014233185B2 (en) * 2013-03-15 2018-03-15 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
CN108290827B (zh) * 2015-07-31 2021-01-01 约翰霍普金斯大学 谷氨酰胺类似物的前药
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (hu) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
PL180717B1 (pl) * 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN1216043A (zh) 1999-05-05
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
IL153738A (en) 2007-10-31
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
AP1009A (en) 2001-09-21
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
NO314184B1 (no) 2003-02-10
US6436967B1 (en) 2002-08-20
ME00768B (me) 2011-10-10
LT4586B (lt) 1999-12-27
RS50019B (sr) 2008-09-29
LV12239B (en) 1999-08-20
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
US7420061B2 (en) 2008-09-02
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
IL125849A0 (en) 1999-04-11
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
NO984727L (no) 1998-12-14
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
PL329276A1 (en) 1999-03-15
US6815460B2 (en) 2004-11-09
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
CA2249009C (en) 2003-09-16
ZA973146B (en) 1998-04-14
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CU23116A3 (es) 2006-03-29
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
SI9720035A (sl) 1999-06-30
AU734275C (en) 2006-09-14
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
NZ331542A (en) 1999-07-29
PT1288206E (pt) 2008-11-14
BR1100403A (pt) 2000-07-25
BR9708574A (pt) 1999-08-03
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IS2156B (is) 2006-11-15
AU734275B2 (en) 2001-06-07
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
AU2722797A (en) 1997-11-07
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
IL153738A0 (en) 2003-07-06
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
SI22713B (sl) 2009-12-31
IS4863A (is) 1998-10-09
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
SK124298A3 (en) 1999-04-13
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
EE9800351A (et) 1999-04-15
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
SI9720035B (sl) 2009-10-31
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
US5932598A (en) 1999-08-03
BG109057A (bg) 2005-10-31
YU44398A (sh) 1999-12-27
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
PT892791E (pt) 2003-06-30
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
BG102916A (en) 1999-08-31
LT98142A (en) 1999-07-26
LV12239A (lv) 1999-03-20
IS7292A (is) 2004-06-02
SI22713A (sl) 2009-08-31
GEP20032998B (en) 2003-06-25
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
OA11015A (en) 2003-03-12
EE03685B1 (et) 2002-04-15
IL125849A (en) 2003-10-31
TW585857B (en) 2004-05-01
NO984727D0 (no) 1998-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225473B1 (en) Heterocycle substituted n-acyl benzenesulfonamide derivatives, process for their preparation and their use as prodrug for the preparation of pharmaceutical compositions treating inflammation or inflammation-associated disorders
US5434178A (en) 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
EP1379513B1 (en) Prodrugs of cox-2 inhibitors
US5633272A (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
CA2223091A1 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH11503722A (ja) 炎症の治療のための置換イソオキサゾール
JPH08510736A (ja) 炎症治療用置換オキサゾリル化合物
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors